ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EG04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

SIROLIMUS

Σιρόλιμους

Πρόληψη της απόρριψης νεφρικού αλλομοσχεύματος, αρχικά σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή και στη συνέχεια μόνον με κορτικοστεροειδή.

Εμπορικά Ονόματα

RAPAMUNE

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-RAPAMUNE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Αρχική θεραπεία μετά τη μεταμόσχευση)

Δόση2 mg μία φορά την ημέρα

Εφάπαξ δόση εφόδου 6 mg από στόματος όσο το δυνατόν πιο σύντομα μετά τη μεταμόσχευση. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα (C0/trough) πρέπει να κυμαίνονται μεταξύ 4 και 12 ng/ml (χρωματογραφική μέθοδος). Σταδιακή μείωση δοσολογίας στεροειδών και κυκλοσπορίνης. Να λαμβάνεται 4 ώρες μετά την κυκλοσπορίνη, είτε με είτε χωρίς φαγητό.
Ενήλικες (Θεραπεία συντήρησης μετά τη μεταμόσχευση)

Μέγ. δόση40 mg ημερησίως (για δόση εφόδου)

Η κυκλοσπορίνη διακόπτεται σταδιακά σε 4-8 εβδομάδες. Δόση Rapamune ρυθμίζεται για ελάχιστες συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα 12 έως 20 ng/ml (χρωματογραφική μέθοδος). Να δίνεται με κορτικοστεροειδή. Εάν η διακοπή κυκλοσπορίνης αποτύχει, ο συνδυασμός δεν πρέπει να διατηρείται πάνω από 3 μήνες.
Πληθυσμός Μαύρης φυλής

Μπορεί να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις και υψηλότερο επίπεδο ελαχίστων συγκεντρώσεων. Περιορισμένα δεδομένα, δεν υπάρχουν ειδικές συστάσεις.
Ηλικιωμένοι (>65 ετών)

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να καθοριστεί διαφορετική ανταπόκριση από τους νεότερους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Δόσηπερίπου το ήμισυ της δόσης συντήρησης

Συνιστάται η μείωση της δόσης συντήρησης κατά το ήμισυ περίπου. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης εφόδου. Στενή παρακολούθηση των ελαχίστων επιπέδων (κάθε 5-7 ημέρες).
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

block

SPC-RAPAMUNE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Αλλεργία στα αράπικα φιστίκια ή στη σόγια

warning

SPC-RAPAMUNE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Υψηλός ανοσολογικός κίνδυνος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο

Δε συστήνεται η χρήση του Rapamune
Καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος

Το σιρόλιμους μπορεί να επιβραδύνει την επαναφορά της νεφρικής λειτουργίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αναφυλαξία/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αγγειοοίδημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, αγγειίτιδα εξ’ υπερευαισθησίας έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση σιρόλιμους
Συγχορήγηση με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες
προσοχή

Δεν έχει διερευνηθεί εκτενώς
Συγχορήγηση Rapamune και κυκλοσπορίνης
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Rapamune και κυκλοσπορίνη

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας. Αναπροσαρμογή ανοσοκατασταλτικού σχήματος σε αύξηση κρεατινίνης ορού. Προσοχή με άλλους νεφροτοξικούς παράγοντες.
Συνεχιζόμενη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης και Rapamune ως θεραπεία συντήρησης
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρικό μόσχευμα

Δεν μπορεί να συστηθεί λόγω υψηλότερων επιπέδων κρεατινίνης ορού και χαμηλότερων ρυθμών σπειραματικής διήθησης
De novo θεραπεία για μεταμόσχευση νεφρού
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με de novo μεταμόσχευση νεφρού

Δεν συνιστάται ο συνδυασμός Rapamune, μυκοφαινολάτης μοφετίλ, κορτικοστεροειδών και IL-2R Ab
Πρωτεϊνουρία / Νεφρωσικό σύνδρομο
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς (ιδιαίτερα μετά αλλαγή από αναστολείς καλσινευρίνης σε Rapamune)

Περιοδική παρακολούθηση της αποβολής πρωτεΐνης στα ούρα με ποσοτικό προσδιορισμό.
Αλλαγή θεραπευτικής αγωγής από τακρόλιμους σε Rapamune
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΥπό συντήρηση ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού

Δεν συνιστάται λόγω μη ευνοϊκού προφίλ ασφαλείας χωρίς όφελος αποτελεσματικότητας
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο / Θρομβωτική θρομβοκυτοπενική πορφύρα / Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Rapamune με αναστολέα καλσινευρίνης

Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης
Υπερλιπιδαιμία / Ραβδομυόλυση
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Rapamune (με ή χωρίς CsA), ειδικά με αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτες

Παρακολούθηση για αυξημένα επίπεδα λιπιδίων. Παρακολούθηση για ραβδομυόλυση και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης/φιβράτες.
Αλληλεπιδράσεις CYP3A4
αντένδειξη

Δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4
Αγγειοοίδημα
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Rapamune με ΑΜΕΑ ή ισχυρούς αναστολείς CYP3A4

Αυξημένος κίνδυνος αγγειονευρωτικού οιδήματος. Τα αυξημένα επίπεδα σιρόλιμους ενισχύουν το αγγειοοίδημα.
Οξεία απόρριψη (με αναστολείς ΑΜΕΑ)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους με αναστολείς ΑΜΕΑ

Αυξημένα ποσοστά επιβεβαιωμένης δια βιοψίας οξείας απόρριψης. Στενή παρακολούθηση.
Εμβολιασμός
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με Rapamune

Αποφυγή χρήσης ζωντανών εμβολίων. Ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός.
Κακοήθης νεοπλασία (ιδιαίτερα δέρματος)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό ανοσοκαταστολή

Περιορισμός έκθεσης σε ήλιο και υπεριώδη ακτινοβολία, χρήση προστατευτικής ένδυσης και αντιηλιακών σκευασμάτων.
Λοιμώξεις (ευκαιριακές, BK virus, PML, Pneumocystis carinii, CMV)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό ανοσοκαταστολή / Μεταμοσχευμένοι ασθενείς

Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις. Χορήγηση αντιμικροβιακής προφύλαξης για Pneumocystis carinii για 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Προφύλαξη από κυτταρομεγαλοϊό για 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση σε υψηλού κινδύνου ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία / σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Στενή παρακολούθηση ελάχιστων επιπέδων σιρόλιμους. Μείωση δόσης συντήρησης κατά το ήμισυ σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Παρατεταμένη παρακολούθηση συγκεντρώσεων μετά δόση εφόδου ή αλλαγή δόσης.
Μεταμόσχευση ήπατος ή πνευμόνων
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μεταμόσχευση ήπατος ή πνευμόνων

Δεν συνιστάται η χρήση του Rapamune
Θρόμβωση ηπατικής αρτηρίας
σοβαρή προσοχή

ΠληθυσμόςDe novo ασθενείς ηπατικών μοσχευμάτων

Αύξηση της συχνότητας θρόμβωσης της ηπατικής αρτηρίας, οδηγώντας σε απώλεια μοσχεύματος ή θάνατο, όταν το σιρόλιμους χρησιμοποιείται μαζί με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.
Αλλαγή θεραπευτικής αγωγής από ΑΚΝ σε σιρόλιμους (μεταμόσχευση ήπατος)
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μεταμόσχευση ήπατος (6-144 μήνες μετά τη μεταμόσχευση)

Δεν συνιστάται λόγω μη ευνοϊκού προφίλ ασφαλείας (υψηλότερη συχνότητα θανάτων, πρόωρης διακοπής, ανεπιθύμητων ενεργειών, λοιμώξεων, οξείας απόρριψης ηπατικού μοσχεύματος) χωρίς όφελος αποτελεσματικότητας.
Διάσπαση βρογχικής αναστόμωσης
σοβαρή προσοχή

ΠληθυσμόςDe novo ασθενείς με μεταμόσχευση πνευμόνων

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάσπασης (οι περισσότερες θανατηφόρες) όταν το σιρόλιμους χρησιμοποιήθηκε ως μέρος του ανοσοκατασταλτικού σχήματος.
Επούλωση τραύματος
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Rapamune / Ασθενείς με ΔΜΣ > 30 kg/m2

Ανεπαρκής ή καθυστερημένη επούλωση τραύματος (λεμφοκήλη, διάσπαση τραύματος). Αυξημένος κίνδυνος σε παχύσαρκους ασθενείς.
Συσσωρεύσεις υγρού
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς (παιδιά και ενήλικες) που λαμβάνουν Rapamune

Περιφερικό οίδημα, λεμφοίδημα, υπεζωκοτική συλλογή, περικαρδιακές συλλογές (συμπεριλαμβανομένων αιμοδυναμικά σημαντικών).
Υπερλιπιδαιμία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρικό μόσχευμα που λαμβάνουν Rapamune / Ασθενείς με προϋπάρχουσα ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη υπερλιπιδαιμία

Αυξημένη χοληστερόλη και τριγλυκερίδια. Παρακολούθηση για υπερλιπιδαιμία. Έναρξη παρεμβάσεων εάν ανιχνευθεί. Αξιολόγηση κινδύνου/οφέλους σε προϋπάρχουσα/ανεξέλεγκτη υπερλιπιδαιμία.
Περιεκτικότητα σε αιθανόλη
προσοχή

ΠληθυσμόςΑλκοολικοί, έγκυοι, θηλάζουσες, παιδιά, ασθενείς με ηπατοπάθεια ή επιληψία

Η δόση εφόδου (6mg) περιέχει 150mg αλκοόλης, δυνητικά επιβλαβής. Λήψη υπόψη σε ευάλωτους πληθυσμούς.

swap_horiz

SPC-RAPAMUNE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (γενικά, π.χ. κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη)
αντένδειξη

Μείωση μεταβολισμού σιρόλιμους, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους

ΣύστασηΔεν συνιστάται
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (γενικά, π.χ. ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη)
αντένδειξη

Αύξηση μεταβολισμού σιρόλιμους, μείωση επιπέδων σιρόλιμους

ΣύστασηΔεν συνιστάται
Ριφαμπικίνη
αντένδειξη

Ελάττωση συγκεντρώσεων σιρόλιμους, αύξηση κάθαρσης (5.5 φορές), μείωση AUC (82%) και Cmax (71%) του σιρόλιμους

ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση
Κετοκοναζόλη
αντένδειξη

Αύξηση Cmax (4.4 φορές), tmax (1.4 φορές), AUC (10.9 φορές) του σιρόλιμους

ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση
Βορικοναζόλη
αντένδειξη

Αύξηση Cmax (7 φορές) και AUC (11 φορές) του σιρόλιμους

ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση
Διλτιαζέμη
παρακολούθηση

Αύξηση Cmax (1.4 φορές), tmax (1.3 φορές), AUC (1.6 φορές) του σιρόλιμους. Το σιρόλιμους δεν επηρέασε τη διλτιαζέμη.

ΣύστασηΤα επίπεδα σιρόλιμους πρέπει να παρακολουθούνται και ίσως απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης
Βεραπαμίλη
παρακολούθηση

Αύξηση Cmax (2.3 φορές), tmax (1.1 φορές), AUC (2.2 φορές) του σιρόλιμους. Αύξηση Cmax και AUC (1.5 φορές) της βεραπαμίλης, μείωση tmax (24%).

ΣύστασηΤα επίπεδα σιρόλιμους πρέπει να παρακολουθούνται και να εξετάζονται κατάλληλες μειώσεις της δοσολογίας και των δύο φαρμάκων.
Ερυθρομυκίνη
παρακολούθηση

Αύξηση Cmax (4.4 φορές), tmax (1.4 φορές), AUC (4.2 φορές) του σιρόλιμους. Αύξηση Cmax (1.6 φορές), tmax (1.3 φορές), AUC (1.7 φορές) της ερυθρομυκίνης.

ΣύστασηΤα επίπεδα σιρόλιμους πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλες μειώσεις της δοσολογίας και των δύο θεραπευτικών αγωγών.
Κυκλοσπορίνη
προσοχή

Αύξηση AUC του σιρόλιμους (έως 183% όταν χορηγείται ταυτόχρονα). Το σιρόλιμους δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης.

ΣύστασηΣυνιστάται να χορηγείται το Rapamune 4 ώρες μετά την κυκλοσπορίνη (μικρογαλάκτωμα).
Από του στόματος αντισυλληπτικά (νοργεστρέλη, αιθινυλοιστραδιόλη)
προσοχή

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση σε μία δόση. Πιθανότητα επηρεασμού της αποτελεσματικότητας σε μακροχρόνια θεραπεία.
Κλοτριμαζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη
προσοχή

Μείωση μεταβολισμού του σιρόλιμους, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους
Τρολεανδομυκίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη
προσοχή

Μείωση μεταβολισμού του σιρόλιμους, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους
Ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη
προσοχή

Μείωση μεταβολισμού του σιρόλιμους, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους
Νικαρδιπίνη, βρωμοκρυπτίνη, σιμετιδίνη, δαναζόλη
προσοχή

Μείωση μεταβολισμού του σιρόλιμους, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους
Βαλσαμόχορτο υπερικό (St. John’s Wort, Hypericum perforatum)
προσοχή

Αύξηση μεταβολισμού του σιρόλιμους, μείωση επιπέδων σιρόλιμους
Καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη (αντιεπιληπτικά)
προσοχή

Αύξηση μεταβολισμού του σιρόλιμους, μείωση επιπέδων σιρόλιμους
Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης P
προσοχή

Μείωση εκροής του σιρόλιμους από κύτταρα του εντέρου, αύξηση επιπέδων σιρόλιμους
Χυμός γκρέιπφρουτ
αντένδειξη

Επηρεάζει τον CYP3A4-εξαρτώμενο μεταβολισμό

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται
Σισαπρίδη, μετοκλοπραμίδη (προκινητικοί παράγοντες του γαστρεντερικού)
προσοχή

Πιθανές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Ακυκλοβίρη, ατορβαστατίνη, διγοξίνη, γλιβενκλαμίδη, μεθυλπρεδνιζολόνη, νιφεδιπίνη, πρεδνιζολόνη, τριμεθοπρίμη, σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση

sick

SPC-RAPAMUNE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Μυκητιασική λοίμωξη
Ιογενής λοίμωξη
Βακτηριακή λοίμωξη
Ουρολοίμωξη
Σηψαιμία
Πυελονεφρίτιδα
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
Κολίτιδα από Clostridium difficile

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη από ιό απλού έρπητα
Έρπης ζωστήρας που προκαλείται από τον ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα
Λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια (συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης)
Λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Λέμφωμα*
Κακόηθες μελάνωμα*
Λεμφοϋπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση
Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος*
Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του δέρματος*

Αίμα

Θρομβοκυτοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο
Ουδετεροπενία
Πανκυτοπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Θρομβωτική θρομβοκυτοπενική πορφύρα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και αναφυλακτοειδούς αντίδρασης)

Μεταβολισμός

Υποκαλιαιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπεργλυκαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία
Σακχαρώδης διαβήτης

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπερλιπιδαιμία (συμπεριλαμβανομένης υπερχοληστεριναιμίας)

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Σύνδρομο Αναστρέψιμης Οπίσθιας Εγκεφαλοπάθειας

Καρδιά

Ταχυκαρδία
Περικαρδιακή συλλογή

Αγγειακές

Υπέρταση
Λεμφοκήλη
Λεμφοίδημα

Αγγειακές διαταραχές

Φλεβική θρόμβωση (συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης)

Αναπνευστικό

Πνευμονική εμβολή
Υπεζωκοτική συλλογή
Επίσταξη
Πνευμονική αιμορραγία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πνευμονίτις*
Κυψελιδική πρωτεΐνωση

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Ναυτία
Παγκρεατίτιδα
Στοματίτιδα
Ασκίτης

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Ηπατική ανεπάρκεια*

Δέρμα

Εξάνθημα
Ακμή
Αποφολιδωτική δερματίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αγγειίτιδα εξ’ υπερευαισθησίας

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Οστεονέκρωση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πρωτεϊνουρία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρωσικό σύνδρομο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση*

Αναπαραγωγικό

Κύστεις ωοθηκών

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Διαταραχές εμμήνου ρύσης (συμπεριλαμβανομένων αμηνόρροιας και μηνορραγίας)

Γενικές

Οίδημα
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Πόνος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Καθυστερημένη επούλωση*

Εργαστηριακές

Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Παρακλινικές εξετάσεις

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές (συμπεριλαμβανομένων αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βακτηριακή λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοκυτοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ιογενής λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Λοίμωξη από ιό απλού έρπητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Πόνος

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερλιπιδαιμία (συμπεριλαμβανομένης υπερχοληστεριναιμίας)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Έρπης ζωστήρας που προκαλείται από τον ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Αίμα

Συχνές
Ασκίτης

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές (συμπεριλαμβανομένων αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης)

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Καθυστερημένη επούλωση

Γενικές

Συχνές
Κακόηθες μελάνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Κολίτιδα από Clostridium difficile

Λοιμώξεις

Συχνές
Κύστεις ωοθηκών

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Λέμφωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Λεμφοκήλη

Αγγειακές

Συχνές
Λεμφοϋπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις

Συχνές
Λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια (συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές
Οστεονέκρωση

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πνευμονίτις

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Πυελονεφρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Σακχαρώδης διαβήτης

Μεταβολισμός

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Υπεζωκοτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνές
Φλεβική θρόμβωση (συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης)

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές
Διαταραχές εμμήνου ρύσης (συμπεριλαμβανομένων αμηνόρροιας και μηνορραγίας)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές
Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Όχι συχνές
Κυψελιδική πρωτεΐνωση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Όχι συχνές
Λεμφοίδημα

Αγγειακές

Όχι συχνές
Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του δέρματος

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Όχι συχνές
Νεφρωσικό σύνδρομο

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Όχι συχνές
Πνευμονική αιμορραγία

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο Αναστρέψιμης Οπίσθιας Εγκεφαλοπάθειας

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και αναφυλακτοειδούς αντίδρασης)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές
Αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Σπάνιες
Θρομβωτική θρομβοκυτοπενική πορφύρα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες
Πανκυτοπενία

Αίμα

Σπάνιες
Αγγειίτιδα εξ’ υπερευαισθησίας

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-RAPAMUNE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το Rapamune δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του σιρόλιμους σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα ως προς την αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Είναι άγνωστος ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune και για 12 εβδομάδες αφότου το Rapamune έχει διακοπεί.
Γαλουχία
ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune.

Μετά τη χορήγηση ραδιοσεσημασμένου σιρόλιμους, ραδιενέργεια απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Είναι άγνωστο εάν το σιρόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της δυνατότητας ανεπιθύμητων ενεργειών από το σιρόλιμους στα βρέφη που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Διαταραχές στις παραμέτρους που αφορούν το σπέρμα, έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Rapamune. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν αναστρέψιμα αμέσως μετά τη διακοπή του Rapamune στις περισσότερες περιπτώσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-RAPAMUNE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, επιλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L04AA10. Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των T κυττάρων από ποικίλα ερεθίσματα, διακόπτοντας την εξαρτώμενη και μη εξαρτώμενη από…

biotech

SPC-RAPAMUNE

Φαρμακοκινητική

expand_more

Πόσιμο διάλυμα Μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος Rapamune, το σιρόλιμους απορροφάται ταχέως και επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 ώρα στα υγιή άτομα που λαμβάνουν εφάπαξ δόσεις και σε 2 ώρες σε ασθενείς με σταθερά νεφρικά αλλομοσχεύματα που…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Συγχορήγηση Rapamune και κυκλοσπορίνης
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Συγχορήγηση Rapamune και κυκλοσπορίνης
Επίπεδα λιπιδίων	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	Κατά τη θεραπεία με Rapamune (με ή χωρίς CsA)
Τριγλυκερίδια	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	Χορήγηση Rapamune
Χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	Χορήγηση Rapamune
Προφύλαξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	3 μήνες	Μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο
Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis carinii	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	τους πρώτους 12 μήνες	Μετά τη μεταμόσχευση
Πρωτεΐνη ούρων (ποσοτικός προσδιορισμός)	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	περιοδική	—
Επίπεδα φαρμάκου	medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM)	για ένα παρατεταμένο χρονικό διάστημα	Μετά τη δόση εφόδου ή αλλαγή δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σιρόλιμους (TDM)	medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM)	στενά	Ηπατική δυσλειτουργία

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	στενά	Συγχορήγηση με αναστολείς ΑΜΕΑ
Συμπτώματα ραβδομυόλυσης	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Συγχορήγηση με αναστολέα αναγωγάσης HMG-CoA ή/και φιβράτη

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να παραμένει υπό την καθοδήγηση ενός ιατρού εξειδικευμένου στις μεταμοσχεύσεις.

Δοσολογία

Αρχική θεραπεία (2 έως 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση) Το σύνηθες δοσολογικό σχήμα για το Rapamune είναι εφάπαξ δόση εφόδου 6 mg από στόματος, χορηγούμενη όσο το δυνατόν πιο σύντομα μετά τη μεταμόσχευση, ακολουθούμενη από 2 mg μία φορά την ημέρα έως ότου είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματα της παρακολούθησης των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος και προσαρμογή της δόσης). Στη συνέχεια η δόση του Rapamune πρέπει να εξατομικεύεται έτσι ώστε οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του στο ολικό αίμα (C0/trough) να κυμαίνονται μεταξύ 4 και 12 ng/ml (χρωματογραφική μέθοδος). Η θεραπεία με Rapamune θα πρέπει να βελτιστοποιηθεί με σταδιακή μείωση της δοσολογίας των στεροειδών και του μικρογαλακτώματος κυκλοσπορίνης. Το προτεινόμενο εύρος της ελάχιστης συγκέντρωσης κυκλοσπορίνης (C0/trough) για τους πρώτους 2-3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση είναι 150-400 ng/ml (μονοκλωνική μέθοδος ή άλλη ισότιμη τεχνική) (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Για να ελαχιστοποιηθούν οι διακυμάνσεις, το Rapamune θα πρέπει να λαμβάνεται σε σταθερό χρονικό συσχετισμό με την κυκλοσπορίνη, 4 ώρες μετά τη χορήγηση της κυκλοσπορίνης, αλλά πάντα είτε με είτε χωρίς φαγητό (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Θεραπεία συντήρησης Η κυκλοσπορίνη θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά μέσα σε 4 έως 8 εβδομάδες και η δόση του Rapamune θα πρέπει να ρυθμίζεται για να επιτευχθούν ελάχιστες συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα 12 έως 20 ng/ml (χρωματογραφική μέθοδος, βλ. Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος και προσαρμογή της δόσης). Το Rapamune θα πρέπει να δίνεται με κορτικοστεροειδή. Σε ασθενείς στους οποίους η διακοπή της κυκλοσπορίνης είναι είτε αποτυχημένη είτε δεν μπορεί να δοκιμαστεί, ο συνδυασμός της κυκλοσπορίνης και του Rapamune δεν θα πρέπει να διατηρείται για περισσότερο από 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Σε αυτούς τους ασθενείς όταν είναι κλινικά κατάλληλο, το Rapamune θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει έναρξη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού σχήματος.

Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος και προσαρμογή της δόσης Τα επίπεδα σιρόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στους ακόλουθους πληθυσμούς:

(1) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
(2) όταν χορηγούνται συγχρόνως επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 και μετά από τη διακοπή τους (βλ. Αλληλεπιδράσεις) και/ή
(3) εάν η δοσολογία της κυκλοσπορίνης μειωθεί σημαντικά ή διακοπεί, καθώς αυτοί οι πληθυσμοί είναι πολύ πιθανό να έχουν ειδικές δοσολογικές απαιτήσεις. Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος δεν θα πρέπει να αποτελεί τη μόνη βάση για την προσαρμογή της θεραπείας με σιρόλιμους. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στα κλινικά σημεία/συμπτώματα, στις βιοψίες ιστών και στις εργαστηριακές παραμέτρους. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν 2 mg Rapamune 4 ώρες μετά την κυκλοσπορίνη είχαν ελάχιστα επίπεδα σιρόλιμους στο ολικό αίμα εντός του επιθυμητού εύρους τιμών από 4 έως 12 ng/ml (εκπεφρασμένες σε τιμές χρωματογραφικής μεθόδου). Η βέλτιστη θεραπεία απαιτεί παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος σε όλους τους ασθενείς. Ιδανικότερα, οι προσαρμογές των δόσεων του Rapamune πρέπει να βασίζονται σε περισσότερες από μία μετρήσεις του ελάχιστου επιπέδου το οποίο λαμβάνεται τουλάχιστον 5 ημέρες μετά την τελευταία αλλαγή δοσολογίας. Οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν από το πόσιμο διάλυμα Rapamune σε θεραπεία με δισκία διατηρώντας τα ίδια mg. Συνιστάται ο έλεγχος του ελάχιστου επιπέδου να γίνεται 1 ή 2 εβδομάδες μετά από αλλαγή της δοσολογικής μορφής ή περιεκτικότητας του δισκίου, έτσι ώστε να επιβεβαιώνεται ότι η ελάχιστη συγκέντρωση είναι μέσα στα συνιστώμενα όρια. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, συνιστάται το εύρος των ελαχίστων επιπέδων να κυμαίνεται από 12 έως 20 ng/ml (χρωματογραφική μέθοδος). Η κυκλοσπορίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό του σιρόλιμους και κατά συνέπεια τα επίπεδα του σιρόλιμους θα μειωθούν όταν η κυκλοσπορίνη διακοπεί, εκτός εάν η δόση του σιρόλιμους αυξηθεί. Κατά μέσο όρο, η δόση του σιρόλιμους χρειάζεται να είναι 4 φορές υψηλότερη για να αντισταθμίζεται τόσο η απουσία της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης (2 φορές αύξηση) όσο και οι ενίσχυση της ανοσοκαταστολής που απαιτείται σε απουσία της κυκλοσπορίνης (2 φορές αύξηση). Ο ρυθμός αύξησης της δόσης του σιρόλιμους θα πρέπει να αντιστοιχεί στον ρυθμό διακοπής της κυκλοσπορίνης. Εάν απαιτείται(ούνται) περαιτέρω προσαρμογή(ές) της δόσης κατά τη θεραπεία συντήρησης (μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης), στους περισσότερους ασθενείς οι προσαρμογές αυτές μπορούν να γίνουν με βάση την αρχή της αναλογίας: νέα δόση Rapamune = τρέχουσα δόση x (συγκέντρωση στόχος/τρέχουσα συγκέντρωση). Μία δόση εφόδου μπορεί να χρειαστεί να χορηγηθεί επιπρόσθετα σε μία νέα δόση συντήρησης όταν είναι αναγκαίο να αυξηθούν σημαντικά τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης του σιρόλιμους: δόση εφόδου Rapamune = 3 x (νέα δόση συντήρησης - τρέχουσα δόση συντήρησης). Η μέγιστη δόση Rapamune που χορηγείται σε μία ημέρα δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg. Εάν η εκτιμώμενη ημερήσια δόση υπερβαίνει τα 40 mg λόγω της προσθήκης μίας δόσης εφόδου, η δόση εφόδου θα πρέπει να χορηγείται εντός 2 ημερών. Τα ελάχιστα επίπεδα συγκέντρωσης του σιρόλιμους θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον 3 έως 4 ημέρες μετά τη(τις) δόση(εις) εφόδου. Το προτεινόμενο εύρος τιμών των ελαχίστων συγκεντρώσεων 24ώρου για το σιρόλιμους βασίζεται σε χρωματογραφικές μεθόδους. Έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετές μέθοδοι για τη μέτρηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Σήμερα στην κλινική πρακτική, οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο ολικό αίμα προσδιορίζονται τόσο με χρωματογραφικές όσο και με ανοσοενζυμικές μεθόδους. Οι τιμές των συγκεντρώσεων που λαμβάνονται από τις δύο αυτές διαφορετικές μεθόδους δεν είναι συγκρίσιμες. Όλες οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους που αναφέρονται στην παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος είχαν μετρηθεί είτε χρησιμοποιώντας χρωματογραφικές μεθόδους ή έχουν μετατραπεί στις αντίστοιχες μονάδες της χρωματογραφικής μεθόδου. Προσαρμογές στο επιθυμητό εύρος τιμών θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τον καθορισμό των ελαχίστων επιπέδων συγκέντρωσης του σιρόλιμους. Δεδομένου ότι τα αποτελέσματα εξαρτώνται από τη μέθοδο και το εργαστήριο και μπορεί να μεταβληθούν με το χρόνο, η ρύθμιση του επιθυμητού εύρους τιμών πρέπει να βασιστεί σε λεπτομερή γνώση της συγκεκριμένης μεθόδου που χρησιμοποιείται στο εκάστοτε εργαστήριο. Οι ιατροί συνεπώς θα πρέπει να ενημερώνονται συνεχώς από τους υπεύθυνους αντιπροσώπους των τοπικών τους εργαστηρίων σχετικά με την απόδοση της μεθόδου που χρησιμοποιείται τοπικά για τον καθορισμό των επιπέδων του σιρόλιμους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Πληθυσμός Μαύρης φυλής Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες που υποδεικνύουν ότι δέκτες νεφρικών μοσχευμάτων που ανήκουν στη Μαύρη φυλή (στην πλειοψηφία τους Αφρο-Αμερικανοί) χρειάζονται υψηλότερες δόσεις και υψηλότερο επίπεδο ελαχίστων συγκεντρώσεων σιρόλιμους, ώστε να εξασφαλίσουν την ίδια αποτελεσματικότητα με εκείνη που παρατηρείται σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη Μαύρη φυλή. Προς το παρόν, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας είναι πολύ περιορισμένα ώστε να επιτρέψουν ειδικές συστάσεις για τη χρήση του σιρόλιμους σε λήπτες της Μαύρης φυλής.

Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες με το πόσιμο διάλυμα Rapamune δεν περιλαμβάνουν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών προκειμένου να καθοριστεί εάν αυτοί θα ανταποκριθούν διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση του σιρόλιμους μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται η δόση συντήρησης του Rapamune να μειωθεί κατά το ήμισυ περίπου. Συστήνεται να παρακολουθούνται στενά τα ελάχιστα επίπεδα του σιρόλιμους στο ολικό αίμα σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία (βλ. Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος και προσαρμογή της δόσης). Δεν είναι απαραίτητο να τροποποιηθεί η δόση εφόδου του Rapamune. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ελάχιστες συγκεντρώσεις κάθε 5 με 7 ημέρες, έως ότου 3 συνεχόμενες μετρήσεις δείξουν σταθερές συγκεντρώσεις του σιρόλιμους μετά την προσαρμογή της δόσης ή μετά τη δόση εφόδου, λόγω καθυστέρησης επίτευξης της σταθεροποιημένης κατάστασης εξαιτίας του παρατεταμένου χρόνου ημίσειας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rapamune στα παιδιά και τους εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες), (βλ. Φαρμακοδυναμικές) και (βλ. Φαρμακοκινητικές), ωστόσο δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Rapamune είναι για χρήση μόνο από το στόμα. Για να ελαχιστοποιηθούν οι διακυμάνσεις, το Rapamune θα πρέπει να λαμβάνεται σταθερά είτε με είτε χωρίς φαγητό. Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το πόσιμο διάλυμα Rapamune περιέχει σογιέλαιο. Οι ασθενείς που είναι αλλεργικοί στα αράπικα φιστίκια ή στη σόγια δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Υψηλός ανοσολογικός κίνδυνος

Το Rapamune δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο, συνεπώς δε συστήνεται η χρήση του σε ασθενείς αυτής της ομάδας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος

Σε ασθενείς με καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος, το σιρόλιμους μπορεί να επιβραδύνει την επαναφορά της νεφρικής λειτουργίας.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων αναφυλαξίας/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων, αγγειοοιδήματος, αποφολιδωτικής δερματίτιδας και αγγειίτιδας εξ’ υπερευαισθησίας, έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση σιρόλιμους (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες

Σε κλινικές μελέτες το σιρόλιμους έχει χορηγηθεί παράλληλα με τους παρακάτω παράγοντες: τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κορτικοστεροειδή και κυτταροτοξικά αντισώματα. Η χορήγηση του σιρόλιμους σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει διερευνηθεί εκτενώς.

Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά την ταυτόχρονη χορήγηση Rapamune και κυκλοσπορίνης. Συνιστάται να γίνεται κατάλληλη αναπροσαρμογή του ανοσοκατασταλτικού σχήματος σε ασθενείς στους οποίους αυξάνονται τα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγούνται άλλοι παράγοντες, που είναι γνωστό ότι έχουν επιβλαβή επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Οι ασθενείς που έλαβαν κυκλοσπορίνη και Rapamune για περισσότερο από 3 μήνες είχαν υψηλότερα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό και χαμηλότερους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν κυκλοσπορίνη και εικονικό φάρμακο ή αζαθειοπρίνη ως ομάδες ελέγχου. Οι ασθενείς που διέκοψαν επιτυχώς την κυκλοσπορίνη, είχαν χαμηλότερα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό και υψηλότερους υπολογιζόμενους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης, καθώς επίσης και χαμηλότερη επίπτωση κακοηθειών, συγκριτικά με τους ασθενείς που παρέμειναν στην κυκλοσπορίνη. Η συνέχιση της συγχορήγησης κυκλοσπορίνης και Rapamune ως θεραπεία συντήρησης δεν μπορεί να συστηθεί.

Βάσει πληροφοριών από επακόλουθες κλινικές μελέτες, η χρήση του Rapamune, της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των κορτικοστεροειδών, σε συνδυασμό με την εισαγωγή αντισώματος έναντι του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης 2 (IL-2R Ab), δε συνιστάται στη de novo θεραπεία για μεταμόσχευση νεφρού (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Πρωτεϊνουρία

Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση της αποβολής πρωτεΐνης στα ούρα με ποσοτικό προσδιορισμό. Σε μία μελέτη αξιολόγησης της αλλαγής θεραπευτικής αγωγής από αναστολείς καλσινευρίνης σε Rapamune σε υπό θεραπεία συντήρησης ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η αυξημένη αποβολή πρωτεΐνης στα ούρα παρατηρήθηκε συχνά μεταξύ του 6ου και 24ου μήνα μετά την αλλαγή θεραπευτικής αγωγής σε Rapamune (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Νέα εκδήλωση νεφρωσικού συνδρόμου αναφέρθηκε επίσης στο 2% των ασθενών της μελέτης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Βάσει πληροφοριών από μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη μελέτη, η αλλαγή θεραπευτικής αγωγής από τον αναστολέα καλσινευρίνης τακρόλιμους σε Rapamune, σε υπό συντήρηση ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού συσχετίστηκε με ένα μη ευνοϊκό προφίλ ασφαλείας χωρίς όφελος αποτελεσματικότητας και συνεπώς δεν συνιστάται (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο / Θρομβωτική θρομβοκυτοπενική πορφύρα / Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Η ταυτόχρονη χρήση του Rapamune με έναν αναστολέα καλσινευρίνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου/θρομβωτικής θρομβοκυτοπενικής πορφύρας/θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας από τον αναστολέα καλσινευρίνης.

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA / Φιβράτες

Σε κλινικές μελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση Rapamune και αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA και/ή των φιβρατών ήταν καλά ανεκτή. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune με ή χωρίς κυκλοσπορίνη Α (CsA), οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αυξημένα επίπεδα λιπιδίων και οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται αναστολέας της αναγωγάσης του HMG-CoA και/ή φιβράτη, θα πρέπει να παρακολουθούνται για την πιθανή ανάπτυξη ραβδομυόλυσης και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως περιγράφονται στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των παραγόντων.

Αλληλεπιδράσεις με κυτόχρωμα P450

Συγχορήγηση του σιρόλιμους με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη) ή επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη) δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αγγειοοίδημα

Η ταυτόχρονη χορήγηση Rapamune και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) έχει επιφέρει αντιδράσεις τύπου αγγειονευρωτικού οιδήματος. Τα αυξημένα επίπεδα σιρόλιμους, για παράδειγμα λόγω αλληλεπίδρασης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, (με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΑΜΕΑ) μπορεί επίσης να ενισχύσουν το αγγειοοίδημα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Σε μερικές περιπτώσεις, το αγγειοοίδημα υπεστράφη έπειτα από διακοπή ή μείωση της δόσης του Rapamune.

Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα ποσοστά επιβεβαιωμένης δια βιοψίας οξείας απόρριψης (BCAR) κατά την ταυτόχρονη χρήση του σιρόλιμους με αναστολείς AΜΕΑ (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΑΜΕΑ.

Εμβολιασμός

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανοσολογική απάντηση σε εμβολιασμό. Κατά τη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένου του Rapamune, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση ζωντανών εμβολίων πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Rapamune.

Κακοήθης νεοπλασία

Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις και πιθανή ανάπτυξη λεμφώματος και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος, μπορεί να προκληθούν από την ανοσοκαταστολή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Όπως συνηθίζεται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος, η έκθεση στον ήλιο και την υπεριώδη ακτινοβολία θα πρέπει να περιορίζεται, χρησιμοποιώντας προστατευτική ένδυση και αντιηλιακά σκευάσματα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Υπερκαταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί επίσης να αυξήσει την ευαισθησία σε λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και πρωτοζωϊκές), θανατηφόρων λοιμώξεων και σηψαιμιών.

Ανάμεσα σ’ αυτές τις καταστάσεις συγκαταλέγονται η νεφροπάθεια σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ και η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) σχετιζόμενη με τον ιό JC. Αυτές οι λοιμώξεις συχνά σχετίζονται με ένα υψηλό συνολικά ανοσοκατασταλτικό φορτίο, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις και τις οποίες οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν στην διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή νευρολογικά συμπτώματα.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίας από Pneumocystis carinii σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αντιμικροβιακή προφύλαξη. Συνεπώς, θα πρέπει να χορηγείται αντιμικροβιακή προφύλαξη για την πνευμονία από Pneumocystis carinii για τους πρώτους 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.

Συνιστάται προφύλαξη από τον κυτταρομεγαλοϊό για 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, ειδικά για τους ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν από κυτταρομεγαλοϊό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται να παρακολουθούνται στενά τα ελάχιστα επίπεδα τιμών του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται μείωση της δόσης συντήρησης κατά το ήμισυ λόγω της μειωμένης κάθαρσης (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Δεδομένου ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι παρατεταμένος σε αυτούς τους ασθενείς, η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου μετά τη δόση εφόδου ή αλλαγή της δόσης θα πρέπει να γίνεται για ένα παρατεταμένο χρονικό διάστημα μέχρι να επιτευχθούν σταθερές συγκεντρώσεις (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Πληθυσμοί με μεταμόσχευση πνευμόνων και ήπατος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rapamune ως ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος ή πνευμόνων, οπότε τέτοια χρήση δεν συνιστάται.

Σε δύο κλινικές μελέτες με de novo ασθενείς ηπατικών μοσχευμάτων, η χρήση του σιρόλιμους μαζί με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους συσχετίστηκε με αύξηση της συχνότητας θρόμβωσης της ηπατικής αρτηρίας, που κατά κανόνα οδήγησαν σε απώλεια μοσχεύματος ή σε θάνατο.

Μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν, 6-144 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής από αναστολείς καλσινευρίνης (ΑΚΝ) σε αγωγή με σιρόλιμους, έναντι ασθενών που συνέχισαν τη θεραπευτική αγωγή με ΑΚΝ, απέτυχε να επιδείξει υπεροχή στην μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης στους 12 μήνες όταν αυτή προσαρμόζεται στην τιμή αναφοράς κατά την έναρξη της μελέτης (-4,45 mL/min και 3,07 mL/min, αντίστοιχα). Η μελέτη επίσης απέτυχε να δείξει μη-κατωτερότητα στον συνδυασμένο δείκτη του ρυθμού απώλειας μοσχεύματος, ελλειπόντων στοιχείων επιβίωσης ή θάνατο για την ομάδα που άλλαξε θεραπευτική αγωγή σε σιρόλιμους, έναντι της ομάδας που συνέχισε τη θεραπευτική αγωγή με ΑΚΝ. Η συχνότητα θανάτων στην ομάδα που άλλαξε θεραπευτική αγωγή σε σιρόλιμους, ήταν υψηλότερη από αυτήν στην ομάδα ασθενών που συνέχισαν τη θεραπευτική αγωγή με ΑΚΝ, παρότι οι τιμές δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές. Οι συχνότητες της πρόωρης διακοπής από τη μελέτη, του συνόλου των ανεπιθύμητων ενεργειών (και λοιμώξεων, ειδικά) και της οξείας απόρριψης ηπατικού μοσχεύματος αποδεδειγμένης με βιοψία στους 12 μήνες, ήταν όλες σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα που άλλαξε θεραπευτική αγωγή σε σιρόλιμους, σε σύγκριση με αυτές της ομάδας των ασθενών που συνέχισαν τη θεραπευτική αγωγή με ΑΚΝ.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάσπασης της βρογχικής αναστόμωσης, οι περισσότερες θανατηφόρες, σε de novo ασθενείς με μεταμόσχευση πνευμόνων όταν το σιρόλιμους χρησιμοποιήθηκε ως μέρος του ανοσοκατασταλτικού σχήματος.

Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν γίνει αναφορές για ανεπαρκή ή καθυστερημένη επούλωση τραύματος σε ασθενείς που λαμβάνουν Rapamune, συμπεριλαμβανομένης λεμφοκήλης και διάσπασης τραύματος. Ασθενείς με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) μεγαλύτερο από 30 kg/m2 μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παθολογικής επούλωσης τραύματος βάσει δεδομένων ιατρικής βιβλιογραφίας.

Έχουν γίνει επίσης αναφορές για συσσωρεύσεις υγρού, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, λεμφοιδήματος, υπεζωκοτικής συλλογής και συλλογών του περικαρδίου (συμπεριλαμβανομένων και αιμοδυναμικά σημαντικών συλλογών σε παιδιά και ενήλικες), σε ασθενείς που λαμβάνουν Rapamune.

Η χρήση του Rapamune σε ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα συσχετίστηκε με αυξημένη χοληστερόλη και τριγλυκερίδια στον ορό που μπορεί να απαιτήσουν θεραπεία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται Rapamune θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπερλιπιδαιμία με εργαστηριακούς ελέγχους και εάν ανιχνευθεί υπερλιπιδαιμία, πρέπει να ακολουθήσει η έναρξη παρεμβάσεων, όπως δίαιτα, άσκηση και χορήγηση παραγόντων μείωσης των λιπιδίων. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπερλιπιδαιμία θα πρέπει να εξετασθεί η σχέση κινδύνου/οφέλους πριν την έναρξη ενός ανοσοκατασταλτικού σχήματος, συμπεριλαμβανομένου του Rapamune. Ομοίως, σε ασθενείς με σοβαρή, μη ελεγχόμενη υπερλιπιδαιμία, θα πρέπει να επαναξιολογηθεί η σχέση κινδύνου/οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας Rapamune.

Αιθανόλη

Το πόσιμο διάλυμα Rapamune περιέχει έως και 2,5% κατ’ όγκο αιθανόλη (αλκοόλ). Μία δόση εφόδου των 6 mg περιέχει έως και 150 mg αλκοόλης, ισοδύναμη με 3 ml μπύρας ή 1,25 ml κρασιού. Αυτή η δόση μπορεί να είναι δυνητικά επιβλαβής για αυτούς που υποφέρουν από αλκοολισμό, και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως ασθενείς με ηπατοπάθεια ή επιληψία. Οι δόσεις συντήρησης των 4 mg ή λιγότερο περιέχουν μικρές ποσότητες αιθανόλης (100 mg ή λιγότερο), οι οποίες πιθανώς είναι αρκετά χαμηλές για να είναι επιβλαβείς.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Το σιρόλιμους μεταβολίζεται εκτενώς από το ισοένζυμο CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα και το ήπαρ. Το σιρόλιμους αποτελεί επίσης υπόστρωμα για την γλυκοπρωτεΐνη P, που είναι αντλία εκροής για πολλά φάρμακα και βρίσκεται στο λεπτό έντερο. Για αυτό το λόγο, η απορρόφηση και ακολούθως η απέκκριση του σιρόλιμους μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επιδρούν σε αυτές τις πρωτεΐνες.

Αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη) μειώνουν το μεταβολισμό του σιρόλιμους και αυξάνουν τα επίπεδα σιρόλιμους στο αίμα. Επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπίνη ή ριφαμπουτίνη) αυξάνουν το μεταβολισμό του σιρόλιμους και μειώνουν τα επίπεδα σιρόλιμους στο αίμα. Συγχορήγηση του σιρόλιμους με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή επαγωγείς του CYP3A4 δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ριφαμπικίνη (επαγωγέας του CYP3A4) Μετά μία δόση 10 mg πόσιμου διαλύματος Rapamune, η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης ελάττωσε τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Η ριφαμπικίνη αύξησε την κάθαρση του σιρόλιμους κατά 5,5 φορές περίπου και μείωσε τα AUC και Cmax περίπου κατά 82% και 71%, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση του σιρόλιμους και της ριφαμπικίνης δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κετοκοναζόλη (αναστολέας του CYP3A4) Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων κετοκοναζόλης επηρέασε σημαντικά την ταχύτητα και το εύρος της απορρόφησης, καθώς και την έκθεση στο σιρόλιμους του πόσιμου διαλύματος Rapamune, όπως αυτή αντανακλάται στις αυξήσεις του σιρόλιμους αντίστοιχα στα Cmax, tmax, και AUC κατά 4,4 φορές, 1,4 φορές και 10,9 φορές. Η συγχορήγηση του σιρόλιμους και της κετοκοναζόλης δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Βορικοναζόλη (αναστολέας του CYP3A4) Έχει αναφερθεί ότι η συγχορήγηση του σιρόλιμους (2 mg άπαξ) μαζί με χορήγηση πολλαπλών δόσεων βορικοναζόλης από του στόματος (400 mg κάθε 12 ώρες για 1 ημέρα, κατόπιν 100 mg κάθε 12 ώρες για 8 ημέρες) σε υγιή άτομα, αυξάνει τα Cmax και AUC του σιρόλιμους κατά μέσο όρο 7 φορές και 11 φορές, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση του σιρόλιμους και της βορικοναζόλης δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διλτιαζέμη (αναστολέας του CYP3A4) Η παράλληλη χορήγηση από στόματος 10 mg πόσιμου διαλύματος Rapamune και 120 mg διλτιαζέμης επηρέασε σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του σιρόλιμους. Τα Cmax, tmax, και AUC του σιρόλιμους αυξήθηκαν κατά 1,4 φορές, 1,3 φορές και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Το σιρόλιμους δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική τόσο της διλτιαζέμης όσο και των μεταβολιτών της desacetyldiltiazem και desmethyldiltiazem. Όταν χορηγείται διλτιαζέμη, τα επίπεδα του σιρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται και ίσως απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης.

Βεραπαμίλη (αναστολέας του CYP3A4) Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων βεραπαμίλης και πόσιμου διαλύματος σιρόλιμους επηρέασε σημαντικά την ταχύτητα και την το εύρος της απορρόφησης και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων. Τα Cmax, tmax και AUC του σιρόλιμους στο ολικό αίμα αυξήθηκαν κατά 2,3 φορές, 1,1 φορές και 2,2 φορές, αντίστοιχα. Τα Cmax και AUC της S-(-) βεραπαμίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν αμφότερα κατά 1,5 φορές, και η tmax μειώθηκε κατά 24%. Τα επίπεδα σιρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται και να πρέπει εξετάζονται κατάλληλες μειώσεις της δοσολογίας και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων.

Ερυθρομυκίνη (αναστολέας του CYP3A4) Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ερυθρομυκίνης και πόσιμου διαλύματος σιρόλιμους αύξησε σημαντικά την ταχύτητα και το εύρος της απορρόφησης και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων. Τα Cmax, tmax και AUC του σιρόλιμους στο ολικό αίμα αυξήθηκαν κατά 4,4 φορές, 1,4 φορές και 4,2 φορές, αντίστοιχα. Τα Cmax, tmax και AUC της ερυθρομυκίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά 1,6 φορές, 1,3 φορές και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Τα επίπεδα σιρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται και κατάλληλες μειώσεις της δοσολογίας και των δύο θεραπευτικών αγωγών με τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Κυκλοσπορίνη (υπόστρωμα του CYP3A4) Η ταχύτητα και το εύρος της απορρόφησης του σιρόλιμους αυξήθηκε σημαντικά εξαιτίας της κυκλοσπορίνης Α (CsA). Το σιρόλιμους όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα (5 mg) και στις 2 ώρες (5 mg) και στις 4 ώρες (10 mg) μετά τη χορήγηση CsA (300 mg) επέφερε αύξηση AUC κατά περίπου 183%, 141% και 80%, αντίστοιχα. Η επίδραση της CsA αντανακλάται επίσης στην αύξηση των Cmax και tmax του σιρόλιμους. Όταν χορηγήθηκε 2 ώρες πριν τη χορήγηση της CsA, τα Cmax και AUC του σιρόλιμους δεν επηρεάστηκαν. Σε υγιείς εθελοντές η μια δόση σιρόλιμους δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης (μικρογαλάκτωμα) όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή με διαφορά 4 ωρών. Συνιστάται να χορηγείται το Rapamune 4 ώρες μετά την κυκλοσπορίνη (μικρογαλάκτωμα).

Από του στόματος αντισυλληπτικά Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ του πόσιμου διαλύματος Rapamune και των 0,3 mg νοργεστρέλης/0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλης. Αν και τα αποτελέσματα από μία μελέτη αλληλεπίδρασης μίας δόσης, ενός αντισυλληπτικού από στόματος υποδεικνύουν απουσία φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, τα αποτελέσματα δεν μπορούν να αποκλείσουν την πιθανότητα αλλαγών στη φαρμακοκινητική που μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα του από του στόματος αντισυλληπτικού κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με Rapamune.

Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις Αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν τον μεταβολισμό του σιρόλιμους και να αυξήσουν τα επίπεδα του σιρόλιμους στο αίμα. Τέτοιοι αναστολείς περιλαμβάνουν ορισμένα αντιμυκητιασικά (π.χ. κλοτριμαζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη), ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. τρολεανδομυκίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη), ορισμένους αναστολείς της πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη), νικαρδιπίνη, βρωμοκρυπτίνη, σιμετιδίνη και δαναζόλη. Επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν το μεταβολισμό του σιρόλιμους και να μειώσουν τα επίπεδα του σιρόλιμους στο αίμα (π.χ. Βαλσαμόχορτο υπερικό (St. John’s Wort)) (Hypericum perforatum). Αντιεπιληπτικά: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη). Παρότι το σιρόλιμους αναστέλλει in vitro το ανθρώπινο ηπατικό μικροσωμιακό κυτόχρωμα P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5, δεν αναμένεται ότι η δραστική ουσία θα αναστέλλει τη δραστηριότητα αυτών των ισοενζύμων in vivo, καθότι οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους που είναι απαραίτητες για να προκαλέσουν αναστολή είναι πολύ υψηλότερες από αυτές που παρατηρούνται στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις του Rapamune. Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης P μπορεί να μειώσουν την εκροή του σιρόλιμους από κύτταρα του εντέρου και να αυξήσουν τα επίπεδα του σιρόλιμους. Ο χυμός γκρέιπφρουτ επηρεάζει τον CYP3A4 -εξαρτώμενο μεταβολισμό και για αυτό το λόγο πρέπει να αποφεύγεται. Μπορεί να παρατηρηθούν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με προκινητικούς παράγοντες του γαστρεντερικού, όπως η σισαπρίδη και η μετοκλοπραμίδη. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ του σιρόλιμους και οποιασδήποτε από τις παρακάτω ουσίες: ακυκλοβίρη, ατορβαστατίνη, διγοξίνη, γλιβενκλαμίδη, μεθυλπρεδνιζολόνη, νιφεδιπίνη, πρεδνιζολόνη και τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (που εμφανίζονται σε ποσοστό >10% των ασθενών) είναι θρομβοκυτοπενία, αναιμία, πυρεξία, υπέρταση, υποκαλιαιμία, υποφωσφοραιμία, λοίμωξη των ουροφόρων οδών, υπερχοληστεριναιμία, υπεργλυκαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, κοιλιακό άλγος, λεμφοκήλη, περιφερικό οίδημα, αρθραλγία, ακμή, διάρροια, άλγος, δυσκοιλιότητα, ναυτία, κεφαλαλγία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, και αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος (LDH). Η επίπτωση οποιασδήποτε/οποιωνδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας/ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να αυξηθεί παράλληλα με την αύξηση των ελαχίστων επιπέδων του σιρόλιμους. Ο παρακάτω κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην εμπειρία από κλινικές μελέτες, καθώς και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Εντός της Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με τη συχνότητα (αριθμός ασθενών που αναμένεται να παρουσιάσουν την αντίδραση), χρησιμοποιώντας τις παρακάτω κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Στην κάθε κατηγορία συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν σε ανοσοκατασταλτικά σχήματα, που συμπεριελάμβαναν το Rapamune σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Κατηγορία / οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές (≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)	Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000)	Μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πνευμονία, Μυκητιασική λοίμωξη, Ιογενής λοίμωξη, Βακτηριακή λοίμωξη, Λοίμωξη από ιό απλού έρπητα, Ουρολοίμωξη	Σηψαιμία, Πυελονεφρίτιδα, Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, Έρπης ζωστήρας που προκαλείται από τον ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα, Κολίτιδα από Clostridium difficile, Λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια (συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης), Λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)		Λέμφωμα, Κακόηθες μελάνωμα, Λεμφοϋπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση, Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος*	Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του δέρματος*
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Θρομβοκυτοπενία, Αναιμία	Λευκοπενία, Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, Ουδετεροπενία		Πανκυτοπενία, Θρομβωτική θρομβοκυτοπενική πορφύρα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και αναφυλακτοειδούς αντίδρασης)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Υποκαλιαιμία, Υποφωσφοραιμία, Υπερλιπιδαιμία (συμπεριλαμβανομένης υπερχοληστεριναιμίας), Υπεργλυκαιμία, Υπερτριγλυκεριδαιμία	Σακχαρώδης διαβήτης
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία		Σύνδρομο Αναστρέψιμης Οπίσθιας Εγκεφαλοπάθειας
Καρδιακές διαταραχές		Ταχυκαρδία	Περικαρδιακή συλλογή
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση	Λεμφοκήλη, Φλεβική θρόμβωση (συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης), Πνευμονική εμβολή
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου		Πνευμονίτις*, Υπεζωκοτική συλλογή, Επίσταξη	Πνευμονική αιμορραγία, Κυψελιδική πρωτεΐνωση
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Κοιλιακό άλγος, Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Ναυτία	Παγκρεατίτιδα, Στοματίτιδα, Ασκίτης
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων			Ηπατική ανεπάρκεια*
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα, Ακμή		Λεμφοίδημα	Αποφολιδωτική δερματίτιδα	Αγγειίτιδα εξ’ υπερευαισθησίας
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία	Οστεονέκρωση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Πρωτεϊνουρία	Νεφρωσικό σύνδρομο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση*
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού		Κύστεις ωοθηκών	Διαταραχές εμμήνου ρύσης (συμπεριλαμβανομένων αμηνόρροιας και μηνορραγίας)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Πυρεξία, Πόνος	Καθυστερημένη επούλωση*
Παρακλινικές εξετάσεις	Γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη, Κρεατινίνη αίματος αυξημένη	Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές (συμπεριλαμβανομένων αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης)

Βλέπε παράγραφο παρακάτω.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ανοσοκαταστολή αυξάνει την ευαισθησία στην ανάπτυξη λεμφώματος και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Περιπτώσεις νεφροπάθειας σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ, καθώς και περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) σχετιζόμενης με τον ιό JC, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένου του Rapamune.
Έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί όσο αυξάνονται τα ελάχιστα επίπεδα συγκεντρώσεων του σιρόλιμους. Σπάνια έχει αναφερθεί θανατηφόρα ηπατική νέκρωση με αυξημένα τα ελάχιστα επίπεδα συγκεντρώσεων του σιρόλιμους.
Περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου (περιλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και όχι συχνά της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με οργανούμενη πνευμονία (BOOP) και της πνευμονικής ίνωσης), ορισμένες θανατηφόρες, χωρίς ταυτοποίηση λοιμογόνου παράγοντα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ανοσοκατασταλτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένου του Rapamune. Σε μερικές περιπτώσεις, η διάμεση πνευμονική νόσος υπεστράφη έπειτα από διακοπή ή μείωση της δόσης του Rapamune. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την αύξηση των ελαχίστων επιπέδων συγκέντρωσης του σιρόλιμους.
Έχει αναφερθεί καθυστερημένη επούλωση μετά από μεταμόσχευση, συμπεριλαμβανομένης διάνοιξης της περιτονίας, μετεγχειρητικής κήλης και διάσπαση της αναστόμωσης (π.χ. σε τραύμα, αγγείο, αεραγωγό, ουρητήρα, χοληφόρα).
Διαταραχές στις παραμέτρους που αφορούν το σπέρμα, έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Rapamune. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν αναστρέψιμα αμέσως μετά τη διακοπή του Rapamune, στις περισσότερες περιπτώσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Σε ασθενείς με καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος, το σιρόλιμους μπορεί να καθυστερήσει την επαναφορά της νεφρικής λειτουργίας.
Η ταυτόχρονη χρήση του σιρόλιμους με έναν αναστολέα καλσινευρίνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου/θρομβωτικής θρομβοκυτοπενικής πορφύρας/θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας από τον αναστολέα καλσινευρίνης.
Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση έχει αναφερθεί.
Έχουν γίνει επίσης αναφορές για συσσωρεύσεις υγρού, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, λεμφοιδήματος, υπεζωκοτικής συλλογής και συλλογών του περικαρδίου (συμπεριλαμβανομένων και αιμοδυναμικά σημαντικών συλλογών σε παιδιά και ενήλικες), σε ασθενείς που λαμβάνουν Rapamune.
Σε μία μελέτη αξιολόγησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας μετά την αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής από αναστολείς καλσινευρίνης σε σιρόλιμους (επιθυμητά επίπεδα 12-20 ng/mL), σε υπό συντήρηση ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η ένταξη στη μελέτη σταμάτησε για το υποσύνολο των ασθενών (n=90) που είχαν σαν αρχική τιμή ρυθμού σπειραματικής διήθησης μικρότερη από 40 ml/λεπτό (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Υπήρχε ένα υψηλότερο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, της οξείας απόρριψης, της απώλειας μοσχεύματος και το θάνατο σε αυτό το σκέλος της αγωγής με σιρόλιμους (n=60, διάμεση τιμή χρόνου μετά τη μεταμόσχευση 36 μήνες).
Έχουν αναφερθεί κύστεις ωοθηκών και διαταραχές της εμμήνου ρύσης (συμπεριλαμβανομένης της αμηνόρροιας και της μηνορραγίας). Οι ασθενείς με συμπτωματικές κύστεις ωοθηκών θα πρέπει να παραπέμπονται για περαιτέρω αξιολόγηση. Η συχνότητα εμφάνισης κύστεων των ωοθηκών ενδέχεται να είναι υψηλότερη σε γυναίκες στην προεμμηνοπαυσική περίοδο σε σύγκριση με γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι κύστεις ωοθηκών και αυτές οι διαταραχές της εμμήνου ρύσης υποχώρησαν μετά τη διακοπή του Rapamune.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με δοσολογία συγκρίσιμη με αυτή που ενδείκνυται για χρήση του Rapamune σε ενήλικες δεν έχουν πραγματοποιηθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας κάτω των 18 ετών, υψηλού ανοσολογικού κινδύνου, που ορίστηκε ως ιστορικό ενός ή περισσοτέρων επεισοδίων οξείας απόρριψης του αλλογενούς μοσχεύματος και/ή παρουσία χρόνιας νεφροπάθειας του αλλογενούς μοσχεύματος σε βιοψία νεφρού (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η χρήση του Rapamune, σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή, συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, διαταραχές λιπιδίων του ορού (συμπεριλαμβανομένων, και όχι μόνο, αυξημένων τριγλυκεριδίων του ορού και χοληστερόλης), και λοιμώξεις των ουροφόρων οδών. Το θεραπευτικό σχήμα που μελετήθηκε (συνεχής χρήση του Rapamune σε συνδυασμό με αναστολέα καλσινευρίνης) δεν ενδείκνυται για ενήλικους ή παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Σε μία άλλη μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 20 ετών και κάτω, με σκοπό να αξιολογηθεί η ασφάλεια της προοδευτικής απόσυρσης κορτικοστεροειδούς (ξεκινώντας στους έξι μήνες μετά την μεταμόσχευση) από το ανοσοκατασταλτικό σχήμα που ξεκίνησε στη μεταμόσχευση, το οποίο περιλάμβανε πλήρη δόση Rapamune και αναστολέα καλσινευρίνης σε συνδυασμό με επαγωγή με βασιλιξιμάμπης, 19 (6,9%) από τους 274 ασθενείς που συμμετείχαν, αναφέρθηκαν να έχουν αναπτύξει λεμφoϋπερπλαστική διαταραχή μετά από μεταμόσχευση (post-transplant lymphoproliferative disorder-PTLD). Ανάμεσα στους 89 ασθενείς που ήταν γνωστό πριν από τη μεταμόσχευση ότι ήταν αρνητικοί ορολογικά στον ιό Epstein-Barr (EBV), 13 (15,6%) ασθενείς αναφέρθηκαν να έχουν αναπτύξει PTLD. Όλοι οι ασθενείς που ανέπτυξαν PTLD είχαν ηλικία κάτω των 18 ετών. Η εμπειρία δεν είναι επαρκής για να συστηθεί η χρήση του Rapamune σε παιδιά και εφήβους (βλ. Δοσολογία).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune καθώς και για 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή του Rapamune (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του σιρόλιμους σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα ως προς την αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Είναι άγνωστος ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο. Το Rapamune δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune και για 12 εβδομάδες αφότου το Rapamune έχει διακοπεί.

Γαλουχία

Μετά τη χορήγηση ραδιοσεσημασμένου σιρόλιμους, ραδιενέργεια απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Είναι άγνωστο εάν το σιρόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της δυνατότητας ανεπιθύμητων ενεργειών από το σιρόλιμους στα βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rapamune.

Γονιμότητα

Διαταραχές στις παραμέτρους που αφορούν το σπέρμα, έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Rapamune. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν αναστρέψιμα αμέσως μετά τη διακοπή του Rapamune στις περισσότερες περιπτώσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, επιλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L04AA10.

Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των T κυττάρων από ποικίλα ερεθίσματα, διακόπτοντας την εξαρτώμενη και μη εξαρτώμενη από το ασβέστιο ενδοκυττάρια μεταγωγή του σήματος. Μελέτες έδειξαν ότι ο μηχανισμός δράσης του είναι διαφορετικός από αυτόν της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Πειραματικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι το σιρόλιμους συνδέεται με την ειδική κυτταροπλασματική πρωτεΐνη FKPB-12 και ότι το σύμπλοκο FKPB 12-σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση του στόχου της Rapamycin στα θηλαστικά (mTOR), που είναι μία σημαντική κινάση για την προώθηση του κυτταρικού κύκλου. Η αναστολή της mTOR προκαλεί αποκλεισμό πολλών ειδικών σηματοδοτικών μονοπαθιών. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αναστολή της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων, η οποία οδηγεί σε ανοσοκαταστολή. Στα ζώα, το σιρόλιμους επηρεάζει άμεσα την ενεργοποίηση των T και B κυττάρων, καταστέλλοντας έτσι αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η απόρριψη του αλλογενούς μοσχεύματος.

Κλινικές μελέτες

Ασθενείς με χαμηλό ή μέτριο ανοσολογικό κίνδυνο μελετήθηκαν σε μελέτες συντήρησης στη Φάση 3 με Rapamune και σταδιακή διακοπή κυκλοσπορίνης, στις οποίες περιλαμβάνονταν ασθενείς που έλαβαν νεφρικό αλλομόσχευμα από αποθανόντα ή ζώντα δότη. Επιπρόσθετα, περιλήφθηκαν επανα-μεταμοσχευμένοι λήπτες των οποίων τα προηγούμενα μοσχεύματα επέζησαν για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η κυκλοσπορίνη δεν διακόπηκε σε ασθενείς με επεισόδια οξείας απόρριψης Banff Grade 3, οι οποίοι χρειάσθηκαν αιμοκάθαρση, είχαν επίπεδα κρεατινίνης στον ορό υψηλότερα των 400 μmol/L ή είχαν ανεπαρκή νεφρική λειτουργία, ώστε να στοιχειοθετείται διακοπή της κυκλοσπορίνης. Ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο απώλειας μοσχεύματος, δεν μελετήθηκαν σε επαρκή αριθμό σε μελέτες συντήρησης με Rapamune και σταδιακή διακοπή κυκλοσπορίνης και γι’ αυτό δεν συνιστάται να περιλαμβάνονται σε αυτό το θεραπευτικό σχήμα. Στο 12ο, 24ο και 36ο μήνα, η επιβίωση μοσχεύματος και ασθενούς ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες. Στο 48ο μήνα, υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση του μοσχεύματος υπέρ της ομάδας που έλαβε Rapamune μετά τη διακοπή κυκλοσπορίνης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε Rapamune σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη (είτε συμπεριλάβουμε είτε όχι τους ασθενείς, οι οποίοι για διάφορους λόγους, έπαυσαν να παρακολουθούνται). Το ποσοστό της πρώτης απόρριψης, που αποδείχθηκε με βιοψία, ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα που διέκοψε τη κυκλοσπορίνη έναντι της ομάδας που συνέχισε τη λήψη κυκλοσπορίνης, κατά τη διάρκεια την περιόδου μετά την τυχαιοποίηση έως τον 12ο μήνα (9,8% έναντι 4,2%, αντίστοιχα). Μετέπειτα, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων δεν ήταν σημαντική. Ο μέσος υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) στους 12, 24, 36, 48 και 60 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς που ελάμβαναν Rapamune μετά τη διακοπή κυκλοσπορίνης, έναντι αυτών που ελάμβαναν Rapamune μαζί με κυκλοσπορίνη. Βάσει της ανάλυσης των στοιχείων από το 36ο μήνα και μετά, τα οποία έδειξαν μία αυξανόμενη διαφορά στην επιβίωση του μοσχεύματος και στη νεφρική λειτουργία, καθώς επίσης και σημαντικά χαμηλότερη αρτηριακή πίεση στην ομάδα που διέκοψε τη κυκλοσπορίνη, αποφασίσθηκε η διακοπή της μελέτης των ασθενών στην ομάδα χορήγησης Rapamune μαζί με κυκλοσπορίνη. Έως τον 60ο μήνα, η επίπτωση μη δερματικών κακοηθειών ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα ασθενών που συνέχισαν τη λήψη κυκλοσπορίνης, σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών στους οποίους διεκόπη η κυκλοσπορίνη (8,4% έναντι 3,8%, αντίστοιχα). Για καρκινώματα του δέρματος, ο μέσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση ήταν σημαντικά καθυστερημένος. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αλλαγής θεραπευτικής αγωγής από αναστολείς καλσινευρίνης σε Rapamune, σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού στο στάδιο συντήρησης (6-120 μήνες μετά τη μεταμόσχευση), αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη, με διαστρωμάτωση βάσει GFR κατά την έναρξη (20-40 mL/min έναντι >40 mL/min). Οι συγχορηγούμενοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες περιελάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ, αζαθειοπρίνη και κορτικοστεροειδή. Η ένταξη στη μελέτη ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη κατώτερο των 40 ml/min, διακόπηκε λόγω διαφορών σε ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στην ομάδα ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min, η νεφρική λειτουργία δε βελτιώθηκε συνολικά. Οι ρυθμοί οξείας απόρριψης, απώλειας του μοσχεύματος και θανάτου ήταν παρόμοιοι στον 1ο και 2ο χρόνο. Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία εμφανίστηκαν συχνότερα τους πρώτους 6 μήνες μετά την αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Rapamune. Στην ομάδα ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min, η μέση και διάμεση τιμή του λόγου της πρωτεΐνης στα ούρα έναντι της κρεατινίνης ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα ασθενών με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Rapamune σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης στον 24ο μήνα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Νέα έναρξη νεφρωσικού συνδρόμου επίσης αναφέρθηκε (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στα 2 χρόνια, ο ρυθμός των μη-μελανωματικών δερματικών κακοηθειών ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην ομάδα ασθενών με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Rapamune σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης (1,8 % και 6,9%). Σε μία υπο-ομάδα των ασθενών της μελέτης με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min και φυσιολογική αποβολή πρωτεΐνης στα ούρα, το GFR ήταν υψηλότερο στον 1ο και 2ο χρόνο σε ασθενείς με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Rapamune σε σύγκριση με την υπο-ομάδα ασθενών στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης. Οι ρυθμοί οξείας απόρριψης, απώλειας του μοσχεύματος και θανάτου ήταν παρόμοιοι, όμως η αποβολή πρωτεΐνης στα ούρα αυξήθηκε στο σκέλος αγωγής Rapamune σε αυτή την υπο-ομάδα. Σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη στην οποία ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, είτε άλλαξαν θεραπευτική αγωγή από τακρόλιμους σε σιρόλιμους 3 έως 5 μήνες μετά τη μεταμόσχευση είτε παρέμειναν σε τακρόλιμους, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στη νεφρική λειτουργία στα 2 χρόνια. Υπήρξαν σημαντικά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (99,2% έναντι 91,1% p=0,002*) και περισσότερα επεισόδια διακοπής της θεραπευτικής αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (26,7% έναντι 4,1% p<0,001*) στην ομάδα με την αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε σιρόλιμους σε σύγκριση με την ομάδα του τακρόλιμους. Συνολικά, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η επίπτωση της επιβεβαιωμένης μέσω βιοψίας οξείας απόρριψης ήταν σημαντικά υψηλότερη (p=0,020*) για τους ασθενείς στην ομάδα του σιρόλιμους (11, 8,4%) σε σύγκριση με την ομάδα του τακρόλιμους (2, 1,6%) σε περίοδο 2 χρόνων. Οι περισσότερες απορρίψεις ήταν ήπιας βαρύτητας (8 από 9 [89%] BCAR μέσω Τ κυττάρων, 2 από 4 [50%] BCAR διαμεσολαβούμενη από αντισώματα) στην ομάδα του σιρόλιμους. Οι ασθενείς που κατέδειξαν τόσο διαμεσολαβούμενη από αντισώματα απόρριψη όσο και διαμεσολαβούμενη από Τ κύτταρα απόρριψη στην ίδια βιοψία καταμετρήθηκαν μία φορά στην κάθε κατηγορία. Περισσότεροι ασθενείς με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε σιρόλιμους ανέπτυξαν νέο-εμφανιζόμενο σακχαρώδη διαβήτη, που ορίζεται ως 30 ημέρες ή περισσότερες συνεχούς, ή τουλάχιστον 25 ημέρες χωρίς διακοπή (χωρίς κενό), χρήσης οποιασδήποτε αντιδιαβητικής θεραπευτικής αγωγής μετά την τυχαιοποίηση, τιμή γλυκόζης νηστείας ≥126 mg/dL ή τιμή γλυκόζης χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL μετά την τυχαιοποίηση (18,3% έναντι 5,6% p=0,025*). Στην ομάδα του σιρόλιμους παρατηρήθηκε χαμηλότερη επίπτωση καρκινώματος δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (0% έναντι 4,9%). *Σημείωση: οι τιμές p δεν είναι προσαρμοσμένες για πολλαπλούς στατιστικούς ελέγχους. Σε δύο πολυκεντρικές κλινικές μελέτες, οι de novo ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα που τους χορηγήθηκε σιρόλιμους, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κορτικοστεροειδή και ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης 2 είχαν σημαντικά υψηλότερους ρυθμούς οξείας απόρριψης και αριθμητικά περισσότερους θανάτους, σε σύγκριση με τους ασθενείς που τους χορηγήθηκε αναστολέας της καλσινευρίνης, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κορτικοστεροειδή και ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης 2 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η νεφρική λειτουργία δεν ήταν καλύτερη στο σκέλος de novo χορήγησης σιρόλιμους χωρίς έναν αναστολέα καλσινευρίνης. Ένα συντομότερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα από daclizumab χρησιμοποιήθηκε σε μία από αυτές τις μελέτες. Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική αξιολόγηση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου για την πρόληψη της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που μετέβησαν από αναστολείς καλσινευρίνης σε σιρόλιμους, παρατηρήθηκε διαφορά όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν BCAR μέσα σε διάστημα 52 εβδομάδων [13 (9,5%) έναντι 5 (3,2%), αντίστοιχα, p = 0,073]. Οι ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ραμιπρίλη των 10 mg είχαν υψηλότερο ποσοστό BCAR (15%) συγκριτικά με τους ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ραμιπρίλη των 5 mg (5%). Οι περισσότερες απορρίψεις προέκυψαν εντός των πρώτων έξι μηνών μετά την αλλαγή και ήταν ήπιας σοβαρότητας. Δεν αναφέρθηκαν απώλειες μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της μελέτης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Rapamune αξιολογήθηκε σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 36 μηνών, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας κάτω των 18 ετών, υψηλού ανοσολογικού κινδύνου, που ορίστηκε ως ιστορικό ενός ή περισσοτέρων επεισοδίων οξείας απόρριψης του αλλογενούς μοσχεύματος και/ή παρουσία χρόνιας νεφροπάθειας του αλλογενούς μοσχεύματος σε βιοψία νεφρού. Τα άτομα επρόκειτο να λάβουν Rapamune (με συγκεντρώσεις στόχους του σιρόλιμους από 5 έως 15 ng/ml) σε συνδυασμό με αναστολέα καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή ή επρόκειτο να λάβουν ανοσοκαταστολή βασισμένη σε αναστολέα καλσινευρίνης χωρίς το Rapamune. Η ομάδα του Rapamune απέτυχε να αποδείξει ανωτερότητα έναντι της ομάδας ελέγχου με βάση το πρώτο περιστατικό οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένο με βιοψία, την απώλεια μοσχεύματος ή θάνατο. Σε κάθε ομάδα παρουσιάστηκε ένας θάνατος. Η χρήση του Rapamune σε συνδυασμό με αναστολέα της καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, διαταραχές λιπιδίων στον ορό (συμπεριλαμβανομένων, και όχι μόνο, αυξημένων τριγλυκεριδίων του ορού και ολικής χοληστερόλης) και λοιμώξεις των ουροφόρων οδών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μία παιδιατρική κλινική μελέτη μεταμόσχευσης παρουσιάστηκε μη αποδεκτή υψηλή συχνότητα PTLD όταν χορηγήθηκε πλήρης δόση Rapamune σε παιδιά και εφήβους επιπρόσθετα με πλήρη δόση αναστολέων της καλσινευρίνης, σε συνδυασμό με βασιλιξιμάμπη και κορτικοστεροειδή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μία αναδρομική αξιολόγηση της ηπατικής φλεβοαποφρακτικής νόσου (veno-occlusive disease, VOD) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων μετά από πλήρη μυελοκαταστολή χρησιμοποιώντας κυκλοφωσφαμίδη και ολική σωματική ακτινοβόληση, παρατηρήθηκε μία αυξημένη επίπτωση ηπατικής φλεβοαποφρακτικής νόσου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε Rapamune, ειδικά με ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-RAPAMUNE

expand_more

Πόσιμο διάλυμα

Μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος Rapamune, το σιρόλιμους απορροφάται ταχέως και επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 ώρα στα υγιή άτομα που λαμβάνουν εφάπαξ δόσεις και σε 2 ώρες σε ασθενείς με σταθερά νεφρικά αλλομοσχεύματα που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις. Η συστηματική διαθεσιμότητα του σιρόλιμους, σε συνδυασμό με την παράλληλη χορήγηση κυκλοσπορίνης (Sandimune), είναι περίπου 14%. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέση συγκέντρωση του σιρόλιμους στο αίμα αυξάνεται περίπου στο 3πλάσιο. Ο τελικός χρόνος ημιζωής σε ασθενείς με σταθερό νεφρικό μόσχευμα, μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόματος ήταν 62 ± 16 ώρες. Ωστόσο, ο δραστικός χρόνος ημιζωής είναι μικρότερος και οι μέσες συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκαν μετά 5 έως 7 ημέρες. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα (Α/Π) είναι 36 και υποδεικνύει ότι το σιρόλιμους κατανέμεται εκτενώς στα έμμορφα συστατικά του αίματος. Το σιρόλιμους αποτελεί υπόστρωμα τόσο για το κυτόχρωμα P450 IIIΑ4 (CYP3A4) όσο και τη γλυκοπρωτεΐνη P. Το σιρόλιμους μεταβολίζεται εκτενώς με Ο-διμεθυλίωση και/ή υδροξυλίωση. Στο ολικό αίμα αναγνωρίζονται επτά κύριοι μεταβολίτες, περιλαμβανομένων των υδρόξυλ-, διμέθυλ- και υδροξυδιμέθυλ-. Το σιρόλιμους είναι η κύρια ένωση στο ανθρώπινο ολικό αίμα και συνεισφέρει πλέον του 90% στην ανοσοκατασταλτική δραστικότητα. Μετά από μία δόση [14C] σιρόλιμους σε υγιείς εθελοντές, η πλειοψηφία (91,1%) της ραδιενέργειας βρέθηκε στα κόπρανα και μόνο ένα μικρό ποσοστό (2,2%) απεκκρίθηκε στα ούρα. Οι κλινικές μελέτες του Rapamune δεν περιλαμβάνουν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών, προκειμένου να καθοριστεί εάν θα ανταποκριθούν διαφορετικά από τους νεώτερους ασθενείς. Δεδομένα που αφορούν τις κατώτερες συγκεντρώσεις σιρόλιμους σε 35 ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών με νεφρικό μόσχευμα ήταν παρόμοια με αυτά του πληθυσμού ενηλίκων (n=822), ηλικίας 18 έως 65 ετών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς σε αιμοκάθαρση (30% έως 50% μείωση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης), στο εύρος ηλικιών 5 έως 11 ετών και 12 έως 18 ετών, η μέση διορθωμένη CL/F ανάλογα με το σωματικό βάρος, ήταν υψηλότερη για νεότερους παιδιατρικούς ασθενείς (580 ml/h/kg) απ’ ότι για παιδιατρικούς ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (450 ml/h/kg), συγκριτικά με τους ενήλικες (287 ml/h/kg). Υπήρξε μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων στην ίδια ηλικιακή ομάδα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους μετρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, ελεγχόμενες ως προς την συγκέντρωση, σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα, οι οποίοι λάμβαναν επίσης κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Ο στόχος για κατώτερα επίπεδα συγκεντρώσεων ήταν 10-20 ng/ml. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, 8 παιδιά ηλικίας 6-11 ετών έλαβαν μέση ± SD τιμή δόσεων των 1,75 ± 0,71 mg/ημέρα (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), ενώ 14 έφηβοι ηλικίας 12-18 ετών έλαβαν μέση ± SD τιμή δόσεων των 2,79 ± 1,25 mg/ημέρα (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Τα μικρότερα παιδιά είχαν υψηλότερη διορθωμένη CL/F ανάλογα με το σωματικό βάρος CL/F (214 ml/h/kg), σε σύγκριση με τους εφήβους (136 ml/h/kg). Τα στοιχεία αυτά καταδεικνύουν ότι τα μικρότερα παιδιά μπορεί να απαιτούν υψηλότερες δόσεις προσαρμοσμένες στο σωματικό βάρος, από αυτές των εφήβων και ενηλίκων, προκειμένου να επιτύχουν παρόμοιες συγκεντρώσεις στόχους. Ωστόσο, η ανάπτυξη τέτοιων ειδικών δοσολογικών συστάσεων για τα παιδιά απαιτεί περισσότερα στοιχεία προκειμένου να επιβεβαιωθούν με σιγουριά. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (ταξινόμηση Α ή Β κατά Child-Pugh), οι μέσες τιμές AUC και t½ για το σιρόλιμους αυξήθηκαν κατά 61% και 43%, αντίστοιχα και η CL/F μειώθηκε 33%, συγκριτικά με τα φυσιολογικά υγιή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορία C στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), οι μέσες τιμές AUC και t½ για το σιρόλιμους αυξήθηκαν κατά 210% και 170%, αντίστοιχα και η CL/F μειώθηκε 67%, συγκριτικά με τα φυσιολογικά υγιή άτομα. Ο μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής παρατήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, με καθυστέρηση στην επίτευξη της σταθεροποιημένης κατάστασης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η φαρμακοκινητική του σιρόλιμους ήταν παρόμοια στους διάφορους πληθυσμούς με νεφρική λειτουργία κυμαινόμενη από φυσιολογική έως ανύπαρκτη (ασθενείς σε αιμοκάθαρση).

ΕΟΦ · 8.8.2

Ανοσοκατασταλτικά

expand_more

Ενδείξεις

Αντενδείξεις

Κύηση, γαλουχία.

Ανεπιθύμητες

Λεμφοκήλη, κοιλιακοί πόνοι, διάρροια, στοματίτιδα, ταχυκαρδία, αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, θρομβωτική, θρομβοπενική πορφύρα, υπερλιπιδαιμία, υποκαλιαιμία, αύξηση LDH, αρθραλγίες, οστική νέκρωση, επίσταξη, πνευμονία, ακμή, εξανθήματα, ουρολοιμώξεις, μη φυσιολογική επούλωση, διάφορες επιλοιμώξεις από βακτήρια, μύκητες ή ιούς, διαταραχές ηπατικής λειτουργίας, παγκρεατίτιδα και προδιάθεση σε λεμφώματα.

Αλληλεπιδράσεις

Η στάθμη του αυξάνει με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, χυμό γκρέιπ-φρουτ, αντιβιοτικά μακρολίδια, σισαπρίδη, μετοκλοπραμίδη, σιμετιδίνη, δαναζόλη και βρωμοκρυπτίνη και ελαττώνεται με ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη.

Προειδοποιήσεις

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας ιδιαίτερα σε συγχορήγηση κυκλοσπορίνης, καθώς και της ηπατικής λειτουργίας και των λιπιδίων. Προφύλαξη από την ηλιακή ακτινοβολία (αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του δέρματος). Αντιμικροβιακή προφύλαξη για τυχόν λοίμωξη από Pneumocystis carinii και κυτταρομεγαλοϊό.

Δοσολογία

Δόση εφόδου 6 mg εφάπαξ ημερησίως, για 2-3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, μαζί με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Στη συνέχεια 2 mg ημερησίως, με παρακολούθηση της στάθμης του στο αίμα. Δεν συνιστάται σε παιδιά, εφήβους και άτομα >65 ετών (για λεπτομέρειες βλ. τους εγκεκριμένους όρους χορήγησης του φαρμάκου).

expand_more

Ο μέσος ± SD τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) της σιρολίμους μετά από πολλαπλή χορήγηση σε σταθερούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού εκτιμήθηκε σε περίπου 62 ± 16 ώρες. Το φάρμακο έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 57-63 ώρες σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού.

MeSH classification

expand_more

Χημικές ουσίες, που παράγονται από μικροοργανισμούς, οι οποίες αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων. Ουσίες που καταστρέφουν μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τα ΒΙΟΚΤΟΝΑ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΑ, διότι προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς. Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ. Ουσίες που αναστέλλουν την ανάπτυξη ή την αναπαραγωγή ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

W36ZG6FT64

SIROLIMUS

Φυσιολογικές Επιπτώσεις [PE] - Μειωμένη Ανοσολογική Δραστηριότητα

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας mTOR Ανοσοκατασταλτικό

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς mTOR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης

Η σιρολίμους είναι ένας Αναστολέας mTOR Ανοσοκατασταλτικό και Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της σιρολίμους είναι ως Αναστολέας mTOR και Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης. Η φυσιολογική επίδραση της σιρολίμους είναι μέσω Μειωμένης Ανοσολογικής Δραστηριότητας.

SIROLIMUS

Αναστολέας Κινάσης [EPC]· Αναστολέας mTOR Ανοσοκατασταλτικό [EPC]· Μειωμένη Ανοσολογική Δραστηριότητα [PE]· Αναστολείς mTOR [MoA]· Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

57-63 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

92%

DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

5284616

Μοριακός τύπος

C51H79NO13

Μοριακό βάρος

914.2

IUPAC

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone

InChIKey

QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N

Κατάταξη MeSH