ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AJ03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DOLUTEGRAVIR

Ντολουτεγκραβίρη

**Φαρμακοδυναμική** Σε οροθετικά για τον HIV-1 άτομα που λάμβαναν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, παρατηρήθηκε ταχεία και εξαρτώμενη από τη δόση μείωση της αντι-ιικής δραστηριότητας με πτώση των αντιγράφων του RNA του HIV-1 ανά ml. Η αντι-ιική απόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 …

Εμπορικά Ονόματα

DOVATO TIVICAY TRIUMEQ

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-TIVICAY

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών

Δόση50 mg

Άπαξ ημερησίως. Να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ορισμένα φάρμακα (π.χ., εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη ή ριφαμπικίνη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Ενήλικες με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών

Δόση50 mg

Δις ημερησίως. Σε περίπτωση τεκμηριωμένης αντοχής που περιλαμβάνει τη μετάλλαξη Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυξημένης δόσης. Η απόφαση για τη χρήση θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το προφίλ αντοχής στην ιντεγκράση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω, έως κάτω των 18 ετών, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg (χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών)

Δόση50 mg

Άπαξ ημερησίως. Εναλλακτικά, εάν προτιμάται, 25 mg δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης.
Παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω, έως κάτω των 12 ετών, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 14 kg (χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών)

Καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος του παιδιού. Για σωματικό βάρος 14 έως <20 kg: 40 mg άπαξ ημερησίως ή 20 mg δύο φορές την ημέρα. Για σωματικό βάρος 20 kg και άνω: 50 mg άπαξ ημερησίως ή 25 mg δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης.
Ηλικιωμένοι

Περιορισμένα δεδομένα. Δεν απαιτείται διαφορετική δόση από αυτή που χρησιμοποιείται για νεαρότερους ενήλικες.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή CrCl <30 mL/min, που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση)

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια Child-Pugh A/B)

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή Child-Pugh C)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Παιδιά ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 3 kg

Διασπειρόμενα δισκία διατίθενται. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά <4 εβδομάδων ή <3 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης.

block

SPC-TIVICAY

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που είναι υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), συμπεριλαμβανομένης της φαμπριδίνης (δαλφαμπριδίνη)

warning

SPC-TIVICAY

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μετάδοση HIV με σεξουαλική επαφή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με HIV

Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες
Αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών (μετάλλαξη Q148 +≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις)
προσοχή

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η δράση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται σημαντικά. Είναι αβέβαιος ο βαθμός πρόσθετης αποτελεσματικότητας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (εξάνθημα, συστηματικά ευρήματα, δυσλειτουργία οργάνων, σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις)
προσοχή

Άμεση διακοπή της ντολουτεγκραβίρης και άλλων ύποπτων φαρμακευτικών προϊόντων. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση
Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης (IRIS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη CART

Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο
Αύξηση ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη

Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων. Ιδιαίτερη επιμέλεια για έναρξη/διατήρηση αποτελεσματικής θεραπείας κατά της ηπατίτιδας Β
Ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από HIV

ΠληθυσμόςΑσθενείς με HIV

Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με τον HIV
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων - Παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών

Θα πρέπει να αποφεύγονται οι παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη (π.χ. αντιόξινα με μαγνήσιο/αργίλιο, συμπληρώματα ασβεστίου/σιδήρου, πολυβιταμίνες, επαγωγικοί παράγοντες όπως ετραβιρίνη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, ριφαμπικίνη, υπερικό, ορισμένα αντιεπιληπτικά)
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων - Μετφορμίνη
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης με ντολουτεγκραβίρη. Προσεκτική προσέγγιση σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 45-59 mL/min) λόγω αυξημένου κινδύνου γαλακτικής οξέωσης, ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης
Οστεονέκρωση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART

Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση
Σωματικό βάρος και παράμετροι του μεταβολισμού

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό αντιρετροϊική θεραπεία

Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά
Σχήμα δύο φαρμάκων (ντολουτεγκραβίρη + λαμιβουδίνη)
προσοχή

Το σχήμα αυτό είναι κατάλληλο μόνο για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 όταν δεν υπάρχει γνωστή ή πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή στη λαμιβουδίνη

swap_horiz

SPC-TIVICAY

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ετραβιρίνη
προσοχή

Η ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης προκάλεσε μείωση της συγκέντρωσης της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα (AUC ↓ 71%, Cmax ↓ 52%, Cτ ↓ 88%). Επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A.

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η ντολουτεγκραβίρη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ετραβιρίνη χωρίς τη συγχορήγηση αταζαναβίρης/ριτοναβίρης, νταρουναβίρης/ριτοναβίρης ή λοπιναβίρης/ριτοναβίρης σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη + ετραβιρίνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 7%, Cτ ↑ 28%). LPV ↔, RTV ↔.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Δαρουναβίρη, ριτοναβίρη + ετραβιρίνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 25%, Cmax ↓ 12%, Cτ ↓ 36%). DRV ↔, RTV ↔.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Εφαβιρένζη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 57%, Cmax ↓ 39%, Cτ ↓ 75%). Εφαβιρένζη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΚατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την εφαβιρένζη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεβιραπίνη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται παρόμοια μείωση της έκθεσης με την εφαβιρένζη, λόγω επαγωγής).

ΣύστασηΚατά τη συγχορήγηση με νεβιραπίνη η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την νεβιραπίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριλπιβιρίνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 12%, Cmax ↑ 13%, Cτ ↑ 22%). Ριλπιβιρίνη ↔.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Τενοφοβίρη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 1%, Cmax ↓ 3%, Cτ ↓ 8%). Τενοφοβίρη ↔.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αταζαναβίρη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↑ (AUC ↑ 91%, Cmax ↑ 50%, Cτ ↑). Αταζαναβίρη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (αναστολή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλ. Φαρμακοκινητικές) λόγω έλλειψης δεδομένων.
Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↑ (AUC ↑ 62%, Cmax ↑ 34%, Cτ ↑ 121%). Αταζαναβίρη ↔, Ριτοναβίρη ↔ (αναστολή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλ. Φαρμακοκινητικές) λόγω έλλειψης δεδομένων.
Τιπραναβίρη, ριτοναβίρη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 59%, Cmax ↓ 47%, Cτ ↓ 76%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Φοσαμπρεναβίρη, ριτοναβίρη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 35%, Cmax ↓ 24%, Cτ ↓ 49%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε περίπτωση που δεν υπάρχει αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί οι οποίοι δεν περιλαμβάνουν φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη.
Νταρουναβίρη, ριτοναβίρη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 22%, Cmax ↓ 11%, C24 ↓ 38%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Λοπιναβίρη, ριτοναβίρη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↓ 4%, Cmax ↔ 0%, C24 ↓ 6%).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Δακλατασβίρη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 33%, Cmax ↑ 29%, Cτ ↑ 45%). Δακλατασβίρη ↔.

ΣύστασηΗ δακλατασβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η ντολουτεγκραβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της δακλατασβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Φαμπριδίνη (δαλφαμπριδίνη)
αντένδειξη

Φαμπριδίνη ↑. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του μεταφορέα OCT2.

ΣύστασηΗ συγχορήγηση φαμπριδίνης με ντολουτεγκραβίρη αντενδείκνυται.
Καρβαμαζεπίνη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 49%, Cmax ↓ 33%, Cτ ↓ 73%).

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με καρβαμαζεπίνη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί παράγοντες αντί της καρβαμαζεπίνης όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Οξκαρβαζεπίνη, Φαινυτοΐνη, Φαινοβαρβιτάλη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγω της επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη).

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Κετοκοναζόλη, Φλουκοναζόλη, Ιτρακοναζόλη, Ποσακοναζόλη, Βορικοναζόλη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔. Βάσει στοιχείων από άλλους αναστολείς του CYP3A4, δεν αναμένεται αξιοσημείωτη αύξηση.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Υπερικόν το διάτρητο
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (αναμένεται μείωση λόγω της επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη).

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με υπερικόν το διάτρητο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν υπερικόν το διάτρητο όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 74%, Cmax ↓ 72%). Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα.

ΣύστασηΑντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Συμπληρώματα ασβεστίου
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 39%, Cmax ↓ 37%, C24 ↓ 39%). Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα.

ΣύστασηΤα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Συμπληρώματα σιδήρου
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 54%, Cmax ↓ 57%, C24 ↓ 56%). Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα.

ΣύστασηΤα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Πολυβιταμίνη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 33%, Cmax ↓ 35%, C24 ↓ 32%). Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα.

ΣύστασηΤα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Πρεδνιζόνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 6%, Cτ ↑ 17%).

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Μετφορμίνη
προσοχή

Μετφορμίνη ↑ (Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως: AUC ↑ 79%, Cmax ↑ 66%. Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg δύο φορές ημερησίως: AUC ↑ 145%, Cmax ↑ 111%).

ΣύστασηΘα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που οφείλεται στην αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριφαμπικίνη
προσοχή

Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 54%, Cmax ↓ 43%, Cτ ↓72%). Επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A.

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη επί απουσίας αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριφαμπουτίνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↓ 5%, Cmax ↑ 16%, Cτ ↓ 30%). Επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αιθινυλοιστραδιόλη, Norelgestromin
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔, EE ↔ (AUC ↑ 3%, Cmax ↓ 1%), NGMN ↔ (AUC ↓ 2%, Cmax ↓ 11%). Η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε φαρμακοδυναμική επίδραση στην Ωχρινοτρόπο Ορμόνη (LH), την Ωοθυλακιοτρόπο Ορμόνη (FSH) και την προγεστερόνη.

ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης των από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με τη ντολουτεγκραβίρη.
Μεθαδόνη
παρακολούθηση

Ντολουτεγκραβίρη ↔, Μεθαδόνη ↔ (AUC ↓ 2%, Cmax ↔ 0%, Cτ ↓ 1%).

ΣύστασηΓια κανένα παράγοντα δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

sick

SPC-TIVICAY

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Ανώμαλα όνειρα
Κατάθλιψη
Άγχος
Κρίση πανικού

Ψυχιατρικές διαταραχές

Ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρα αυτοκτονίας

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Έμετος
Μετεωρισμός
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Κοιλιακό άλγος
Κοιλιακή δυσφορία

Ήπαρ

Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης
Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
Ηπατίτιδα
Οξεία ηπατική ανεπάρκεια

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία

Γενικές

Κόπωση

Εργαστηριακές

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ανώμαλα όνειρα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης

Ήπαρ

Συχνές
Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης

Ήπαρ

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακή δυσφορία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κόπωση

Γενικές

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Ηπατίτιδα

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρα αυτοκτονίας

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Κρίση πανικού

Ψυχιατρικές

Όχι συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Οξεία ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-TIVICAY

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
Με προσοχή

Μικρή αύξηση των βλαβών του νευρικού σωλήνα έχει αναφερθεί με έκθεση κατά τη σύλληψη. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι θα πρέπει να συζητούνται, ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Μπορεί να χρησιμοποιείται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της στα νεογνά/βρέφη.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα σε ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η ντολουτεγκραβίρη είναι ένας αντι-ιικός παράγοντας για τον HIV-1. Αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV συνδεόμενη στο ενεργό κέντρο και εμποδίζοντας το βήμα μεταφοράς αλυσίδας της ενσωμάτωσης του ρετροϊκού DNA στα κύτταρα ξενιστές. Το…

monitor_heart

SPC-TIVICAY

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά, κωδικός ATC: J05AJ03 ### Μηχανισμός δράσης Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στη ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου…

biotech

SPC-TIVICAY

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω τριών κύριων οδών και δεν σχηματίζει μακροχρόνιους μεταβολίτες. Η πρώτη οδός ορίζεται από τη γλυκουρονιδίωση από την UGT1A1, η δεύτερη οδός από οξείδωση άνθρακα από την CYP3A4 και η τρίτη οδός…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Όταν 50 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγήθηκαν από το στόμα μία φορά ημερησίως σε ενήλικες οροθετικούς για τον HIV-1, η AUC, η Cmax και η Cmin ήταν 53.6 mcg h/mL, 3.67 mcg/mL και 1.11 mcg/mL, αντίστοιχα. Η μέγιστη πλασματική…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη και μετφορμίνη
Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	Εμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων αντιδράσεων υπερευαισθησίας
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	Συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	Εμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων αντιδράσεων υπερευαισθησίας
Γλυκόζη αίματος	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Βάσει των καθιερωμένων κατευθυντήριων οδηγιών θεραπείας του HIV	Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας
Λιπίδια αίματος	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	Βάσει των καθιερωμένων κατευθυντήριων οδηγιών θεραπείας του HIV	Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλινική κατάσταση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Εμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων αντιδράσεων υπερευαισθησίας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TIVICAY

expand_more

Το Tivicay θα πρέπει να χορηγείται από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες

Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 χωρίς τεκμηριωμένη ή κλινικώς πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ντολουτεγκραβίρη θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως σε αυτό τον πληθυσμό όταν συγχορηγείται με ορισμένα φάρμακα (π.χ., εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη ή ριφαμπικίνη). (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών (τεκμηριωμένη ή κλινικώς πιθανολογούμενη) Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως. Σε περίπτωση τεκμηριωμένης αντοχής που περιλαμβάνει τη μετάλλαξη Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T και L74I μπορεί, όπως υποδεικνύει η προσομοίωση, να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυξημένης δόσης σε ασθενείς με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές (λιγότεροι από 2 δραστικοί παράγοντες) λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η απόφαση για τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το προφίλ αντοχής στην ιντεγκράση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω, έως κάτω των 18 ετών, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg Σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg άπαξ ημερησίως. Εναλλακτικά, εάν προτιμάται, 25 mg μπορούν να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης της ντολουτεγκραβίρης σε εφήβους.

Παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω, έως κάτω των 12 ετών, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 14 kg Σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος του παιδιού (βλ. Πίνακα 1 και Φαρμακοκινητικές).

Πίνακας 1 Συστάσεις παιδιατρικής δόσης για επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Βάρος σώματος (kg)	Δόση
14 έως κάτω από 20	40 mg άπαξ ημερησίως
20 και άνω	50 mg άπαξ ημερησίως

Εναλλακτικά, εάν προτιμάται, η δόση μπορεί να διαιρεθεί σε 2 ίσες δόσεις, με μία δόση να λαμβάνεται το πρωί και μία δόση να λαμβάνεται το βράδυ (βλ. Πίνακα 2 και Φαρμακοκινητικές).

Πίνακας 2 Εναλλακτικές συστάσεις παιδιατρικής δόσης για επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Βάρος σώματος (kg)	Δόση
14 έως λιγότερο από 20	20 mg δύο φορές την ημέρα
20 ή μεγαλύτερο	25 mg δύο φορές την ημέρα

Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης της ντολουτεγκραβίρης σε παιδιά.

Διασπειρόμενα δισκία Το Tivicay διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 14 kg. Το Tivicay διατίθεται ως διασπειρόμενα δισκία για ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 3 kg, ή για ασθενείς στους οποίους τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίο δεν είναι κατάλληλα. Οι ασθενείς μπορούν να μεταπηδήσουν από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία στα διασπειρόμενα δισκία και αντιστρόφως. Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και των διασπειρόμενων δισκίων δεν είναι συγκρίσιμη, ως εκ τούτου δεν είναι εναλλάξιμα με βάση τα χιλιοστόγραμμα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για παράδειγμα, η συνιστώμενη δόση ενηλίκων για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι 50 mg έναντι 30 mg για τα διασπειρόμενα δισκία. Οι ασθενείς που αλλάζουν μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και διασπειρόμενων δισκίων πρέπει να ακολουθούν τις συστάσεις δοσολογίας που είναι ειδικές για το σκεύασμα.

Χαμένες δόσεις Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του Tivicay, θα πρέπει να λάβει το Tivicay το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση δεν πρόκειται να ληφθεί εντός 4 ωρών. Εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 4 ωρών, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Ηλικιωμένοι Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι για τους ηλικιωμένους ασθενείς απαιτείται διαφορετική δόση από εκείνη που χρησιμοποιείται για νεαρότερους ενήλικες ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή (CrCl <30 mL/min, που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και σε αυτόν τον πληθυσμό δεν αναμένονται διαφορές στη φαρμακοκινητική (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh). Δεν διατίθενται δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), ως εκ τούτου η ντολουτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ντολουτεγκραβίρη διατίθεται επίσης σε διασπειρόμενα δισκία για παιδιά ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 3 kg. Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 εβδομάδων ή σωματικού βάρους κάτω των 3 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Σε περίπτωση αντοχής σε αναστολείς της ιντεγκράσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης της ντολουτεγκραβίρης σε παιδιά και εφήβους. Τα δεδομένα που διατίθενται σήμερα, περιγράφονται στις παραγράφους (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες), (βλ. Φαρμακοδυναμικές) και (βλ. Φαρμακοκινητικές), αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Χρήση από του στόματος. Το Tivicay μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές). Παρουσία αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, το Tivicay πρέπει κατά προτίμηση να λαμβάνεται με τροφή για την ενίσχυση της έκθεσης (ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεταλλάξεις Q148) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για τη μείωση του κινδύνου πνιγμού, οι ασθενείς δεν πρέπει να καταπίνουν πάνω από ένα δισκίο τη φορά, και όπου είναι δυνατόν, τα παιδιά σωματικού βάρους 14 έως κάτω των 20 kg θα πρέπει κατά προτίμηση να λαμβάνουν το σκεύασμα των διασπειρόμενων δισκίων.

block

Αντενδείξεις

SPC-TIVICAY

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που είναι υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), συμπεριλαμβανομένης χωρίς περιορισμό της φαμπριδίνης (γνωστής επίσης ως δαλφαμπριδίνη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TIVICAY

expand_more

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών ειδικού ενδιαφέροντος

Στην απόφαση για τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η δράση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται σημαντικά για ιικά στελέχη που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148 +≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Είναι αβέβαιος ο βαθμός στον οποίο η ντολουτεγκραβίρη παρέχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα σε περίπτωση τέτοιου είδους αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τη ντολουτεγκραβίρη, και χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, συστηματικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Η ντολουτεγκραβίρη καθώς και άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα, πυρετός, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων των τιμών ηπατικών αμινοτρανσφερασών και χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη ή άλλες ύποπτες δραστικές ουσίες μετά την εμφάνιση υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση.

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης

Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστωμένες μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανισθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Άνοδος στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις

Άνοδος στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C. Θα πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη επιμέλεια όσον αφορά την έναρξη ή τη διατήρηση αποτελεσματικής θεραπείας κατά της ηπατίτιδας Β (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας) όταν ξεκινά θεραπεία με βάση τη ντολουτεγκραβίρη σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ντολουτεγκραβίρη ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από HIV και ότι ενδέχεται να αναπτυχθούν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων

Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται οι παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Αυτό περιλαμβάνει τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη (π.χ. αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο, συμπληρώματα ασβεστίου και σιδήρου, πολυβιταμίνες και επαγωγικοί παράγοντες, όπως ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητο (St John’s Wort) και ορισμένα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα) (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ντολουτεγκραβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω των νεφρών και, συνεπώς, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία κατά τη συγχορήγηση με τη ντολουτεγκραβίρη. Ο συνδυασμός αυτός ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] σταδίου 3a 45-59 mL/min) και συνιστάται προσεκτική προσέγγιση. Θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης.

Οστεονέκρωση

Μολονότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, διφωσφονικών, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Σωματικό βάρος και παράμετροι του μεταβολισμού

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Λαμιβουδίνη και ντολουτεγκραβίρη

Το σχήμα δύο φαρμάκων που αποτελείται από ντολουτεγκραβίρη 50 mg μία φορά την ημέρα και λαμιβουδίνη 300 mg μία φορά την ημέρα διερευνήθηκε σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες και τυφλές μελέτες, τις GEMINI 1 και GEMINI 2 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Το σχήμα αυτό είναι κατάλληλο μόνο για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 όταν δεν υπάρχει γνωστή ή πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή στη λαμιβουδίνη.

Έκδοχα

Το Tivicay περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TIVICAY

expand_more

Επίδραση άλλων παραγόντων στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρη

Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται όλοι οι παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Η ντολουτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το UGT1A1. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί επίσης υπόστρωμα των UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, και BCRP. Ως εκ τούτου, τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν αυτά τα ένζυμα ενδέχεται να μειώσουν τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα, ελαττώνοντας τη θεραπευτική του δράση (βλ. Πίνακα 3). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 3). Η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται από ορισμένους αντιόξινους παράγοντες (βλ. Πίνακα 3).

Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων παραγόντων

In vivo, η ντολουτεγκραβίρη δεν επηρέασε τη μιδαζολάμη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4. Βάσει in vivo και/ή in vitro δεδομένων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα οποιουδήποτε κύριου ενζύμου ή μεταφορέων όπως CYP3A4, CYP2C9 και P-gp (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε (βλ. Φαρμακοκινητικές)). In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε το νεφρικό μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) και το μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1. In vivo, παρατηρήθηκε στους ασθενείς μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης κατά 10-14% (το κλάσμα απέκκρισης που εξαρτάται από τη μεταφορά μέσω του OCT2 και του MATE-1). In vivo, η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OCT2 και/ή το MATE-1 (π.χ., φαμπριδίνη [γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη], μετφορμίνη) (βλ. Πίνακα 3). In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους νεφρικούς μεταφορείς επαναπρόσληψης μεταφορείς οργανικών ανιόντων 1 (OAT1) και OAT3. Με βάση την έλλειψη επίδρασης στην in vivo φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης, υποστρώματος του OAT, η in vivo αναστολή του OAT1 είναι απίθανη. Αναστολή των OAT3 δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OAT3. Οι καθορισμένες και οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊικά και μη-αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ντολουτεγκραβίρης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 3 (η αύξηση συμβολίζεται με «↑», η μείωση με «↓», η μη μεταβολή με «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του μεσοδιαστήματος χορήγησης των δόσεων ως «Cτ»).

Πίνακας 3: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο	Αλληλεπίδραση (Γεωμετρική μέση μεταβολή (%))	Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση
HIV-1 Αντι-ιικοί Παράγοντες
Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης
Ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 71%, Cmax ↓ 52%, Cτ ↓ 88%). Ετραβιρίνη ↔ (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Η ετραβιρίνη χορηγούμενη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης προκάλεσε μείωση της συγκέντρωσης της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η ντολουτεγκραβίρη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ετραβιρίνη χωρίς τη συγχορήγηση αταζαναβίρης/ριτοναβίρης, νταρουναβίρης/ριτοναβίρης ή λοπιναβίρης/ριτοναβίρης σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη + ετραβιρίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 7%, Cτ ↑ 28%). LPV ↔, RTV ↔.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ετραβιρίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 25%, Cmax ↓ 12%, Cτ ↓ 36%). DRV ↔, RTV ↔.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Εφαβιρένζη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 57%, Cmax ↓ 39%, Cτ ↓ 75%). Εφαβιρένζη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Κατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την εφαβιρένζη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεβιραπίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται παρόμοια μείωση της έκθεσης με την εφαβιρένζη, λόγω επαγωγής)	Κατά τη συγχορήγηση με νεβιραπίνη η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την νεβιραπίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριλπιβιρίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 12%, Cmax ↑ 13%, Cτ ↑ 22%). Ριλπιβιρίνη ↔.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης
Τενοφοβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 1%, Cmax ↓ 3%, Cτ ↓ 8%). Τενοφοβίρη ↔.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς Πρωτεάσης
Αταζαναβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↑ (AUC ↑ 91%, Cmax ↑ 50%, Cτ ↑). Αταζαναβίρη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (αναστολή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλ. Φαρμακοκινητικές) λόγω έλλειψης δεδομένων.
Αταζαναβίρη/ριτοναβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↑ (AUC ↑ 62%, Cmax ↑ 34%, Cτ ↑ 121%). Αταζαναβίρη ↔, Ριτοναβίρη ↔ (αναστολή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλ. Φαρμακοκινητικές) λόγω έλλειψης δεδομένων.
Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη (TPV+RTV)	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 59%, Cmax ↓ 47%, Cτ ↓ 76%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη (FPV+RTV)	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 35%, Cmax ↓ 24%, Cτ ↓ 49%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε περίπτωση που δεν υπάρχει αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί οι οποίοι δεν περιλαμβάνουν φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη.
Νταρουναβίρη/ριτοναβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 22%, Cmax ↓ 11%, C24 ↓ 38%). (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↓ 4%, Cmax ↔ 0%, C24 ↓ 6%).	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Άλλοι Αντι-ιικοί παράγοντες
Δακλατασβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 33%, Cmax ↑ 29%, Cτ ↑ 45%). Δακλατασβίρη ↔.	Η δακλατασβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η ντολουτεγκραβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της δακλατασβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Άλλοι παράγοντες
Αναστολέας διαύλων καλίου
Φαμπριδίνη (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη)	Φαμπριδίνη ↑.	Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του μεταφορέα OCT2, η συγχορήγηση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση φαμπριδίνης με ντολουτεγκραβίρη αντενδείκνυται.
Αντιεπιληπτικά
Καρβαμαζεπίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 49%, Cmax ↓ 33%, Cτ ↓ 73%).	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με καρβαμαζεπίνη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί παράγοντες αντί της καρβαμαζεπίνης όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Οξκαρβαζεπίνη, Φαινυτοΐνη, Φαινοβαρβιτάλη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγω της επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη)	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών
Κετοκοναζόλη, Φλουκοναζόλη, Ιτρακοναζόλη, Ποσακοναζόλη, Βορικοναζόλη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (Δεν έχει μελετηθεί)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Βάσει στοιχείων από άλλους αναστολείς του CYP3A4, δεν αναμένεται αξιοσημείωτη αύξηση.
Φυτικά προϊόντα
Υπερικόν το διάτρητο (St John’s Wort)	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (αναμένεται μείωση λόγω της επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη)	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με υπερικόν το διάτρητο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν υπερικόν το διάτρητο όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σε INI.
Αντιόξινα και συμπληρώματα
Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 74%, Cmax ↓ 72%) (Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα)	Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Συμπληρώματα ασβεστίου	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 39%, Cmax ↓ 37%, C24 ↓ 39%) (Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα)	Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Συμπληρώματα σιδήρου	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 54%, Cmax ↓ 57%, C24 ↓ 56%) (Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα)	Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Πολυβιταμίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 33%, Cmax ↓ 35%, C24 ↓ 32%) (Σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα)	Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν).
Κορτικοστεροειδή
Πρεδνιζόνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 6%, Cτ ↑ 17%).	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αντιδιαβητικά
Μετφορμίνη	Μετφορμίνη ↑ (Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως: AUC ↑ 79%, Cmax ↑ 66%. Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg δύο φορές ημερησίως: AUC ↑ 145%, Cmax ↑ 111%)	Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που οφείλεται στην αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αντιμυκοβακτηριακά
Ριφαμπικίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↓ (AUC ↓ 54%, Cmax ↓ 43%, Cτ ↓72%) (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι 50 mg δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη επί απουσίας αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριφαμπουτίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔ (AUC ↓ 5%, Cmax ↑ 16%, Cτ ↓ 30%) (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Λαμβανόμενα από το στόμα αντισυλληπτικά
Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και Norelgestromin (NGMN)	Ντολουτεγκραβίρη ↔, EE ↔ (AUC ↑ 3%, Cmax ↓ 1%), NGMN ↔ (AUC ↓ 2%, Cmax ↓ 11%)	Η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε φαρμακοδυναμική επίδραση στην Ωχρινοτρόπο Ορμόνη (LH), την Ωοθυλακιοτρόπο Ορμόνη (FSH) και την προγεστερόνη. Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης των από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με τη ντολουτεγκραβίρη.
Αναλγητικά
Μεθαδόνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔, Μεθαδόνη ↔ (AUC ↓ 2%, Cmax ↔ 0%, Cτ ↓ 1%)	Για κανένα παράγοντα δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TIVICAY

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε έναν μεμονωμένο ασθενή ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας που περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στη θεραπεία ήταν ναυτία (13%), διάρροια (18%) και κεφαλαλγία (13%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη ντολουτεγκραβίρη παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000) έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές	Υπερευαισθησία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
	Όχι συχνές	Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Αϋπνία
	Συχνές	Ανώμαλα όνειρα
	Συχνές	Κατάθλιψη
	Συχνές	Άγχος
	Όχι συχνές	Κρίση πανικού
	Όχι συχνές	Ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρα αυτοκτονίας
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
	Συχνές	Ζάλη
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Ναυτία
	Πολύ συχνές	Διάρροια
	Συχνές	Έμετος
	Συχνές	Μετεωρισμός
	Συχνές	Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
	Συχνές	Κοιλιακό άλγος
	Συχνές	Κοιλιακή δυσφορία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Συχνές	Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)
	Όχι συχνές	Ηπατίτιδα
	Σπάνιες	Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές	Εξάνθημα
	Συχνές	Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Όχι συχνές	Αρθραλγία
	Όχι συχνές	Μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Συχνές	Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	Αυξήσεις κρεατινοφωσφοκιενάσης (CPK)

*ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας **βλέπε παρακάτω «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» ***σε συνδυασμό με αυξημένες τρανσαμινάσες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού εμφανίστηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας με τη ντολουτεγκραβίρη και παρέμειναν σταθερές για 48 εβδομάδες. Μέση μεταβολή 9,96 µmol/L από την τιμή αναφοράς παρατηρήθηκε μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν συγκρίσιμες στα διάφορα συγχορηγούμενα σχήματα βάσης. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι δεν αντικατοπτρίζουν μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.

Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C Στις μελέτες Φάσης III επετράπη η ένταξη ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C υπό την προϋπόθεση ότι οι τιμές αναφοράς των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων δεν υπερέβαιναν το πενταπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας των ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C, αν και τα ποσοστά μη φυσιολογικών τιμών των AST και ALT ήταν υψηλότερα στην υποομάδα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C για όλες τις θεραπευτικές ομάδες. Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές παραμέτρους που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη, ιδιαίτερα σε εκείνους των οποίων η θεραπεία κατά της ηπατίτιδας B αποσύρθηκε (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλλει περισσότερο και μπορεί να εμφανισθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από τις εν εξελίξει μελέτες P1093 (ING112578) και ODYSSEY (201296) σε 172 βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας από 4 εβδομάδων και άνω, έως κάτω των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 3 kg) που έλαβαν τις συνιστώμενες δόσεις επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διασπειρόμενων δισκίων άπαξ ημερησίως, δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετοι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών πέραν εκείνων που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TIVICAY

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο βλαβών του νευρικού σωλήνα με τη ντολουτεγκραβίρη (ένα συστατικό του Tivicay, βλέπε παρακάτω), συμπεριλαμβανομένου του ενδεχόμενου χρήσης αποτελεσματικών μέτρων αντισύλληψης. Εάν μια γυναίκα προγραμματίζει να κυοφορήσει, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνέχισης της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή.

Κύηση Η ανθρώπινη εμπειρία από μια μελέτη παρακολούθησης των αποτελεσμάτων γεννήσεων στη Μποτσουάνα δείχνει μια μικρή αύξηση των βλαβών του νευρικού σωλήνα. 7 περιπτώσεις σε 3.591 τοκετούς (0,19%, 95% CI 0,09%, 0,40%) σε μητέρες που έλαβαν σχήματα με ντολουτεγκραβίρη κατά τη στιγμή της σύλληψης σε σύγκριση με 21 περιπτώσεις σε 19.361 τοκετούς (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε σχήματα που δεν είχαν ντολουτεγκραβίρη κατά τη στιγμή της σύλληψης.

Η συχνότητα εμφάνισης βλαβών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περιστατικό ανά 1.000 γεννήσεις ζώντων (0,05-0,1%). Οι περισσότερες ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα προκύπτουν εντός των πρώτων 4 εβδομάδων της ανάπτυξης του εμβρύου μετά τη σύλληψη (περίπου 6 εβδομάδες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση). Εάν επιβεβαιωθεί εγκυμοσύνη κατά το πρώτο τρίμηνο ενώ η ασθενής λαμβάνει ντολουτεγκραβίρη, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνέχισης της ντολουτεγκραβίρης έναντι της μετάβασης σε άλλο αντιρετροϊκό σχήμα θα πρέπει να συζητηθούν με την ασθενή λαμβάνοντας υπόψη την χρονική φάση της κύησης και την κρίσιμη χρονική περίοδο της ανάπτυξης βλαβών του νευρικού σωλήνα.

Τα δεδομένα που αναλύθηκαν από το Μητρώο Καταγραφής Κυήσεων υπό Αντιρετροϊκή αγωγή δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών γενετήσιων βλαβών σε περισσότερες από 600 γυναίκες που εκτέθηκαν σε ντολουτεγκραβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης, αλλά επί του παρόντος δεν επαρκούν για την τεκμηρίωση του κινδύνου βλαβών του νευρικού σωλήνα. Σε μελέτες τοξικότητας στην φάση αναπαραγωγής σε ζώα με τη ντολουτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών του νευρικού σωλήνα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αποδείχτηκε ότι η ντολουτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα στα ζώα. Περισσότερες από 1.000 εκβάσεις έκθεσης στη ντολουτεγκραβίρη, εγκύων κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο δεν καταδεικνύουν την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρη στα νεογνά/βρέφη.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της ντολουτεγκραβίρης στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TIVICAY

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά, κωδικός ATC: J05AJ03

Μηχανισμός δράσης

Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στη ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού Δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων Η IC50 για τη ντολουτεγκραβίρη σε εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν 0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT-4 κυμαινόταν από 0,7-2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά απομονωθέντα στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά 24 απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 απομονωθέντα στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61).

Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλους αντι-ιικούς παράγοντες Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με τη ντολουτεγκραβίρη και άλλα αντιρετροϊικά που ελέγχθησαν: σταβουδίνη, αβακαβίρη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, λοπιναβίρη, αμπρεναβίρη, ενφουβιρτίδη, μαραβιρόκη και ραλτεγκραβίρη. Επιπροσθέτως, δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις για τη ντολουτεγκραβίρη και την αδεφοβίρη, και η ριμπαβιρίνη δεν είχε εμφανή επίδραση στη δράση της ντολουτεγκραβίρης.

Επίδραση του ανθρώπινου ορού Σε 100% ανθρώπινο ορό, παρατηρήθηκε κατά 75 φορές μέση μεταβολή της πρωτεϊνικής μετατροπής, με αποτέλεσμα η προσαρμοσμένη για την πρωτεΐνη IC90 να είναι 0,064 μg/mL.

Αντοχή

Αντοχή in vitro Η διαδοχική διέλευση χρησιμοποιείται για τη μελέτη της εξέλιξης της αντοχής in vitro. Όταν έγινε χρήση του εργαστηριακού στελέχους HIV-1 IIIB σε διέλευση διάρκειας 112 ημερών, οι επιλεγμένες μεταλλάξεις εμφανίστηκαν αργά, με αντικαταστάσεις στις θέσεις S153Y και F, και είχαν σαν αποτέλεσμα, κατά μέγιστο, τον υποτετραπλασιασμό της ευαισθησίας (εύρος FC 2-4). Οι μεταλλάξεις αυτές δεν επιλέχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στις κλινικές μελέτες. Κατά τη χρήση του στελέχους NL432, οι μεταλλάξεις που επιλέχτηκαν ήταν οι E92Q (FC 3) και G193E (επίσης FC 3). Η μετάλλαξη E92Q έχει επιλεχτεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, οι οποίοι στη συνέχεια έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (αναφέρεται ως δευτερογενής μετάλλαξη για τη ντολουτεγκραβίρη). Σε περαιτέρω πειράματα επιλογής με χρήση κλινικών απομονωθέντων στελεχών του υποτύπου B, παρατηρήθηκε η μετάλλαξη R263K και στα πέντε απομονωθέντα στελέχη (μετά από 20 εβδομάδες και μετέπειτα). Για τα απομονωθέντα στελέχη υποτύπων C (n=2) και A/G (n=2) επιλέχτηκαν η αντικατάσταση στο γονίδιο της ιντεγκράσης R263K σε ένα απομονωθέν στέλεχος και η G118R σε δύο απομονωθέντα στελέχη. Στο κλινικό πρόγραμμα, η R263K αναφέρθηκε σε δύο μεμονωμένους ασθενείς με υποτύπους B και C που είχαν λάβει στο παρελθόν ART αλλά όχι INI, ωστόσο χωρίς επιδράσεις στην ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη in vitro. Η G118R μειώνει την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη σε ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις (FC 10), αλλά δεν ανιχνεύτηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στο πρόγραμμα Φάσης III. Οι πρωτογενείς μεταλλάξεις για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q και T66I) δεν επηρεάζουν την ευαισθησία in vitro της ντολουτεγκραβίρης ως μεμονωμένες μεταλλάξεις. Όταν οι μεταλλάξεις που αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις που σχετίζονται με τους αναστολείς της ιντεγκράσης (για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη) προστίθενται σε αυτές τις πρωτογενείς μεταλλάξεις σε πειράματα με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις, η ευαισθησία της ντολουτεγκραβίρης παραμένει αμετάβλητη (FC <2 έναντι του ιού φυσικού τύπου), εκτός από την περίπτωση των μεταλλάξεων Q148, όπου μια FC της τάξεως του 5-10 ή μεγαλύτερη παρατηρείται με τους συνδυασμούς ορισμένων δευτερογενών μεταλλάξεων. Η επίδραση των μεταλλάξεων Q148 (H/R/K) επαληθεύτηκε επίσης σε πειράματα διέλευσης με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις. Σε πειράματα διαδοχικής διέλευσης με στέλεχος NL432, ξεκινώντας με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις που υποκρύπτουν N155H ή E92Q, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω επιλογή αντοχής (FC αμετάβλητη περίπου 1). Αντίθετα, ξεκινώντας με μεταλλαγμένους ιούς που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148H (FC 1), παρατηρήθηκαν διάφορες δευτερογενείς μεταλλάξεις με επακόλουθη αύξηση των τιμών FC >10. Δεν έχει καθοριστεί ένα κλινικά σημαντικό όριο φαινοτυπικής αντοχής (FC έναντι ιού φυσικού τύπου). Η γονοτυπική αντοχή ήταν καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για το αποτέλεσμα. Επτακόσια πέντε απομονωθέντα στελέχη ανθεκτικά στη ραλτεγκραβίρη από ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ραλτεγκραβίρη στο παρελθόν αναλύθηκαν ως προς την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη. Η ντολουτεγκραβίρη έχει FC μικρότερη ή ίση με 10 έναντι του 94% των 705 κλινικά απομονωθέντων στελεχών.

Αντοχή in vivo Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των NRTI (n=1.118, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων). Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + λαμιβουδίνη στις μελέτες GEMINI έως την εβδομάδα 144 (n=716), δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTI). Σε ασθενείς με αποτυχία σε θεραπείες στο παρελθόν αλλά πρωτοθεραπευόμενους με την κατηγορία των ιντεγκρασών (μελέτη SAILING), παρατηρήθηκαν αντικαταστάσεις σχετιζόμενες με αναστολείς ιντεγκράσης σε 4/354 ασθενείς (περίοδος παρακολούθησης διάρκειας 48 εβδομάδων) που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη το οποίο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα (BR) επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους τέσσερις ασθενείς, δύο εμφάνισαν μία μοναδική αντικατάσταση ιντεγκράσης R263K με μέγιστη FC της τάξεως του 1,93, ένας ασθενής παρουσίασε πολυμορφική αντικατάσταση ιντεγκράσης V151V/I με μέγιστη FC της τάξεως του 0,92, και ένας ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις ιντεγκράσης και θεωρείται ότι είτε είχε λάβει θεραπεία στο παρελθόν με ιντεγκράση είτε είχε προσβληθεί από ανθεκτικό στην ιντεγκράση ιό μέσω μετάδοσης. Η μετάλλαξη R263K είχε επίσης επιλεχτεί in vitro (βλέπε ανωτέρω). Σε περιπτώσεις παρουσίας αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών (μελέτη VIKING-3) οι ακόλουθες μεταλλάξεις επιλέχτηκαν σε 32 ασθενείς με οριζόμενη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία (PDVF) έως την Εβδομάδα 24 και με ζεύγη γονοτύπων (όλοι αντιμετωπίστηκαν με ντολουτεγκραβίρη 50 mg δις ημερησίως + βελτιστοποιημένους βασικούς παράγοντες): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/Τ (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), και N155H (n=1) και E157E/Q (n=1). Η ανάδειξη αντοχής στην ιντεγκράση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τυπικά εμφανίστηκε σε ασθενείς με ιστορικό μετάλλαξης Q148 (αρχική ή ιστορική). Πέντε επιπλέον ασθενείς παρουσίασαν PDVF μεταξύ των εβδομάδων 24 και 48, και 2 εκ των 5 είχαν οφειλόμενες στη θεραπεία μεταλλάξεις. Οι οφειλόμενες στη θεραπεία μεταλλάξεις ή οι συνδυασμοί μεταλλάξεων που παρατηρήθηκαν ήταν οι L74I (n=1) και N155H (n=2). Η μελέτη VIKING-4 εξέτασε τη ντολουτεγκραβίρη (σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία) σε 30 άτομα με πρωτογενή γονοτυπική αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση. Οι μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν σε συμφωνία με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη μελέτη VIKING-3. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με αποτυχία σε θεραπείες στο παρελθόν αλλά πρωτοθεραπευόμενους με την κατηγορία των ιντεγκρασών, παρατηρήθηκε η σχετιζόμενη με αναστολείς της ιντεγκράσης αντικατάσταση G118R σε 5/159 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη χορηγούμενη σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους πέντε συμμετέχοντες, οι 4 είχαν τις ακόλουθες επιπλέον σχετιζόμενες με την ιντεγκράση αντικαταστάσεις: L74M, E138E/K, E92E/Q και T66I. Τέσσερις από τους 5 συμμετέχοντες με εμφανιζόμενη αντικατάσταση G118R είχαν διαθέσιμα φαινοτυπικά δεδομένα. Η FC της ντολουτεγκραβίρης (πολλαπλάσια μεταβολή σε σύγκριση με τον ιό φυσικού τύπου) για αυτούς τους τέσσερις συμμετέχοντες κυμαίνονταν από εξαπλάσια έως εικοσιπενταπλάσια.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc, με δόσεις που υπερβαίνουν την κλινική δόση κατά περίπου τρεις φορές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς που δεν έχουν θεραπευτεί στο παρελθόν Η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV οι οποίοι δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων των 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διεθνείς, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο μελέτες SPRING-2 (ING113086) και SINGLE (ING114467). Χρησιμοποιηθήκαν επιπλέον δεδομένα 96 εβδομάδων από την ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη FLAMINGO (ING114915) και επιπρόσθετα δεδομένα από την φάση της ανοιχτής επισήμανσης μελέτη SINGLE στις 144 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη σε ενήλικες υποστηρίζεται από τα δεδομένα στις 144 εβδομάδες των δύο παρόμοιων, διάρκειας 148 εβδομάδων, τυχαιοποιημένων, πολυκεντρικών, διπλά τυφλών μελετών μη κατωτερότητας GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543). Στη μελέτη SPRING-2, 822 ενήλικες τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση είτε ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως είτε ραλτεγκραβίρης (RAL) 400 mg δις ημερησίως. Και τα δύο χορηγήθηκαν είτε με ABC/3TC είτε με TDF/FTC. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 36 έτη, το 14% ήταν γυναίκες, το 15% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 11% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C και το 2% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Στη μελέτη SINGLE, 833 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως με συνδυασμό σταθερής δόσης αβακαβίρης-λαμιβουδίνης (Ντολουτεγκραβίρη + ABC/3TC) ή συνδυασμό σταθερής δόσης εφαβιρένζης-τενοφοβίρης-εμτρισιταβίνης (EFV/TDF/FTC). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 35 έτη, το 16% ήταν γυναίκες, το 32% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 7% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C και το 4% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων.

Στον Πίνακα 5 παρατίθενται το κύριο καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις της εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων από τις βασικές συμμεταβλητές αναφοράς) για τις μελέτες SPRING-2 και SINGLE.

Πίνακας 5 Ανταπόκριση στις μελέτες SPRING-2 και SINGLE στις 48 Εβδομάδες (αλγόριθμος Snapshot, <50 αντίγραφα/mL)

	SPRING-2	SINGLE
	Ντολουτεγκραβίρη 50 mg Άπαξ Ημερησίως + 2 NRTI	RAL 400 mg Δις Ημερησίως + 2 NRTI
N	411	419
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL	88%	85%
Διαφορά της θεραπείας*	2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%)
Ιολογική μη ανταπόκριση†	8%	5%
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL βάσει συμμεταβλητών αναφοράς
Αρχικό επίπεδο Ιικού Φορτίου (αντίγραφα/mL)
≤100.000	267 / 297 (90%)	264 / 295 (89%)
>100.000	94 / 114 (82%)	87 / 116 (75%)
Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3)
<200	43 / 55 (78%)	34 / 50 (68%)
200 έως <350	128 / 144 (89%)	118 / 139 (85%)
≥350	190 / 212 (90%)	199 / 222 (90%)
Βασική θεραπεία NRTI
ABC/3TC	145 / 169 (86%)	142 / 164 (87%)
TDF/FTC	216 / 242 (89%)	209 / 247 (85%)
Φύλο
Άνδρας	308 / 348 (89%)	305 / 355 (86%)
Γυναίκα	53 / 63 (84%)	46 / 56 (82%)
Φυλή
Λευκοί	306 / 346 (88%)	301 / 352 (86%)
Αφρικανοαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλοι	55 / 65 (85%)	50 / 59 (85%)
Ηλικία (έτη)
<50	324/370 (88%)	312/365 (85%)
≥50	37/41 (90%)	39/46 (85%)
Διάμεση μεταβολή των CD4 από την έναρξη της μελέτης	230	230

Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. † Περιλαμβάνονται ασθενείς που άλλαξαν κατηγορία BR ή άλλαξαν σε BR που δεν επιτρεπόταν από το πρωτόκολλο ή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας πριν την Εβδομάδα 48 (μόνο για τη μελέτη SPRING-2), ασθενείς που διέκοψαν πριν την Εβδομάδα 48 λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας και ασθενείς με ≥50 αντίγραφα στο χρονικό περιθώριο των 48 εβδομάδων. ‡ Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά της θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,001) Την εβδομάδα 48, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν κατώτερη της ραλτεγκραβίρης στη μελέτη SPRING-2, ενώ στη μελέτη SINGLE, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης + ABC/3TC ήταν ανώτερος του συνδυασμού εφαβιρένζης/TDF/FTC (p=0,003), όπως φαίνεται στον πίνακα 5 παραπάνω. Στη μελέτη SINGLE, ο διάμεσος χρόνος έως την ιολογική καταστολή ήταν βραχύτερος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (28 έναντι 84 ημερών, (p<0,0001, ανάλυση προκαθορισμένη και προσαρμοσμένη ως προς την πολλαπλότητα). Την εβδομάδα 96, τα αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με αυτά που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 48. Στη μελέτη SPRING-2, η ντολουτεγκραβίρη εξακολουθούσε να μην είναι κατώτερη της ραλτεγκραβίρης (ιολογική καταστολή στο 81% έναντι του 76% των ασθενών), και με διάμεση μεταβολή στον αριθμό των CD4 κυττάρων της τάξεως των 276 έναντι των 264 κυττάρων/mm3, αντίστοιχα. Στη μελέτη SINGLE, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης + ABC/3TC εξακολουθούσε να είναι ανώτερος του συνδυασμού EFV/TDF/FTC (ιολογική καταστολή στο 80% έναντι του 72%, διαφορά θεραπείας 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, και με προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στον αριθμό των CD4 κυττάρων της τάξεως των 325 έναντι των 281 κυττάρων/mm3, αντίστοιχα. Στις 144 εβδομάδες στη φάση ανοικτής επισήμανσης της μελέτης SINGLE, η ιολογική καταστολή διατηρήθηκε, ο βραχίονας ντολουτεγκραβίρη + ABC/3TC (71%) ήταν ανώτερος από τον βραχίονα EFV/TDF/FTC (63%), η διαφορά της θεραπείας ήταν 8,3% (2,0, 14,6). Στη μελέτη FLAMINGO (ING114915), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη, 484 ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με αντιρετροϊικά φάρμακα, έλαβαν μία δόση είτε ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως (n=242) είτε συνδυασμού darunavir/ριτοναβίρης (DRV/r) 800 mg/100 mg άπαξ ημερησίως (n=242). Και τα δύο χορηγήθηκαν είτε με ABC/3TC είτε με TDF/FTC. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 34 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 28% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 10% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C και το 3% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης (90%) ήταν ανώτερη από αυτή της ομάδας DRV/r (83%) στις 48 εβδομάδες. Η προσαρμοσμένη διαφορά στην αναλογία και στο CI 95% ήταν 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. Στις 96 εβδομάδες, η ιολογική καταστολή στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης (80%) ήταν ανώτερη από αυτή της ομάδας DRV/r (68%), (προσαρμοσμένη διαφορά στη θεραπεία [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]. Στις παρόμοιες, διάρκειας 148 εβδομάδων, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543), 1.433 ενήλικες συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊική θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σχήμα δύο φαρμάκων με ντολουτέγκραβίρη 50 mg και λαμιβουδίνη 300 mg μία φορά την ημέρα, είτε σε σχήμα τριών φαρμάκων με ντολουτέγκραβίρη 50 mg μία φορά την ημέρα και σταθερή δόση TDF/FTC. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με HIV-1 RNA πλάσματος στην προκαταρκτική αξιολόγηση 1.000 αντίγραφα/mL έως ≤500.000 αντίγραφα/mL.Κατά την έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 33 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 31% ήταν μη λευκής φυλής, το 6% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C και το 9% ήταν Σταδίου 3 κατά CDC. Περίπου ένα τρίτο των ασθενών είχαν λοίμωξη από HIV υποτύπου εκτός του Β. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας. Η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στην ομάδα της ντολουτέγκραβίρης με λαμιβουδίνη ήταν μη κατώτερη από ότι στην ομάδα της ντολουτέγκραβίρης με TDF/FTC στις 48 εβδομάδες, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6. Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν σε συμφωνία με εκείνα των επιμέρους μελετών, στις οποίες το κύριο καταληκτικό σημείο (διαφορά στην αναλογία HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 με βάση τον αλγόριθμο Snapshot). Η προσαρμοσμένη διαφορά ήταν -2,6% (95% CI, -6,7, 1,5) για τη μελέτη GEMINI-1 και -0,7% (95% CI, -4,3, 2,9) για τη μελέτη GEMINI-2 με προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 10%.

Πίνακας 6 Ανταπόκριση (<50 αντίγραφα/ml, snapshot) στις μελέτες GEMINI 1 + 2, συγκεντρωτικά δεδομένα την Εβδομάδα 48.

	Ντολουτεγκραβίρη + 3TC (N=716) n/N (%)	Ντολουτεγκραβίρη + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
Όλοι οι ασθενείς	655/716 (91)	669/717 (93)
προσαρμοσμένη διαφορά a	-1,7% (CI 95 -4,4, 1,1)
Βάσει HIV-1 RNA στην έναρξη
≤100.000 αντίγραφα/mL	526/576 (91)	531/564 (94)
>100.000 αντίγραφα/mL	129/140 (92)	138/153 (92)
Βάσει CD4+
≤200 κύτταρα/ mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 κύτταρα/ mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
Ανά υποτύπο HIV-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Μη B	231/249 (93)	217/229 (95)
Ιολογική διαφυγή έως την εβδομάδα 48 b	6 (<1)	4 (<1)
Μέση μεταβολή στον αριθμό των CD4 από την έναρξη έως την Εβδομάδα 48, κύτταρα/ mm3	224	217

α προσαρμογή με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA πλάσματος (≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι. >100.000 αντιγράφων/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων (≤200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κυττάρων/mm3). β Επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV-1 RNA πλάσματος ≥200 αντίγραφα/mL μετά από προηγούμενη επιβεβαιωμένη καταστολή σε επίπεδα <200 αντίγραφα/mL.

Στις 96 εβδομάδες και στις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας του ποσοστού των ατόμων με HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL (snapshot) ήταν μεγαλύτερο από τo περιθώριο μη κατωτερότητας -10%, για τις μεμονωμένες μελέτες καθώς και τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλέπε Πίνακα 7.

Πίνακας 7 Ιολογικά αποτελέσματα (αλγόριθμος snapshot) στις μελέτες GEMINI 1 + 2, συγκεντρωτικά δεδομένα στις Εβδομάδες 96 και 144

	GEMINI-1 and GEMINI-2 συγκεντρωτικά δεδομένα*
	DTG + 3TC
Εβδομάδα 96	N=716
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	86%
Διαφορά της θεραπείας†	-3,4% (-6,7, 0,0)
Ιολογικη μη ανταπόκριση	3%
Αιτίες
Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο, ≥ 50 cps/mL	<1%
Διακοπή, έλλειψη αποτελεσματικότητας	1%
Διακοπή, άλλοι λόγοι, ≥50 cps/mL	<1%
Μεταβολή στην ART	<1%
Μη ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο Εβδομάδα 96/Εβδομάδα 144	11%
Αιτίες
Διακοπή μελέτης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ή θανάτου	3%
Διακοπή μελέτης για άλλους λόγους	8%
Απώλεια παρακολούθησης	3%
Απόσυρση συγκατάθεσης	3%
Αποκλίσεις από το πρωτόκολλο	1%
Απόφαση γιατρών	1%
Απωλεσθέντα δεδομένα στο χρονικό περιθώριο, στη μελέτη	0%
Εβδομάδα 144	N=716
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	82%
Διαφορά της θεραπείας†	-1,8% (-5,8; 2,1)
Ιολογικη μη ανταπόκριση	3%
Αιτίες
Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο, ≥ 50 cps/mL	<1%
Διακοπή, έλλειψη αποτελεσματικότητας	1%
Διακοπή, άλλοι λόγοι, ≥50 cps/mL	<1%
Μεταβολή στην ART	<1%
Μη ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο Εβδομάδα 96/Εβδομάδα 144	15%
Αιτίες
Διακοπή μελέτης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ή θανάτου	4%
Διακοπή μελέτης για άλλους λόγους	11%
Απώλεια παρακολούθησης	3%
Απόσυρση συγκατάθεσης	4%
Αποκλίσεις από το πρωτόκολλο	2%
Απόφαση γιατρών	2%
Απωλεσθέντα δεδομένα στο χρονικό περιθώριο, στη μελέτη	<1%

DTG=Ντολουτεγκραβίρη

Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης είναι σύμφωνα με εκείνα των μεμονωμένων μελετών. † Βασισμένο σε στρωματοποιημένη ανάλυση CMH που προσαρμόζεται στους ακόλουθους βασικούς παράγοντες διαστρωμάτωσης: RNA πλάσματος HIV-1 (≤100.000 c/mL έναντι> 100.000 c/mL) και αριθμό κυττάρων CD4+ (≤200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κύτταρα/mm3). Η ομαδοποιημένη ανάλυση επίσης στρωματοποιήθηκε ανά μελέτη. Αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 10%. Ν = Αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας Η μέση αύξηση του αριθμού των κυττάρων CD4+ Τ κυττάρων έως την εβδομάδα 144 ήταν 302 κύτταρα/mm3 στον βραχίονα ντολουτεγκραβίρη και λαμιβουδίνη και 300 κύτταρα/mm3 στο βραχίονα ντολουτεγκραβίρη και τενοφοβίρη/εμτρισιταβίνη.

Αντοχή οφειλόμενη στη θεραπεία σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με αποτυχία στη θεραπεία Στη διάρκεια των 96 εβδομάδων θεραπείας στη μελέτη SPRING-2 και στη μελέτη FLAMINGO και σε 144 εβδομάδες στη μελέτη SINGLE στα σκέλη που περιείχαν ντολουτεγκραβίρη, δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οφειλόμενης στη θεραπεία πρωτογενούς αντοχής στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης ή των NRTI. Στα σκέλη που περιείχαν φάρμακο σύγκρισης, παρατηρήθηκε η ίδια απουσία οφειλόμενης στη θεραπεία αντοχής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη στη μελέτη FLAMINGO. Στη μελέτη SPRING-2, τέσσερις ασθενείς στο σκέλος της ραλτεγκραβίρης απέτυχαν στη θεραπεία με εμφάνιση μειζόνων μεταλλάξεων NRTI, ενώ ένας ασθενής εμφάνισε αντοχή στη ραλτεγκραβίρη. Στη μελέτη SINGLE, έξι ασθενείς στο σκέλος EFV/TDF/FTC απέτυχαν στη θεραπεία με εμφάνιση μεταλλάξεων σχετιζόμενων με αντοχή NNRTI, ενώ ένας εμφάνισε μείζονα μετάλλαξη NRTI. Έως τις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI-1 και GEMINI-2 δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις εμφάνισης αντοχής στην κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των NRTI στο σκέλος ντολουτεγκραβίρη+3TC ή στο σκέλος σύγκρισης ντολουτεγκραβίρη+ TDF/FTC.

Ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία, οι οποίοι δεν έχουν εκτεθεί στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης Στη διεθνή, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη SAILING (ING111762), 719 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν αντιμετωπιστεί στο παρελθόν με αντιρετροϊική θεραπεία (ART), τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως είτε ραλτεγκραβίρη 400 mg δις ημερησίως με βασικό θεραπευτικό σχήμα επιλεγμένο από τον ερευνητή που αποτελείτο από έως 2 παράγοντες (συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός πλήρως δραστικού παράγοντα). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 43 έτη, το 32% ήταν γυναίκες, το 50% δεν ήταν λευκοί, το 16% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C και το 46% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Όλοι οι ασθενείς είχαν αντοχή τουλάχιστον σε δύο κατηγορίες ART και το 49% των ασθενών είχαν αντοχή σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης.

Στον Πίνακα 8 παρατίθενται οι εκβάσεις της Εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων από τις βασικές συμμεταβλητές αναφοράς) για τη μελέτη SAILING.

Πίνακας 8 Ανταπόκριση στη μελέτη SAILING στις 48 Εβδομάδες (αλγόριθμος Snapshot, <50 αντίγραφα/mL)

	Ντολουτεγκραβίρη 50 mg Άπαξ Ημερησίως + BR (N=354§)	RAL 400 mg Δις Ημερησίως + BR (N=361§)
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL	71%	64%
Προσαρμοσμένη διαφορά της θεραπείας‡	7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Ιολογική μη ανταπόκριση	28%	20%
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL βάσει συμμεταβλητών αναφοράς
Αρχικό επίπεδο Ιικού Φορτίου (αντίγραφα/mL)
≤50.000 αντίγραφα/mL	186 / 249 (75%)	180 / 254 (71%)
>50.000 αντίγραφα/mL	65 / 105 (62%)	50 / 107 (47%)
Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3)
<50	33 / 62 (53%)	30 / 59 (51%)
50 έως <200	77 / 111 (69%)	76 / 125 (61%)
200 έως <350	64 / 82 (78%)	53 / 79 (67%)
≥350	77 / 99 (78%)	71 / 98 (72%)
Βασικό Θεραπευτικό Σχήμα
Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας* <2	155 / 216 (72%)	129 / 192 (67%)
Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας* =2	96 / 138 (70%)	101 / 169 (60%)
Χρήση DRV στο βασικό θεραπευτικό σχήμα
Χωρίς χρήση DRV	143 / 214 (67%)	126 / 209 (60%)
Χρήση DRV παρουσία πρωτογενών μεταλλάξεων PI	58 / 68 (85%)	50 / 75 (67%)
Χρήση DRV χωρίς παρουσία πρωτογενών μεταλλάξεων PI	50 / 72 (69%)	54 / 77 (70%)
Φύλο
Άνδρας	172 / 247 (70%)	156 / 238 (66%)
Γυναίκα	79 / 107 (74%)	74 / 123 (60%)
Φυλή
Λευκοί	133 / 178 (75%)	125 / 175 (71%)
Αφροαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλοι	118 / 175 (67%)	105 / 185 (57%)
Ηλικία (έτη)
<50	196 / 269 (73%)	172 / 277 (62%)
≥50	55 / 85 (65%)	58 / 84 (69%)
Υπότυπος HIV
Υπότυπος B	173 / 241 (72%)	159 / 246 (65%)
Υπότυπος C	34 / 55 (62%)	29 / 48 (60%)
Άλλο†	43 / 57 (75%)	42 / 67 (63%)
Μέση αύξηση των κυττάρων CD4+ T (κύτταρα/mm3)	162	153

‡ Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. § 4 ασθενείς εξαιρέθηκαν από την ανάλυση αποτελεσματικότητας λόγω αξιοπιστίας δεδομένων σε ένα κέντρο της μελέτης *Η Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας (GSS) ορίζεται ως ο συνολικός αριθμός ART σε BR στον οποίο το απομονωθέν στέλεχος του ασθενούς παρουσίασε ευαισθησία κατά την έναρξη της μελέτης βάσει δοκιμασιών γονοτυπικής αντοχής. †Στους λοιπούς υποτύπους συμπεριλαμβάνονται: Συνδυασμός υποτύπων (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), όλοι οι άλλοι <10. Στη μελέτη SAILING, η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στο σκέλος του Tivicay (71%) ήταν στατιστικά ανώτερη του σκέλους της ραλτεγκραβίρης (64%), την Εβδομάδα 48 (p=0,03). Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν Tivicay (4/354, 1%) απέτυχαν στη θεραπεία με οφειλόμενη στη θεραπεία αντοχή στην ιντεγκράση σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν ραλτεγκραβίρη (17/361, 5%) (p=0,003) (για λεπτομέρειες ανατρέξτε ανωτέρω στην παράγραφο «Αντοχή in vivo»).

Ασθενείς με αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε αναστολέα ιντεγκράσης (και αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης) Στην πολυκεντρική, ανοικτή, μονήρους σκέλους μελέτη VIKING-3 (ING112574), ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει ART στο παρελθόν με ιολογική αποτυχία και τρέχουσα ή παλαιότερη ένδειξη αντοχής στη ραλτεγκραβίρη και/ή την ελβιτεγκραβίρη έλαβαν Tivicay 50 mg δις ημερησίως μαζί με το τρέχον αποτυγχάνον βασικό θεραπευτικό σχήμα για 7 ημέρες, αλλά με βελτιστοποιημένη βασική ART μετά την Ημέρα 8. Στη μελέτη εντάχθηκαν 183 ασθενείς, 133 με αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση και 50 ασθενείς με ιστορική μόνο (και όχι στην Προκαταρκτική Αξιολόγηση) ένδειξη αντοχής. Η ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη αποτελούσε μέρος του παρόντος αποτυχημένου θεραπευτικού σχήματος σε 98/183 ασθενείς (στους άλλους αποτελούσε μέρος των θεραπειών που είχαν αποτύχει στο παρελθόν). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 48 έτη, το 23% ήταν γυναίκες, το 29% δεν ήταν λευκοί και το 20% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ ήταν 140 κύτταρα/mm3, η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης ART ήταν 14 έτη και το 56% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Οι ασθενείς είχαν αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης: Το 79% είχαν ≥2 NRTI, το 75% ≥1 NNRTI, και το 71% ≥2 μείζονες μεταλλάξεις PI. Το 62% είχε μη-R5 ιό. Η μέση μεταβολή του HIV RNA από την έναρξη της μελέτης την ημέρα 8 (κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν -1,4log10 αντίγραφα/mL (95% CI -1,3 - -1,5log10, p<0,001). Η ανταπόκριση συσχετίστηκε με την αρχική οδό μετάλλαξης INI, όπως φαίνεται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Ιολογική ανταπόκριση (ημέρα 8) μετά από 7 ημέρες λειτουργικής μονοθεραπείας σε ασθενείς με RAL/EVG ως μέρος τού τρέχοντος αποτυχημένου θεραπευτικού σχήματος, μελέτη VIKING 3

Παράμετροι κατά την έναρξη της μελέτης	Ντολουτεγκραβίρη 50 mg BID (n)	Μέση τιμή (SD) HIV-1 RNA log10 c/mL στο Πλάσμα	Διάμεσος
Ομάδα με μετάλλαξη προερχόμενη από IN κατά την Έναρξη της μελέτης που συνεχίζουν RAL/EVG*	N=88*	-1,59 (0,47)	-1,64
Πρωτογενής μετάλλαξη εκτός Q148H/K/Rα	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+1 δευτερογενής μετάλλασηβ	14	-0,75 (0,84)	-0,45
Q148+≥2 δευτερογενείς μεταλλάξειςβ

Από τους 98 ασθενείς που λάμβαναν RAL/EVG ως μέρος του τρέχοντος αποτυχημένου δοσολογικού σχήματος, οι 88 είχαν ανιχνεύσιμες πρωτογενείς μεταλλάξεις INI κατά την έναρξη της μελέτης και μέτρηση HIV-1 RNA στο πλάσμα την Ημέρα 8 προς αξιολόγηση α Συμπεριλαμβάνονται πρωτογενείς μεταλλάξεις αντοχής σε IN N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q β Δευτερογενείς μεταλλάξεις από τις G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Στους ασθενείς στους οποίους δεν εντοπίστηκε πρωτογενής μετάλλαξη κατά την έναρξη της μελέτης (N=60) (δηλ. τα RAL/EVG δεν αποτελούσε μέρος της τρέχουσας θεραπείας που απέτυχε) παρατηρήθηκε μείωση του ιικού φορτίου κατά 1,63 log10 την ημέρα 8. Μετά τη λειτουργική φάση μονοθεραπείας, οι ασθενείς είχαν την ευκαιρία επανα-βελτιστοποίησης του βασικού θεραπευτικού σχήματος, όταν ήταν δυνατό. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο διάστημα των 24 εβδομάδων θεραπείας, 69% (126/183), γενικά διατηρήθηκε για 48 εβδομάδες με 116/183 (63%) ασθενείς με HIV-1 RNA <50 c/mL (ITT-E, Αλγόριθμος Snapshot). Κατά την εξαίρεση των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία όχι για λόγους αποτελεσματικότητας και των ασθενών με σημαντικές παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο (εσφαλμένη δόση ντολουτεγκραβίρης, λήψη μη επιτρεπόμενων συγχορηγούμενων φαρμάκων), του επονομαζόμενου «πληθυσμού ιολογικής έκβασης (Virological Outcome, VO)», τα αντίστοιχα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 75% (120/161, εβδομάδα 24) και 69% (111/160, εβδομάδα 48). Η ανταπόκριση ήταν χαμηλότερη στην περίπτωση παρουσίας της μετάλλαξης Q148 κατά την έναρξη της μελέτης, και ιδιαίτερα μαζί με την παρουσία ≥2 δευτερογενών μεταλλάξεων, Πίνακας 10. Η συνολική βαθμολογία ευαισθησίας (OSS) του βελτιστοποιημένου θεραπευτικού σχήματος (OBR) δεν σχετίστηκε με την ανταπόκριση την Εβδομάδα 24 ούτε με την ανταπόκριση την εβδομάδα 48.

Πίνακας 10 Ανταπόκριση με βάση την Αντοχή κατά την Έναρξη της Μελέτης, VIKING-3. Πληθυσμός VO (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL, αλγόριθμος Snapshot)

	Εβδομάδα 24 (Ν=161)	Εβδομάδα 48 (Ν=160)
Ομάδα με μετάλλαξη προερχόμενη από IN	OSS=0	OSS=1
Χωρίς πρωτογενή μετάλλαξη IN 1	2/2 (100%)	15/20 (75%)
Πρωτογενής μετάλλαξη εκτός Q148H/K/R2	2/2 (100%)	20/20 (100%)
Q148 + 1 δευτερογενή 3 μετάλλαξη	2/2 (100%)	8/12 (67%)
Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις 3	1/2 (50%)	2/11 (18%)

1 Μόνο ιστορική ή φαινοτυπική ένδειξη αντοχής INI. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: συνδυασμένη γονοτυπική και φαινοτυπική αντοχή (Monogram Biosciences Net Assessment) Η διάμεση μεταβολή στον αριθμό των CD4+ T κυττάρων από την έναρξη της μελέτης για τη μελέτη VIKING-3 βάσει παρατηρούμενων δεδομένων ήταν 61 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 24 και 110 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 48. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη VIKING-4 (ING116529), 30 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 και με προηγούμενη εμπειρία με ART με πρωτογενή γονοτυπική αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ντολουτεγκραβίρη 50 mg δις ημερησίως είτε εικονικό φάρμακο μαζί με το τρέχον αποτυγχάνον θεραπευτικό σχήμα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από μία ανοικτή φάση στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ντολουτεγκραβίρη. Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 49 έτη, το 20% ήταν γυναίκες, το 58% δεν ήταν λευκοί και το 23% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 160 κύτταρα/mm3, η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης ART ήταν 13 έτη και το 63% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Οι συμμετέχοντες είχαν αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης: το 80% είχαν ≥2 NRTI, το 73% ≥1 NNRTI και το 67% ≥2 μείζονες μεταλλάξεις PI. Το 83% είχαν μη-R5 ιό. Δεκαέξι από τους 30 συμμετέχοντες (53%) είχαν ιό που υποκρύπτει τη μετάλλαξη Q148 στην έναρξη της μελέτης. Το κύριο καταληκτικό σημείο την Ημέρα 8 έδειξε ότι η ντολουτεγκραβίρη 50 mg δις ημερησίως ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου, με μια προσαρμοσμένη μέση διαφορά θεραπείας όσο αφορά τη μεταβολή του HIV-1 RNA στο πλάσμα σε σύγκριση με την Έναρξη της μελέτης κατά -1,2 log10 αντίγραφα/mL (95% CI -1,5 - -0,8log10 αντίγραφα/mL, p<0,001). Οι ανταποκρίσεις την ημέρα 8 σε αυτή την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ήταν απολύτως σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη μελέτη VIKING-3 (που δεν ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο), συμπεριλαμβανομένων των κατηγοριών αντοχής στην ιντεγκράση κατά την έναρξη της μελέτης. Την εβδομάδα 48, 12/30 (40%) συμμετέχοντες είχαν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL (ITT-E, αλγόριθμος Snapshot). Σε μία συνδυασμένη ανάλυση των μελετών VIKING-3 και VIKING-4 (n=186, πληθυσμός VO), η αναλογία των συμμετεχόντων με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 ήταν 123/186 (66%). Η αναλογία των συμμετεχόντων με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL ήταν 96/126 (76%) για τους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη Q148, 22/41 (54%) για τους ασθενείς με τη μετάλλαξη Q148+1 δευτερογενή μετάλλαξη και 5/19 (26%) για τους ασθενείς με τη μετάλλαξη Q148+≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία εν εξελίξει πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη Φάσης I/II, διάρκειας 48 εβδομάδων (P1093/ING112578), αξιολογήθηκαν οι παράμετροι φαρμακοκινητικής, η ασφάλεια, η ανοχή και η αποτελεσματικότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και των διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση σε συνδυασμένα σχήματα σε βρέφη, παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από τον HIV-1, ηλικίας ≥4 εβδομάδων έως <18 ετών, η πλειοψηφία των οποίων είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (Πίνακας 11) περιλαμβάνουν συμμετέχοντες που έλαβαν τις συνιστώμενες άπαξ ημερησίως δόσεις επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διασπειρόμενων δισκίων.

Πίνακας 11 Αντι-ιική και ανοσολογική δράση έως την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48 σε παιδιατρικούς ασθενείς

	Εβδομάδα 24	Εβδομάδα 48
	N=75 n/N % (95% CI)	N=66 n/N % (95% CI)
Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV RNA <50 αντίγραφα/mLα, β	56 42/75 (44,1, 67,5)	65,2 43/66 (52,4, 76,5)
Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV RNA <400 αντίγραφα/mLβ	82,7 62/75 (72,2, 90,4)	80,3 53/66 (68,7, 89,1)
	Διάμεση τιμή (Q1, Q3) (n)	Διάμεση τιμή (Q1, Q3) (n)
Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον αριθμό των CD4+ κυττάρων (κύτταρα/mm3)	145 (72) (-64, 489)	184 (62) (-179, 665)
Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στο ποσοστό των CD4+ κυττάρων	6 (72) (2,5, 10)	8 (62) (0,4, 11)

Q1, Q3= Πρώτο και τρίτο τεταρτημόριο, αντίστοιχα. α Τα αποτελέσματα <200 αντίγραφα/mL από τον έλεγχο του HIV-1 RNA χρησιμοποιώντας LLOD 200 αντίγραφα/mL περικόπηκαν στα >50 αντίγραφα/mL σε αυτή την ανάλυση β Στις αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε αλγόριθμος Snapshot Στους ασθενείς που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία, 5/36 απέκτησαν τη σχετιζόμενη με αναστολέα ιντεγκράσης μετάλλαξη αντικατάστασης G118R. Από αυτούς τους πέντε συμμετέχοντες, οι 4 είχαν τις ακόλουθες επιπλέον σχετιζόμενες με την ιντεγκράση αντικαταστάσεις: L74M, E138E/K, E92E/Q και T66I Τέσσερις από τους 5 συμμετέχοντες με εμφανιζόμενη μετάλλαξη αντικατάστασης G118R είχαν διαθέσιμα φαινοτυπικά δεδομένα. Η FC της ντολουτεγκραβίρης (πολλαπλάσια μεταβολή σε σύγκριση με τον ιό φυσικού τύπου) για αυτούς τους τέσσερις συμμετέχοντες κυμαίνονταν από εξαπλάσια έως εικοσιπενταπλάσια. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tivicay σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων έως κάτω των 6 ετών με λοίμωξη από HIV (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης μαζί με λαμιβουδίνη ως σχήμα δύο φαρμάκων σε παιδιατρικούς ασθενείς.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TIVICAY

expand_more

Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με λοίμωξη από HIV. Η PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης είναι χαμηλή έως μέτρια. Στις μελέτες Φάσης Ι σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC και τη Cmax κυμαινόταν από ~20 έως 40% και το Cτ από 30 έως 65% σε όλες τις μελέτες. Η μεταξύ των ατόμων PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης ήταν υψηλότερη στα άτομα με λοίμωξη από HIV από ότι στα υγιή άτομα. Η μεταβλητότητα στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τα διασπειρόμενα δισκία δεν έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των διασπειρόμενων δισκίων είναι περίπου 1,6 φορές υψηλότερη συγκριτικά με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συνεπώς, μία δόση 50 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως επικαλυμμένο(α) με λεπτό υμένιο δισκίο(α) θα παρέχει παρόμοια έκθεση με μία δόση 30 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως έξι διασπειρόμενα δισκία των 5 mg. Ομοίως, μία δόση 40 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως τέσσερα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg θα παρέχει συγκρίσιμη έκθεση με μία δόση 25 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως πέντε διασπειρόμενα δισκία των 5 mg.

Απορρόφηση

Η ντολουτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση για τα δισκία. Η τροφή αύξησε το εύρος και μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της ντολουτεγκραβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης εξαρτάται από το περιεχόμενο του γεύματος: γεύματα με χαμηλή, μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0-∞) της ντολουτεγκραβίρης κατά 33%, 41%, και 66%, αύξησαν την Cmax κατά 46%, 52%, και 67%, παρέτειναν το Tmax σε 3, 4, και 5 ώρες από 2 ώρες υπό συνθήκες νηστείας, αντίστοιχα για το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Αυτές οι αυξήσεις μπορεί να είναι κλινικά σχετικές σε παρουσία ορισμένων μεταλλάξεων αντοχής στη κατηγορία των ιντεγκρασών. Επομένως, το Tivicay συνιστάται να λαμβάνεται με τροφή από ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV με ανθεκτικότητα στην κατηγορία ιντεγκράσης (βλ. Δοσολογία). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει καθοριστεί.

Κατανομή

Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 17 L έως 20 L σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η δέσμευση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Τα ολικά ποσοστά σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535, υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται σε χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Σε 13 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο CSF ήταν κατά μέσο όρο 18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη μη συνδεδεμένη συγκέντρωση στο πλάσμα, και πάνω από την IC50). Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν το 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν το 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το πενήντα τρία τοις εκατό της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32% της συνολικής από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, και αντιπροσωπεύεται από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης), και ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT)1A1 ή UGT2B7, ή των μεταφορέων Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ή MRP4. In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των στοιχείων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα της ανθρώπινης OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1.

Αποβολή

Η ντολουτεγκραβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1 L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Η γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης εξαρτάται από τη δόση και το σκεύασμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση σκευασμάτων σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, τη ντολουτεγκραβίρη σε γενικές γραμμές εμφάνισε μη γραμμική φαρμακοκινητική με μικρότερες από ανάλογες της δόσης αυξήσεις της έκθεσης στο πλάσμα από 2 έως 100 mg. Ωστόσο, η αύξηση της έκθεσης στη ντολουτεγκραβίρη φαίνεται αναλογική της δόσης από τα 25 mg έως τα 50 mg για το σκεύασμα σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg δις ημερησίως, η έκθεση σε διάστημα 24 ωρών ήταν περίπου διπλάσια σε σύγκριση με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg άπαξ ημερησίως.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη κυμαινόμενων δόσεων, οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (ING111521) επέδειξαν ταχεία και δοσοεξαρτώμενη αντι-ιική δράση με μέση μείωση του HIV-1 RNA της τάξεως του 2,5 log10 την ημέρα 11 για τη δόση των 50 mg. Αυτή η αντι-ιική ανταπόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση στην ομάδα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg. Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) μοντελοποίηση χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με αντοχή στην ιντεγκράση, η αύξηση της δόσης από 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δύο φορές ημερησίως σε 100 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δύο φορές ημερησίως ενδέχεται να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε ασθενείς με αντοχή στην ιντεγκράση και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων. Το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) την εβδομάδα 24 προβλέφθηκε ότι θα αυξηθεί περίπου κατά 4-18% στους συμμετέχοντες με τη μετάλλαξη Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Παρά το ότι τα αποτελέσματα αυτής της προσομοίωσης δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυτής της υψηλής δόσης επί παρουσίας της μετάλλαξης Q148 + ≥2 δευτερογενών μεταλλάξεων μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T και L74I, σε ασθενείς με συνολικά περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα αναφορικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της δόσης των 100 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως. Η ταυτόχρονη θεραπεία με αταζαναβίρη αυξάνει σημαντικά την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτή την υψηλή δόση, καθώς η ασφάλεια με την προκύπτουσα έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιά Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενης άπαξ ημερησίως σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και διασπειρόμενων δισκίων σε βρέφη, παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1 ηλικίας ≥4 εβδομάδων έως <18 ετών, αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη (P1093/ING112578 και ODYSSEY/201296). Η προσομοιωμένη έκθεση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση με δόσεις άπαξ ημερησίως βασιζόμενες στο εύρος του σωματικού βάρους συνοψίζεται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12 Σύνοψη των προσομοιωμένων παραμέτρων PK της Ντολουτεγκραβίρης με άπαξ ημερησίως χορηγούμενες δόσεις με βάση το εύρος του σωματικού βάρους σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1

Εύρος σωματικού βάρους (kg)	Δοσολογική μορφή ντολουτεγκραβίρηςα	Άπαξ ημερησίως δόση (mg)	PK παράμετρος (Γεωμετρική μέση τιμή (90% CI))	Στόχος: Γεωμετρική μέση τιμή
3 έως <6	DT	5	Cmax (µg/mL): 4,02 (2,12, 7,96)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 49,4 (21,6, 115)
			C24h (ng/mL): 1070 (247, 3830)
6 έως <10β	DT	10	Cmax (µg/mL): 5,90 (3,23, 10,9)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 67,4 (30,4, 151)
			C24h (ng/mL): 1240 (257, 4580)
6 έως <10γ	DT	15	Cmax (µg/mL): 6,67 (3,75, 12,1)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 68,4 (30,6, 154)
			C24h (ng/mL): 964 (158, 4150)
10 έως <14	DT	20	Cmax (µg/mL): 6,61 (3,80, 11,5)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 63,1 (28,9, 136)
			C24h (ng/mL): 719 (102, 3340)
14 έως <20	DT	25	Cmax (µg/mL): 7,17 (4,10, 12,6)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 69,5 (32,1, 151)
			C24h (ng/mL): 824 (122, 3780)
	FCT	40	Cmax (µg/mL): 6,96 (3,83, 12,5)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 72,6 (33,7, 156)
			C24h (ng/mL): 972 (150, 4260)
20 έως <25	DT	30	Cmax (µg/mL): 7,37 (4,24, 12,9)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 72,0 (33,3, 156)
			C24h (ng/mL): 881 (137, 3960)
	FCT	50	Cmax (µg/mL): 7,43 (4,13, 13,3)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 78,6 (36,8, 171)
			C24h (ng/mL): 1080 (178, 4690)
25 έως <30	FCT	50	Cmax (µg/mL): 6,74 (3,73, 12,1)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 71,4 (33,2, 154)
			C24h (ng/mL): 997 (162, 4250)
30 έως <35	FCT	50	Cmax (µg/mL): 6,20 (3,45, 11,1)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 66,6 (30,5, 141)
			C24h (ng/mL): 944 (154, 4020)
≥35	FCT	50	Cmax (µg/mL): 4,93 (2,66, 9,08)	4,6 (3,7-13,4)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 54,0 (24,4, 118)	99,5 (69,7-226,0)
			C24h (ng/mL): 814 (142, 3310)

DT=διασπειρόμενο δισκίο FCT=επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο α. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης DT είναι ~1,6 φορές υψηλότερη από εκείνη της ντολουτεγκραβίρης FCT. β. Ηλικίας <6 μηνών γ. Ηλικίας ≥6 μηνών Η προσομοιωμένη έκθεση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση με εναλλακτικές δόσεις ανά εύρος βάρους δύο φορές ημερησίως συνοψίζεται στον Πίνακα 13. Σε αντίθεση με τη δόση άπαξ ημερησίως, τα προσομοιωμένα δεδομένα για εναλλακτική δόση δύο φορές την ημέρα δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές δοκιμές.

Πίνακας 13 Περίληψη των προσομοιωμένων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ντολουτεγκραβίρης σε εναλλακτικά δύο φορές την ημέρα δόσεις ανά εύρος σωματικού βάρους σε παιδιατρικά άτομα με HIV-1

Εύρος σωματικού βάρους (kg)	Δοσολογική μορφή ντολουτεγκραβίρηςα	Δόση δύο φορές την ημέρα (mg)	PK παράμετρος (Γεωμετρική μέση τιμή (90% CI))
6 to <10b	DT	5	Cmax (µg/mL): 4,28 (2,10, 9,01)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 31,6 (14,6, 71,4)
			C24h (ng/mL): 1760 (509, 5330)
6 to <10c	DT	10	Cmax (µg/mL): 6,19 (3,15, 12,6)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 43,6 (19,4, 96,9)
			C24h (ng/mL): 2190 (565, 6960)
10 to <14	DT	10	Cmax (µg/mL): 4,40 (2,27, 8,68)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 30,0 (13,5, 66,0)
			C24h (ng/mL): 1400 (351, 4480)
	DT	15	Cmax (µg/mL): 5,78 (2,97, 11,4)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 39,6 (17,6, 86,3)
			C24h (ng/mL): 1890 (482, 6070)
14 to <20	FCT	20	Cmax (µg/mL): 4,98 (2,55, 9,96)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 35,9 (16,5, 77,4)
			C24h (ng/mL): 1840 (496, 5650)
	DT	15	Cmax (µg/mL): 5,01 (2,61, 9,99)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 34,7 (15,8, 76,5)
			C24h (ng/mL): 1690 (455, 5360)
20 to <25	FCT	25	Cmax (µg/mL): 5,38 (2,73, 10,8)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 39,2 (18,1, 85,4)
			C24h (ng/mL): 2040 (567, 6250)
	DT	15	Cmax (µg/mL): 4,57 (2,37, 9,05)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 32,0 (14,6, 69,1)
			C24h (ng/mL): 1580 (414, 4930)
25 to <30	FCT	25	Cmax (µg/mL): 4,93 (2,50, 9,85)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 35,9 (16,4, 77,4)
			C24h (ng/mL): 1910 (530, 5760)
30 to <35	FCT	25	Cmax (µg/mL): 4,54 (2,31, 9,10)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 33,3 (15,3, 72,4)
			C24h (ng/mL): 1770 (494, 5400)
≥35	FCT	25	Cmax (µg/mL): 3,59 (1,76, 7,36)
			AUC0-24h (µg*h/mL): 26,8 (12,1, 58,3)
			C24h (ng/mL): 1470 (425, 4400)

Ηλικιωμένοι Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ντολουτεγκραβίρης με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ήσσονα οδό αποβολής για τη ντολουτεγκραβίρη. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης ως εφάπαξ δόσης των 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες με υγιή άτομα. Η έκθεση στο ντολουτεγκραβίρη μειώθηκε κατά περίπου 40% στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ο μηχανισμός βάσει του οποίου πραγματοποιείται η μείωση είναι άγνωστος. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Το Tivicay δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντίστοιχα υγιή άτομα. Ενώ η συνολική συγκέντρωση ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης σε αδέσμευτη ντολουτεγκραβίρη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τις υγιείς ομάδες ελέγχου. Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του Tivicay δεν έχει μελετηθεί.

Πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι συνήθεις πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φαρμακογενωμικής που συλλέχτηκαν σε κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 (n=7) που εμφανίζουν μειωμένο μεταβολισμό της ντολουτεγκραβίρης εμφάνισαν κατά 32% χαμηλότερη κάθαρση της ντολουτεγκραβίρης και κατά 46% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1 (n=41).

Φύλο Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής του πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.

Φυλή Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης μετά την από του στόματος εφάπαξ χορήγηση δόσης σε Ιάπωνες φαίνεται παρόμοια με τις παρατηρούμενες παραμέτρους σε άτομα του Δυτικού Κόσμου (ΗΠΑ).

Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξε ότι η συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για άτομα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Σε οροθετικά για τον HIV-1 άτομα που λάμβαναν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, παρατηρήθηκε ταχεία και εξαρτώμενη από τη δόση μείωση της αντι-ιικής δραστηριότητας με πτώση των αντιγράφων του RNA του HIV-1 ανά ml. Η αντι-ιική απόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Η παρατεταμένη απόκριση που επιτεύχθηκε σε κλινικές δοκιμές υποδηλώνει ότι η ντολουτεγκραβίρη έχει ισχυρή σύνδεση και μεγαλύτερο χρόνο διάστασης ημιζωής, παρέχοντάς της υψηλό φραγμό στην αντίσταση. Η συνδυαστική θεραπεία (ριλπιβιρίνη και ντολουτεγκραβίρη) παρουσίασε την ίδια ιογενή καταστολή που βρέθηκε σε προηγούμενες θεραπείες τριών φαρμάκων χωρίς μεταλλάξεις αναστολέα μεταφοράς αλυσίδας ιντεγκράσης ή αντίσταση στη ριλπιβιρίνη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η ντολουτεγκραβίρη είναι ένας αντι-ιικός παράγοντας για τον HIV-1. Αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV συνδεόμενη στο ενεργό κέντρο και εμποδίζοντας το βήμα μεταφοράς αλυσίδας της ενσωμάτωσης του ρετροϊκού DNA στα κύτταρα ξενιστές. Το βήμα μεταφοράς αλυσίδας είναι απαραίτητο στον κύκλο αναπαραγωγής του HIV και οδηγεί στην αναστολή της ιογενούς δραστηριότητας.

Η ντολουτεγκραβίρη έχει μέση τιμή EC50 0.5 nM (0.21 ng/mL) έως 2.1 nM (0.85 ng/mL) σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) και κύτταρα MT-4.

Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV συνδεόμενη στο ενεργό κέντρο της ιντεγκράσης και εμποδίζοντας το βήμα μεταφοράς αλυσίδας της ενσωμάτωσης του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) του ρετροϊού, το οποίο είναι απαραίτητο για τον κύκλο αναπαραγωγής του HIV. Βιοχημικές δοκιμές μεταφοράς αλυσίδας χρησιμοποιώντας καθαρισμένη ιντεγκράση του HIV-1 και προεπεξεργασμένο DNA υποστρώματος έδειξαν τιμές IC50 2.7 nM και 12.6 nM.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Όταν 50 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγήθηκαν από το στόμα μία φορά ημερησίως σε ενήλικες οροθετικούς για τον HIV-1, η AUC, η Cmax και η Cmin ήταν 53.6 mcg h/mL, 3.67 mcg/mL και 1.11 mcg/mL, αντίστοιχα. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση παρατηρήθηκε 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση. Ο σταθερός ρυθμός επιτυγχάνεται εντός περίπου 5 ημερών με μέσους λόγους συσσώρευσης για AUC, Cmax και C24h που κυμαίνονται από 1.2 έως 1.5.

Όταν χορηγούνται 50 mg μία φορά ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (12 έως < 18 ετών και βάρους ≥40 kg) η Cmax, AUC και C24 είναι 3.49 mcg/mL, 46 mcg.h/mL και 0.90 mcg/mL αντίστοιχα.

Όταν χορηγείται εφάπαξ από το στόμα δόση ντολουτεγκραβίρης, σχεδόν όλη η πλήρης δόση ανακτάται με αναλογία 53% να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα και 31% να απεκκρίνεται στα ούρα. Η ανακτηθείσα δόση που απεκκρίνεται νεφρικά περιλαμβάνει την αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9%), έναν μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0%), ένα υδρολυτικό προϊόν N-απελκυλίωσης (3.6%) και αμετάβλητο φάρμακο (< 1%).

Η χορήγηση δόσης 50 mg ντολουτεγκραβίρης παρουσιάζει εμφανή όγκο κατανομής 17.4 L. Η διάμεση συγκέντρωση ντολουτεγκραβίρης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) ήταν 18 ng/mL μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας.

Ο εμφανής ρυθμός κάθαρσης της ντολουτεγκραβίρης είναι 1.0 L/h.

… Μετά από εφάπαξ από το στόμα δόση [14C] ντολουτεγκραβίρης, το 53% της συνολικής από το στόμα δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα κόπρανα. Το τριάντα ένα τοις εκατό της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε από το στόμα απεκκρίθηκε στα ούρα, που αντιπροσωπεύεται από μια αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9% της συνολικής δόσης), έναν μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0% της συνολικής δόσης) και το υδρολυτικό N-απελκυλιωμένο προϊόν του (3.6% της συνολικής δόσης). Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου ήταν χαμηλή (<1% της δόσης).

Η ντολουτεγκραβίρη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό (=98.9%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος βάσει δεδομένων in vivo και η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Ο εμφανής όγκος κατανομής (Vd/F) μετά από χορήγηση 50 mg μία φορά ημερησίως εκτιμάται στα 17.4 L βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

Το φαγητό αύξησε την έκταση της απορρόφησης και επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης της ντολουτεγκραβίρης. Γεύματα χαμηλών, μέτριων και υψηλών λιπαρών αύξησαν την AUC(0-8) της ντολουτεγκραβίρης κατά 33%, 41% και 66%, αντίστοιχα· αύξησαν την Cmax κατά 46%, 52% και 67%· και παρέτειναν την Tmax σε 3, 4 και 5 ώρες από 2 ώρες σε νηστική κατάσταση, αντίστοιχα.

Μετά από από το στόμα χορήγηση, οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση. Με χορήγηση μία φορά ημερησίως, ο σταθερός ρυθμός επιτυγχάνεται εντός περίπου 5 ημερών με μέσους λόγους συσσώρευσης για AUC, Cmax και C24 h που κυμαίνονται από 1.2 έως 1.5. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης αυξήθηκαν λιγότερο από την αναλογία της δόσης πάνω από 50 mg. Η ντολουτεγκραβίρη είναι υπόστρωμα P-glycoprotein in vitro. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

Η ντολουτεγκραβίρη έχει υψηλή δέσμευση με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος, φτάνοντας ένα ποσοστό 98.9% της χορηγούμενης δόσης.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω τριών κύριων οδών και δεν σχηματίζει μακροχρόνιους μεταβολίτες. Η πρώτη οδός ορίζεται από τη γλυκουρονιδίωση από την UGT1A1, η δεύτερη οδός από οξείδωση άνθρακα από την CYP3A4 και η τρίτη οδός είναι αυτό που φαίνεται να είναι μια διαδοχική οξειδωτική αποφθορίωση και σύζευξη με γλουταθειόνη. Ο κύριος μεταβολίτης που ανιχνεύεται στο πλάσμα του αίματος είναι η αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή (M2) και οι χημικές της ιδιότητες διαταράσσουν την ικανότητά της να δεσμεύει ιόντα μετάλλων, επομένως, είναι ανενεργή.

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της UGT1A1 με κάποια συμβολή από την CYP3A. … αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9% της συνολικής δόσης), ένας μεταβολίτης που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0% της συνολικής δόσης) και το υδρολυτικό N-απελκυλιωμένο προϊόν του (3.6% της συνολικής δόσης). …

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Ο χρόνος ημιζωής της ντολουτεγκραβίρης είναι 14 ώρες.

Η ντολουτεγκραβίρη έχει τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 14 ωρών και εμφανή κάθαρση (CL/F) 1.0 L/h βάσει αναλύσεων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

DKO1W9H7M1

DOLUTEGRAVIR

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ιντεγκράσης HIV
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Τάξη [EPC] - Αναστολέας Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του Ιού Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Πολυφαρμάκων και Τοξινών 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Κατιόντος Μεταφορέα 2

Η ντολουτεγκραβίρη είναι Αναστολέας Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του Ιού Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας. Ο μηχανισμός δράσης της ντολουτεγκραβίρης είναι ως Αναστολέας Ιντεγκράσης HIV, και Αναστολέας Μεταφορέα Πολυφαρμάκων και Τοξινών 1, και Αναστολέας Οργανικού Κατιόντος Μεταφορέα 2.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

14 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

98.9%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

54726191

Μοριακός τύπος

C20H19F2N3O5

Μοριακό βάρος

419.4

IUPAC

(3S,7R)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-11-hydroxy-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-13-carboxamide

InChIKey

RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N