Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV. Μετά την έναρξη της θεραπείας με PREZISTA, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην αλλάζουν τη δοσολογία, τη δοσολογική μορφή ή να διακόπτουν τη θεραπεία χωρίς να το συζητήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους. Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης εξαρτάται από το εάν χρησιμοποιούνται η ριτοναβίρη ή η κομπισιστάτη ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής. Επομένως, η δαρουναβίρη ενδέχεται να έχει διαφορετικές αντενδείξεις και συστάσεις σε σχέση με τις συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές ανάλογα με το εάν η ουσία ενισχύεται με τη ριτοναβίρη ή τη κομπισιστάτη (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). Δοσολογία To PREZISTA πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης, η οποία χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και σε 2 συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Για αυτό το λόγο, πρέπει να συμβουλευτείτε κατάλληλα την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης πριν αρχίσει η χορήγηση θεραπείας με PREZISTA. Η κομπισιστάτη δεν ενδείκνυται για χρήση σε σχήματα δύο φορές την ημέρα ή για χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 12 ετών και σωματικού βάρους κάτω των 40 kg. Ενήλικες ασθενείς που πρώτη φορά λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 800 mg μία φορά την ημέρα με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά την ημέρα ή ριτοναβίρη 100 mg μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενη μαζί με τροφή. Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Η συνιστώμενη δόση του PREZISTA είναι 600 mg δύο φορές την ημέρα λαμβανόμενο μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα και μαζί με τροφή. Το δοσολογικό σχήμα των 800 mg μία φορά την ημέρα με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά την ημέρα ή ριτοναβίρη 100 mg λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αλλά χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/l.

• DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Εάν δεν είναι διαθέσιμος ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV-1, η συνιστώμενη δόση είναι PREZISTA 600 mg δύο φορές την ημέρα λαμβανόμενο μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα και μαζί με τροφή. Παιδιατρικοί ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg) Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση του PREZISTA λαμβανόμενη με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη λαμβανόμενη με τροφή σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Η δόση της κομπισιστάτης που θα πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με το PREZISTA σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστώμενη δόση για το PREZISTA-παιδιατρικοί ασθενείς (3 έως 17 ετών) που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν PREZISTA και ριτοναβίρηα ή κομπισιστάτηβ Σωματικό βάρος (kg) Δόση (μία φορά την ημέρα με τροφή) 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την  15 kg έως < 30 kg ημέρα 675 mg (6.8 ml)γ PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την  30 kg έως < 40 kg ημέρα 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την  40 kg ημέρα ή 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (δισκίο) κομπισιστάτηβ μία φορά την ημέρα α β γ πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/ml έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω προς τα πάνω στρογγυλοποίηση για διευκόλυνση της δοσολογίας του εναιωρήματος Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg) Το PREZISTA συνιστάται συνήθως να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα μαζί με ριτοναβίρη και τροφή. Το δοσολογικό σχήμα του PREZISTA λαμβανόμενο με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αλλά χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/l. 3 * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση του PREZISTA λαμβανόμενη με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Η συνιστώμενη δόση του PREZISTA με μικρή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες (600/100 mg δύο φορές την ημέρα ή 800/100 mg μία φορά την ημέρα). Η δόση του PREZISTA μαζί με κομπισιστάτη σε εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg είναι 800/150 mg μία φορά την ημέρα λαμβανόμενη με τροφή Η δόση της κομπισιστάτης που θα πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με το PREZISTA σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστώμενη δόση για το PREZISTA και τη ριτοναβίρηα ή την κομπισιστάτηβ για παιδιατρικούς ασθενείς (3 έως 17 ετών) με εμπειρία με θεραπεία Σωματικό βάρος Δόση (μία φορά την ημέρα με τροφή) Δόση (δύο φορές την ημέρα με (kg) τροφή) 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg ≥ 15 kg έως < 30 kg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την (0,6 ml) ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα ημέρα γ 675 mg (6.8 ml) PREZISTA/100 mg 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg ≥ 30 kg έως < 40 kg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την (0,8 ml) ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα ημέρα 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ριτοναβίρη μία φορά την 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg ημέρα ή ≥ 40 kg (1,2 ml) ριτοναβίρη δύο φορές την 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg ημέρα (δισκίο) κομπισιστάτηβ μία φορά την ημέρα α β γ πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/ml έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω προς τα πάνω στρογυλλοποίηση για διευκόλυνση της δοσολογίας του εναιωρήματος Για παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία συνιστάται ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV. Ωστόσο, όταν δεν είναι εφικτός ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV, το δοσολογικό σχήμα PREZISTA (λαμβανόμενο με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη) μία φορά την ημέρα συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει αναστολέα πρωτεάσης του HIV στο παρελθόν και το δοσολογικό σχήμα PREZISTA λαμβανόμενο με ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα συνιστάται σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αναστολέα πρωτεάσης του HIV. Το πόσιμο εναιώρημα PREZISTA μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία PREZISTA. Το PREZISTA διατίθεται επίσης ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg και 800 mg. Συμβουλές σε περίπτωση παράλειψης δόσεων Η ακόλουθη οδηγία βασίζεται στην ημιπερίοδο ζωής της δαρουναβίρης παρουσία της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης και στο συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των δόσεων που είναι περίπου 12 ώρες (για χορήγηση δύο φορές την ημέρα) ή περίπου 24 ώρες (για χορήγηση μία φορά την ημέρα).   Εάν χρησιμοποιείται το σχήμα με χορήγηση δύο φορές την ημέρα: σε περίπτωση που μία δόση του PREZISTA και/ή της ριτοναβίρης δεν ληφθεί μέσα σε 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφούμενη δόση του PREZISTA και της ριτοναβίρης με τροφή το συντομότερο δυνατόν. Εάν αυτό διαπιστωθεί αργότερα από 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα. Εάν χρησιμοποιείται το σχήμα με χορήγηση μία φορά την ημέρα: σε περίπτωση που μία δόση του PREZISTA και/ή της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης δεν ληφθεί μέσα σε 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν 4 τη συνταγογραφούμενη δόση του PREZISTA και της ριτοναβίρης με τροφή το συντομότερο δυνατόν. Εάν αυτό διαπιστωθεί αργότερα από 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα. Σε περίπτωση που ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, θα πρέπει να ληφθεί μία άλλη δόση του PREZISTA με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση PREZISTA με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη χρονική στιγμή. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Σε αυτό τον πληθυσμό είναι διαθέσιμη περιορισμένη πληροφόρηση και για το λόγο αυτό, το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση της έκθεσης σε δαρουναβίρη και μια επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας. Έτσι, το PREZISTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Η κομπισιστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και, επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη χρήση της δαρουναβίρης/κομπισιστάτης σε αυτούς τους ασθενείς. Η κομπισιστάτη αναστέλλει τη σωληναριακή έκκριση κρεατινίνης και ενδέχεται να προκαλέσει μέτριες αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού και μέτριες μειώσεις στην κάθαρση κρεατινίνης. Επομένως, η χρήση της κάθαρσης κρεατινίνης ως τρόπου εκτίμησης της ικανότητας νεφρικής απομάκρυνσης ενδέχεται να είναι παραπλανητική. Η κομπισιστάτη ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής της δαρουναβίρης θα πρέπει, επομένως, να μην ξεκινά να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 70 ml/min εάν οποιοσδήποτε συγχορηγούμενος παράγοντας απαιτεί προσαρμογή της δόσης με βάση την κάθαρση κρεατινίνης: π.χ. εμτρισιταμπίνη, λαμιβουδίνη, δισοπροξιλική τενοφοβίρη (ως φουμαρική, φωσφορική ή σουκινική) ή διποβοξιλική αδεφοβίρη. Για πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Παιδιατρικός πληθυσμός Το PREZISTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών, λόγω προβληματισμών ως προς την ασφάλεια (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3), ή, σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg καθώς η δόση για τον συγκεκριμένο πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1). Το PREZISTA λαμβανόμενο με κομπισιστάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας 3 έως 11 ετών με σωματικό βάρος < 40 kg καθώς η δόση της κομπισιστάτης προς χρήση σε αυτά τα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3). 5 Κύηση και μετά τον τοκετό Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για δαρουναβίρη/ριτοναβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό. Το PREZISTA/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.6 και 5.2). Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ως εκ τούτου, η θεραπεία με PREZISTA/κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PREZISTA/κομπισιστάτη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η θεραπεία με PREZISTA/ριτοναβίρη. Τρόπος χορήγησης Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν το PREZISTA με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση ενός γεύματος. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2). Το πόσιμο εναιώρημα PREZISTA χορηγείται από στόματος. Ανακινήστε δυνατά τη φιάλη πριν από κάθε δόση. Το παρεχόμενο δοσομετρικό σταγονόμετρο για χρήση από στόματος δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν.

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Συνιστάται τακτική αξιολόγηση της ιολογικής ανταπόκρισης. Σε συνθήκες έλλειψης ή απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης, πρέπει να γίνεται έλεγχος για ανάπτυξη αντοχής. Το PREZISTA πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, θα πρέπει να συμβουλευθείτε κατάλληλα την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης πριν από την έναρξη της θεραπείας με PREZISTA. Η αύξηση της δόσης της ριτοναβίρης από τη συνιστώμενη στην παράγραφο 4.2 δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης. Δεν συνιστάται η μεταβολή της δόσης της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική για κορεσμό της δέσμευσης. Για το λόγο αυτό, δεν μπορεί να αποκλειστεί πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία - χορήγηση μία φορά την ημέρα Η χρήση PREZISTA σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.2). Συνδυασμοί με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBRs) εκτός από ≥ 2 NRTIs δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με άλλους υποτύπους HIV-1 εκτός από B (βλέπε παράγραφο 5.1). Παιδιατρικός πληθυσμός Η χρήση του PREZISTA δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ή σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.3). 7 Κύηση Το PREZISTA/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις έγκυες γυναίκες με συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές οι οποίες μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2). Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη, με περίπου 90% μείωση των επιπέδων Cmin (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα της κομπισιστάτης μειώνονται και ενδέχεται να μην παρέχουν επαρκή ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στη δαρουναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης HIV από τη μητέρα στο παιδί. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με PREZISTA/κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PREZISTA/κομπισιστάτη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η χορήγηση PREZISTA με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Ηλικιωμένοι Επειδή υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του PREZISTA σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, το PREZISTA πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα της μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και των συνοδών νόσων ή άλλων θεραπειών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (N=3.063), αναφέρθηκαν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στο 0,4% των ασθενών, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονταν από πυρετό και/ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και Σύνδρομο Stevens-Johnson έχουν αναφερθεί σπάνια (< 0,1%) και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Το PREZISTA πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από πυρετό, γενικευμένη κακουχία, κόπωση, μυαλγίες ή αρθραλγίες, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και/ή ηωσινοφιλία. Το εξάνθημα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία που λάμβαναν σχήματα που περιείχαν PREZISTA/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν PREZISTA/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς PREZISTA (βλέπε παράγραφο 4.8). Η δαρουναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη. Ηπατοτοξικότητα Ηπατίτιδα προκαλούμενη από φάρμακα (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα) έχει αναφερθεί με PREZISTA. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (N=3.063), αναφέρθηκε ηπατίτιδα σε ποσοστό 0,5% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία με PREZISTA/ριτοναβίρη. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας Β ή C, έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στις σχετικές πληροφορίες για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με PREZISTA χρησιμοποιούμενου σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και οι ασθενείς 8 πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των AST/ALT σε ασθενείς με υποκείμενη χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ή σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία αυξημένες τρανσαμινάσες, ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μερικών μηνών της θεραπείας με PREZISTA χρησιμοποιούμενου σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης. Εάν υπάρχουν ενδείξεις νεοεμφανισθείσας ή επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων και/ή συμπτωμάτων όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, ηπατική ευαισθησία, ηπατομεγαλία) σε ασθενείς που λαμβάνουν PREZISTA σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή μικρή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να εξεταστεί άμεσα η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του PREZISTA δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές και για το λόγο αυτό, το PREZISTA αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Εξαιτίας μιας αύξησης των συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης στο πλάσμα, το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης για τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Για το λόγο αυτό, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Η κομπισιστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη χρήση της δαρουναβίρης/κομπισιστάτης σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2). Η κομπισιστάτη μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω της αναστολής της σωληναριακής έκκρισης κρεατινίνης. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν η δαρουναβίρη χορηγείται μαζί με κομπισιστάτη σε ασθενείς, στους οποίους η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για την προσαρμογή των δόσεων των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.2 και ΠΧΠ κομπισιστάτης). Αυτή τη στιγμή διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό του εάν η συγχορήγηση δισοπροξιλικής τενοφοβίρης και κομπισιστάτης σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με σχήματα που περιλαμβάνουν δισοπροξιλική τενοφοβίρη χωρίς κομπισιστάτη. Αιμοφιλικοί ασθενείς Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμοφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας. Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε 9 συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Οστεονέκρωση Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση. Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρουσιαστεί κυρίως εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση έρπη απλού και έρπη ζωστήρα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά την επανενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8). Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί με δόσεις δαρουναβίρης μικρότερες από τις συνιστώμενες. Οι επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί, ως εκ τούτου, να είναι υποεκτιμημένες και ενδέχεται να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Για πλήρεις πληροφορίες ως προς τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα βλέπε παράγραφο 4.5. Ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές Η δαρουναβίρη έχει διαφορετικά προφίλ αλληλεπιδράσεων ανάλογα με το εάν η ουσία ενισχύεται με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη: Η δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με τη κομπισιστάτη είναι περισσότερο ευαίσθητη για επαγωγή του CYP3A: επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της δαρουναβίρης/κομπισιστάτης και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χρήση με ασθενείς έως μέτριους επαγωγείς του CYP3A δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και δαρουναβίρης/κομπισιστάτης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριφαμπικίνη και φυτικά προϊόντα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν έχει επαγωγική δράση σε ένζυμα ή πρωτεΐνες μεταφοράς (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε περίπτωση αλλαγής του ενισχυτικού παράγοντα της φαρμακοκινητικής από ριτοναβίρη σε κομπισιστάτη, απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη, ειδικά εάν οι δόσεις των τυχόν ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων έχουν τιτλοποιηθεί ή προσαρμοστεί κατά τη διάρκεια της χρήσης της ριτοναβίρης ως ενισχυτικού παράγοντα της φαρμακοκινητικής. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου σε αυτές τις περιπτώσεις. Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη Cmin δαρουναβίρης. Εάν υπάρχει πρόθεση να χρησιμοποιηθεί εφαβιρένζη σε συνδυασμό με PREZISTA, 10 τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα της χορήγησης PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα. Βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία PREZISTA 75 mg, 150 mg και 600 mg (βλέπε παράγραφο 4.5). Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με κολχικίνη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και της Pγλυκοπρωτεΐνης (P-gp, βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Το πόσιμο εναιώρημα PREZISTA περιέχει μεθυλεστέρα παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (E219) ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες). Το πόσιμο εναιώρημα PREZISTA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με το εάν η ριτοναβίρη ή η κομπισιστάτη χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής. Οι συστάσεις που δίνονται για την ταυτόχρονη χρήση της δαρουναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται, επομένως, να διαφέρουν ανάλογα με το εάν η δαρουναβίρη ενισχύεται με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4), και απαιτείται, επίσης, προσοχή κατά τη διάρκεια της πρώτης θεραπείας σε περίπτωση αλλαγής του ενισχυτικού παράγοντα της φαρμακοκινητικής από ριτοναβίρη σε κομπισιστάτη (βλέπε παράγραφο 4.4). Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη (ριτοναβίρη ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής) Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A θα αναμένονταν να αυξήσουν την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα και, κατά συνέπεια, της δαρουναβίρης, οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και πιθανή ανάπτυξη αντοχής (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι επαγωγείς του CYP3A που αντενδείκνυται περιλαμβάνουν π.χ. ριφαμπικίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο και λοπιναβίρη. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, κάτι το οποίο ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 δεν συνιστάται και απαιτείται προσοχή. Οι εν λόγω αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων που ακολουθεί (π.χ. ινδιναβίρη, αντιμυκητιασικά τύπου αζόλης όπως κλοτριμαζόλη). Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη (κομπισιστάτη ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής) Η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται από το CYP3A, και η συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A ενδέχεται, επομένως, να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη δαρουναβίρη στο πλάσμα. Η δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με κομπισιστάτη είναι περισσότερο ευαίσθητη για επαγωγή του CYP3A σε σχέση με τη δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με τη ριτοναβίρη: η συγχορήγηση της δαρουναβίρης/κομπισιστάτης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. υπερικό/βαλσαμόχορτο, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση της δαρουναβίρης/κομπισιστάτης με ασθενείς έως μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνη, φλουτικαζόνη και μποζεντάντη) δεν συνιστάται (βλέπε πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω). Για τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ισχύουν οι ίδιες συστάσεις ανεξάρτητα από το εάν η δαρουναβίρη ενισχύεται με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη (βλέπε την παραπάνω παράγραφο). 11 Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάζονται από τη δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με ριτοναβίρη Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη είναι αναστολείς των CYP3A, CYP2D6 και P-gp. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A και/ή το CYP2D6 ή μεταφέρονται από την P-gp μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση ή την παράταση της θεραπευτικής τους δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Η συγχορήγηση ενισχυμένης δαρουναβίρης με φάρμακα τα οποία έχουν ενεργό(ύς) μεταβολίτη(ες) που σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις αυτού(ών) του(ων) ενεργού(ών) μεταβολίτη(ων) στο πλάσμα που πιθανώς να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής τους δράσης (βλ. τον Πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω). Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με μικρή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συνδέεται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης) (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν μία περίπου 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα. Για το λόγο αυτό, η δαρουναβίρη πρέπει να δίνεται μόνο σε συνδυασμό με ενισχυτικό παράγοντα της φαρμακοκινητικής (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Μία κλινική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε ένα κοκτέιλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 έδειξε μια αύξηση στην δραστικότητα των CYP2C9 και CYP2C19 και αναστολή της δραστικότητας του CYP2D6, παρουσία δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, που μπορεί να οφείλονται στην παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης. Η συγχορήγηση της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 (όπως η φλεκαϊνίδη, η προπαφενόνη και η μετοπρολόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη) και το CYP2C19 (όπως η μεθαδόνη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική τους δράση. Παρόλο που η δράση του CYP2C8 έχει μελετηθεί μόνο in vitro, η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8 (όπως η πακλιταξέλη, η ροσιγκλιταζόνη, η ρεπαγκλινίδη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία μπορεί να μειώσουν ή να βραχύνουν τη θεραπευτική τους δράση. Η ριτοναβίρη αναστέλλει τους μεταφορείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, OATP1B1 και OATP1B3, και η συγχορήγηση με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, στατίνες και μποζεντάνη, βλέπε Πίνακα αλληλεπιδράσεων στη συνέχεια). Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάζονται από τη δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με κομπισιστάτη Οι συστάσεις για τη δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με ριτοναβίρη επαρκούν, επίσης, για τη δαρουναβίρη όταν ενισχύεται με τη κομπισιστάτη σε σχέση με τα υποστρώματα των CYP3A4, CYP2D6, P-γλυκοπρωτεΐνης, OATP1B1 και OATP1B3 (βλέπε αντενδείξεις και συστάσεις που παρουσιάζονται στην παραπάνω παράγραφο). Η κομπισιστάτη 150 mg όταν χορηγείται μαζί με δαρουναβίρη 800 mg μία φορά την ημέρα ενισχύει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της δαρουναβίρης με τρόπο ανάλογο της ριτοναβίρης (βλέπε παράγραφο 5.2). 12 Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν επάγει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Πίνακας αλληλεπιδράσεων Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων (εμφανίζονται με # στον παρακάτω πίνακα) έχουν πραγματοποιηθεί σε μικρότερες από τις συνιστώμενες δόσεις της δαρουναβίρης ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία). Επομένως, οι επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να υποεκτιμηθούν και ενδέχεται να ενδείκνυται η κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης εξαρτάται από το αν η ριτοναβίρη ή η κομπισιστάτη χρησιμοποιούνται ως ενισχυτικοί παράγοντες της φαρμακοκινητικής. Η δαρουναβίρη ενδέχεται επομένως να έχει διαφορετικές συστάσεις για ταυτόχρονη χρήση με άλλη φαρμακευτική αγωγή ανάλογα με το αν η ουσία ενισχύεται με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη. Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις, εκτός και εάν αναφέρεται ειδικότερα. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και των αντιρετροϊκών και μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο 90% του διαστήματος εμπιστοσύνης του γεωμετρικού μέσου όρου το οποίο βρίσκεται εντός (↔), κάτω (↓) ή άνω (↑) του εύρους 80-125% (η μη προσδιοριζόμενη αναγράφεται ως “ND”). Στον παρακάτω πίνακα, συγκεκριμενοποιείται ο ειδικός ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής όταν οι συστάσεις διαφέρουν. Όταν η σύσταση είναι ίδια για το PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης ή κομπισιστάτης, χρησιμοποιείται ο όρος ‘‘ενισχυμένο PREZISTA’’. Ο παρακάτω κατάλογος παραδειγμάτων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων δεν είναι πλήρης και ως εκ τούτου θα πρέπει να συμβουλευτείτε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με το PREZISTA για πληροφορίες σχετικά με την οδό του μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και συγκεκριμένα μέτρα που πρέπει να ληφθούν όσον αφορά στη συγχορήγηση. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Φαρμακευτικά προϊόντα Αλληλεπίδραση Συστάσεις που αφορούν στη ανά θεραπευτικό τομέα Μεταβολή γεωμετρικού μέσου όρου (%) συγχορήγηση ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ HIV Αναστολείς μεταφοράς αλύσου ιντεγκράσης Ντολουτεγκραβίρη ντολουτεγκραβίρη AUC ↓ 22% Το ενισχυμένο PREZISTA και η ντολουτεγκραβίρη C24h ↓ 38% ντολουτεγκραβίρη μπορούν να ντολουτεγκραβίρη Cmax ↓ 11% χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογή δαρουναβίρη ↔* της δόσης. *Χρησιμοποιώντας συγκρίσεις διασταυρούμενης μελέτης σε ιστορικά δεδομένα φαρμακοκινητικής Ραλτεγκραβίρη Ορισμένες κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ραλτεγκραβίρη μπορεί να προκαλέσει μέτρια μείωση των συγκεντρώσεων της δαρουναβίρης στο πλάσμα. 13 Επί του παρόντος δεν φαίνεται να υπάρχει κλινικός συσχετισμός με την επίδραση της ραλτεγκραβίρης στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Το ενισχυμένο PREZISTA και η ραλτεγκραβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) Διδανοσίνη διδανοσίνη AUC ↓ 9% 400 mg μία φορά την διδανοσίνη Cmin ND ημέρα διδανοσίνη Cmax ↓ 16% δαρουναβίρη AUC ↔ δαρουναβίρη Cmin ↔ δαρουναβίρη Cmax ↔ Δισοπροξιλική τενοφοβίρη 245 mg μία φορά την ημέρα‡ τενοφοβίρη AUC ↑ 22% τενοφοβίρη Cmin ↑ 37% τενοφοβίρη Cmax ↑ 24%

δαρουναβίρη AUC ↑ 21%

δαρουναβίρη Cmin ↑ 24%

δαρουναβίρη Cmax ↑ 16% (↑ τενοφοβίρης από τη δράση στη μεταφορά MDR-1 στα νεφρικά σωληνάρια) Εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ↔ Τενοφοβίρη ↑ Αβακαβίρη Εμτρισιταβίνη Λαμιβουδίνη Σταβουδίνη Ζιδοβουδίνη Δεν έχει μελετηθεί. Με βάση τις διαφορετικές οδούς απέκκρισης των άλλων νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) ζιδοβουδίνη, εμτρισιταβίνη, σταβουδίνη, λαμιβουδίνη, που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και της αβακαβίρης της οποίας ο μεταβολισμός δεν γίνεται με τη μεσολάβηση του CYP450, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις για αυτές τις φαρμακευτικές ουσίες και το ενισχυμένο PREZISTA. 14 Το ενισχυμένο PREZISTA και η διδανοσίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Η διδανοσίνη πρέπει να χορηγείται σε άδειο στομάχι, συνεπώς πρέπει να χορηγείται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από τη λήψη του συνδυασμού ενισχυμένου PREZISTA με τροφή. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να ενδείκνυται όταν το ενισχυμένο PREZISTA χορηγείται σε συνδυασμό με δισοπροξιλική τενοφοβίρη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη συστηματική ή νεφρική νόσο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν νεφροτοξικούς παράγοντες. Το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη μειώνει την κάθαρση κρεατινίνης. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 εάν η κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για την προσαρμογή της δόσης της δισοπροξιλικής τενοφοβίρης. Η συνιστώμενη δόση εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα όταν χρησιμοποιείται με ενισχυμένο PREZISTA. Το ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να χρησιμοποιηθεί με αυτούς τους NRTIs χωρίς προσαρμογή της δόσης. Το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη μειώνει την κάθαρση κρεατινίνης. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 εάν η κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για την προσαρμογή της δόσης της εμτρισιταβίνης ή της λαμιβουδίνης. Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) Εφαβιρένζη εφαβιρένζη AUC ↑ 21% Μπορεί να ενδείκνυται κλινική 600 mg μία φορά την εφαβιρένζη Cmin ↑ 17% παρακολούθηση για τοξικότητα του ημέρα εφαβιρένζη Cmax ↑ 15% κεντρικού νευρικού συστήματος που

δαρουναβίρη AUC ↓ 13% σχετίζεται με αυξημένη έκθεση στην

δαρουναβίρη Cmin ↓ 31% εφαβιρένζη όταν το PREZISTA

δαρουναβίρη Cmax ↓ 15% συγχορηγούμενο με μικρή δόση (↑ εφαβιρένζης από την αναστολή του ριτοναβίρης δίνεται σε συνδυασμό CYP3A) με εφαβιρένζη. (↓ δαρουναβίρης από την επαγωγή του CYP3A) Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη Cmin δαρουναβίρης. Εάν υπάρχει πρόθεση να χρησιμοποιηθεί εφαβιρένζη σε συνδυασμό με PREZISTA/ριτοναβίρη, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα της χορήγησης PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4). Ετραβιρίνη 100 mg δύο φορές την ημέρα Νεβιραπίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα Ριλπιβιρίνη 150 mg μία φορά την ημέρα ετραβιρίνη AUC ↓ 37% ετραβιρίνη Cmin ↓ 49% ετραβιρίνη Cmax ↓ 32% δαρουναβίρη AUC ↑ 15% δαρουναβίρη Cmin ↔ δαρουναβίρη Cmax ↔ νεβιραπίνη AUC ↑ 27% νεβιραπίνη Cmin ↑ 47% νεβιραπίνη Cmax ↑ 18%

οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης ήταν σύμφωνες με τα ιστορικά δεδομένα. (↑ νεβιραπίνης από την αναστολή του CYP3A) ριλπιβιρίνη AUC ↑ 130% ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 178% ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 79% δαρουναβίρη AUC ↔ δαρουναβίρη Cmin ↓ 11% δαρουναβίρη Cmax ↔ 15 Η συγχορήγηση με το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). Το PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης και ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Η συγχορήγηση με το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4) Το PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης και νεβιραπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Η συγχορήγηση με το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). Το ενισχυμένο PREZISTA και η ριλπιβιρίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Αναστολείς Πρωτεάσης (PIs) του HIV - χωρίς επιπρόσθετη συγχορήγηση μικρής δόσης ριτοναβίρης † Αταζαναβίρη αταζαναβίρη AUC ↔ Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 300 mg μία φορά την αταζαναβίρη Cmin ↑ 52% μικρή δόση ριτοναβίρης και ημέρα αταζαναβίρη Cmax ↓ 11% αταζαναβίρη μπορεί να

δαρουναβίρη AUC ↔ χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές

δαρουναβίρη Cmin ↔ της δόσης.

δαρουναβίρη Cmax ↔ Το PREZISTA συγχορηγούμενο με Αταζαναβίρη: σύγκριση κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να αταζαναβίρης/ριτοναβίρης 300/100 mg μία χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φορά την ημέρα έναντι αταζαναβίρης άλλο αντιρετροϊκό παράγοντα που 300 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό απαιτεί ενίσχυση του φαρμάκου δια με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 400/100 mg της συγχορήγησης με έναν δύο φορές την ημέρα αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε Δαρουναβίρη: σύγκριση παράγραφο 4.5). δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο φορές την ημέρα έναντι δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αταζαναβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα Ινδιναβίρη ινδιναβίρη AUC ↑ 23% Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό 800 mg δύο φορές την ινδιναβίρη Cmin ↑ 125% με το PREZISTA συγχορηγούμενο ημέρα ινδιναβίρη Cmax ↔ με μικρή δόση ριτοναβίρης, μπορεί

δαρουναβίρη AUC ↑ 24% να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης

δαρουναβίρη Cmin ↑ 44% της ινδιναβίρης από τα 800 mg δύο

δαρουναβίρη Cmax ↑ 11% φορές την ημέρα στα 600 mg δύο φορές την ημέρα, σε περίπτωση Ινδιναβίρη: σύγκριση ινδιναβίρης/ δυσανεξίας. ριτοναβίρης 800/100 mg δύο φορές την ημέρα έναντι Το PREZISTA συγχορηγούμενο με ινδιναβίρης/δαρουναβίρης/ριτοναβίρης κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να 800/400/100 mg δύο φορές την ημέρα χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με Δαρουναβίρη: σύγκριση άλλο αντιρετροϊκό παράγοντα που δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο απαιτεί ενίσχυση του φαρμάκου δια φορές την ημέρα έναντι της συγχορήγησης με έναν δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg σε αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε συνδυασμό με ινδιναβίρη 800 mg δύο παράγραφο 4.5). φορές την ημέρα

Σακουιναβίρη δαρουναβίρη AUC ↓ 26% Δεν συνιστάται ο συνδυασμός του

1.000 mg δύο φορές δαρουναβίρη Cmin ↓ 42% PREZISTA συγχορηγούμενο με

την ημέρα δαρουναβίρη Cmax ↓ 17% μικρή δόση ριτοναβίρης με σακουιναβίρη AUC ↓ 6% σακουιναβίρη. σακουιναβίρη Cmin ↓ 18% σακουιναβίρη Cmax ↓ 6% Το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να Σακουιναβίρη: σύγκριση χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σακουιναβίρης/ριτοναβίρης 1.000/100 mg άλλο αντιρετροϊκό παράγοντα που δύο φορές την ημέρα έναντι απαιτεί ενίσχυση του φαρμάκου δια σακουιναβίρης/δαρουναβίρης/ριτοναβίρης της συγχορήγησης με έναν 1.000/400/100 mg δύο φορές την ημέρα αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε Δαρουναβίρη: σύγκριση παράγραφο 4.5). δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο φορές την ημέρα έναντι δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg σε συνδυασμό με σακουιναβίρη 1.000 mg δύο φορές την ημέρα 16 Αναστολείς Πρωτεάσης (PIs) του HIV - με συγχορήγηση μικρής δόσης ριτοναβίρης † Λοπιναβίρη/ λοπιναβίρη AUC ↑ 9% Εξαιτίας μιας μείωσης στην έκθεση ριτοναβίρη λοπιναβίρη Cmin ↑ 23% (AUC) της δαρουναβίρης κατά 40%, 400/100 mg δύο φορές λοπιναβίρη Cmax ↓ 2% κατάλληλες δόσεις του συνδυασμού την ημέρα δαρουναβίρη AUC ↓ 38%‡ δεν έχουν καθιερωθεί. Για το λόγο δαρουναβίρη Cmin ↓ 51%‡ αυτό, η ταυτόχρονη χρήση του δαρουναβίρη Cmax ↓ 21%‡ ενισχυμένου PREZISTA με το λοπιναβίρη AUC ↔ προϊόν συνδυασμού λοπιναβίρη Cmin ↑ 13% λοπιναβίρης/ριτοναβίρης Λοπιναβίρη/ λοπιναβίρη Cmax ↑ 11% αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο ριτοναβίρη δαρουναβίρη AUC ↓ 41% 4.3). 533/133,3 mg δύο δαρουναβίρη Cmin ↓ 55% φορές την ημέρα δαρουναβίρη Cmax ↓ 21% ‡ βάσει των τιμών μη κανονικοποιημένης δόσης ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ CCR5 Μαραβιρόκη 150 mg δύο φορές την ημέρα μαραβιρόκη AUC ↑ 305% μαραβιρόκη Cmin ND μαραβιρόκη Cmax ↑ 129% οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης, ριτοναβίρης ήταν σύμφωνες με τα ιστορικά δεδομένα. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΤΩΝ α1-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Αλφουζοσίνη Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αλφουζοσίνης στο πλάσμα. (Αναστολή του CYP3A) ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ Αλφαιντανύλη Δεν έχει μελετηθεί. Ο μεταβολισμός της αλφαιντανύλης διαμεσολαβείται από το CYP3A και ενδέχεται λόγω αυτού να αναστέλλεται από το ενισχυμένο PREZISTA. ΑΝΤΙΣΤΗΘΑΓΧΙΚΑ/ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Δισοπυραμίδη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο Φλεκαϊνίδη PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις Λιδοκαΐνη συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών (συστηματική) στο πλάσμα. Μεξιλετίνη (αναστολή του CYP3A ή/και του CYP2D6) Προπαφενόνη Η δόση της μαραβιρόκης πρέπει να είναι 150 mg δύο φορές την ημέρα όταν συγχορηγείται με το ενισχυμένο PREZISTA. Η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και αλφουζοσίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση με ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να απαιτεί μείωση της δόσης της αλφαιντανύλης και παρακολούθηση του κινδύνου για παρατεταμένη ή καθυστερημένη αναπνευστική καταστολή. Απαιτείται προσοχή και συνιστάται η παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων, εάν είναι διαθέσιμες, για αυτά τα αντιαρρυθμικά κατά τη συγχορήγησή τους με ενισχυμένο PREZISTA. Η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και αμιοδαρόνης, βεπριδίλης, δρονεδαρόνης, ιβαμπραδίνης, κινιδίνης ή ρανολαζίνης αντενδείκνυνται (βλέπε παράγραφο 4.3). Αμιοδαρόνη Βεπριδίλη Δρονεδαρόνη Ιβαμπραδίνη Κινιδίνη Ρανολαζίνη 17 Διγοξίνη 0,4 mg εφάπαξ δόση διγοξίνη AUC ↑ 61% διγοξίνη Cmin ND διγοξίνη Cmax ↑ 29% (↑ διγοξίνης από πιθανή αναστολή της P-gp) Δεδομένου ότι η διγοξίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη, συνιστάται να συνταγογραφείται αρχικά η μικρότερη δυνατή δόση της διγοξίνης σε περίπτωση που η διγοξίνη χορηγείται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ενισχυμένο PREZISTA. Η δόση της διγοξίνης πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά για να εξασφαλιστεί η επιθυμητή κλινική δράση ενώ ταυτόχρονα αξιολογείται η συνολική κλινική κατάσταση του ατόμου. ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές την ημέρα κλαριθρομυκίνη AUC ↑ 57% Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κλαριθρομυκίνη Cmin ↑ 174% κλαριθρομυκίνη συνδυάζεται με κλαριθρομυκίνη Cmax ↑ 26% ενισχυμένο PREZISTA.

δαρουναβίρη AUC ↓ 13%

δαρουναβίρη Cmin ↑ 1% Για ασθενείς με νεφρική

δαρουναβίρη Cmax ↓ 17% δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη η Περίληψη Χαρακτηριστικών 14-OH-κλαριθρομυκίνη δεν ήταν Προϊόντος της κλαριθρομυκίνης ανιχνεύσιμες όταν συνδυάστηκαν με όσον αφορά τη συνιστώμενη δόση. PREZISTA/ριτοναβίρη. (↑ κλαριθρομυκίνης από την αναστολή της CYP3A και πιθανά την αναστολή της P-gp) ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΟ/ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Απιξαμπάνη Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση του Η χρήση ενισχυμένου PREZISTA Εδοξαμπάνη ενισχυμένου PREZISTA με αυτά τα και αυτών των αντιπηκτικών δεν Ριβαροξαμπάνη αντιπηκτικά ενδέχεται να αυξήσει τις συνιστάται. συγκεντρώσεις του αντιπηκτικού, το οποίο ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. (αναστολή του CYP3A και/ή της P-gp). Δαβιγατράνη Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση με Η ταυτόχρονη χορήγηση Τικαγρελόρη ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να ενισχυμένου PREZISTA με οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της δαβιγατράνη ή τικαγρελόρη έκθεσης σε δαβιγατράνη ή τικαγρελόρη. αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Κλοπιδογρέλη Βαρφαρίνη Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με ενισχυμένο PREZISTA αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα, που μπορεί να μειώσει την αντιαιμοπεταλιακή δραστηριότητα της κλοπιδογρέλης. Δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης μπορεί να επηρεαστούν όταν συγχορηγείται με ενισχυμένο PREZISTA. 18 Η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με ενισχυμένο PREZISTA δεν συνιστάται. Συνιστάται η χρήση άλλων αντιαιμοπεταλιακών που δεν επηρεάζονται από την αναστολή ή την επαγωγή του CYP (πχ. πρασουγρέλη). Συνιστάται η παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (International Normalised Ratio/ INR) όταν η βαρφαρίνη συνδυάζεται με ενισχυμένο PREZISTA. ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη Καρβαμαζεπίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα Κλοναζεπάμη Δεν έχει μελετηθεί. Η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη αναμένονται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και του ενισχυτικού αυτής παράγοντα της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα. (επαγωγή των ενζύμων CYP450) καρβαμαζεπίνη AUC ↑ 45% καρβαμαζεπίνη Cmin ↑ 54% καρβαμαζεπίνη Cmax ↑ 43% δαρουναβίρη AUC ↔ δαρουναβίρη Cmin ↓ 15% δαρουναβίρη Cmax ↔ Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με κλοναζεπάμη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της κλοναζεπάμης. (αναστολή CYP3A) 19 Το PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα. Η χρήση αυτών των φαρμάκων με PREZISTA/κομπισιστάτη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για το συνδυασμό PREZISTA/ριτοναβίρη. Εάν χρειαστεί να συνδυαστεί το PREZISTA/ριτοναβίρη με καρβαμαζεπίνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την καρβαμαζεπίνη. Οι συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση της πρέπει να τιτλοποιείται για την επίτευξη επαρκούς ανταπόκρισης. Με βάση τα ευρήματα, ίσως να χρειαστεί μείωση της δόσης της καρβαμαζεπίνης κατά 25% έως 50% παρουσία του συνδυασμού PREZISTA/ριτοναβίρης. Η χρήση καρβαμαζεπίνης με PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με κλοναζεπάμη. ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Παροξετίνη 20 mg μία φορά την ημέρα Σερτραλίνη 50 mg μία φορά την ημέρα παροξετίνη AUC ↓ 39% παροξετίνη Cmin ↓ 37% παροξετίνη Cmax ↓ 36%

δαρουναβίρη AUC ↔

δαρουναβίρη Cmin ↔

δαρουναβίρη Cmax ↔ σερτραλίνη AUC ↓ 49% σερτραλίνη Cmin ↓ 49% σερτραλίνη Cmax ↓ 44%

δαρουναβίρη AUC ↔

δαρουναβίρη Cmin ↓ 6%

δαρουναβίρη Cmax ↔ Εάν τα αντικαταθλιπτικά συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA, η συνιστώμενη προσέγγιση είναι η τιτλοποίηση της δόσης του αντικαταθλιπτικού βάσει της κλινικής αξιολόγησης της ανταπόκρισης στο αντικαταθλιπτικό. Επιπλέον, οι ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση αυτών των αντικαταθλιπτικών και ξεκινούν θεραπεία με ενισχυμένο PREZISTA, πρέπει να παρακολουθούνται για ανταπόκριση στο αντικαταθλιπτικό. Σε αντίθεση με αυτά τα δεδομένα με PREZISTA/ριτοναβίρη, το PREZISTA/κομπισιστάτη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντικαταθλιπτικών στο πλάσμα (αναστολή των CYP2D6 και/ή CYP3A). Αμιτριπτιλίνη Δεσιπραμίνη Ιμιπραμίνη Νορτριπτιλίνη Τραζοδόνη ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ Μετφορμίνη ΑΝΤΙΕΜΕΤΙΚΑ Δομπεριδόνη ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ Βορικοναζόλη Η ταυτόχρονη χρήση ενισχυμένου PREZISTA και αυτών των αντικαταθλιπτικών ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του αντικαταθλιπτικού. (αναστολή των CYP2D6 και/ή CYP3A) Συνιστάται κλινική παρακολούθηση όταν συγχορηγείται ενισχυμένο PREZISTA με αυτά τα αντικαταθλιπτικά και ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης του αντικαταθλιπτικού. Δεν έχει μελετηθεί. Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης στο πλάσμα. (αναστολή ΜΑΤΕ1) Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς και η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης στους ασθενείς που λαμβάνουν PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη. (δεν εφαρμόζεται για PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη). Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση δομπεριδόνης με ενισχυμένο PREZISTA αντενδείκνυται. Δεν έχει μελετηθεί. Η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα. (επαγωγή των ενζύμων CYP450) Η βορικοναζόλη δεν πρέπει να συνδυάζεται με ενισχυμένο PREZISTA εκτός εάν η αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση της βορικοναζόλης. Οι συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης ενδέχεται να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγείται με PREZISTA συγχορηγούμενο με κομπισιστάτη. (αναστολή των ενζύμων του CYP450) 20 Φλουκοναζόλη Ισαβουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ποζακοναζόλη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αντιμυκητιασικών στο πλάσμα και η ποζακοναζόλη, η ισαβουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη ή η φλουκοναζόλη ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης. (αναστολή του CYP3A και/ή της P-gp) Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη συστηματική χρήση της κλοτριμαζόλης με το ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και/ή της κλοτριμαζόλης στο πλάσμα. δαρουναβίρη AUC24h ↑ 33% (βάσει πληθυσμιακού μοντέλου φαρμακοκινητικής) ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Κολχικίνη Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση της κολχικίνης και του ενισχυμένου PREZISTA μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κολχικίνη. (αναστολή του CYP3A και/ή της P-gp) Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Όταν απαιτείται συγχορήγηση, η ημερήσια δόση της ιτρακοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg. Κλοτριμαζόλη ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΟΝΟΣΙΑ Αρτεμεθέρη/ αρτεμεθέρη AUC ↓ 16% Λουμεφαντρίνη αρτεμεθέρη Cmin ↔ 80/480 mg, 6 δόσεις τις αρτεμεθέρη Cmax ↓ 18% ώρες 0, 8, 24, 36, 48, και διϋδροαρτεμισινίνη AUC ↓ 18% 60 διϋδροαρτεμισινίνη Cmin ↔ διϋδροαρτεμισινίνη Cmax ↓ 18% λουμεφαντρίνη AUC ↑ 175% λουμεφαντρίνη Cmin ↑ 126% λουμεφαντρίνη Cmax ↑ 65% δαρουναβίρη AUC ↔ δαρουναβίρη Cmin ↓ 13% δαρουναβίρη Cmax ↔ ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑΚΑ Ριφαμπικίνη Δεν έχει μελετηθεί. Η ριφαπεντίνη και η Ριφαπεντίνη ριφαμπικίνη είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A και έχει καταδειχθεί ότι προκαλούν σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις άλλων αναστολέων πρωτεάσης οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής (επαγωγή του ενζύμου CYP450). Κατά τη διάρκεια προσπαθειών να ξεπεραστεί η μειωμένη έκθεση με αύξηση της δόσης άλλων αναστολέων πρωτεάσης με μικρή δόση ριτοναβίρης, παρατηρήθηκε υψηλή συχνότητα ηπατικών αντιδράσεων με ριφαμπικίνη. 21 Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία για τους οποίους απαιτείται θεραπεία με ενισχυμένο PREZISTA, συνιστάται μείωση της δοσολογίας της κολχικίνης ή διακοπή της θεραπείας με κολχικίνη. Για ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία η κολχικίνη με ενισχυμένο PREZISTA αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ο συνδυασμός του ενισχυμένου PREZISTA και της αρτεμεθέρης/λουμεφαντρίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές στη δόση, ωστόσο, λόγω της αύξησης στην έκθεση στη λουμεφαντρίνη, ο συνδυασμός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Ο συνδυασμός ριφαπεντίνης και ενισχυμένου PREZISTA δεν συνιστάται. Ο συνδυασμός της ριφαμπικίνης και του ενισχυμένου PREZISTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Ριφαμπουτίνη 150 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα ριφαμπουτίνη AUC** ↑ 55% ριφαμπουτίνη Cmin** ↑ ND ριφαμπουτίνη Cmax** ↔ δαρουναβίρη AUC ↑ 53% δαρουναβίρη Cmin ↑ 68% δαρουναβίρη Cmax ↑ 39% ** άθροισμα των ενεργών τμημάτων της ριφαμπουτίνης (αρχικό φάρμακο + 25-O-δεσακέτυλο μεταβολίτης) Η μελέτη αλληλεπίδρασης έδειξε μια συγκρίσιμη ημερήσια συστηματική έκθεση για τη ριφαμπουτίνη μεταξύ της θεραπείας με 300 mg μια φορά την ημέρα μόνο και με 150 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα σε συνδυασμό με PREZISTA/ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με περίπου 10 φορές αύξηση στην ημερήσια έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη 25-Οδεσακετυλριφαμπουτίνη. Επιπρόσθετα, η AUC του αθροίσματος των ενεργών τμημάτων της ριφαμπουτίνης (αρχικό φάρμακο + 25-Ο-δεσακετυλο μεταβολίτης) ήταν αυξημένη κατά 1,6 φορές, ενώ η Cmax παρέμεινε συγκρίσιμη. Δεν υπάρχουν δεδομένα σύγκρισης με τη δόση αναφοράς των 150 mg μια φορά την ημέρα. (Η ριφαμπουτίνη είναι ένας επαγωγέας και υπόστρωμα του CYP3A.) Μια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη παρατηρήθηκε όταν το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης συγχορηγήθηκε με ριφαμπουτίνη (150 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα). Σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό με PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη πρέπει να ακολουθείται μια μείωση της δοσολογίας της ριφαμπουτίνης κατά 75% της συνήθους δόσης των 300 mg/ημέρα (δηλ. ριφαμπουτίνη 150 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα) και αυξημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη. Σε περίπτωση θεμάτων ασφάλειας, πρέπει να ληφθεί υπόψη μια περαιτέρω αύξηση των δοσολογικών διαστημάτων της ριφαμπουτίνης και/ή παρακολούθηση των επιπέδων ριφαμπουτίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή στην επίσημη οδηγία για την κατάλληλη θεραπεία της φυματίωσης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Βάσει του προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού PREZISTA/ριτοναβίρης, η αύξηση στην έκθεση σε δαρουναβίρη παρουσία ριφαμπουτίνης δεν εγγυάται μια προσαρμογή της δόσης για το συνδυασμό PREZISTA/ριτοναβίρη. Με βάση το φαρμακοκινητικό μοντέλο, η μείωση αυτή της δόσης κατά 75% εφαρμόζεται επίσης εάν οι ασθενείς λαμβάνουν ριφαμπουτίνη σε δόσεις διαφορετικές των 300 mg/ημέρα. Η συγχορήγηση PREZISTA συγχορηγούμενου με κομπισιστάτη και ριφαμπουτίνη δεν συνιστάται. ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ Δασατινίμπη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο Νιλοτινίμπη PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις Βινβλαστίνη συγκεντρώσεις αυτών των Βινκριστίνη αντινεοπλασματικών στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) Εβερόλιμους Ιρινοτεκάνη Οι συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA οδηγώντας σε δυνητικά αυξημένα ανεπιθύμητα συμβάντα, τα οποία σχετίζονται συνήθως με αυτούς τους παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τον συνδυασμό ενός εξ αυτών των αντινεοπλασματικών παραγόντων με το ενισχυμένο PREZISTA. Η ταυτόχρονη θεραπεία με εβερόλιμους ή ιρινοτεκάνη και ενισχυμένο PREZISTA δεν συνιστάται. 22 ΑΝΤΙΨΥΧΩΤΙΚΑ/ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ Κουετιαπίνη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντιψυχωτικών φαρμάκων στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3Α) Περφεναζίνη Pισπεριδόνη Θειοριδαζίνη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντιψυχωτικών φαρμάκων στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A, του CYP2D6 και/ή της P-gp) Λουρασιδόνη Πιμοζίδη Σερτινδόλη β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ Καρβεδιλόλη Μετοπρολόλη Τιμολόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και κουετιαπίνης αντενδείκνυται καθώς μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την κουετιαπίνη. Αυξημένες συγκεντρώσεις κουετιαπίνης μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα (βλέπε παράγραφο 4.3). Μπορεί να χρειαστεί μία μείωση της δόσης για αυτά τα φάρμακα όταν συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και λουρασιδόνης, πιμοζίδης ή σερτινδόλης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο PREZISTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των β-αποκλειστών στο πλάσμα. (αναστολή του CYP2D6) ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Αμλοδιπίνη Δεν έχει μελετηθεί. Το ενισχυμένο Διλτιαζέμη PREZISTA μπορεί να αναμένεται να Φελοδιπίνη αυξήσει τις συγκεντρώσεις των Νικαρδιπίνη αποκλειστών διαύλων ασβεστίου στο Νιφεδιπίνη πλάσμα. Βεραπαμίλη (αναστολή του CYP3A και/ή του CYP2D6) 23 Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με β-αποκλειστές. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης βαποκλειστών. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με ενισχυμένο PREZISTA. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A (συμπεριλαμβανομένης της βηταμεθαζόνης, της βουδεσονίδης, της φλουτικαζόνης, της μομεταζόνης, της πρεδνιζόνης και της τριαμσινολόνης) Φλουτικαζόνη: σε μια κλινική μελέτη κατά την οποία καψάκια ριτοναβίρης 100 mg, χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα συγχορηγήθηκαν με 50 μg ενδορινικά χορηγούμενης προπιονικής φλουτικαζόνης (4 φορές την ημέρα) για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ αντιθέτως τα επίπεδα της ενδογενούς κορτιζόλης μειώθηκαν περίπου κατά 86% (90% διάστημα εμπιστοσύνης 82 - 89%). Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορεί να είναι αναμενόμενες όταν η φλουτικαζόνη εισπνέεται. Οι συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή ενδορινικά χορηγούμενη φλουτικαζόνη. Οι επιδράσεις της υψηλής συστηματικής έκθεσης σε φλουτικαζόνη στα επίπεδα ριτοναβίρης στο πλάσμα είναι ακόμα άγνωστες. Άλλα κορτικοστεροειδή: Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η συγκέντρωση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό. Δεξαμεθαζόνη Δεν έχει μελετηθεί. Η δεξαμεθαζόνη (συστηματική) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ Μποζεντάνη Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση της μποζεντάνης και του ενισχυμένου PREZISTA μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της μποζεντάνης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ενισχυμένου PREZISTA και κορτικοστεροειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. προπιονική φλουτικαζόνη ή άλλα εισπνεόμενα ή ενδορρινικά κορτικοστεροειδή) ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης συστηματικών επιδράσεων των κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων. Η συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται από το CYP3A δε συνιστάται, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τον ασθενή αντισταθμίζει τον κίνδυνο, και σε αυτήν την περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρήση άλλων κορτικοστεροειδών που εξαρτώνται λιγότερο από τον μεταβολισμό από το CYP3A, π.χ. ενδορρινικά χορηγούμενη ή εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη, ιδίως για μακροχρόνια χρήση. Η συστηματική δεξαμεθαζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συνδυάζεται με ενισχυμένο PREZISTA. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με PREZISTA και μικρή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να παρακολουθείται η ανεκτικότητα του ασθενούς στη μποζεντάνη. Η μποζεντάνη αναμένεται να μειώσει τις Η συγχορήγηση PREZISTA με συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και/ή του κομπισιστάτη και μποζεντάνη δεν ενισχυτικού αυτής παράγοντα της συνιστάται. φαρμακοκινητικής στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A) ΑΝΤΙΪΙΚΑ ΑΜΕΣΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C (HCV) NS3-4A αναστολείς πρωτεάσης Ελμπασβίρη/ Το ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να Η ταυτόχρονη χρήση ενισχυμένου γκραζοπρεβίρη αυξήσει την έκθεση στην γκραζοπρεβίρη. PREZISTA και (Αναστολή του CYP3A και του OATP1B) ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). 24 Γκλεκαπρεβίρη/ πιμπρεντασβίρη ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Υπερικό/ Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) Bάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε γκλεκαπρεβίρη και πιμπρεντασβίρη. (αναστολή των P-gp, BCRP και/ή OATP1B1/3) Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη. Δεν έχει μελετηθεί. Το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης ή των ενισχυτικών αυτής παραγόντων της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP450) Το ενισχυμένο PREZISTA δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με προϊόντα που περιέχουν το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν ένας ασθενής λαμβάνει ήδη υπερικό/βαλσαμόχορτο, διακόψτε το υπερικό/βαλσαμόχορτο και εάν είναι δυνατό ελέγξτε τα ιικά επίπεδα. Η έκθεση σε δαρουναβίρη (και επίσης η έκθεση σε ριτοναβίρη) μπορεί να αυξηθεί με τη διακοπή του υπερικού/βαλσαμόχορτου. Η επαγωγική δράση μπορεί να επιμένει για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το υπερικό/βαλσαμόχορτο. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ HMG Cο-A Λοβαστατίνη Δεν έχει μελετηθεί. Η λοβαστατίνη και η Σιμβαστατίνη σιμβαστατίνη αναμένονται να έχουν σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA. (αναστολή του CYP3A) Ατορβαστατίνη 10 mg μία φορά την ημέρα ατορβαστατίνη AUC ↑ 3-4 φορές ατορβαστατίνη Cmin ↑ ≈ 5,5-10 φορές ατορβαστατίνη Cmax ↑ ≈2 φορές

δαρουναβίρη/ριτοναβίρη ατορβαστατίνη AUC ↑ 290% Ω ατορβαστατίνη Cmax ↑ 319% Ω ατορβαστατίνη Cmin ND Ω Ω με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg Πραβαστατίνη 40 mg εφάπαξ δόση πραβαστατίνη AUC ↑ 81%¶ πραβαστατίνη Cmin ND πραβαστατίνη Cmax ↑ 63% ¶ παρατηρήθηκε αύξηση έως και 5 φορές σε μια περιορισμένη υποομάδα ασθενών Ροσουβαστατίνη 10 mg μία φορά την ημέρα ροσουβαστατίνη AUC ↑ 48%║ ροσουβαστατίνη Cmax ↑ 144%║ ║ με βάση δημοσιευμένα δεδομένα με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη ροσουβαστατίνη AUC ↑ 93%§ ροσουβαστατίνη Cmax ↑ 277%§ ροσουβαστατίνη Cmin ND§ § με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg 25 Οι αυξημένες συγκεντρώσεις λοβαστατίνης ή σιμβαστατίνης στο πλάσμα μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Για το λόγο αυτό, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση του ενισχυμένου PREZISTA με λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.3). Όταν είναι επιθυμητή η χορήγηση ατορβαστατίνης και ενισχυμένου PREZISTA, συνιστάται η έναρξη με δόση ατορβαστατίνης 10 mg μία φορά την ημέρα. Μια σταδιακή αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Όταν απαιτείται χορήγηση πραβαστατίνης και ενισχυμένου PREZISTA, συνιστάται έναρξη με τη μικρότερη δυνατή δόση πραβαστατίνης και τιτλοποίηση μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα, ενώ ταυτόχρονα παρακολουθείται η ασφάλεια. Όταν απαιτείται χορήγηση ροσουβαστατίνης και ενισχυμένου PREZISTA, συνιστάται έναρξη με τη μικρότερη δυνατή δόση ροσουβαστατίνης και τιτλοποίηση μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα, ενώ ταυτόχρονα παρακολουθείται η ασφάλεια. ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ Λομιταπίδη Bάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το ενισχυμένο PREZISTA αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στη λομιταπίδη όταν συγχορηγούνται. (αναστολή του CYP3A) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ Η2-ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

Ρανιτιδίνη δαρουναβίρη AUC ↔

150 mg δύο φορές την δαρουναβίρη Cmin ↔

ημέρα δαρουναβίρη Cmax ↔ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Κυκλοσπορίνη Δεν έχει μελετηθεί. Η έκθεση σε αυτά τα Σιρόλιμους ανοσοκατασταλτικά θα αυξηθεί όταν Τακρόλιμους συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA. (αναστολή του CYP3A) Εβερόλιμους ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Σαλμετερόλη Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και της ενισχυμένης δαρουναβίρης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σαλμετερόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Το ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να συγχορηγηθεί με ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων χωρίς προσαρμογές της δόσης. Πρέπει να παρακολουθείται η θεραπευτική συγκέντρωση του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα όταν λαμβάνει χώρα συγχορήγηση. Η ταυτόχρονη θεραπεία με εβερόλιμους και ενισχυμένο PREZISTA δεν συνιστάται. Η ταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και του ενισχυμένου PREZISTA δεν συνιστάται. Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών με τη σαλμετερόλη, συμπεριλαμβανομένων παράτασης του διαστήματος QT, αισθήματος παλμών και φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας. ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ/ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΣΕ ΟΠΙΟΕΙΔΗ Μεθαδόνη R(-) μεθαδόνη AUC ↓ 16% Δεν απαιτείται προσαρμογή της η εξατομικευμένη δόση R(-) μεθαδόνη Cmin ↓ 15% δοσολογίας της μεθαδόνης όταν ποικίλει από 55 mg έως R(-) μεθαδόνη Cmax ↓ 24% ξεκινά η συγχορήγηση με το 150 mg μία φορά την ενισχυμένο PREZISTA. Παρόλα ημέρα Αντίθετα, το PREZISTA/κομπισιστάτη αυτά, μπορεί να είναι απαραίτητη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις προσαρμογή της δόσης μεθαδόνης της μεθαδόνης στο πλάσμα (βλέπε ΠΧΠ όταν συγχορηγείται για μεγαλύτερο της κομπισιστάτης). χρονικό διάστημα. Για το λόγο αυτό, συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία συντήρησης μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί σε μερικούς ασθενείς. Βουπρενορφίνη/ βουπρενορφίνη AUC ↓ 11% Η κλινική συσχέτιση της αύξησης ναλοξόνη βουπρενορφίνη Cmin ↔ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων 8/2 mg-16/4 mg μία βουπρενορφίνη Cmax ↓ 8% της νορ- βουπρενορφίνης δεν έχει φορά την ημέρα νορ- βουπρενορφίνη AUC ↑ 46% τεκμηριωθεί. Μπορεί να μην νορ- βουπρενορφίνη Cmin ↑ 71% απαιτείται προσαρμογή της δόσης νορ- βουπρενορφίνη Cmax ↑ 36% της βουπρενορφίνης όταν ναλοξόνη AUC ↔ συγχορηγείται με ενισχυμένο ναλοξόνη Cmin ND PREZISTA, αλλά συνιστάται ναλοξόνη Cmax ↔ προσεκτική κλινική παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από οπιούχα. Φαιντανύλη Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το Συνιστάται κλινική παρακολούθηση Οξυκωδόνη ενισχυμένο PREZISTA ενδέχεται να κατά τη συγχορήγηση ενισχυμένου Τραμαδόλη αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των PREZISTA με αυτά τα αναλγητικά. αναλγητικών στο πλάσμα. (αναστολή του CYP2D6 και/ή του CYP3A) 26 ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Δροσπιρενόνη δροσπιρενόνη AUC ↑ 58%€ Αιθινυλοιστραδιόλη δροσπιρενόνη Cmin ND€ (3 mg/0,02 mg μία δροσπιρενόνη Cmax ↑ 15%€ φορά την ημέρα) αιθινυλοιστραδιόλη AUC  30%€ αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ND€ αιθινυλοιστραδιόλη Cmax  14%€ € με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη Αιθινυλοιστραδιόλη Νορεθινδρόνη 35 g/1 mg μία φορά την ημέρα αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↓ 44% β αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↓ 62% β αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↓ 32% β νορεθινδρόνη AUC ↓ 14% β νορεθινδρόνη Cmin ↓ 30% β νορεθινδρόνη Cmax ↔ β β με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ Ναλοξεγκόλη Δεν έχει μελετηθεί. Όταν το PREZISTA συγχορηγείται με ένα προϊόν που περιέχει δροσπιρενόνη, συνιστάται κλινική παρακολούθηση λόγω της δυνητικής εμφάνισης υπερκαλιαιμίας. Συνιστώνται εναλλακτικές ή πρόσθετες αντισυλληπτικές μέθοδοι όταν αντισυλληπτικά με βάση τα οιστρογόνα συγχορηγούνται με ενισχυμένο PREZISTA. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για σημεία ανεπάρκειας οιστρογόνων. Η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και ναλοξεγκόλης αντενδείκνυται. ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗ, ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) Για τη θεραπεία της Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης#, στυτικής δυσλειτουργίας παρατηρήθηκε συγκρίσιμη συστηματική Αβαναφίλη έκθεση στη σιλντεναφίλη με χορήγηση Σιλντεναφίλη εφάπαξ δόσης σιλντεναφίλης 100 mg μόνο Τανταλαφίλη και χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg Βαρδεναφίλη σιλντεναφίλης σε συγχορήγηση με PREZISTA και μικρή δόση ριτοναβίρης. 27 Ο συνδυασμός αβαναφίλης και ενισχυμένου PREZISTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση άλλων αναστολέων φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με ενισχυμένο PREZISTA θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν ενδείκνυται ταυτόχρονη χρήση του ενισχυμένου PREZISTA με σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη ή τανταλαφίλη, συνιστάται η εφάπαξ δόση της σιλντεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 25 mg σε 48 ώρες, η εφάπαξ δόση της βαρδεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 2,5 mg σε 72 ώρες ή η εφάπαξ δόση της τανταλαφίλης να μην υπερβαίνει τα 10 mg σε 72 ώρες. Για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης Σιλντεναφίλη Τανταλαφίλη Δεν έχουν μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση της σιλντεναφίλης ή της τανταλαφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και του ενισχυμένου PREZISTA μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σιλντεναφίλης ή της τανταλαφίλης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ

Ομεπραζόλη δαρουναβίρη AUC ↔

20 mg μία φορά την δαρουναβίρη Cmin ↔

ημέρα δαρουναβίρη Cmax ↔ Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφαλής και αποτελεσματική δόση της σιλντεναφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης σε συγχορήγηση με ενισχυμένο PREZISTA. Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με σιλντεναφίλη (συμπεριλαμβανομένων οπτικών διαταραχών, υπότασης, παρατεταμένης στύσης και συγκοπής). Συνεπώς, αντενδείκνυται η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA και σιλντεναφίλης όταν αυτή χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της τανταλαφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης με ενισχυμένο PREZISTA. Το ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να συγχορηγηθεί με αναστολείς αντλίας πρωτονίων χωρίς προσαρμογές της δόσης. ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ Βουσπιρόνη Δεν έχουν μελετηθεί. Τα Κλοραζεπάτη κατασταλτικά/υπνωτικά μεταβολίζονται Διαζεπάμη εκτεταμένα από το CYP3A. Η Εσταζολάμη συγχορήγηση με ενισχυμένο PREZISTA Φλουραζεπάμη μπορεί να προκαλέσει μια μεγάλη αύξηση Μιδαζολάμη στη συγκέντρωση αυτών των φαρμάκων. (παρεντερικά) Ζολπιδέμη Εάν η παρεντερική μιδαζολάμη συγχορηγείται με ενισχυμένο PREZISTA μπορεί να προκαλέσει μια μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση αυτής της βενζοδιαζεπίνης. Δεδομένα από ταυτόχρονη χρήση παρεντερικής μιδαζολάμης με άλλους αναστολείς πρωτεάσης υποδεικνύουν μια πιθανή αύξηση στα επίπεδα της μιδαζολάμης στο πλάσμα κατά 3-4 φορές. Μιδαζολάμη (από στόματος) Τριαζολάμη Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με αυτά τα κατασταλτικά/υπνωτικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης δόσης των κατασταλτικών/υπνωτικών. Εάν η παρεντερική μιδαζολάμη συγχορηγείται με ενισχυμένο PREZISTA, κάτι τέτοιο θα πρέπει να πραγματοποιείται σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ICU) ή σε παρόμοιες συνθήκες, οι οποίες διασφαλίζουν στενή κλινική παρακολούθηση και κατάλληλο ιατρικό χειρισμό σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης, ειδικά όταν χορηγούνται περισσότερες από μία εφάπαξ δόσεις μιδαζολάμης. Ενισχυμένο PREZISTA με τριαζολάμη ή από στόματος μιδαζολάμη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΩΡΗ ΕΚΣΠΕΡΜΑΤΙΣΗ Δαποξετίνη Δεν έχει μελετηθεί. 28 Η συγχορήγηση ενισχυμένου PREZISTA με δαποξετίνη αντενδείκνυται. ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Φεσοτεροδίνη Δεν έχει μελετηθεί. Σολιφενασίνη

† ‡ Χρήση με προσοχή. Παρακολουθήστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες της φεσοτεροδίνης ή της σολιφενασίνης, μπορεί να είναι απαραίτητη μείωση της δόσης της φεσοτεροδίνης ή της σολιφενασίνης. Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με δόσεις δαρουναβίρης μικρότερες από τη συνιστώμενη ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία). Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της χρήσης του PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης και οποιουδήποτε άλλου HIV PI (π.χ. φοσαμπρεναβίρη και τιπραναβίρη) δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με HIV. Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές, γενικά δεν συνιστάται η διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=2.613 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία οι οποίοι άρχισαν θεραπεία με PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα), 51,3% των ατόμων εμφάνισαν μία τουλάχιστον ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συνολική μέση διάρκεια θεραπείας για τους ασθενείς ήταν 95,3 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και ως αυθόρμητες αναφορές είναι διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, κεφαλαλγία και έμετος. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, θρομβοπενία, οστεονέκρωση, διάρροια, ηπατίτιδα και πυρεξία. Στην ανάλυση των 96 εβδομάδων, το προφίλ ασφάλειας του PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία ήταν παρόμοιο με το προφίλ που διαπιστώθηκε με PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία, εκτός από τη ναυτία που παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία. Αυτό χαρακτηριζόταν από ναυτία ήπιας έντασης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ευρήματα ασφαλείας στην ανάλυση των 192 εβδομάδων σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία, στους οποίους η μέση διάρκεια θεραπείας με PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα ήταν 162,5 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής Φάσης ΙΙΙ GS-US-216-130 με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη (N=313 άτομα που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και άτομα με εμπειρία στη θεραπεία), το 66,5% των ατόμων εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν οι 58,4 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν η διάρροια (28%), η ναυτία (23%) και το εξάνθημα (16%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερευαισθησία (σε φάρμακο), το φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, το εξάνθημα και ο έμετος. Για πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Συγκεντρωτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά Ανεπιθύμητη ενέργεια MedDRA Κατηγορία συχνότητας Λοιμώξεις και παρασιτώσεις όχι συχνές έρπης απλός Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος όχι συχνές θρομβοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία σπάνιες αυξημένος αριθμός ηωσινόφιλων Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος όχι συχνές φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, υπερευαισθησία (σε φάρμακο) Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος όχι συχνές υποθυρεοειδισμός, αυξημένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος 30 Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης συχνές σακχαρώδης διαβήτης, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερλιπιδαιμία όχι συχνές Ψυχιατρικές διαταραχές συχνές ουρική αρθρίτιδα, ανορεξία, μειωμένη όρεξη, μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένο σωματικό βάρος, υπεργλυκαιμία, αντοχή στην ινσουλίνη, μειωμένη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, αυξημένη όρεξη, πολυδιψία, αυξημένη γαλακτική δεϋδρογονάση του αίματος αϋπνία όχι συχνές κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, άγχος, διαταραχή ύπνου, ανώμαλα όνειρα, εφιάλτες, μειωμένη γενετήσια ορμή σπάνιες Διαταραχές του νευρικού συστήματος συχνές συγχυτική κατάσταση, μεταβολή διάθεσης, ανησυχία όχι συχνές λήθαργος, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, διαταραχή στην προσοχή, δυσλειτουργία της μνήμης, υπνηλία σπάνιες συγκοπή, σπασμοί, αγευσία, διαταραχή του ρυθμού του ύπνου Οφθαλμικές διαταραχές όχι συχνές κεφαλαλγία, περιφερική νευροπάθεια, ζάλη υπεραιμία του επιπεφυκότα, ξηροφθαλμία σπάνιες Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου όχι συχνές Καρδιακές διαταραχές όχι συχνές οπτική διαταραχή σπάνιες οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών ίλιγγος έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές όχι συχνές υπέρταση, έξαψη Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου όχι συχνές δύσπνοια, βήχας, επίσταξη, ερεθισμός του λαιμού σπάνιες Διαταραχές του γαστρεντερικού πολύ συχνές ρινόρροια συχνές έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, αυξημένη αμυλάση αίματος, δυσπεψία, διάταση της κοιλίας, μετεωρισμός διάρροια 31 όχι συχνές παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αφθώδης στοματίτιδα, ακούσια προσπάθεια για έμετο, ξηροστομία, κοιλιακή δυσφορία, δυσκοιλιότητα, αυξημένη λιπάση, ερυγή, στοματική δυσαισθησία σπάνιες στοματίτιδα, αιματέμεση, χειλίτιδα, ξηρά χείλη, επίχριστη γλώσσα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνές αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση όχι συχνές ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία, αυξημένη τρανσαμινάση, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές εξάνθημα (που περιλαμβάνει κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, ερυθηματώδες και κνησμώδες εξάνθημα), κνησμός όχι συχνές αγγειοοίδημα, γενικευμένο εξάνθημα, αλλεργική δερματίτιδα, κνίδωση, έκζεμα, ερύθημα, υπερίδρωση, νυκτερινοί ιδρώτες, αλωπεκία, ακμή, ξηροδερμία, μελάγχρωση των νυχιών σπάνιες DRESS, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, δερματίτιδα, σμηγματορροϊκή δερματίτιδα, βλάβη δέρματος, ξηροδερμία μη γνωστές τοξική επιδερμική νεκρόλυση, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού όχι συχνές μυαλγία, οστεονέκρωση, μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία, άλγος σε άκρο, οστεοπόρωση, αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση του αίματος σπάνιες μυοσκελετική δυσκαμψία, αρθρίτιδα, δυσκαμψία των αρθρώσεων Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών όχι συχνές οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, νεφρολιθίαση, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, πρωτεϊνουρία, χολερυθρινουρία, δυσουρία, νυκτουρία, αυξημένη ποσότητα ούρων σπάνιες μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού όχι συχνές στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συχνές εξασθένιση, κόπωση όχι συχνές πυρεξία, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, αίσθημα κακουχίας, αίσθηση θερμού, ευερεθιστότητα, άλγος σπάνιες ρίγη, μη φυσιολογική αίσθηση, ξήρωση 32 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη δαρουναβίρη/κομπισιστάτη σε ενήλικες ασθενείς Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με MedDRA Κατηγορία συχνότητας Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος συχνές Ανεπιθύμητη ενέργεια όχι συχνές φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού υπερευαισθησία (σε φάρμακο) Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης συχνές ανορεξία, σακχαρώδης διαβήτης, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερλιπιδαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές συχνές Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού πολύ συχνές ανώμαλα όνειρα κεφαλαλγία διάρροια, ναυτία συχνές έμετος, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, δυσπεψία, μετεωρισμός, αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα όχι συχνές Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνές οξεία παγκρεατίτιδα αυξημένα ηπατικά ένζυμα όχι συχνές ηπατίτιδα*, κυτταρολυτική ηπατίτιδα* Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού πολύ συχνές εξάνθημα (που περιλαμβάνει κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, ερυθηματώδες, κνησμώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα και αλλεργική δερματίτιδα) συχνές αγγειοοίδημα, κνησμός, κνίδωση σπάνιες αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα*, σύνδρομο StevensJohnson* μη γνωστές τοξική επιδερμική νεκρόλυση*, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση* Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές μυαλγία όχι συχνές οστεονέκρωση* Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού όχι συχνές γυναικομαστία* Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συχνές κόπωση όχι συχνές εξασθένιση 33 Παρακλινικές εξετάσεις συχνές αυξημένη κρεατινίνη αίματος

• αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου δεν έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία από κλινικές δοκιμές με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη αλλά έχουν σημειωθεί κατά τη θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη και ενδέχεται να αναμένονται επίσης με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξάνθημα Σε κλινικές μελέτες, το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο έως μέτριο, συχνά εμφανιζόταν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας και αποκαθίστατο με τη συνέχιση της χορήγησης. Σε περιπτώσεις σοβαρής δερματικής αντίδρασης βλέπε την προειδοποίηση στην παράγραφο 4.4. Σε μία μελέτη ενός σκέλους, η οποία διερεύνησε τα 800 mg δαρουναβίρης μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα και άλλα αντιρετροϊκά, το 2,2% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω εξανθήματος. Κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, εξάνθημα, ασχέτως υπαιτιότητας, παρατηρήθηκε πιο συχνά με σχήματα που περιείχαν PREZISTA/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με εκείνα που περιείχαν PREZISTA/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς PREZISTA/ριτοναβίρη. Το εξάνθημα που θεωρήθηκε από τον ερευνητή ότι ήταν φαρμακοεξαρτώμενο παρουσιάστηκε σε παρόμοια ποσοστά. Τα ποσοστά του εξανθήματος που προσαρμόστηκαν στην έκθεση (όλων των αιτιολογιών) ήταν 10,9, 4,2, και 3,8 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα, και για το φαρμακοεξαρτώμενο εξάνθημα ήταν 2,4, 1,1, και 2,3 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα. Τα εξανθήματα που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Μυοσκελετικές διαταραχές Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα, και σπάνια ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4). Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Αιμορραγία σε αιμοφιλικούς ασθενείς Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Η αξιολόγηση της ασφάλειας του PREZISTA με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στην ανάλυση των δεδομένων ασφάλειας στις 48 εβδομάδες από τρεις δοκιμές Φάσης ΙΙ. Αξιολογήθηκαν οι ακόλουθοι πληθυσμοί ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1): 34    80 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας από 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg που έλαβαν δισκία PREZISTA με μικρή δόση ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. 21 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg (16 συμμετέχοντες από 15 kg έως < 20 kg) που έλαβαν πόσιμο εναιώρημα PREZISTA με μικρή δόση ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. 12 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας από 12 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg οι οποίοι έλαβαν δισκία PREZISTA με μικρή δόση ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνολικά, το προφίλ της ασφάλειας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Η αξιολόγηση της ασφάλειας του PREZISTA με κομπισιστάτη σε παιδιατρικούς ασθενείς πραγματοποιήθηκε σε εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg μέσω της κλινικής δοκιμής GS-US-216-0128 (ιολογικά κατασταλμένοι ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, N = 7). Από τις αναλύσεις της ασφάλειας αυτής της μελέτης σε εφήβους συμμετέχοντες δεν προέκυψαν νέα θέματα ασφάλειας σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της δαρουναβίρης και της κομπισιστάτης σε ενήλικες συμμετέχοντες. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C Ανάμεσα σε 1.968 ασθενείς που είχαν εμπειρία με θεραπεία που ελάμβαναν PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα, 236 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE10. Μηχανισμός δράσης Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού. Αντιιϊκή δράση in vitro Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη εμφανίζει αντιιϊκή δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC50 να κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM. Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 µM έως > 100 µM. Αντοχή Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV-1 ήταν παρατεταμένη (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί ήταν ανίκανοι να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Επιλεγμένοι ιοί σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23 - 50-φορές) παρουσίασαν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης. Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών από ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη TITAN και συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών POWER 1, 2 και 3 και των μελετών DUET 1 και 2) έδειξαν ότι η ιολογική ανταπόκριση στο PREZISTA συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης μειώθηκε όταν 3 ή περισσότερες Μεταλλάξεις Σχετιζόμενες με Ανθεκτικότητα (RAMs) της δαρουναβίρης (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V) ήταν παρούσες κατά την έναρξη ή όταν αυτές αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η αυξανόμενη πολλαπλάσια μεταβολή της αρχικής τιμής της δαρουναβίρης στην EC50 (Fold Change, FC) σχετίστηκε με μειούμενη ιολογική ανταπόκριση. Αναγνωρίστηκαν μια κατώτερη και ανώτερη κλινική διακοπή των 10 και 40. Τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC ≤ 10 κατά την έναρξη είναι ευαίσθητα, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 10 έως 40 έχουν μειωμένη ευαισθησία, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 40 είναι ανθεκτικά (βλέπε Κλινικά αποτελέσματα). Οι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που έπαιρναν PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέσω υποτροπής, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη στην έναρξη, παρέμειναν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη μετά τη θεραπεία, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων. Οι χαμηλότεροι ρυθμοί εμφάνισης ανθεκτικού ιού HIV παρατηρούνται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη εμπειρία από θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά δαρουναβίρη σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. 36 Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και την απώλεια της ευαισθησίας στους αναστολείς της πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στα τελικά σημεία των μελετών ARTEMIS, ODIN και TITAN. ARTEMIS 192 Εβδομάδες PREZISTA/ ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα N=343 55 (16,0%) ODIN 48 Εβδομάδες PREZISTA/ PREZISTA/ ριτοναβίρη ριτοναβίρη 800/100 mg 600/100 mg μία φορά την ημέρα δύο φορές την N=294 ημέρα N=296 65 (22,1%) 54 (18,2%) TITAN 48 Εβδομάδες PREZISTA/ ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα N=298 31 (10,4%) Συνολικός αριθμός ιολογικών αποτυχιώνα, n (%) Ασθενείς που 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) υποτροπίασαν Ασθενείς που δεν 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) κατεστάλησαν ποτέ Αριθμός ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους γονότυπους στην έναρξη/στο τέλος της θεραπείας, που ανέπτυξαν μεταλλάξειςβ στο τελικό σημείο, n/N Κύριες (μείζονες) 0/43 1/60 0/42 6/28 μεταλλάξεις PI PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Αριθμός ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους φαινότυπους στην έναρξη/στο τέλος της θεραπείας, που έδειξαν απώλεια της ευαισθησίας σε αναστολείς της πρωτεάσης (PI) στο τελικό σημείο σε σχέση με την έναρξη, n/N Αναστολέας πρωτεάσης (PI) δαρουναβίρη 0/39 1/58 0/41 3/26 αμπρεναβίρη 0/39 1/58 0/40 0/22 αταζαναβίρη 0/39 2/56 0/40 0/22 ινδιναβίρη 0/39 2/57 0/40 1/24 λοπιναβίρη 0/39 1/58 0/40 0/23 σακουιναβίρη 0/39 0/56 0/40 0/22 τιπραναβίρη 0/39 0/58 0/41 1/25 α β Αλγόριθμος TLOVR censored χωρίς ιολογική αποτυχία βασισμένος σε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, εκτός από τη μελέτη TITAN (HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml) κατάλογοι IAS-USA Χαμηλά ποσοστά ανάπτυξης ανθεκτικών HIV-1 ιών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία, και σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία χωρίς RAMs δαρουναβίρης που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία. Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων της πρωτεάσης του HIV-1 και της αντοχής στους PIs σε ιολογικές αποτυχίες στο καταληκτικό σημείο της δοκιμής GS-US-216-130. GS-US-216-130 48 Εβδομάδες Άτομα χωρίς προηγούμενη εμπειρία Άτομα με προηγούμενη εμπειρία στη στη θεραπεία με θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg 800/150 mg μία φορά την ημέρα μία φορά την ημέρα N=18 N=295 Αριθμός ατόμων με ιολογική αποτυχίαα και δεδομένα γονότυπου που αναπτύσσει μεταλλάξειςβ στο καταληκτικό σημείο, n/N Κύριες (μείζονες) 0/8 1/7 μεταλλάξεις PI PI RAMs 2/8 1/7 37 Αριθμός ατόμων με ιολογική αποτυχίαα και δεδομένα φαινότυπου που αναπτύσσει αντοχή στους PIs στο καταληκτικό σημείογ, n/N HIV PI δαρουναβίρη 0/8 0/7 αμπρεναβίρη 0/8 0/7 αταζαναβίρη 0/8 0/7 ινδιναβίρη 0/8 0/7 λοπιναβίρη 0/8 0/7 σακουιναβίρη 0/8 0/7 τιπραναβίρη 0/8 0/7 α β γ Η ιολογική αποτυχία ορίστηκε ως: δεν έχει σημειωθεί ποτέ καταστολή: επιβεβαιωμένη μείωση HIV-1 RNA < 1 log10 από την αρχική τιμή και ≥ 50 αντίγραφα/ml στην εβδομάδα-8, επανεμφάνιση: HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml ακολουθούμενα από επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV-1 RNA έως ≥ 400 αντίγραφα/ml ή επιβεβαιωμένη αύξηση > 1 log10 HIV-1 RNA από το ναδίρ, διακοπές με HIV-1 RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml στην τελευταία επίσκεψη Κατάλογοι IAS-USA Στη δοκιμή GS-US216-130 ο αρχικός φαινότυπος δεν ήταν διαθέσιμος Διασταυρούμενη αντοχή Η τιμή FC της δαρουναβίρης ήταν μικρότερη του 10 για το 90% των 3.309 κλινικά απομονωθέντων στελεχών που ήταν ανθεκτικά στην αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή στην τιπραναβίρη, καταδεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν αντοχή στους περισσότερους PIs, παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη. Στις ιολογικές αποτυχίες της δοκιμής ARTEMIS δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους αναστολείς της πρωτεάσης (PIs). Στις ιολογικές αποτυχίες της δοκιμής GS-US-216-130 δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους HIV PIs. Κλινικά αποτελέσματα Η ενισχυτική δράση της φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης στη δαρουναβίρη αξιολογήθηκε σε μία μελέτη Φάσης Ι σε υγιή άτομα, στα οποία χορηγήθηκε δαρουναβίρη 800 mg είτε με κομπισιστάτη στα 150 mg είτε με ριτοναβίρη στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης της δαρουναβίρης ήταν συγκρίσιμες όταν ενισχύθηκε με κομπισιστάτη έναντι ριτοναβίρης. Για πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Ενήλικες ασθενείς Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενης με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία και ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία Η δοκιμή GS-US-216-130 είναι μία ενός σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολογεί τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης με κομπισιστάτη σε 313 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 (295 ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία και 18 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία). Οι εν λόγω ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά την ημέρα όπου το σχήμα υποβάθρου επελέγη από τον ερευνητή και αποτελούνταν από 2 δραστικά NRTIs. Οι προσβεβλημένοι από HIV-1 ασθενείς, οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για αυτή τη δοκιμή υποβλήθηκαν σε προκαταρκτικό έλεγχο του γονότυπου, ο οποίος δεν έδειξε RAM δαρουναβίρης και HIV-1 RNA πλάσματος ≥ 1.000 αντίγραφα/ml. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων από τη δοκιμή GS-US-216-130: 38 Εκβάσεις στην Εβδομάδα 48 HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlα μέση μεταβολή HIV-1 RNA log από την αρχική εκτίμηση (log10 αντίγραφα/ml) Μέση μεταβολή του αριθμού των CD4+ κυττάρων από την αρχική εκτίμησηβ α β GS-US-216-130 Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg q.d. + OBR N = 18 Όλοι οι ασθενείς δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg q.d. + OBR N = 313 8 (44,4%) 253 (80,8%) -3,01 -2,39 -2,97 +174 +102 +170 Ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg q.d. + OBR N = 295 245 (83,1%) Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward Αποτελεσματικότητα του PREZISTA 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα βασίζονται στις αναλύσεις των δεδομένων των 192 εβδομάδων από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙΙ ARTEMIS σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 χωρίς προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που συνέκρινε το PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 800/200 mg ανά ημέρα (χορηγούμενων σε σχήμα είτε δύο φορές την ημέρα είτε μία φορά την ημέρα). Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε σταθερή αγωγή υποβάθρου που αποτελείτο από φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα και εμτρισιταμπίνη 200 mg μία φορά την ημέρα. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις των 48 και των 96 εβδομάδων από τη δοκιμή ARTEMIS: Αποτελέσματα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlγ Όλοι οι ασθενείς Με αρχικό HIV-RNA < 100.000 Με αρχικό HIV-RNA ≥ 100.000 Με αρχικό αριθμό κυττάρων CD4+ < 200 PREZISTA / ριτοναβίρη 800/100 m g μία φορά την ημέρα N=343 ARTEMIS 48 Εβδομάδεςα Λοπιναβίρη/ Θεραπευτική ριτοναβίρη διαφορά 800/200 mg (95% CI της ανά ημέρα διαφοράς) N=346 96 Εβδομάδεςβ PREZISTA/ Λοπιναβίρη/ Θεραπευτικ ριτοναβίρη ριτοναβίρη ή διαφορά 800/100 mg 800/200 mg (95% CI της μία φορά ανά ημέρα διαφοράς) την ημέρα N=346 N=343 83,7% (287) 85,8% (194/226) 78,3% (271) 84,5% (191/226) 5,3% (-0,5, 11,2)δ 1,3% (-5,2, 7,9)δ 79,0% (271) 80,5% (182/226) 70,8% (245) 75,2% (170/226) 8,2% (1,7, 14,7)δ 5,3% (-2,3, 13,0)δ 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6, 24,1)δ 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9, 25,3)δ 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8, 19,2)δ 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5, 24,2)δ 39 Με αρχικό αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 200 διάμεση μεταβολή αριθμού κυττάρων από την έναρξη CD4+ (x 106/l)ε α β γ δ ε 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 137 141 2,3% (-4,6, 9,2)δ 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 171 188 4,0% (-4,3, 12,2)δ Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις της εβδομάδας 96 Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην% απόκριση Όσοι δεν ολοκλήρωσαν δεν μπορούν να καταλογιστούν: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται με μεταβολή που αντιστοιχεί σε 0 Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία με PREZISTA/ριτοναβίρη, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα < 50 αντίγραφα/ml, καταδείχθηκε (με το προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό Intent-To-Treat (ITT) όσο και για τον πληθυσμό On Protocol (OP) στις αναλύσεις των 48 εβδομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν στις αναλύσεις δεδομένων των 96 εβδομάδων θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS. Τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν έως και για 192 εβδομάδες θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS. Αποτελεσματικότητα του PREZISTA 600 mg δύο φορές την ημέρα συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του PREZISTA συγχορηγούμενου με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία βασίζονται στην ανάλυση των 96 εβδομάδων της μελέτης Φάσης ΙΙΙ TITAN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη, στην ανάλυση των 48 εβδομάδων της μελέτης φάσης ΙΙΙ ODIN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν είχαν DRV-RAMs και στις αναλύσεις των δεδομένων των 96 εβδομάδων από τις μελέτες Φάσης ΙΙb POWER 1 και 2 σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και υψηλό επίπεδο αντοχής σε PI. Η TITAN είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη ανοικτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ που συγκρίνει το PREZISTA σε συγχορήγηση με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που έχουν προσβληθεί από HIV-1 και δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη. Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε Βέλτιστη Αγωγή Υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBR) που αποτελείτο από τουλάχιστον 2 αντιρετροϊκά (NRTIs με ή χωρίς NNRTIs). Ο παρακάτω πίνακας εμφανίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ανάλυση των 48 εβδομάδων στη μελέτη TITAN. Αποτελέσματα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlα διάμεση μεταβολή αριθμού κυττάρων CD4+ από την έναρξη (x 106/l)γ TITAN PREZISTA/ριτοναβίρη Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές 400/100 mg δύο φορές την ημέρα την ημέρα

• OBR
• OBR N=298 N=297 70,8% (211) 60,3% (179) 88 81 40 Θεραπευτική διαφορά (95% CI της διαφοράς) 10,5% (2,9, 18,1)β α β γ Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην% απόκριση NC=F Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία των 48 εβδομάδων με PREZISTA/ριτοναβίρη, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα < 400 και < 50 αντίγραφα/ml, αποδείχτηκε (στο προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό ITT όσο και για τον πληθυσμό OP. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από τα δεδομένα των αναλύσεων των 96 εβδομάδων θεραπείας στη μελέτη TITAN, με το 60,4% των ασθενών της ομάδας του PREZISTA/ριτοναβίρη να έχουν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το 55,2% της ομάδας της λοπιναβίρης/ριτοναβίρη [διαφορά: 5,2%, 95% CI (-2,8, 13,1)]. Η ODIN είναι μία ανοικτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, η οποία συγκρίνει το PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με το PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 οι οποίοι έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για τους γονότυπους που εμφανίζουν αντοχή στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/ml στον έλεγχο πριν την ένταξη στη μελέτη. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στις 48 εβδομάδες θεραπείας (βλέπε παρακάτω πίνακα). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) με ≥ 2 NRTIs. Αποτελέσματα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlα Με αρχικές τιμές HIV-1 RNA (αντίγραφα/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Με αρχικές τιμές αριθμού CD4+ κυττάρων (x 106/l) ≥ 100 < 100 Με κλάδο HIV-1 Τύπου B Τύπου AE Τύπου C Άλλογ Μέση μεταβολή αριθμού CD4+ κυττάρων από την έναρξη (x 106/l)ε α β γ δ ε ODIN PREZISTA/ριτοναβίρη PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την 600/100 mg δύο φορές ημέρα + OBR την ημέρα + OBR N=294 N=296 72,1% (212) 70,9% (210) Θεραπευτική διαφορά (95% CI της διαφοράς) 1,2% (-6,1, 8,5)β 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0, 11,9) -15,7% (-39,2, 7,7) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1, 10,3) -3,4% (-24,5, 17,8) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112 6,1% (-3,4, 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) -5δ (-25, 16) Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην% απόκριση Κλάδοι A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, και CRF06_CPX Διαφορά των μέσων Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, με θεραπεία με PREZISTA/ritonavir 800/100 mg μία φορά την ημέρα αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (σύμφωνα με το προκαθορισμένο όριο 12% της μη 41 κατωτερότητας) σε σύγκριση με PREZISTA/ritonavir 600/100 mg δύο φορές την ημέρα για τους πληθυσμούς ITT και OP. Το PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4). Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B. Οι POWER 1 και POWER 2 είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές οι οποίες σύγκριναν το PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με μία ομάδα ελέγχου που λάμβανε ένα σχήμα με PI που είχε επιλέξει ο ερευνητής σε ασθενείς μολυσμένους με τον ιό HIV-1 οι οποίοι είχαν προηγούμενα αποτύχει σε περισσότερα από 1 σχήματα που περιείχαν PI. Και στις δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκε μία OBR αποτελούμενη από τουλάχιστον 2 NRTIs με ή χωρίς ενφουβιρτίδη (ENF). Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων και των 96 εβδομάδων από τα συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών POWER 1 και POWER 2. Εκβάσεις HIV RNA < 50 αντίγραφα/mlα Μέση μεταβολή του αριθμού των CD4+ κυττάρων από την έναρξη (x 106/l)β α β γ Συγκεντρωτικά δεδομένα της POWER 1 και POWER 2 48 Εβδομάδες 96 Εβδομάδες PREZISTA/ Έλεγχο Θεραπευτική PREZISTA/ Έλεγχος Θεραπευτικ ριτοναβίρη ς n=124 διαφορά ριτοναβίρη n=124 ή διαφορά 600/100 mg 600/100 mg δύο φορές δύο φορές την την ημέρα ημέρα n=131 n=131 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% (59) (14) (23,4%, 44,1%)γ (51) (11) (20,1, 40,0)γ 103 17 86 133 15 118 (57, 114)γ (83,9, 153,4)γ Αναπλήρωση με βάση τον αλγόριθμο TLOVR Αναπλήρωση σύμφωνα με τη μεταφορά προς τα εμπρός της τελευταίας παρατήρησης. 95% διαστήματα εμπιστοσύνης. Η ανάλυση των δεδομένων των 96 εβδομάδων θεραπείας στις δοκιμές POWER απέδειξαν παρατεταμένη αντιρετροϊκή αποτελεσματικότητα και ανοσολογικό πλεονέκτημα. Από τους 59 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν με πλήρη ιική καταστολή (< 50 αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 48, 47 ασθενείς (80% αυτών που ανταποκρίθηκαν κατά την εβδομάδα 48) εξακολούθησαν να παρουσιάζουν ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 96. Αρχικός γονότυπος ή φαινότυπος και ιολογική έκβαση Ο αρχικός γονότυπος και η FC της δαρουναβίρης (αλλαγή στην ευαισθησία σχετιζόμενη με το πρότυπο) αποδείχθηκε ότι είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της ιολογικής έκβασης. Ποσοστό (%) των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24) στο PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) ανάλογα με το γονότυπο κατά την έναρξηα, την FC της δαρουναβίρης κατά την έναρξη και με χρήση ενφουβιρτίδης (ENF): Ως ανάλυση θεραπευμένων των μελετών POWER και DUET. 42 Αριθμός μεταλλάξεων κατά την έναρξηα DRV FC κατά την έναρξηβ Ανταπόκριση (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24) %, n/N Όλα τα εύρη 0-2 3 4 Όλα τα εύρη  10 10-40

40 Όλοι οι ασθενείς 45% 455/1.014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1.014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24 Ασθενείς που δεν λαμβάνουν/που έχουν λάβει ξανά ENFγ Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά ENFδ α β γ δ Αριθμός μεταλλάξεων από τη λίστα των μεταλλάξεων που σχετίζονται με μειωμένη ανταπόκριση στο PREZISTA/ριτοναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V ή L89V) Πολλαπλάσια μεταβολή στην EC50 (fold change) “Ασθενείς που δεν λαμβάνουν/που έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που δεν είχαν λάβει ENF ή που έλαβαν ENF αλλά όχι για πρώτη φορά “Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που έλαβαν ENF για πρώτη φορά Παιδιατρικοί ασθενείς Αποτελεσματικότητα του PREZISTA με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 6 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg Η DELPHI είναι μια ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙ στην οποία αξιολογούνται οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια, η ανοχή και η αποτελεσματικότητα του PREZISTA με μικρή δόση ριτοναβίρης σε 80 παιδιατρικούς ασθενείς, με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν PREZISTA/ ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.2 για συνιστώμενες δοσολογίες ανά σωματικό βάρος). Η ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως μια μείωση του HIV-1 RNA ιϊκού φορτίου στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log10 έναντι της έναρξης της θεραπείας. Στη μελέτη, στους ασθενείς που υπήρχε το ενδεχόμενο να διακόψουν τη θεραπεία λόγω δυσανεξίας στο πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης (π.χ. αποστροφή γεύσης) τους επετράπη να στραφούν στο σκεύασμα καψακίου. Από τους 44 ασθενείς που ελάμβαναν πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης, οι 27 άλλαξαν στο σκεύασμα καψακίου των 100 mg και υπερέβησαν τη δόση ριτοναβίρης που βασιζόταν στο βάρος χωρίς μεταβολές στην παρατηρούμενη ασφάλεια. DELPHI Αποτελέσματα 48 εβδομάδων HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlα Μέση μεταβολή του αριθμού των CD4+ κυττάρων από την έναρξηβ α β PREZISTA/ριτοναβίρη N=80 47,5% (38) 147 Αναπλήρωση σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία θεωρούνται αποτυχία καταλογισμού: οι ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα αναπληρώθηκαν με αλλαγή ίση με 0. Σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR για τη μη-ιολογική αποτυχία, 24 (30,0%) ασθενείς παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, από τους οποίους οι 17 (21,3%) ασθενείς υποτροπίασαν και οι 7 (8,8%) ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν. 43 Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 3 έως < 6 ετών Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα του PREZISTA/ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε 21 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg αξιολογήθηκε σε μία ανοικτή δοκιμή Φάσης ΙΙ, την ARIEL. Οι ασθενείς έλαβαν ένα δοσολογικό σχήμα βασιζόμενο στο σωματικό βάρος δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς που ζύγιζαν 10 kg έως < 15 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 25/3 mg/kg δύο φορές την ημέρα και οι ασθενείς που ζύγιζαν 15 kg έως < 20 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 375/50 mg δύο φορές την ημέρα. Την εβδομάδα 48, η ιολογική ανταπόκριση, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο στο πλάσμα < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml, αξιολογήθηκε σε 16 παιδιατρικούς ασθενείς 15 kg έως < 20 kg και 5 παιδιατρικούς ασθενείς 10 kg έως < 15 kg που έλαβαν PREZISTA/ριτοναβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις με βάση το σωματικό βάρος). ARIEL Αποτελέσματα την εβδομάδα 48 HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlα Ποσοστό μεταβολής CD4+ από την αρχική τιμή β Μέση μεταβολή του αριθμού των κυττάρων CD4+ από την αρχική τιμήβ α β PREZISTA/ριτοναβίρη 10 kg έως < 15 kg 15 kg έως < 20 kg N=5 N=16 80,0% (4) 81,3% (13)

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV-1 συγκριτικά με τους υγιείς. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1 σε σύγκριση με τους υγιείς, μπορεί να εξηγηθεί από τις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η κομπισιστάτη και η ριτοναβίρη αναστέλλουν το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Για πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κομπισιστάτης, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης. Απορρόφηση Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα, παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, επιτυγχάνεται εντός 2,5 - 4,0 ωρών. Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης μόνο δαρουναβίρης 600 mg ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε σε περίπου 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν μία σχεδόν 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το 45 στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4). Όταν χορηγήθηκε χωρίς τροφή, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία κομπισιστάτης ή χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με τροφή. Ως εκ τούτου, τα δισκία PREZISTA πρέπει να λαμβάνονται μαζί με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη και τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη. Κατανομή Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μόνη της, ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα. Βιομετασχηματισμός In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) καταδεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV. Αποβολή Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης ανευρίσκεται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Αμεταβόλιστη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη. Η ενδοφλέβια κάθαρση δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη μόνη της και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα. Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg, έδειξαν ότι οι χορηγούμενες δόσεις PREZISTA/ριτοναβίρης που βασίζονταν στο βάρος, είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη συγκρίσιμη με αυτήν των ενηλίκων που λαμβάνουν PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 14 παιδιατρικούς ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι δοσολογίες που βασίζονται στο βάρος οδηγούν σε έκθεση σε δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν PREZISTA/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν, ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, έδειξε ότι το PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα οδηγεί σε έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα. Ως εκ τούτου, η ίδια δοσολογία μία φορά την ημέρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί 46 σε εφήβους με εμπειρία στη θεραπεία ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.2).

• DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 10 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 14 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι δοσολογίες που βασίζονται στο βάρος οδηγούν σε έκθεση σε δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν PREZISTA/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.2). Επιπρόσθετα, το φαρμακοκινητικό μοντέλο και η προσομοίωση της έκθεσης σε δαρουναβίρη στους παιδιατρικούς ασθενείς του εύρους των ηλικιών 3 έως < 18 ετών επιβεβαίωσε την έκθεση σε δαρουναβίρη όπως παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες και επέτρεψε την ταυτοποίηση των υπολογιζόμενων με βάση το βάρος δοσολογικών σχημάτων PREZISTA/ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και είτε δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν είτε έχουν εμπειρία στη θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4 + ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.2).
• DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης 800 mg συγχορηγούμενης με κομπισιστάτη 150 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει μελετηθεί σε 7 εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg στη Μελέτη GS-US-216-0128. Η γεωμετρική μέση τιμή της έκθεσης σε εφήβους (AUCtau) ήταν παρόμοια για τη δαρουναβίρη και αυξημένη κατά 19% για τη κομπισιστάτη σε σύγκριση με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε ενήλικες που έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη 150 mg στη Μελέτη GS-US-216-0130. Η διαφορά που παρατηρήθηκε για την κομπισιστάτη δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική. N Παράμετρος PK της δαρουναβίρης AUCtau (h.ng/ml)δ Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)δ Παράμετρος PK της κομπισιστάτης AUCtau (h.ng/ml)δ Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)δ Ενήλικες στη μελέτη GS-US-216-0130, εβδομάδα 24 (Πρότυπο)α Μέση τιμή (%CV) GLSM 60γ Έφηβοι στη μελέτη GS-US-216-0128, ημέρα 10 (Έλεγχος)β Μέση τιμή (%CV) GLSM 7 Αναλογία GLSM (90% CI) (Έλεγχος/Πρότυπο) 81.646 (32,2) 77.534 7.663 (25,1) 7.422 1.311 (74,0) 947 80.877 (29,5) 77.217 7.506 (21,7) 7.319 1.087 (91,6) 676 1,00 (0,79-1,26) 7.596 (48,1) 7.022 991 (33,4) 945 32,8 (289,4) 17,2ε 8.741 (34,9) 8.330 1.116 (20,0) 1.095 28,3 (157,2) 22,0ε 1,19 (0,95-1,48) 47 0,99 (0,83-1,17) 0,71 (0,34-1,48) 1,16 (1,00-1,35) 1,28 (0,51-3,22) α β γ δ ε Δεδομένα εντατικής δειγματοληψίας PK την Εβδομάδα 24 από συμμετέχοντες που έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg + κομπισιστάτη 150 mg. Δεδομένα εντατικής δειγματοληψίας PK την Ημέρα 10 από συμμετέχοντες που έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg + κομπισιστάτη 150 mg. N=59 για AUCtau και Ctau. Η συγκέντρωση προ της δόσης (0 ώρες) χρησιμοποιήθηκε ως έμμεσος δείκτης για τη συγκέντρωση στις 24 ώρες για τους σκοπούς της εκτίμησης των AUCtau και Ctau στη Μελέτη GS-US-216-0128. N=57 και N=5 για τον GLSM της Ctau στη μελέτη GS-US-216-0130 και στη μελέτη GS-US-216-0128, αντίστοιχα. Ηλικιωμένοι Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV (n=12, ηλικία  65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4). Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών. Φύλο Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες που έχουν μολυνθεί από HIV. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σχετιζόμενη. Νεφρική δυσλειτουργία Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη, έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμεταβόλιστη. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30 - 60 ml/min, n=20) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Ηπατική δυσλειτουργία Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαρουναβίρης σε άτομα με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β, n=8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών εθελοντών. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου 55% (Child-Pugh Κατηγορία A) και 100% (Child-Pugh Κατηγορία Β) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη και κατά συνέπεια το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει ακόμα μελετηθεί (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4). Κύηση και μετά τον τοκετό Η έκθεση στην ολική δαρουναβίρη και στη ριτοναβίρη μετά την πρόσληψη δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Ωστόσο, για τη μη δεσμευμένη (δηλαδή την ενεργή) δαρουναβίρη, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν λιγότερο μειωμένες κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, εξαιτίας μιας αύξησης στο μη δεσμευμένο κλάσμα της δαρουναβίρης κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. 48 Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό Φαρμακοκινητική της Δεύτερο τρίμηνο της Τρίτο τρίμηνο της Μετά τον τοκετό ολικής δαρουναβίρης κύησης κύησης (6-12 εβδομάδες) (μέση τιμή ± SD) (n=12)α (n=12) (n=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 α n=11 για AUC12h Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό Φαρμακοκινητική της Δεύτερο τρίμηνο της Τρίτο τρίμηνο της Μετά τον τοκετό ολικής δαρουναβίρης κύησης κύησης (6-12 εβδομάδες) (μέση τιμή ± SD) (n=17) (n=15) (n=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141 Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές για το ίδιο άτομο των Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 28%, 26% και 26% χαμηλότερες αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό, κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 18%, 16% χαμηλότερες και 2% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές για το ίδιο άτομο των Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 33%, 31% και 30% χαμηλότερες αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 29%, 32% και 50% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη. Στις γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές μετά τον τοκετό κατά 49%, 56% και 92%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 37%, 50% και 89%, αντίστοιχα. Το μη δεσμευμένο κλάσμα επίσης μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένης μείωσης κατά 90% περίπου των επιπέδων της Cmin. Η κύρια αιτία αυτών των χαμηλών τιμών έκθεσης είναι η σημαντική μείωση της έκθεσης στην κομπισιστάτη λόγω της σχετιζόμενης με την κύηση επαγωγής ενζύμων (βλ. παρακάτω). 49 Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά τη χορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης 800/150 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊικού σχήματος κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό Φαρμακοκινητική της Δεύτερο τρίμηνο της Τρίτο τρίμηνο της Μετά τον τοκετό ολικής δαρουναβίρης κύησης κύησης (6-12 εβδομάδες) (μέση τιμή ± SD) (n=7) (n=6) (n=6) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344 Η έκθεση στην κομπισιστάτη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγώντας ενδεχομένως σε υποβέλτιστη ενίσχυση της δαρουναβίρης. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 50%, 63% και 83%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 27%, 49% και 83%, αντίστοιχα.