ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AX18 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LETERMOVIR

Λετερμοβίρη

**Φαρμακοδυναμική** Το letermovir αναστέλλει τη δραστηριότητα του συμπλέγματος τερμινάσης DNA του CMV, αποτρέποντας έτσι την κοπή του ιογενούς DNA σε γονιδιώματα ώριμου μήκους για συσκευασία σε ιογενή σωματίδια. Το letermovir αναστέλλει το σύμπλεγμα τερμινάσης DNA με EC50 2.1nM.

Εμπορικά Ονόματα

PREVYMIS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-PREVYMIS

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση480 mg

Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) και μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι αργότερα των 28 ημερών μετά τη μεταμόσχευση. Να συνεχίζεται μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Εάν συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία μειώνεται σε 240 mg μία φορά ημερησίως. Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη του PREVYMIS, η επόμενη δόση του PREVYMIS θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως. Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη του PREVYMIS, η επόμενη δόση του PREVYMIS θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται προσαρμογή εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
Ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία

Το PREVYMIS δεν συνιστάται.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Το PREVYMIS δεν συνιστάται.
Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ERSD)

Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-PREVYMIS

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Συγχορήγηση με πιμοζίδη
Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας
Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum)
Ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης

Πληθυσμόςόταν το letermovir συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη

warning

SPC-PREVYMIS

Προειδοποιήσεις

expand_more

CMV DNA

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αρνητικό CMV DNA πριν την προφύλαξη

Εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική CMV DNAαιμία ή νόσος, διακόψτε το letermovir και ξεκινήστε καθιερωμένη προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή.
CMV DNA

ΠληθυσμόςΑσθενείς με θετικό CMV DNA στην ένταξη (μετά την έναρξη της προφύλαξης)

Συνεχίστε την προφύλαξη εάν δεν πληρούνται τα κριτήρια PET.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χρήση του PREVYMIS με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες (από μεγαλύτερη έκθεση σε συγχορηγούμενα φάρμακα ή letermovir) ή μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα (από μείωση συγκεντρώσεων συγχορηγούμενων φαρμάκων). Ανατρέξτε στον Πίνακα 1 για διαχείριση (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).

swap_horiz

SPC-PREVYMIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

αλφαιντανύλη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης. Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συνιστάται κατά τη συγχορήγηση. Προσαρμογή της δόσης για τα CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών μπορεί να είναι αναγκαία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
φαιντανύλη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης. Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συνιστάται κατά τη συγχορήγηση. Προσαρμογή της δόσης για τα CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών μπορεί να είναι αναγκαία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
κινιδίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης. Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κινιδίνης. Στενή κλινική παρακολούθηση πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της χορήγησης του PREVYMIS με την κινιδίνη. Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης.
κυκλοσπορίνη
παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης και letermovir

ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση της κυκλοσπορίνης να προσαρμόζεται ανάλογα. Εάν το PREVYMIS συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία του PREVYMIS θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).
τακρόλιμους
παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων τακρόλιμους

ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση του τακρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα.
σιρόλιμους
παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων σιρόλιμους

ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση του σιρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα.
βορικοναζόλη
παρακολούθηση

Μείωση συγκεντρώσεων βορικοναζόλης

ΣύστασηΕάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, TDM για τη βορικοναζόλη συνιστάται, τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη ή την διακοπή του letermovir, όπως και επίσης μετά την αλλαγή της οδού χορήγησης του letermovir ή του ανοσοκατασταλτικού.
dabigatran
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων dabigatran

ΣύστασηΤαυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το dabigatran αντενδείκνυται.
ριφαμπικίνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir με πολλαπλές δόσεις

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της ριφαμπικίνης δεν συνιστάται.
φαινυτοΐνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir και φαινυτοΐνης

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της φαινυτοΐνης δεν συνιστάται.
καρβαμαζεπίνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της καρβαμαζεπίνης ή της φαινοβαρβιτάλης δεν συνιστάται.
St. John’s wort (Hypericum perforatum)
αντένδειξη

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και του St. John’s wort αντενδείκνυται.
ριφαμπουτίνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται.
φαινοβαρβιτάλη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της φαινοβαρβιτάλης δεν συνιστάται.
θειοριδαζίνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της θειοριδαζίνης δεν συνιστάται.
μοδαφινίλη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της μοδαφινίλης δεν συνιστάται.
ριτοναβίρη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΑυτά τα αντιϊικά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με αυτά τα αντιϊικά δεν συνιστάται.
λοπιναβίρη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΑυτά τα αντιϊικά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με αυτά τα αντιϊικά δεν συνιστάται.
εφαβιρένζη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΗ συγχορήγηση του PREVYMIS και της εφαβιρένζης δεν συνιστάται.
ετραβιρίνη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΑυτά τα αντιϊικά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με αυτά τα αντιϊικά δεν συνιστάται.
γεμφιμπροζίλη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στο letermovir σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
ερυθρομυκίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στο letermovir σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
κλαριθρομυκίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στο letermovir σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων letermovir

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στο letermovir σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
πιμοζίδη
αντένδειξη

Κλινικά σημαντική αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΑντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας
αντένδειξη

Κλινικά σημαντική αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΑντενδείκνυνται (βλ. Αντενδείξεις).
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΤο PREVYMIS μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές αυξήσεις. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
ατορβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων ατορβαστατίνης

ΣύστασηΑνεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg ημερησίως όταν συγχορηγείται με το PREVYMIS. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με την κυκλοσπορίνη, η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται.
σιμβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων σιμβαστατίνης

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται με το PREVYMIS μόνο. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η χρήση αυτών των στατινών αντενδείκνυται.
πιταβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων πιταβαστατίνης

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται με το PREVYMIS μόνο. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η χρήση αυτών των στατινών αντενδείκνυται.
ροσουβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων ροσουβαστατίνης

ΣύστασηΤο letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με αυτές τις στατίνες, μία μείωση της δόσης της στατίνης μπορεί να είναι αναγκαία. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
φλουβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων φλουβαστατίνης

ΣύστασηΤο letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με αυτές τις στατίνες, μία μείωση της δόσης της στατίνης μπορεί να είναι αναγκαία. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, μια μείωση της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία.
πραβαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων πραβαστατίνης

ΣύστασηΤο letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με αυτές τις στατίνες, μία μείωση της δόσης της στατίνης μπορεί να είναι αναγκαία. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η πραβαστατίνη δεν συνιστάται.
αμιωδαρόνη
παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων αμιωδαρόνης

ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την αμιωδαρόνη συνιστάται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της αμιωδαρόνης θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτικά όταν η αμιωδαρόνη συγχορηγείται με το PREVYMIS.
φεξοφεναδίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΤο PREVYMIS μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
ρεπαγλινίδη
προσοχή

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων ρεπαγλινίδης

ΣύστασηΤαυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ρεπαγλινίδης αναμένεται να αυξηθούν λόγω της επιπρόσθετης αναστολής του OATP1B από την κυκλοσπορίνη. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται.
γλυβουρίδη
παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων γλυβουρίδης

ΣύστασηΗ συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την διακοπή του letermovir, όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης του letermovir.
βαρφαρίνη
παρακολούθηση

Μείωση συγκεντρώσεων βαρφαρίνης

ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) θα πρέπει να γίνεται όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με την αγωγή του PREVYMIS.
διαζεπάμη
προσοχή

Μείωση έκθεσης

ΣύστασηΤο letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
λανσοπραζόλη
προσοχή

Μείωση έκθεσης

ΣύστασηΤο letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
ομεπραζόλη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων ομεπραζόλης

ΣύστασηΚλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία. Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα.
εσομεπραζόλη
προσοχή

Μείωση έκθεσης

ΣύστασηΤο letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
παντοπραζόλη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων παντοπραζόλης

ΣύστασηΚλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία. Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα.
τιλιδίνη
προσοχή

Μείωση έκθεσης

ΣύστασηΤο letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
τολβουταμίδη
προσοχή

Μείωση έκθεσης

ΣύστασηΤο letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
σοφοσμπουβίρη
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΗ χορήγηση του PREVYMIS μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σχετική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
βουπροπιόνη
παρακολούθηση

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων

ΣύστασηΜπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
ραλτεγκραβίρη
παρακολούθηση

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων

ΣύστασηΜπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
ντολουτεγκραβίρη
παρακολούθηση

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων

ΣύστασηΜπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
σουλφασαλαζίνη
παρακολούθηση

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων

ΣύστασηΜπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
σελιπρολόλη
παρακολούθηση

Αύξηση ή μείωση συγκεντρώσεων

ΣύστασηΜπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
σιπροφλοξασίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΟι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.
τενοφοβίρη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΟι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.
ιμιπενέμη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΟι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.
σιλαστατίνη
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΟι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.
ναφσιλλίνη
προσοχή

Μείωση letermovir

ΣύστασηΗ ναφσιλλίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της ναφσιλλίνης δεν συνιστάται.
φλουκοναζόλη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης και letermovir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ιτρακοναζόλη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης και letermovir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ποσακοναζόλη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
βοσεντάνη
προσοχή

Μείωση letermovir

ΣύστασηΗ βοσεντάνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της βοσεντάνης δεν συνιστάται.
ακυκλοβίρη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
βαλακυκλοβίρη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις βαλακυκλοβίρης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
μυκοφαινολάτη μοφετίλ
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις μυκοφαινολικού οξέος και letermovir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αιθινυλοιστραδιόλη (EE), Λεβονοργεστρέλη (LNG)
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις EE και LNG

ΣύστασηΓια τη διασφάλιση μιας επαρκούς αντισυλληπτικής δράσης με ένα από στόματος αντισυλληπτικό, προϊόντα που περιέχουν ΕΕ και LNG θα πρέπει να επιλέγονται.
Άλλα από στόματος αντισυλληπτικά στεροειδή
προσοχή

Μείωση αντισυλληπτικών στεροειδών

ΣύστασηΤο letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων από στόματος αντισυλληπτικών στεροειδών επηρεάζοντας έτσι την αποτελεσματικότητά τους.
μιδαζολάμη
παρακολούθηση

Αύξηση μιδαζολάμης

ΣύστασηΣτενή κλινική παρακολούθηση για αναπνευστική καταστολή ή/και παρατεταμένη καταστολή θα πρέπει να ασκείται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης του PREVYMIS με τη μιδαζολάμη. Προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης θα πρέπει να εξετάζεται.
διγοξίνη
αμελητέα

Αμετάβλητες συγκεντρώσεις διγοξίνης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
νεβιραπίνη
προσοχή

Μείωση letermovir

ΣύστασηΑυτά τα αντιϊκά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με αυτά τα αντιϊκά δεν συνιστάται.

sick

SPC-PREVYMIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη

Νευρικό

Δυσγευσία
Κεφαλαλγία
Ίλιγγος

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Έμετος
Κοιλιακό άλγος

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Μυοσκελετικό

Μυϊκοί σπασμοί

Γενικές

Κόπωση
Περιφερικό οίδημα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ίλιγγος

Νευρικό

Όχι συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Όχι συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Όχι συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Κόπωση

Γενικές

Όχι συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-PREVYMIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του letermovir σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Πρέπει να αποφασίζεται

Δεν είναι γνωστό εάν το letermovir απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση του letermovir στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με το PREVYMIS, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Ο CMV βασίζεται σε ένα σύμπλεγμα τερμινάσης DNA που αποτελείται από πολλαπλές υπομονάδες (pUL51, pUL56 και pUL89) για την επεξεργασία του ιογενούς DNA. Το ιογενές DNA παράγεται σε μία μόνο επαναλαμβανόμενη αλυσίδα, η οποία στη συνέχεια…

monitor_heart

SPC-PREVYMIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός ATC: J05AX18 ### Μηχανισμός δράσης Το letermovir αναστέλλει το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης του CMV, η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του…

biotech

SPC-PREVYMIS

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η φαρμακοκινητική του letermovir έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από στόματος και IV χορήγηση σε υγιή άτομα και HSCT λήπτες. Η έκθεση στο letermovir αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο, τόσο με από στόματος όσο και με IV χορήγηση. Ο μηχανισμός…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το Letermovir υφίσταται μικρό βαθμό μεταβολισμού μέσω UGT1A1/1A3.

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το Letermovir έχει βιοδιαθεσιμότητα 94% σε υγιείς εθελοντές όταν χορηγείται χωρίς κυκλοσπορίνη, 35% σε λήπτες HSCT όταν χορηγείται χωρίς κυκλοσπορίνη και 85% σε λήπτες HSCT όταν χορηγείται με κυκλοσπορίνη. Ο Tmax του…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
DNA κυτταρομεγαλοϊού (CMV)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Εβδομαδιαία μέχρι Εβδομάδα 14, μετά ανά δύο εβδομάδες μέχρι Εβδομάδα 24	Μετά την μεταμόσχευση

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-PREVYMIS

expand_more

Η αγωγή με το PREVYMIS θα πρέπει να ξεκινά από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μια αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Δοσολογία

Το PREVYMIS είναι επίσης διαθέσιμο ως πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (240 mg και 480 mg).

Τα PREVYMIS δισκία και πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλάξιμα κατά την κρίση του γιατρού, και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Η συνιστώμενη δοσολογία του PREVYMIS είναι ένα δισκίο των 480 mg μία φορά ημερησίως.

Η αγωγή με το PREVYMIS θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η αγωγή με το PREVYMIS μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι αργότερα των 28 ημερών μετά τη μεταμόσχευση. Η αγωγή με το PREVYMIS μπορεί να ξεκινά πριν ή μετά την εγκατάσταση του μοσχεύματος. Η προφύλαξη με το PREVYMIS θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης του letermovir για περισσότερο από 100 ημέρες δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές. Παρατεταμένη προφύλαξη με letermovir πέραν των 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να είναι προς όφελος μερικών ασθενών σε υψηλό κίνδυνο όψιμης CMV επανενεργοποίησης (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η χρήση προφύλαξης με letermovir για περισσότερο από 100 ημέρες απαιτεί μία προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου.

Προσαρμογή δοσολογίας

Εάν το PREVYMIS συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία του PREVYMIS θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη του PREVYMIS, η επόμενη δόση του PREVYMIS θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως.
Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη του PREVYMIS, η επόμενη δόση του PREVYMIS θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του PREVYMIS.

Παραλειφθείσα δόση

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν παραλείψουν μία δόση του PREVYMIS, θα πρέπει να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν. Εάν δεν το θυμηθούν μέχρι την ώρα για την επόμενη δόση, δεν θα πρέπει να λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε και θα πρέπει να επιστρέψουν στο κανονικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να διπλασιάζουν την επόμενη δόση τους ή να λαμβάνουν περισσότερο από την συνταγογραφημένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του PREVYMIS με βάση την ηλικία (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του PREVYMIS με βάση την ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία. Το PREVYMIS δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Συνδυασμένη ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Το PREVYMIS δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσης του PREVYMIS σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ERSD) που χρειάζονται ή όχι αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ESRD.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του PREVYMIS σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από στόματος.

Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο δεν πρέπει να διχοτομείται, να συνθλίβεται ή να μασάται.

block

Αντενδείξεις

SPC-PREVYMIS

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Συγχορήγηση με πιμοζίδη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις)
Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις)
Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum) (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
Όταν το letermovir συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη, η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-PREVYMIS

expand_more

Παρακολούθηση του CMV DNA

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του letermovir έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ένα αρνητικό αποτέλεσμα ελέγχου CMV DNA, πριν την έναρξη της προφύλαξης.

Το CMV DNA παρακολουθήθηκε σε μία εβδομαδιαία βάση μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την μεταμόσχευση, και ακολούθως ανά δύο εβδομάδες μέχρι την Εβδομάδα 24.

Σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής CMV DNAαιμίας ή νόσου, η προφύλαξη με letermovir σταμάτησε και ξεκίνησε καθιερωμένη CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή.

Σε ασθενείς στους οποίους η προφύλαξη με letermovir ξεκίνησε και ο έλεγχος CMV DNA βρέθηκε ακολούθως θετικός στην ένταξη, η προφύλαξη θα πρέπει να συνεχιστεί εάν τα κριτήρια PET δεν πληρούνταν (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η ταυτόχρονη χρήση του PREVYMIS και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να προκαλέσει γνωστές ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, μερικές από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:

πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση σε ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή στο letermovir.
σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα του ταυτόχρονα χορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Δείτε τον Πίνακα 1 για τα βήματα πρόληψης ή διαχείρισης αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-PREVYMIS

expand_more

Το PREVYMIS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A με στενά θεραπευτικά εύρη (π.χ. αλφαιντανύλη, φαιντανύλη και κινιδίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A υποστρωμάτων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αυξημένη παρακολούθηση της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και του σιρόλιμους γενικά συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή του letermovir (βλ. Αλληλεπιδράσεις) όπως και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης του letermovir.

Το letermovir είναι ένας μέτριος επαγωγέας των ενζύμων και των μεταφορέων. Η επαγωγή μπορεί να αυξήσει τις μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών μεταβολισμένων και μεταφερομένων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκου (TDM) συνιστάται για τη βορικοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran.

Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται μέσω των OATP1B1/3 όπως είναι πολλές από τις στατίνες (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Πίνακα 1).

Έκδοχα

Το PREVYMIS περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης, ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νάτριο ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Γενικές πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές στην έκθεση μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αγωγής του letermovir

Η εκτιμώμενη έκθεση του letermovir στο πλάσμα είναι διαφορετική ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται (βλέπε πίνακα στη Φαρμακοκινητικές). Επομένως, οι κλινικές επιπτώσεις των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για το letermovir εξαρτώνται από ποιό σχήμα του letermovir χρησιμοποιήθηκε και εάν ή όχι το letermovir συνδυάστηκε με κυκλοσπορίνη.
Ο συνδυασμός κυκλοσπορίνης και letermovir μπορεί να οδηγήσει σε πιο έντονες ή επιπρόσθετες επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με το letermovir μόνο (βλ. Πίνακα 1).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο letermovir

Οι οδοί απομάκρυνσης του letermovir in vivo είναι η χολική απέκκριση και η γλυκουρονιδίωση. Η σχετική σημασία αυτών των οδών είναι άγνωστη. Και οι δύο οδοί απομάκρυνσης εμπλέκουν την ενεργή πρόσληψη μέσα στο ηπατοκύτταρο μέσω των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1/3. Μετά τη πρόσληψη, η γλυκουρονιδίωση του letermovir γίνεται με την μεσολάβηση των UGT1A1 και 3. Το letermovir επίσης φαίνεται να υπόκειται σε P-gp και BCRP διαμεσολαβούμενη εκροή στο ήπαρ και στο έντερο (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Επαγωγείς ενζύμων ή μεταφορέων που μεταβολίζουν φάρμακα Η συγχορήγηση του PREVYMIS (με ή χωρίς κυκλοσπορίνη) με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς των μεταφορέων (π.χ., P-gp) ή/και ένζυμα (π.χ., UGTs) δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στο letermovir (βλ. Πίνακα 1).

Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη, το St.John’s wort (Hypericum perforatum), τη ριφαμπουτίνη και τη φαινοβαρβιτάλη.
Παραδείγματα μετρίων επαγωγέων περιλαμβάνουν τη θειοριδαζίνη, τη μοδαφινίλη, τη ριτοναβίρη, τη λοπιναβίρη, την εφαβιρένζη και την ετραβιρίνη.

Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αρχική αύξηση των συγκεντρώσεων του letermovir στο πλάσμα (λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 ή/και της P-gp) η οποία δεν είναι κλινικά σχετική, ακολουθούμενη από κλινικά σχετικές μειώσεις του letermovir στο πλάσμα (λόγω επαγωγής των P-gp/UGT) με συνεχιζόμενη συγχορήγηση ριφαμπικίνης (βλ. Πίνακα 1).

Επιπρόσθετες επιδράσεις άλλων προϊόντων στο letermovir που είναι σχετικές όταν συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη Αναστολείς των OATP1B1 ή 3 Η συγχορήγηση του PREVYMIS με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1/3 μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του letermovir. Εάν το PREVYMIS συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα), η συνιστώμενη δόση του PREVYMIS είναι 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Πίνακα 1 και Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Συνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στο letermovir σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.

Παραδείγματα των OATP1B1 αναστολέων περιλαμβάνουν τη γεμφιμπροζίλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και ορισμένους αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη).

Αναστολείς της P-gp/BCRP In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το letermovir είναι ένα υπόστρωμα της P-gp/BCRP. Μεταβολές στις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα, λόγω αναστολής της P-gp/BCRP από την ιτρακοναζόλη, δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Επίδραση του letermovir σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που κυρίως απομακρύνονται μέσω του μεταβολισμού ή επηρεάζονται από την ενεργό μεταφορά Το letermovir είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo των ενζύμων και των μεταφορέων. Εκτός και εάν ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή μεταφορέας επίσης αναστέλλεται (βλ. παρακάτω) επαγωγή μπορεί να αναμένεται. Για αυτό, το letermovir μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο πλάσμα και πιθανά σε μειωμένη αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απομακρύνονται κυρίως μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς.

Το μέγεθος της επαγωγικής επίδρασης εξαρτάται από την οδό χορήγησης της αγωγής με letermovir και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Η πλήρης επαγωγική επίδραση μπορεί να αναμένεται μετά από 10-14 ημέρες αγωγής με letermovir. Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει τη σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου επηρεαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης επηρεάζει το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσει σε πλήρη επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

In vitro, το letermovir είναι ένας αναστολέας των CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, και ΟΑΤ3 σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις. In vivo μελέτες είναι διαθέσιμες και διευρευνούν την καθαρή επίδραση στα CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 και επιπρόσθετα στο CYP2C19. Η καθαρή επίδραση in vivo στα άλλα ένζυμα και μεταφορείς που αναφέρονται δεν είναι γνωστή.

Λεπτομερείς πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω.

Δεν είναι γνωστό εάν το letermovir μπορεί να επηρεάσει την έκθεση της πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης, της αμφοτερικίνης Β και της μικαφουγκίνης. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ του letermovir και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διερευνηθεί. Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος μειωμένης έκθεσης λόγω επαγωγής αλλά το μέγεθος αυτής της επίδρασης και συνεπώς η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A Το letermovir είναι ένας μέτριος αναστολέας των CYP3A in vivo. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με από στόματος μιδαζολάμη (ενός CYP3A υποστρώματος) προκαλεί 2-3 φορές αυξημένες συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Συγχορήγηση του PREVYMIS μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν συγκεκριμένα ανοσοκατασταλτικά (πχ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους), αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης και την αμιωδαρόνη (βλ. Πίνακα 1). Η πιμοζίδη και τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυνται (βλ. Αντενδείξεις).

Το μέγεθος της ανασταλτικής επίδρασης του CYP3A εξαρτάται από την οδό χορήγησης του letermovir και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.

Λόγω χρονοεξαρτώμενης αναστολής και ταυτόχρονης επαγωγής, η καθαρή ανασταλτική ενζυμική επίδραση μπορεί να μην επιτευχθεί μέχρι μετά από 10-14 ημέρες. Ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης θα επηρεάσει τον χρόνο που θα χρειαστεί για να επιτευχθεί πλήρες αποτέλεσμα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Όταν η αγωγή διακοπεί, χρειάζονται 10-14 ημέρες για να εξαφανιστεί η ανασταλτική επίδραση. Εάν γίνεται παρακολούθηση, αυτή συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη λήξη του letermovir (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης του letermovir.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το OATP1B1/3 Το letermovir είναι ένας αναστολέας των OATP1B1/3 μεταφορέων. Η χορήγηση του PREVYMIS μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι OATP1Β1/3 υποστρώματα.

Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, τη φεξοφεναδίνη, τη ρεπαγλινίδη και τη γλυβουρίδη (βλ. Πίνακα 1). Συγκρίνοντας το σχήμα του letermovir χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη, η επίδραση είναι πιο έντονη μετά το ενδοφλέβιο παρά με το από στόματος letermovir.

Το μέγεθος της OATP1B1/3 αναστολής στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι πιθανά υψηλότερο όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα του letermovir αλλάζει κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα OATP1B1/3 υπόστρωμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9 ή/και CYP2C19 Η συγχορήγηση του PREVYMIS με τη βορικοναζόλη (ένα CYP2C19 υπόστρωμα) προκαλεί σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι το letermovir είναι ένας επαγωγέας του CYP2C19. Το CYP2C9 πιθανά επίσης επάγεται. Το letermovir έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.

Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη βορικοναζόλη, τη διαζεπάμη, τη λανσοπραζόλη, την ομεπραζόλη, την εσομεπραζόλη, τη παντοπραζόλη, την τιλιδίνη, την τολβουταμίδη (βλ. Πίνακα 1).

Η επίδραση αναμένεται να είναι λιγότερο έντονη για το από στόματος letermovir χωρίς κυκλοσπορίνη, παρά με το ενδοφλέβιο letermovir με ή χωρίς κυκλοσπορίνη, ή το από στόματος letermorvir με κυκλοσπορίνη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα του letermovir αλλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ένα CYP2C9 ή CYP2C19 υπόστρωμα. Βλ. επίσης γενικές πληροφορίες για την επαγωγή παραπάνω σχετικά με τις χρονικές περιόδους της αλληλεπίδρασης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8 To letermovir αναστέλει το CYP2C8 in vitro, αλλά μπορεί επίσης να επάγει το CYP2C8 με βάση το επαγωγικό του δυναμικό. Η καθαρή επίδραση in vivo είναι άγνωστη.

Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο κυρίως απομακρύνεται μέσω του CYP2C8 είναι η ρεπαγλινίδη (βλ. Πίνακα 1). Ταυτόχρονη χρήση ρεπαγλινίδης και letermovir με ή χωρίς κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp στο έντερο Το letermovir είναι ένας επαγωγέας της εντερικής P-gp. Η χορήγηση του PREVYMIS μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σχετική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων προϊόντων τα οποία μεταφέρονται σημαντικά από την P-gp στο έντερο όπως το dabigatran και η σοφοσμπουβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6, το UGT1A1 ή μεταφέρονται από τη BCRP ή το OATP2B1 Το letermovir είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo αλλά επίσης έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6, το UGT1A1, τη BCRP και το OATP2B1 in vitro. Το καθαρό αποτέλεσμα in vivo είναι άγνωστο. Επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορείς μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγηθούν με το letermovir. Μπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2B6 περιλαμβάνουν τη βουπροπιόνη.
Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το UGT1A1 είναι η ραλτεγκραβίρη και η ντολουτεγκραβίρη.
Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταφέρονται από τη BCRP περιλαμβάνουν τη ροσουβαστατίνη και τη σουλφασαλαζίνη.
Ένα παράδειγμα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μεταφέρεται από το OATP2B1 είναι η σελιπρολόλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το νεφρικό μεταφορέα OAT3 In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το letermovir είναι ένας αναστολέας του ΟΑΤ3, επομένως το letermovir μπορεί να είναι ένας OAT3 αναστολέας in vivo. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.

Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 περιλαμβάνουν τη σιπροφλοξασίνη, την τενοφοβίρη, την ιμιπενέμη και τη σιλαστατίνη.

Γενικές πληροφορίες

Εάν γίνουν προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της αγωγής με το PREVYMIS, οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής με το PREVYMIS. Μία αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης ή του ανοσοκατασταλτικού.

Ο Πίνακας 1 παρέχει έναν κατάλογο των γνωστών ή των δυνητικά κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που διεξήχθησαν με το PREVYMIS ή είναι προβλεπόμενες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με το PREVYMIS (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δόσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Σημειώνεται ότι ο πίνακας δεν είναι πλήρης αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων. Βλ. επίσης το γενικό κείμενο περί φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων παραπάνω. Εκτός και αν ορίζεται διαφορετικά, μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθηκαν με το από του στόματος letermovir χωρίς κυκλοσπορίνη. Παρακαλώ σημειώστε ότι το δυναμικό αλληλεπίδρασης και οι κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με το εάν το letermovir χορηγείται από στόματος ή ενδοφλέβια και εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, ή εάν αλλάζει το ανοσοκατασταλτικό, η σύσταση που αφορά τη συγχορήγηση θα πρέπει να αναθεωρείται.

Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν	Επίδραση στη συγκέντρωση†	Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με το PREVYMIS
Αντιβιοτικά
ναφσιλλίνη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή των P-gp/UGT)	Η ναφσιλλίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της ναφσιλλίνης δεν συνιστάται.
Αντιμυκητιασικά
Φλουκοναζόλη (400 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg εφάπαξ δόση)	↔ φλουκοναζόλη AUC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir AUC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ιτρακοναζόλη (200 mg μια φορά ημερησίως από στόματος) / letermovir (480 mg μια φορά ημερησίως από στόματος)	↔ ιτρακοναζόλη AUC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir AUC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ποσακοναζόλη‡ (300 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↔ ποσακοναζόλη AUC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
βορικοναζόλη‡ (200 mg δύο φορές ημερησίως) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↓ βορικοναζόλη AUC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (CYP2C9/19 επαγωγή)	Εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, TDM για τη βορικοναζόλη συνιστάται, τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη ή την διακοπή του letermovir, όπως και επίσης μετά την αλλαγή της οδού χορήγησης του letermovir ή του ανοσοκατασταλτικού.
Αντιμυκοβακτηριδιακά
ριφαμπουτίνη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή των P-gp/UGT)	Η ριφαμπουτίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται.
ριφαμπικίνη (600 mg εφάπαξ δόση από στόματος) / letermovir (480 mg εφάπαξ δόση από στόματος)	↔ letermovir AUC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (αναστολή OATP1B1/3 ή/και P-gp)	Πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης μειώνουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της ριφαμπικίνης δεν συνιστάται.
Αντιψυχωσικά
θειοριδαζίνη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Η θειοριδαζίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της θειοριδαζίνης δεν συνιστάται.
Ανταγωνιστές ενδοθηλίνης
βοσεντάνη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Η βοσεντάνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της βοσεντάνης δεν συνιστάται.
Αντιϊικά
ακυκλοβίρη‡ (400 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↔ ακυκλοβίρη AUC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
βαλακυκλοβίρη	Αναμένεται: ↔ βαλακυκλοβίρη	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φυτικά προϊόντα
St. John’s wort (Hypericum perforatum)	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Το St. John’s wort μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και του St. John’s wort αντενδείκνυται.
HIV φαρμακευτικά προϊόντα
εφαβιρένζη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Η εφαβιρένζη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της εφαβιρένζης δεν συνιστάται.
ετραβιρίνη, νεβιραπίνη, ριτοναβίρη, λοπιναβίρη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Αυτά τα αντιϊκά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS με αυτά τα αντιϊκά δεν συνιστάται.
Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
ατορβαστατίνη‡ (20 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↑ ατορβαστατίνη AUC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (CYP3A, OATP1B1/3 αναστολή)	Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg ημερησίως όταν συγχορηγείται με το PREVYMIS#. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με την κυκλοσπορίνη, η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται.
σιμβαστατίνη, πιταβαστατίνη	Αναμένεται: ↑ αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (CYP3A, OATP1B1/3 αναστολή)	Το letermovir μπορεί να αυξήσει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των στατινών. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται με το PREVYMIS μόνο. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η χρήση αυτών των στατινών αντενδείκνυται.
ροσουβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη	Αναμένεται: ↑ αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (OATP1B1/3 ή/και BCRP αναστολή)	Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με αυτές τις στατίνες, μία μείωση της δόσης της στατίνης μπορεί να είναι αναγκαία#. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η πραβαστατίνη δεν συνιστάται ενώ για τη φλουβαστατίνη, μια μείωση της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία#.
Ανοσοκατασταλτικά
κυκλοσπορίνη (50 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (240 mg ημερησίως)	↑ κυκλοσπορίνη AUC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (CYP3A αναστολή)	Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση της κυκλοσπορίνης να προσαρμόζεται ανάλογα#.
κυκλοσπορίνη (200 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (240 mg ημερησίως)	↑ letermovir AUC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (OATP1B1/3 αναστολή)	Εάν το PREVYMIS συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία του PREVYMIS θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).
μυκοφαινολάτη μοφετίλ (1 g εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↔ μυκοφαινολικό οξύ AUC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
σιρόλιμους‡ (2 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↑ σιρόλιμους AUC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (CYP3A αναστολή)	Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση του σιρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα#. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το μέγεθος της αύξησης στις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους μπορεί να είναι μεγαλύτερο από ότι με το PREVYMIS μόνο.
τακρόλιμους (5 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (480 mg ημερησίως)	↑ τακρόλιμους AUC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (CYP3A αναστολή)	Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης του PREVYMIS, και στη διακοπή του PREVYMIS και η δόση του τακρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα#.
Από στόματος αντισυλληπτικά
Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) (0,03 mg) / λεβονοργεστρέλη (LNG)‡ (0,15 mg) εφάπαξ δόση / letermovir (480 mg ημερησίως)	↔ EE AUC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04)	Για τη διασφάλιση μιας επαρκούς αντισυλληπτικής δράσης με ένα από στόματος αντισυλληπτικό, προϊόντα που περιέχουν ΕΕ και LNG θα πρέπει να επιλέγονται.
΄Αλλα από στόματος αντισυλληπτικά στεροειδή	Κίνδυνος ↓ αντισυλληπτικών στεροειδών	Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων από στόματος αντισυλληπτικών στεροειδών επηρεάζοντας έτσι την αποτελεσματικότητά τους.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα
ρεπαγλινίδη	Αναμένεται: ↑ ή ↓ ρεπαγλινίδης (CYP2C8 επαγωγή, CYP2C8 και OATP1B αναστολή)	Ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ρεπαγλινίδης αναμένεται να αυξηθούν λόγω της επιπρόσθετης αναστολής του OATP1B από την κυκλοσπορίνη. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται#.
γλυβουρίδη	Αναμένεται: ↑ γλυβουρίδης (OATP1B1/3 αναστολή, CYP3A αναστολή, CYP2C9 επαγωγή)	Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γλυβουρίδης. Η συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την διακοπή του letermovir, όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης του letermovir.
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης γενικό κείμενο)
Καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Η καρβαμαζεπίνη ή η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της καρβαμαζεπίνης ή της φαινοβαρβιτάλης δεν συνιστάται.
φαινυτοΐνη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT) ↓ φαινυτοΐνης (CYP2C9/19 επαγωγή)	Η φαινυτοΐνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φαινυτοΐνης. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της φαινυτοΐνης δεν συνιστάται.
Από στόματος αντιπηκτικά
βαρφαρίνη	Αναμένεται: ↓ βαρφαρίνης (CYP2C9 επαγωγή)	Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βαρφαρίνης. Συχνή παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) θα πρέπει να γίνεται όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με την αγωγή του PREVYMIS#.
dabigatran	Αναμένεται: ↓ dabigatran (εντερική P-gp επαγωγή)	Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του dabigatran και μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του dabigatran. Ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποστελεσματικότητας του dabigatran. Όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το dabigatran αντενδείκνυται.
Κατασταλτικά
μιδαζολάμη (1 mg εφάπαξ IV δόση) / letermovir (240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος)	↑ μιδαζολάμη IV: AUC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) (CYP3A αναστολή)	Στενή κλινική παρακολούθηση για αναπνευστική καταστολή ή/και παρατεταμένη καταστολή θα πρέπει να ασκείται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης του PREVYMIS με τη μιδαζολάμη. Προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης θα πρέπει να εξετάζεται#.
Αγωνιστές οπιοειδών Παραδείγματα: αλφαιντανύλη, φαιντανύλη	Αναμένεται: ↑ CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών (CYP3A αναστολή)	Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συνιστάται κατά τη συγχορήγηση. Προσαρμογή της δόσης για τα CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών μπορεί να είναι αναγκαία# (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αντι-αρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα
αμιωδαρόνη	Αναμένεται: ↑ αμιωδαρόνης (κυρίως CYP3A αναστολή και CYP2C8 αναστολή ή επαγωγή)	Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της αμιωδαρόνης. Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την αμιωδαρόνη συνιστάται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της αμιωδαρόνης θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτικά όταν η αμιωδαρόνη συγχορηγείται με το PREVYMIS#.
κινιδίνη	Αναμένεται: ↑ κινιδίνης (CYP3A αναστολή)	Το letermovir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κινιδίνης. Στενή κλινική παρακολούθηση πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της χορήγησης του PREVYMIS με την κινιδίνη. Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης#.
Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα
διγοξίνη‡ (0,5 mg εφάπαξ δόση) / letermovir (240 mg δύο φορές ημερησίως)	↔ διγοξίνη AUC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (P-gp επαγωγή)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
ομεπραζόλη	Αναμένεται: ↓ ομεπραζόλη (επαγωγή των CYP2C19)	Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα. Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία.
παντοπραζόλη	Αναμένεται: ↓ παντοπραζόλη (πιθανά λόγω επαγωγής των CYP2C19)	Το letermovir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα. Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία.
Παράγοντες προώθησης εγρήγορσης
μοδαφινίλη	Αναμένεται: ↓ letermovir (επαγωγή P-gp/UGT)	Η μοδαφινίλη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του letermovir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του PREVYMIS και της μοδαφινίλης δεν συνιστάται.

Αυτός ο πίνακας δεν είναι πλήρης. † ↓ = μείωση, ↑ = αύξηση, ↔ = κλινικά μη σημαντική αλλαγή ‡ Μονόδρομη μελέτη αλληλεπίδρασης η οποία αξιολογεί την επίδραση του letermovir στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. § Αυτά τα στοιχεία είναι το αποτέλεσμα της ριφαμπικίνης στο letermovir 24 ώρες μετά την τελική δόση ριφαμπικίνης.

Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-PREVYMIS

expand_more

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Η αξιολόγηση της ασφάλειας του PREVYMIS βασίστηκε σε μία Φάσης 3 κλινική δοκιμή (P001) σε HSCT λήπτες που έλαβαν PREVYMIS ή εικονικό φάρμακο έως την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 1% των ατόμων της ομάδας του PREVYMIS και σε συχνότητα μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%) και έμετος (1,9%).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή του PREVYMIS ήταν ναυτία (1,6%), έμετος (0,8%) και κοιλιακό άλγος (0,5%).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το PREVYMIS σε κλινικές δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/όργανο σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν με το PREVYMIS

Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές	υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές	όρεξη μειωμένη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Όχι συχνές	δυσγευσία, κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές	ίλιγγος
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές	ναυτία, διάρροια, έμετος
Όχι συχνές	κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές	αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Όχι συχνές	μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές	κρεατινίνη αίματος αυξημένη
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές	κόπωση, οίδημα περιφερικό

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-PREVYMIS

expand_more

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του letermovir σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το PREVYMIS δεν συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το letermovir απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση του letermovir στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με το PREVYMIS, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-PREVYMIS

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός ATC: J05AX18

Μηχανισμός δράσης

Το letermovir αναστέλλει το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης του CMV, η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού πρόγονου DNA. Το letermovir επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωματίων.

Αντιική δραστικότητα

Η διάμεση τιμή EC50 του letermovir έναντι μίας σειράς κλινικών CMV απομονωθέντων στελεχών μίας κυτταροκαλλιέργειας-μοντέλου μόλυνσης, ήταν 2,1 nM (εύρος= 0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).

Ιική αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στο letermovir έχουν επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6 έως <10 φορές υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T ήταν 10 έως 9.300 φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές μελέτες (δείτε παρακάτω).

Σε κλινικές μελέτες Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις του letermovir των 60, 120 ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν letermovir και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη, και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε 60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στο letermovir γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).

Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 άτομα τα οποία έλαβαν letermovir, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στο letermovir, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάστση Ε237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή του letermovir.

Διασταυρούμενη αντοχή

Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Το letermovir είναι πλήρως ενεργό ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη και φοσκαρνέτη). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στο letermovir ήταν πλήρως ευαίσθητα στην σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και την γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1 φορών ως προς την ευαισθησία στην γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του letermovir στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, ενεργά ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg από στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε 38 υγιή άτομα. Το letermovir δεν παρατείνει το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την IV δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την IV δόση των 480 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με letermovir ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα του letermovir αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P 001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε letermovir σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Το letermovir χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά τη μεταμόσχευση) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση. Το letermovir χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση του letermovir ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά τη μεταμόσχευση.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και έπειτα 2 φορές την εβδομάδα μέχρι την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, με έναρξη καθιερωμένης CMV προληπτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά τη μεταμόσχευση.

Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν αγωγή, τα 373 άτομα έλαβαν letermovir (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση IV) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση IV). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης του letermovir ήταν 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37%) των ατόμων υπήρξε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0%) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 58% ήταν άνδρες, 82% ήταν Λευκοί, 10% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής και 7% ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Κατά την έναρξη, το 50% των ατόμων έλαβαν ένα μυελοαφανιστικό σχήμα, το 52% λάμβανε κυκλοσπορίνη και το 42% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38%), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15%) και το λέμφωμα (13%). Δώδεκα τοις εκατό (12%) των ατόμων ήταν θετικοί για το DNA του CMV κατά την έναρξη.

Κατά την έναρξη, το 31% των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης συνδεόμενος (συγγενής) με τα ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή την εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία, σύμφωνα με την οποία τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή είχαν έλλειψη έκβασης την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Το letermovir επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η εκτιμώμενη διαφορά αγωγής του -23,5% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value <0,0001).

Πίνακας 3: P001: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

Παράμετρος	Letermovir (N=325) n (%)	Εικονικό φάρμακο (N=170) n (%)
Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (Αναλογία ασθενών που απέτυχαν στην προφύλαξη μέχρι την Εβδομάδα 24)	122 (37,5)	103 (60,6)
Λόγοι για Αποτυχίες†
Κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη	57 (17,5)	71 (41,8)
CMV DNAαιμία που δικαιολογεί αντι-CMV PET	52 (16,0)	68 (40,0)
Νόσος CMV τελικού οργάνου	5 (1,5)	3 (1,8)
Διακοπή-αποχώρηση απο τη μελέτη	56 (17,2)	27 (15,9)
Έλλειψη έκβασης	9 (2,8)	5 (2,9)

Στρωματοποιημένη διαφορά αγωγής (Letermovir-Εικονικό φάρμακο)§: -23,5 (-32,5, -14,6) Διαφορά (95% CI) p-value: <0,0001 † Οι κατηγορίες της αποτυχίας είναι αμοιβαία αποκλειόμενες και βασίζονται στην ιεραρχία των κατηγοριών με τη σειρά που αναφέρονται. § Τα 95% CIs και η p-value για τις διαφορές στην αγωγή σε ποσοστιαία απόκριση, υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (υψηλός ή χαμηλός κίνδυνος). Μία μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση στατιστικής σημαντικότητας. Σημείωση: FAS=Full analysis set (συνολο πλήρους ανάλυσης). Η FAS περιλαμβάνει τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης και αποκλείει άτομα με ανιχνεύσιμο CMV DNA κατά την έναρξη. Προσέγγιση για τον χειρισμό ελλειπών τιμών: Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία (NC=F) προσέγγιση. Με την NC=F προσέγγιση, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα με κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη ή που πρόωρα αποχώρησαν από τη μελέτη ή η έλλειψη έκβασης στο παράθυρο επίσκεψης έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση. N = αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας. n (%) = Αριθμός (επί τοις εκατό) των ατόμων σε κάθε υποκατηγορία. Σημείωση: Το ποσοστό των ατόμων με ανιχνεύσιμο ιικό CMV DNA την Ημέρα 1 που ανέπτυξε κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη στην ομάδα του letermovir ήταν 64,6% (31/48) σε σύγκριση με 90,9% (20/22) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση. Η εκτιμώμενη διαφορά (95% CI για την διαφορά) ήταν -26,1% (-45,9%, -6,3%, με μια ονομαστική μονόπλευρη p-value <0,0048.

Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση μεταξύ των ατόμων που έλαβαν αγωγή με letermovir, περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD, και χρήση κορτικοστεροειδών και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.

Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της CMV νόσου τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)

Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων του PREVYMIS και του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε το letermovir σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για τη CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).

Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα «δάσος» του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με CMV νόσο τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση μέσω επιλεγμένων υποομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

NC=F. Μη Ολοκλήρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το PREVYMIS σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην προφύλαξη από την CMV λοίμωξη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-PREVYMIS

expand_more

Σε υγιή άτομα, οι γεωμετρικές μέσες τιμές της AUC και της Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 71.500 ng-hr/ml και 13.000 ng/ml, αντίστοιχα, με 480 mg από στόματος letermovir μία φορά ημερησίως.

Το letermovir έφτασε τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία συσσώρευσης ίση με 1,2 για την AUC και 1,0 για τη Cmax.

Σε HSCT λήπτες, η AUC του letermovir εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 4). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.

Πίνακας 4: Τιμές AUC του letermovir (ng-hr/ml) σε HSCT Λήπτες

Θεραπευτικό Σχήμα	Διάμεση (90% Διάστημα Πρόγνωσης)*
480 mg Από στόματος, χωρίς κυκλοσπορίνη	34.400 (16.900, 73.700)
480 mg IV, χωρίς κυκλοσπορίνη	240 mg Από στόματος, με κυκλοσπορίνη
60.800 (28.700, 122.000)	70.300 (46.200, 106.000)
240 mg IV, με κυκλοσπορίνη	100.000 (65.300, 148.000)

*Post-hoc προβλέψεις πληθυσμού απο τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, χρησιμοποιώντας δεδομένα Φάσης 3

Απορρόφηση

Το letermovir απορροφήθηκε ταχέως με έναν διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) από 1,5 έως 3,0 ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα του letermovir εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35% με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος letermovir χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37%.

Επίδραση της κυκλοσπορίνης Σε HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του letermovir λόγω της αναστολής του OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα του letermovir εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85% με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος letermovir συγχορηγούμενο με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς.

Εάν το letermovir συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση του letermovir είναι 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Δοσολογία).

Επίδραση της τροφής Σε υγιή άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 480 mg letermovir μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30% των ανώτατων επιπέδων (Cmax) του letermovir. Το letermovir μπορεί να χορηγηθεί από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε HSCT λήπτες.

Το letermovir δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2%) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Ο λόγος κατανομής του letermovir στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.

Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, το letermovir κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και στο ήπαρ και τις χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.

Βιομετασχηματισμός

Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με το letermovir συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6%). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Το letermovir αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για το letermovir είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg IV letermovir σε υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής του letermovir είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) του letermovir στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6%.

Απέκκριση

Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου letermovir, 93,3% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα του letermovir απεκκρίθηκε χολικά ως αμετάβλητη μητρική ένωση με μία μικρή ποσότητα (6% της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση του letermovir από τα ούρα ήταν αμελητέα (<2% της δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία Η AUC του μη προσδεδεμένου letermovir ήταν περίπου 81% και 4 φορές υψηλότερη σε άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στο letermovir σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές. Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στο μη προσδεδεμένο letermovir αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Η AUC του μη προσδεδεμένου letermovir ήταν περίπου 115 -και 81% υψηλότερη σε άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στο letermovir λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.

Σωματικό βάρος Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η AUC του letermovir εκτιμάται να είναι 18,7% χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φυλή Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η AUC του letermovir εκτιμάται να είναι 33,2% υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η μεταβολή δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φύλο Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική του letermovir στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.

Ηλικιωμένοι Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του letermovir. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το letermovir αναστέλλει τη δραστηριότητα του συμπλέγματος τερμινάσης DNA του CMV, αποτρέποντας έτσι την κοπή του ιογενούς DNA σε γονιδιώματα ώριμου μήκους για συσκευασία σε ιογενή σωματίδια. Το letermovir αναστέλλει το σύμπλεγμα τερμινάσης DNA με EC50 2.1nM.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο CMV βασίζεται σε ένα σύμπλεγμα τερμινάσης DNA που αποτελείται από πολλαπλές υπομονάδες (pUL51, pUL56 και pUL89) για την επεξεργασία του ιογενούς DNA. Το ιογενές DNA παράγεται σε μία μόνο επαναλαμβανόμενη αλυσίδα, η οποία στη συνέχεια κόβεται από το σύμπλεγμα τερμινάσης DNA σε μεμονωμένα ιογενή γονιδιώματα, τα οποία στη συνέχεια μπορούν να συσκευαστούν σε ώριμα ιογενή σωματίδια. Το letermovir αναστέλλει τη δραστηριότητα αυτού του συμπλέγματος για να αποτρέψει την παραγωγή ώριμων ιογενών γονιδιωμάτων και την παραγωγή βιώσιμων ιογενών σωματιδίων. Η ακριβής φύση της σύνδεσης του Letermovir με αυτό το σύμπλεγμα δεν είναι προς το παρόν γνωστή. Αρχικά, η παρατήρηση μεταλλάξεων που προκαλούν αντίσταση στην pUL56 υπέδειξε ότι αυτή η υπομονάδα ήταν η θέση σύνδεσης του Letermovir. Ωστόσο, μεταλλάξεις αντίστασης έχουν παρατηρηθεί πλέον στις pUL51, pUL56 και pUL89. Είναι πιθανό οι αλλαγές στην αλληλουχία αμινοξέων σε μία υπομονάδα να προκαλέσουν δομικές αλλαγές στις αλληλεπιδρώντες υπομονάδες που επηρεάζουν τη σύνδεση του Letermovir ή ότι το Letermovir αλληλεπιδρά με πολλαπλές υπομονάδες του συμπλέγματος, αλλά δεν έχει ακόμη παρατηρηθεί καμία απόδειξη για καμία από αυτές τις διαφορές. Η pUL89 είναι γνωστό ότι περιέχει την ενδοπεπτιδική δραστηριότητα του συμπλέγματος, αλλά επειδή όλα τα μέλη του συμπλέγματος είναι απαραίτητα για την στόχευση καθώς και την προστασία από την πρωτεασωμική αποικοδόμηση, είναι δύσκολο να διακριθεί εάν το Letermovir αναστέλλει άμεσα τη δραστηριότητα της pUL89.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το Letermovir έχει βιοδιαθεσιμότητα 94% σε υγιείς εθελοντές όταν χορηγείται χωρίς κυκλοσπορίνη, 35% σε λήπτες HSCT όταν χορηγείται χωρίς κυκλοσπορίνη και 85% σε λήπτες HSCT όταν χορηγείται με κυκλοσπορίνη.

Ο Tmax του Letermovir είναι 45 λεπτά έως 2,25 ώρες. Ο χρόνος για την επίτευξη σταθερής κατάστασης έχει παρατηρηθεί ότι είναι 9-10 ημέρες.

Η λήψη Letermovir με τροφή αυξάνει την Cmax κατά μέσο όρο 129,82% (εύρος 104,35%-161,50%). Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική επίδραση στην AUC.

Το Letemovir λαμβάνεται από το ήπαρ μέσω των μεταφορέων OATP1B1/3.

Το 93% απεκκρίνεται στα κόπρανα, με το 70% ως μητρικό φάρμακο. <2% απεκκρίνεται στα ούρα.

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 45,5L.

Η μέση κάθαρση είναι 11,25 L/h σε υγιείς εθελοντές.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το Letermovir έχει παρατηρηθεί ότι είναι 99% συνδεδεμένο με πρωτεΐνες πλάσματος σε συγκεντρώσεις 0,2-50 mg/L in vitro.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το Letermovir υφίσταται μικρό βαθμό μεταβολισμού μέσω UGT1A1/1A3.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής παρατηρήθηκε να είναι 12 ώρες μετά τη χορήγηση Letermovir 480 mg IV μία φορά την ημέρα.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην πρόληψη ή θεραπεία ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΙΟ. Μερικοί από τους τρόπους δράσης περιλαμβάνουν την αναστολή της ιογενούς αναπαραγωγής αναστέλλοντας την πολυμεράση DNA του ιού· τη σύνδεση με ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και την αναστολή της διείσδυσης ή απογύμνωσης του ιού· την αναστολή της σύνθεσης ιογενών πρωτεϊνών· ή το μπλοκάρισμα των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.

Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

1H09Y5WO1F

LETERMOVIR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA Κυτταρομεγαλοϊού

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19

Το Letermovir είναι ένας Αναστολέας Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA Κυτταρομεγαλοϊού. Ο μηχανισμός δράσης του letermovir είναι ως Αναστολέας Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C19.

LETERMOVIR

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]· Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]· Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3 [MoA]· Αναστολείς Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA [MoA]· Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1 [MoA]· Αναστολέας Συμπλέγματος Τερμινάσης DNA Κυτταρομεγαλοϊού [EPC]· Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

12 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

45138674

Μοριακός τύπος

C29H28F4N4O4

Μοριακό βάρος

572.5

IUPAC

2-[(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-quinazolin-4-yl]acetic acid

InChIKey

FWYSMLBETOMXAG-QHCPKHFHSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.