Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C02KX01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

BOSENTAN

Βοσεντάνη

Μέλη της ομάδας αυτής είναι η υδραλαζίνη, η μινοξιδίλη, η διαζοξίδη και το νιτροπρωσικό νάτριο. Προκαλούν αγγειοδιαστολή δρώντας απευθείας στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριών κυρίως, με μικρή επίδραση στα φλεβικά δίκτυα. Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύεται από διέγερση …

Chemical structure of BOSENTAN

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση πρωτογενής ή δευτεροπαθής σε σκληρόδερμα.
medication
SPC-TRACLEER

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
πρωί και βράδυ
Δόση έναρξης:
62,5 mg δύο φορές την ημέρα
Τιτλοποίηση:
Αρχική δόση 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από αύξηση σε 125 mg δύο φορές την ημέρα. Για όψιμη κλινική επιδείνωση, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 250 mg δύο φορές την ημέρα.
  • Ενήλικες (Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση)
    Δόση125 mg δύο φορές την ημέρα
    Μέγ. δόση250 mg δύο φορές την ημέρα
    Αρχική δόση 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες. Για κλινική επιδείνωση, αύξηση σε 250 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις για επανέναρξη.
  • Παιδιά (Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, ηλικίας 1 έτους και άνω)
    Δόση2 mg/kg πρωί και βράδυ
    Συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης. Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δεν οδηγεί σε πρόσθετο όφελος.
  • Νεογνά (Εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού - ΕΠΥΝ)
    Δεν έχει καταδειχθεί όφελος, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
  • Ενήλικες (Συστηματική σκλήρυνση με ενεργά δακτυλικά έλκη)
    Δόση125 mg δύο φορές την ημέρα
    Αρχική δόση 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες. Οι ίδιες συστάσεις για επανέναρξη. Εμπειρία περιορίζεται σε 6 μήνες.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (Συστηματική σκλήρυνση με ενεργά δακτυλικά έλκη)
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
  • Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh, τάξη Α)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh, τάξη Β ή C)
    Αντενδείκνυται.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηλικιωμένοι (>65 ετών)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
block
SPC-TRACLEER

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςασθενείς με Child-Pugh τάξης Β ή C
  • Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (AST και/ή ALT) υψηλότερες από 3  των ανώτερων φυσιολογικών τιμών (ULN)
  • Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α
  • Κύηση
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης
warning
SPC-TRACLEER

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Αποτελεσματικότητα σε σοβαρή ΠΑΥ
    Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ
    Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλ. Δοσολογία).
  • Ισορροπία οφέλους/κινδύνου
    Πληθυσμόςασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO
    Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου δεν έχει διαπιστωθεί.
  • Έναρξη θεραπείας
    Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.
  • Επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών
    Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση του Tracleer στην επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών.
  • Ηπατική δυσλειτουργία / αυξημένες αμινοτρανσφεράσες
    Ο κίνδυνος ηπατικής δυσλειτουργίας ενδέχεται να αυξηθεί με συγχορήγηση αναστολέων της αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων (π.χ. ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη, κυκλοσπορίνη Α) (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
  • Αύξηση ALT/AST > 3 και ≤ 5 × ULN
    Επιβεβαίωση με δεύτερη δοκιμασία. Εξατομικευμένη απόφαση για συνέχιση (πιθανώς σε μειωμένη δόση) ή διακοπή της χορήγησης (βλ. Δοσολογία).
  • Αύξηση ALT/AST > 5 και ≤ 8 × ULN
    Επιβεβαίωση με δεύτερη δοκιμασία. Διακοπή θεραπείας.
  • Αύξηση ALT/AST > 8 × ULN
    Διακοπή θεραπείας και μη επανέναρξη.
  • Συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας
    Διακοπή θεραπείας και μη επανέναρξη εάν εμφανιστούν ναυτία, έμετος, πυρετός, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, ασυνήθιστος λήθαργος ή κόπωση, και γριππώδης συνδρομή.
  • Επανέναρξη θεραπείας μετά αύξηση αμινοτρανσφερασών
    Εξετάζεται μόνον εφόσον τα δυνητικά οφέλη υπερισχύουν των κινδύνων και τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών βρίσκονται εντός των προ της θεραπείας τιμών. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου. Επανέναρξη σύμφωνα με τις οδηγίες (βλ. Δοσολογία).
  • Μείωση συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης
    Εάν παρουσιαστεί κλινικά σχετική μείωση, περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση για να καθοριστεί η αιτία και οι ανάγκες για ειδική θεραπεία.
  • Κίνδυνος σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται εκτός εάν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης και το τεστ κύησης, πριν τη θεραπεία, είναι αρνητικό. Τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορεί να είναι η μόνη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία).
  • Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ
    Εάν παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνύπαρξης φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
  • Κατακράτηση υγρών σε ασθενείς με ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας (LVD)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, ειδικότερα με σοβαρή συστολική δυσλειτουργία.
    Συνιστάται η παρακολούθηση για σημάδια κατακράτησης υγρών (π.χ. αύξηση του σωματικού βάρους). Εάν παρουσιαστεί κατακράτηση υγρών, συνιστάται η έναρξη θεραπείας με διουρητικά ή η αύξηση της δόσης των ήδη χορηγούμενων διουρητικών. Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να εξεταστεί πριν την έναρξη της θεραπείας με Tracleer σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών.
  • Χρήση σε ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV και αντιρετροϊκά
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (ιδιαίτερα ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης).
    Κατά την έναρξη, η ανοχή στο Tracleer θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, προσέχοντας τον κίνδυνο υπότασης και τις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Αλληλεπιδράσεις).
  • Αυξημένος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και αιματολογικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.
    Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος μακροχρόνιος κίνδυνος.
  • Επίδραση στην αποτελεσματικότητα της αντιρετροϊκής θεραπείας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την HIV λοίμωξή τους (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Χρήση σε πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε ΧΑΠ
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου ΙΙΙ GOLD).
    Να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος αύξησης του αερισμού κατά λεπτό, μείωσης του κορεσμού οξυγόνου και δύσπνοιας.
  • Συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη Α
    Αντένδειξη
    Αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη
    Προσοχή
    Δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση αναστολέων CYP3A4 και CYP2C9
    Προσοχή
    Πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
swap_horiz
SPC-TRACLEER

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Φλουκοναζόλη, άλλοι αναστολείς των CYP2C9, CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, βορικοναζόλη)
    αντένδειξη
    Μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του bosentan στο πλάσμα
    ΣύστασηΔεν συνιστάται
  • Κυκλοσπορίνη Α
    αντένδειξη
    Αύξηση συγκεντρώσεων bosentan (30πλάσια αρχικά, 3-4πλάσια σε σταθερή κατάσταση), μείωση συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης Α κατά 50%.
    ΣύστασηΑντενδείκνυται
  • Tacrolimus, Sirolimus
    αντένδειξη
    Πιθανή αύξηση συγκεντρώσεων bosentan, μείωση συγκεντρώσεων tacrolimus/sirolimus.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το Tracleer, καθώς και για τις συγκεντρώσεις των tacrolimus/sirolimus στο αίμα.
  • Γλιβενκλαμίδη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων γλιβενκλαμίδης κατά 40%, μείωση υπογλυκαιμικής δράσης. Μείωση συγκεντρώσεων bosentan κατά 29%. Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες.
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
  • Ριφαμπικίνη
    αντένδειξη
    Ελάττωση συγκεντρώσεων bosentan κατά 58% (μέχρι 90%). Σημαντική ελάττωση της δράσης του bosentan.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται. Αναμένεται παρόμοια ελάττωση με άλλους επαγωγείς CYP3A4 (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, βότανο St. John’s).
  • Lopinavir + Ritonavir (και λοιποί ενισχυμένοι με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης)
    παρακολούθηση
    Αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις bosentan 48 φορές μεγαλύτερες, σε σταθερή κατάσταση 5 φορές υψηλότερες. Μείωση έκθεσης lopinavir (14%) και ritonavir (17%).
    ΣύστασηΗ ανοχή του ασθενή στο Tracleer θα πρέπει να παρακολουθείται. Συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση της HIV θεραπείας.
  • Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες (π.χ. Nevirapine)
    αντένδειξη
    Δε μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις. Κίνδυνος πρόσθετης ηπατοτοξικότητας με nevirapine.
    ΣύστασηΟ συνδυασμός με nevirapine δε συνιστάται.
  • Ορμονικά αντισυλληπτικά (από στόματος, ενέσιμα, διαδερμικά, εμφυτευόμενα)
    προσοχή
    Ελάττωση AUC νορεθιστερόνης (14-56%) και εθυνυλοιστραδιόλης (31-66%).
    ΣύστασηΔεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης. Απαιτούνται εναλλακτικές ή συμπληρωματικές μέθοδοι.
  • Βαρφαρίνη
    παρακολούθηση
    Μείωση συγκεντρώσεων S-βαρφαρίνης (29%) και R-βαρφαρίνης (38%). Όχι κλινικά σημαντικές μεταβολές του INR.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση. Συνιστάται εντατική παρακολούθηση του INR, ιδιαίτερα κατά την έναρξη και αύξηση της δόσης.
  • Σιμβαστατίνη
    παρακολούθηση
    Μείωση συγκεντρώσεων σιμβαστατίνης και ενεργού μεταβολίτη (34-46%).
    ΣύστασηΠρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων της χοληστερόλης και ενδεχόμενης προσαρμογής της δοσολογίας.
  • Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)
    προσοχή
    Σχεδόν διπλασιασμός των συγκεντρώσεων bosentan στο πλάσμα.
    ΣύστασηΔεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας του Tracleer. Ασθενείς με μειωμένο μεταβολισμό CYP2C9 διατρέχουν κίνδυνο μεγαλύτερης αύξησης συγκεντρώσεων bosentan.
  • Εποπροστενόλη
    παρακολούθηση
    Όχι σημαντική επίδραση στις τιμές Cmax και AUC του bosentan.
  • Σιλδεναφίλη
    προσοχή
    Ελάττωση AUC σιλδεναφίλης κατά 63%, αύξηση AUC bosentan κατά 50%.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης.
  • Ταδαλαφίλη
    προσοχή
    Το bosentan ελαττώνει τη συστηματική έκθεση της ταδαλαφίλης κατά 42% και την Cmax κατά 27%. Η ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την έκθεση του bosentan.
  • Διγοξίνη
    παρακολούθηση
    Μείωση AUC (12%), Cmax (9%) και Cmin (23%) της διγοξίνης. Πιθανώς όχι κλινικά σημαντικό.
sick
SPC-TRACLEER

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Αίμα
  • Αναιμία
  • Θρομβοπενία
  • Ουδετεροπενία
  • Λευκοπενία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
  • Μείωση αιμοσφαιρίνης (Πολύ συχνές)
  • Αναιμία ή μειώσεις αιμοσφαιρίνης που απαιτούν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (Μη γνωστές)
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως δερματίτιδα, κνησμός και εξάνθημα) (Συχνές)
  • Αναφυλαξία και/ή αγγειοοίδημα (Σπάνιες)
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Συγκοπή
Οφθαλμικές
  • Θαμπή όραση
Καρδιά
  • Αίσθημα παλμών
Αγγειακές
  • Έξαψη
  • Υπόταση
Αναπνευστικό
  • Ρινική συμφόρηση
Γαστρεντερικό
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
  • Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (Πολύ συχνές)
  • Αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης ενδεχόμενης επιδείνωσης υποκείμενης ηπατίτιδας) και/ή ίκτερο (Όχι συχνές)
  • Κίρρωση ήπατος (Σπάνιες)
Ήπαρ
  • Ηπατική ανεπάρκεια
Γενικές
  • Οίδημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Κατακράτηση υγρών (Πολύ συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Κατακράτηση υγρών
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Μείωση αιμοσφαιρίνης
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
    Ήπαρ
    Πολύ συχνές
  • Οίδημα
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Αίσθημα παλμών
    Καρδιά
    Συχνές
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δερματίτιδα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Θαμπή όραση
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ρινική συμφόρηση
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Συγκοπή
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Ίκτερος
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Όχι συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Αναφυλαξία
    Ανοσοποιητικό
    Σπάνιες
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    Ήπαρ
    Σπάνιες
  • Κίρρωση ήπατος
    Ήπαρ
    Σπάνιες
pregnant_woman
SPC-TRACLEER

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογενετικότητα, εμβρυοτοξικότητα, (βλ. Προκλινικά δεδομένα)). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Tracleer στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Δεν είναι γνωστό κατά πόσον το bosentan απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του θηλασμού.
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις του bosentan στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, 8 από τους 24 ασθενείς εμφάνισαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος συγκριτικά με την έναρξη κατά 42% τουλάχιστον ύστερα από 3 ή 6 μήνες θεραπείας με bosentan. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι το bosentan έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση των αντρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με bosentan.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Η ενδοθηλίνη-1 (ET-1) είναι νευροορμόνη, των επιδράσεων της οποίας μεσολαβείται από τη δέσμευση στους υποδοχείς ET_A και ET_B στο ενδοθήλιο και στον αγγειοσυσταλτικό μυϊκό ιστό. Οι συγκεντρώσεις ET-1 είναι αυξημένες στο πλάσμα και στους πνευμονικούς ιστούς…
monitor_heart
SPC-TRACLEER

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ΑΤC: C02KX01 ### Μηχανισμός δράσης Το bosentan είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (dual endothelin receptor antagonist - ERA) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς…

biotech
SPC-TRACLEER

Φαρμακοκινητική

expand_more
Η φαρμακοκινητική του bosentan έχει κυρίως τεκμηριωθεί σε υγιή άτομα. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς δείχνουν ότι η έκθεση των ενήλικων ασθενών με ΠΑΥ στο bosentan είναι περίπου διπλάσια από την έκθεση των υγιών ενήλικων ατόμων. Σε υγιή άτομα, το bosentan…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Το Bosentan μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP2C9 και CYP3A4 (και πιθανώς CYP2C19), παράγοντας τρεις μεταβολίτες, ένας εκ των οποίων, το Ro 48-5033, είναι φαρμακολογικά ενεργό και μπορεί να συμβάλλει 10 έως 20% στη συνολική…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Ήπαρ

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST) · πριν την έναρξη της θεραπείας, μηνιαία καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας, 2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης
  • Αιμοσφαιρίνη (Hb) · πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε μήνα κατά τους πρώτους 4 μήνες και, στη συνέχεια, κάθε τρίμηνο
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST) gastroenterologyΗπατική λειτουργία κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον Διακοπή θεραπείας λόγω αύξησης ALT/AST > 5 και ≤ 8 × ULN
εντός 3 ημερών μετά την επανέναρξη, μετά από 2 εβδομάδες, και κατόπιν σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις Μετά επανέναρξη θεραπείας
Ηπατική λειτουργία (LFTs) gastroenterologyΗπατική λειτουργία κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον Αύξηση ALT/AST > 3 και ≤ 5 × ULN
Στενή παρακολούθηση, ιδιαίτερα στην αρχή της φάσης έναρξης ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV που χρειάζονται ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης
Έλεγχος HIV coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Προσεκτικά ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV υπό αντιρετροϊκή θεραπεία
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κίνδυνος υπότασης monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία Στενή παρακολούθηση, ιδιαίτερα στην αρχή της φάσης έναρξης ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV που χρειάζονται ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης
Σωματικό βάρος monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ) — Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Ανοχή στο Tracleer stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενή παρακολούθηση, ιδιαίτερα στην αρχή της φάσης έναρξης ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV που χρειάζονται ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης
Κατακράτηση υγρών stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) — Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Τεστ κύησης more_horizΆλλο / λοιπά μηνιαία Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας σε θεραπεία
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TRACLEER
expand_more

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Θα πρέπει να γίνει σύσταση στους ασθενείς να μην καταπίνουν την ξηραντική ουσία που υπάρχει στις λευκές φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας.

Δοσολογία

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Η θεραπεία με Tracleer πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της ΠΑΥ. Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tracleer.

Ενήλικες Σε ενήλικες ασθενείς, η θεραπεία με Tracleer πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του Tracleer μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιά έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα των παιδιών με ΠΑΥ ηλικίας από 1 έτους έως 15 ετών ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερες από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς και δεν αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης του Tracleer άνω των 2 mg/kg βάρους σώματος ή με την αύξηση της συχνότητας δόσης από δύο φορές την ημέρα σε τρεις φορές την ημέρα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δόσης δεν θα οδηγήσει πιθανόν σε πρόσθετο κλινικό όφελος. Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 1 έτους και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης είναι 2 mg/kg πρωί και βράδυ. Σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ), το όφελος του bosentan δεν έχει καταδειχθεί με το θεραπευτικό πρότυπο φροντίδας. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Διαχείριση σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης (π.χ., μείωση της απόστασης στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών κατά 10% τουλάχιστον, σε σύγκριση με τη μέτρηση πριν από τη θεραπεία) παρά τη θεραπεία με Tracleer επί 8 εβδομάδες τουλάχιστον (δόση-στόχος επί 4 εβδομάδες τουλάχιστον), πρέπει να εξεταστούν και εναλλακτικές θεραπείες. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς που δεν επέδειξαν οποιαδήποτε ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με Tracleer ενδέχεται να ανταποκριθούν ευνοϊκά στη θεραπεία μετά από άλλες 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας. Σε περίπτωση όψιμης κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με Tracleer (δηλαδή μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας), η θεραπεία πρέπει να επανεκτιμηθεί. Κάποιοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη χορήγηση 125 mg Tracleer δις ημερησίως ενδέχεται να εμφανίσουν ελαφρά βελτίωση της ανοχής στην κόπωση όταν η δόση αυξηθεί στα 250 mg δις ημερησίως. Πρέπει να διενεργηθεί προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η ηπατική τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Διακοπή της θεραπείας Η εμπειρία από περιπτώσεις απότομης διακοπής της χορήγησης Tracleer σε ασθενείς με ΠΑΥ είναι περιορισμένη. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Παρόλα αυτά, για να αποφευχθεί πιθανή εμφάνιση επιβλαβούς κλινικής επιδείνωσης, λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο βαθμιαίας μείωσης της δόσης (μείωσης της δόσης στο μισό επί 3 έως 7 ημέρες). Κατά την περίοδο αναστολής της χορήγησης συνιστάται στενότερη παρακολούθηση. Εάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με Tracleer, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.

Συστηματική σκλήρυνση με ενεργά δακτυλικά έλκη Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της συστηματικής σκλήρυνσης. Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tracleer.

Ενήλικες Η θεραπεία με Tracleer πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του Tracleer ύστερα από διακοπή της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για αυτή την ένδειξη περιορίζεται σε 6 μήνες (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και η ανάγκη για συνεχή θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την ηπατική τοξικότητα του bosentan (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για το Tracleer σε μικρά παιδιά με αυτή την ασθένεια.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Το Tracleer αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh, τάξη Α) (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 χρόνων.

block

Αντενδείξεις

SPC-TRACLEER
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, π.χ. Child-Pugh τάξης Β ή C (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής (AST) και/ή της αλανινικής (ALT) αμινοτρανσφεράσης, υψηλότερες από 3  των ανώτερων φυσιολογικών τιμών (ULN, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Κύηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TRACLEER
expand_more
  • Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα του Tracleer σε ασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ. Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλ. Δοσολογία).
  • Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου του bosentan δεν έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO.
  • Η θεραπεία με Tracleer πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.
  • Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση του Tracleer στην επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών.

Ηπατική λειτουργία

Η άνοδος των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (AST και/ή ALT) που σχετίζεται με το bosentan είναι δοσοεξαρτώμενη. Ο κίνδυνος ηπατικής δυσλειτουργίας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί όταν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν αναστολείς της λειτουργίας της αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων, π.χ. ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη και κυκλοσπορίνη Α (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις) χορηγηθούν σε συνδυασμό με το bosentan.

Συστάσεις για την περίπτωση αύξησης των ALT/AST

Επίπεδα ALT/AST Συστάσεις θεραπείας και παρακολούθησης
> 3 και ≤ 5 × ULN Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση, πρέπει να ληφθεί απόφαση σε εξατομικευμένη βάση για τη συνέχιση της χορήγησης του Tracleer, πιθανόν σε μειωμένη δόση, ή για τη διακοπή της χορήγησης του Tracleer (βλ. Δοσολογία). Η παρακολούθηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών πρέπει να συνεχίζεται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ της θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης ή επανέναρξης της χορήγησης Tracleer με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω.
> 5 και ≤ 8 × ULN Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ- θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης Tracleer, με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω.
> 8 × ULN Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης Tracleer.

Σε περίπτωση εμφάνισης των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων ηπατικής ανεπάρκειας (ναυτία, έμετος, πυρετός, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, ασυνήθιστος λήθαργος ή κόπωση, και γριππώδης συνδρομή), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης Tracleer.

Επανέναρξη θεραπείας

Η επανέναρξη της θεραπείας με Tracleer πρέπει να εξεταστεί μόνον εφόσον τα δυνητικά οφέλη από τη θεραπεία με Tracleer υπερισχύουν των δυνητικών κινδύνων και εφόσον τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών βρίσκονται εντός των προ της θεραπείας τιμών. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου. Η επανέναρξη πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην Δοσολογία. Τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να ελεγχθούν εντός 3 ημερών μετά την επανέναρξη, στη συνέχεια μετά την παρέλευση άλλων 2 εβδομάδων και κατόπιν σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.

ULN = ανώτερες φυσιολογικές τιμές

Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης

Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μελέτες ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο, οι μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης που σχετίζονται με το bosentan δεν ήταν προοδευτικές και σταθεροποιήθηκαν μετά τις πρώτες 4-12 εβδομάδες θεραπείας. Εάν παρουσιαστεί κλινικά σχετική μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης, πρέπει να πραγματοποιηθεί περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση για να καθοριστεί η αιτία της και οι ανάγκες για ειδική θεραπεία. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν περιπτώσεις αναιμίας, στις οποίες απαιτήθηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. τέλος Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

Καθώς το Tracleer μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά, και λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται με την εγκυμοσύνη καθώς και τις τερατογόνους επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε ζώα:

  • Η θεραπεία με Tracleer δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης και το αποτέλεσμα του τεστ κύησης, πριν από τη θεραπεία είναι αρνητικό.
  • Τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορεί να είναι η μόνη μέθοδος αντισύλληψης στη διάρκεια της θεραπείας με Tracleer.

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία.

Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά φάρμακα σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια. Επομένως, εφόσον παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς με ΠΑΥ που λαμβάνουν Tracleer, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνύπαρξης φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς με υπόνοια φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας που λάμβαναν Tracleer.

Ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας

Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας. Παρατηρήθηκε αύξηση στα περιστατικά των ασθενών που νοσηλεύτηκαν λόγω Χρόνιας Καρδιακής Ανεπάρκειας (ΧΚΑ) κατά τις πρώτες 4-8 εβδομάδες θεραπείας με bosentan, αύξηση που πιθανόν να οφείλεται σε κατακράτηση υγρών. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημάδια κατακράτησης υγρών (π.χ. αύξηση του σωματικού βάρους), ειδικότερα για τους ασθενείς που υποφέρουν ταυτόχρονα από σοβαρή συστολική δυσλειτουργία. Εάν παρουσιαστεί κατακράτηση υγρών, συνιστάται η έναρξη θεραπείας με διουρητικά ή η αύξηση της δόσης των ήδη χορηγούμενων διουρητικών. Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tracleer.

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές μελέτες με τη χρήση του Tracleer σε ασθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ του bosentan και του lopinavir + ritonavir σε υγιή άτομα έδειξε αυξημένες συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Κατά την έναρξη της θεραπείας με Τracleer σε ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενή στο Tracleer θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, προσέχοντας ιδιαίτερα, στην αρχή της φάσης έναρξης, τον κίνδυνο υπότασης και τις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας αυξημένος μακροχρόνιος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και αιματολογικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων όταν το bosentan χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την HIV λοίμωξή τους (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

Η ασφάλεια και η ανοχή του bosentan μελετήθηκε σε 11 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, που οφειλόταν σε σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου ΙΙΙ GOLD). Παρατηρήθηκε αύξηση του αερισμού κατά λεπτό και μείωση του κορεσμού οξυγόνου και η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η δύσπνοια, που αποκαταστάθηκε με διακοπή του bosentan.

Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  • Η συγχορήγηση του Tracleer με κυκλοσπορίνη Α αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
  • Η συγχορήγηση του Tracleer με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και ενός αναστολέα του CYP2C9 με το Tracleer πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TRACLEER
expand_more

Το bosentan είναι ένας επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP), CYP2C9 και CYP3A4. Δεδομένα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι προκαλεί επίσης επαγωγή του CYP2C19. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ουσιών που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά θα μειωθούν με την συγχορήγηση του Tracleer. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα τροποποιημένης αποτελεσματικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά. Η δοσολογία των προϊόντων αυτών μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή μετά από την έναρξη, τη μεταβολή της δοσολογίας ή την αναστολή της συγχορηγούμενης θεραπείας με Tracleer. Το bosentan μεταβολίζεται από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αναστολή αυτών των δύο ισοενζύμων μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του bosentan στο πλάσμα (βλ. Κετοκοναζόλη). Η επίδραση των αναστολέων του CYP2C9 στη συγκέντρωση του bosentan δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

  • Φλουκοναζόλη και άλλοι αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4: Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, η οποία αναστέλλει κυρίως το CYP2C9, αλλά σε κάποιο βαθμό και το CYP3A4, μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του bosentan στο πλάσμα. Ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Για τον ίδιο λόγο, η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (όπως π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη ή ριτοναβίρη) και ενός αναστολέα του CYP2C9 (όπως π.χ. βορικοναζόλη) με το Tracleer δεν συνιστάται.

  • Κυκλοσπορίνη Α: Η συγχορήγηση Tracleer και κυκλοσπορίνης Α αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις). Κατά τη συγχορήγηση, οι αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις του bosentan ήταν περίπου 30 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από χορήγηση μόνο bosentan. Στη σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις μετά από χορήγηση μόνο bosentan. Η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης Α μειώθηκε κατά 50% περίπου.

  • Tacrolimus, Sirolimus: Η συγχορήγηση tacrolimus ή sirolimus με Tracleer μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα, κατ’ αναλογία της συγχορήγησης με κυκλοσπορίνη Α. Η συγχορήγηση Tracleer μπορεί να ελαττώσει τις συγκεντρώσεις του tacrolimus και του sirolimus στο πλάσμα. Γι’ αυτό το λόγο, η συγχορήγηση Tracleer με tacrolimus ή sirolimus δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που χρειάζονται αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το Tracleer, καθώς και για τις συγκεντρώσεις των tacrolimus/sirolimus στο αίμα.

  • Γλιβενκλαμίδη: Η συγχορήγηση bosentan μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης κατά 40%, με ενδεχόμενη σημαντική μείωση της υπογλυκαιμικής δράσης. Οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώθηκαν επίσης κατά 29%. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα αύξησης των αμινοτρανσφερασών. Ο συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

  • Ριφαμπικίνη: Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης ελάττωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος του bosentan κατά 58%, και η ελάττωση αυτή έφτασε μέχρι και στο 90% σε ένα άτομο. Κατά συνέπεια, αναμένεται σημαντική ελάττωση της δράσης του bosentan. Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και Tracleer δεν συνιστάται. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άλλους επαγωγείς του CYP3A4, όπως είναι η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και το βότανο St. John’s, αλλά η ταυτόχρονη χορήγησή τους αναμένεται να οδηγήσει σε ελάττωση της συστηματικής έκθεσης στο bosentan.

  • Lopinavir + Ritonavir (και λοιποί ενισχυμένοι με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης): Είχε ως αποτέλεσμα αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα οι οποίες ήταν περίπου κατά 48 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που μετρήθηκαν έπειτα από χορήγηση μόνο bosentan. Την ημέρα 9, οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερες. Η έκθεση του πλάσματος σε lopinavir και ritonavir μειώθηκε σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά περίπου 14% και 17%, αντίστοιχα). Συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση της HIV θεραπείας.

  • Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες: Δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις. Λόγω της σημαντικής ηπατοτοξικότητας του nevirapine, ο συνδυασμός bosentan + nevirapine δε συνιστάται.

  • Ορμονικά αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση οδήγησε σε ελάττωση της AUC της νορεθιστερόνης και της εθυνυλοιστραδιόλης κατά 14% και 31% αντίστοιχα (έως 56% και 66% σε μεμονωμένα άτομα). Ως εκ τούτου, μόνα τους τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).

  • Βαρφαρίνη: Η συγχορήγηση bosentan μείωσε τις συγκεντρώσεις της S-βαρφαρίνης κατά 29% και της R-βαρφαρίνης κατά 38%. Δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές του λόγου INR ή της δόσης της βαρφαρίνης. Δεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση της βαρφαρίνης, συνιστάται όμως εντατική παρακολούθηση του INR.

  • Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση bosentan μείωσε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της κατά 34% και 46% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του bosentan δεν επηρεάστηκαν. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων της χοληστερόλης, και ενδεχόμενης προσαρμογής της δοσολογίας.

  • Κετοκοναζόλη: Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, οδήγησε σχεδόν σε διπλασιασμό των συγκεντρώσεων του bosentan στο πλάσμα. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας του Tracleer. Ωστόσο, όταν συνδυάζεται με αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς με μειωμένο μεταβολισμό του CYP2C9 διατρέχουν κίνδυνο αύξησης των συγκεντρώσεων του bosentan που μπορεί να έχουν μεγαλύτερη ένταση.

  • Εποπροστενόλη: Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις τιμές Cmax και AUC του bosentan.

  • Σιλδεναφίλη: Η συγχορήγηση οδήγησε σε ελάττωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63% και σε αύξηση της AUC του bosentan κατά 50%. Συνιστάται προσοχή.

  • Ταδαλαφίλη: Το bosentan ελαττώνει τη συστηματική έκθεση της ταδαλαφίλης κατά 42% και την Cmax κατά 27%. Η ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την έκθεση του bosentan.

  • Διγοξίνη: Η συγχορήγηση bosentan με διγοξίνη μείωσε την AUC, τη Cmax και τη Cmin της διγοξίνης κατά 12%, 9% και 23% αντίστοιχα. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανότατα δεν έχει κλινική σημασία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TRACLEER
expand_more

Σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, συνολικά 2.486 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bosentan σε ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν από 100 mg έως 2000 mg ενώ 1.838 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 45 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος (11,5%), οίδημα / κατακράτηση υγρών (13,2%), μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (10,9%) και μείωση αναιμίας / αιμοσφαιρίνης (9,9%).

Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών του ήπατος και μειώσεις στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με το bosentan και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές σε ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ του συνόλου δεδομένων και των εγκεκριμένων ενδείξεων.

Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής κίρρωσης μετά από παρατεταμένη θεραπεία με Tracleer σε ασθενείς με πολλαπλές συννοσηρότητες και θεραπείες με φαρμακευτικά προϊόντα. Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας. Αυτές οι περιπτώσεις ενισχύουν τη σημασία της αυστηρής τήρησης του μηνιαίου χρονοδιαγράμματος για παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στη διάρκεια της θεραπείας με Tracleer (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς Το προφίλ ασφάλειας στην πρώτη μη ελεγχόμενη μελέτη για παιδιατρικούς ασθενείς (BREATHE-3) ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις πιλοτικές μελέτες σε ενήλικες. Στην BREATHE-3, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έξαψη (21%), κεφαλαλγία και μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (έκαστη 16%).

Σε συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Επέκταση), το προφίλ ασφάλειας ήταν όμοιο με εκείνο των ενηλίκων, με εξαίρεση τις λοιμώξεις, που αναφέρονταν συχνότερα απ’ ό,τι στους ενήλικες (69,0% έναντι 41,3%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (25%), η πνευμονική (αρτηριακή) υπέρταση (20%), η ρινοφαρυγγίτιδα (17%), η πυρεξία (15%), ο έμετος (13%), η βρογχίτιδα (10%), το κοιλιακό άλγος (10%) και η διάρροια (10%). Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με ανωμαλίες του ήπατος και αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης εκδηλώθηκαν στο 9% και 5% των ασθενών, αντίστοιχα.

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με ΕΠΥΝ (FUTURE-4), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία ή μείωση της αιμοσφαιρίνης, γενικευμένο οίδημα και έμετος.

Εργαστηριακές διαταραχές

Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας Γενικά εμφανίστηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις αμινοτρανσφεράσες ήπατος μέσα στις πρώτες 26 εβδομάδες θεραπείας, αναπτύχθηκαν συνήθως σταδιακά και ήταν κυρίως ασυμπτωματικές. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές κίρρωσης του ήπατος και ηπατικής ανεπάρκειας. Η αύξηση των αμινοτρανσφερασών μπορεί να αναστραφεί αυθόρμητα ή να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών ≥ 3 × ULN στο 11,2% των ασθενών (έναντι 2,4% με εικονικό φάρμακο) και ≥ 8 × ULN στο 3,6% (έναντι 0,4% με εικονικό φάρμακο). Αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών σχετίστηκαν με αυξημένη χολερυθρίνη (≥ 2 × ULN) στο 0,2% των ασθενών. Στη συγκεντρωτική ανάλυση παιδιατρικών μελετών, αύξηση των αμινοτρανσφερασών ήπατος ≥ 3 × ULN παρατηρήθηκε στο 2% των ασθενών. Στη μελέτη FUTURE-4 (νεογνά), δεν εμφανίστηκαν περιστατικά με αμινοτρανσφεράσες ήπατος ≥ 3 × ULN κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά ένα περιστατικό ηπατίτιδας 3 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Αιμοσφαιρίνη Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης έως κάτω από 10 g/dl αναφέρθηκε στο 8,0% των ασθενών (έναντι 3,9% με εικονικό φάρμακο) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στη συγκεντρωτική ανάλυση παιδιατρικών μελετών, μείωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με τις αρχικές τιμές έως και κάτω από 10 g/dl αναφέρθηκε στο 10,0% των ασθενών. Δεν υπήρξε καμία μείωση σε τιμή κάτω από 8 g/dl. Στη μελέτη FUTURE-4, 6 από 13 νεογνά εμφάνισαν μείωση της αιμοσφαιρίνης από τιμή εντός του εύρους αναφοράς σε τιμή κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TRACLEER
expand_more

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογενετικότητα, εμβρυοτοξικότητα, (βλ. Προκλινικά δεδομένα)). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Tracleer στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το Tracleer αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. Αντενδείξεις).

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

Πριν την έναρξη θεραπείας με Tracleer σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει να ελέγχεται ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυρος, να προσφέρονται κατάλληλες συμβουλές αναφορικά με αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης και να ξεκινά η χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης. Τόσο οι ασθενείς όσο και όσοι δίνουν συνταγή πρέπει να γνωρίζουν ότι, λόγω δυνητικών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, το Tracleer ενδέχεται να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Συνεπώς, οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά (συμπεριλαμβανομένων των μορφών που χορηγούνται από στόματος, των ενέσιμων, των διαδερμικών ή των εμφυτεύσιμων μορφών) ως μοναδική μέθοδο αντισύλληψης, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούν κάποια πρόσθετη ή εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση τυχόν αμφιβολίας ως προς τις συμβουλές τις σχετικές με την αντισύλληψη που θα πρέπει να προσφέρονται σε μια συγκεκριμένη ασθενή, συνιστάται επίσκεψη σε γυναικολόγο. Λόγω της δυνατότητας αποτυχίας της ορμονικής αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με Tracleer και λαμβάνοντας επίσης υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται σοβαρά κατά την εγκυμοσύνη, κατά τη θεραπεία με Tracleer, συνιστάται η εκτέλεση δοκιμασίας κυήσεως κάθε μήνα ώστε να επιτρέπεται η έγκαιρη ανίχνευση κύησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό κατά πόσον το bosentan απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του θηλασμού. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη θεραπεία με Tracleer.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις του bosentan στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, 8 από τους 24 ασθενείς εμφάνισαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος συγκριτικά με την έναρξη κατά 42% τουλάχιστον ύστερα από 3 ή 6 μήνες θεραπείας με bosentan. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι το bosentan έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση των αντρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με bosentan.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TRACLEER
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ΑΤC: C02KX01

Μηχανισμός δράσης

Το bosentan είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (dual endothelin receptor antagonist - ERA) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης A και B (ETA και ETB). Το bosentan μειώνει τόσο τις πνευμονικές όσο και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, οδηγώντας σε αυξημένη καρδιακή παροχή, χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Η νευροορμόνη ενδοθηλίνη-1 (ET-1) αποτελεί μία από τις ισχυρότερες γνωστές αγγειοσυσπαστικές ουσίες και μπορεί επίσης να προάγει την ίνωση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την καρδιακή υπερτροφία και την αναδιαμόρφωση, ενώ έχει προ-φλεγμονώδη δράση. Οι επιδράσεις αυτές επάγονται μέσω της σύνδεσης της ενδοθηλίνης με τους υποδοχείς ETA και ETB που βρίσκονται στο ενδοθήλιο και στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων. Οι συγκεντρώσεις της ET-1 στους ιστούς και στο πλάσμα αυξάνονται σε πολλές καρδιαγγειακές διαταραχές και νόσους του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένης της ΠΑΥ, του σκληροδέρματος, της οξείας και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, της συστηματικής υπέρτασης και της αρτηριοσκλήρυνσης, πράγμα που υποδηλώνει ότι η ET-1 παίζει παθογόνο ρόλο σε αυτές τις ασθένειες. Σε περιπτώσεις ΠΑΥ και καρδιακής ανεπάρκειας, και απουσία ανταγωνισμού των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ET-1 συσχετίζονται ισχυρώς με τη βαρύτητα και την πρόγνωση αυτών των νόσων. Το bosentan ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ET-1 και άλλων πεπτιδίων ET σε αμφότερους υποδοχείς ETA και ETB, με ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς ETA (Ki = 4,1-43 nanomolar) παρά για τους υποδοχείς ETB (Ki = 38-730 nanomolar). Το bosentan ανταγωνίζεται ειδικά τους υποδοχείς ET και δεν δεσμεύει άλλους υποδοχείς.

Αποτελεσματικότητα

Ζωικά μοντέλα Σε ζωικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, η χρόνια από στόματος χορήγηση bosentan μείωσε τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και ανέστρεψε την πνευμονική αγγειακή υπερτροφία και την υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Σε ένα ζωικό μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, το bosentan μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου στους πνεύμονες.

Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (AC-052-351 και AC-052-352 [BREATHE-1]) διεξήχθησαν σε 32 και 213 ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας III-IV κατά WHO. Μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης bosentan 62,5 mg δις ημερησίως, οι δόσεις συντήρησης ήταν 125 mg δις ημερησίως (σε AC-052-351 και AC-052-352) και 250 mg δις ημερησίως (σε AC-052-352). Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε σημαντική αύξηση στην ανοχή στην κόπωση. Οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο αυξήσεις στην απόσταση βάδισης, σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές ήταν 76 μέτρα (p = 0,02) και 44 μέτρα (p = 0,0002) στο κύριο τελικό σημείο κάθε μελέτης, αντίστοιχα. Η βελτίωση στην απόσταση βάδισης ήταν προφανής μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ήταν σαφώς εμφανής μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας και διατηρήθηκε για διάστημα μέχρι και 28 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας. Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη, η οποία σχετιζόταν με σημαντική μείωση στην πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και στη μέση πίεση του δεξιού κόλπου. Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργικής κατάταξης κατά WHO στο 42,4% των ασθενών (εικονικό φάρμακο 30,4%). Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του ποσοστού κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, μετά από 28 εβδομάδες (10,7% έναντι 37,1% αντίστοιχα, p = 0,0015).

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-364; EARLY), 185 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO έλαβαν bosentan. Η θεραπεία με bosentan σχετίστηκε με μείωση του ρυθμού κλινικής επιδείνωσης (σχετική μείωση κινδύνου 77%, 95% CI 20-94%, p = 0,0114).

Σε μία προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-405 [BREATHE-5]), ασθενείς με ΠΑΥ κατηγορίας ΙΙΙ κατά την WHO και φυσιολογία Eisenmenger έλαβαν bosentan. Η θεραπεία με bosentan δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Η μέση πνευμονική αγγειακή αντίσταση ελαττώθηκε σημαντικά. Η μέση διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο αύξηση στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 53 μέτρα (p = 0,0079).

Μια ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη (AC-052-362 [BREATHE-4]) σε 16 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά την WHO σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην ανοχή στην κόπωση: η μέση αύξηση σε δοκιμή βάδισης 6 λεπτών ήταν 91,4 μέτρα (p < 0,001). Δεν υπάρχουν μελέτες που να καταδεικνύουν ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με Tracleer στην επιβίωση.

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιά με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

  • BREATHE-3 (AC-052-356): Σε 19 παιδιατρικούς ασθενείς (3-15 ετών), η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε αιμοδυναμικές βελτιώσεις (μέση αύξηση καρδιακού δείκτη 0,5 L/min/m2, μέση ελάττωση πνευμονικής αρτηριακής πίεσης 8 mmHg, μέση ελάττωση PVR 389 dyn·sec·cm-5).
  • FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367): Σε 36 παιδιά (2-11 ετών) με ΠΑΥ, η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες σε 2 έτη ήταν 78,9%. Η εκτίμηση της συνολικής επιβίωσης στα 2 έτη ήταν 91,2%.
  • FUTURE 3 (AC-052-373): Σε 64 παιδιά (3 μηνών - 11 ετών) με σταθερή ΠΑΥ, η πλειονότητα παρέμεινε τουλάχιστον σταθερή. Η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες σε 24 εβδομάδες ήταν 96,9% και 96,7% στις ομάδες δόσεων δύο και τρεις φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ): FUTURE 4 (AC-052-391): Σε 13 νεογνά, τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν πρόσθετο όφελος του bosentan. Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του iNO ήταν 3,7 ημέρες με το bosentan έναντι 2,9 ημερών με το εικονικό φάρμακο (p = 0,34). Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του μηχανικού αερισμού ήταν 10,8 ημέρες με το bosentan έναντι 8,6 ημερών με το εικονικό φάρμακο (p = 0,24).

Συνδυασμός με εποπροστενόλη Η ασφάλεια της συνδυασμένης θεραπείας Tracleer και εποπροστενόλης δεν ήταν διαφορετική από αυτή που αναμενόταν από τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού προϊόντος ξεχωριστά και η συνδυασμένη θεραπεία ήταν καλά ανεκτή σε παιδιά και ενήλικες. Η κλινική υπεροχή του συνδυασμού δεν έχει καταδειχθεί.

Συστηματική σκλήρυνση με δακτυλικά έλκη Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (AC-052-401 [RAPIDS-1] και AC-052-331 [RAPIDS-2]) διεξήχθησαν σε 122 και 190 ενήλικες ασθενείς. Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε λιγότερα νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (1,4 έναντι 2,7 στη RAPIDS-1, p=0,0042, και 1,9 έναντι 2,7 στη RAPIDS-2, p=0,0351). Η δράση του bosentan ήταν πιο έκδηλη σε ασθενείς με πολλαπλά δακτυλικά έλκη. Δεν παρατηρήθηκε δράση του bosentan ως προς το χρόνο επούλωσης των δακτυλικών ελκών.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TRACLEER
expand_more

Η φαρμακοκινητική του bosentan έχει κυρίως τεκμηριωθεί σε υγιή άτομα. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς δείχνουν ότι η έκθεση των ενήλικων ασθενών με ΠΑΥ στο bosentan είναι περίπου διπλάσια από την έκθεση των υγιών ενήλικων ατόμων. Σε υγιή άτομα, το bosentan παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται όταν αυξάνονται οι ενδοφλέβιες δόσεις και αυξάνονται με το χρόνο. Μετά τη χορήγηση από στόματος, η συστηματική έκθεση είναι ανάλογη με τη δόση, μέχρι την τιμή των 500 mg. Σε υψηλότερες δόσεις από στόματος, η Cmax και το AUC αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά, σε σχέση με τη δόση.

Απορρόφηση

Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του bosentan είναι 50% περίπου και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών.

Κατανομή

Το bosentan συνδέεται σε υψηλό βαθμό (> 98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Το bosentan δεν εισέρχεται στα ερυθροκύτταρα. Προσδιορίστηκε ένας όγκος κατανομής (Vss) περίπου 18 λίτρων, μετά από μία ενδοφλέβια δόση 250 mg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Μετά από μία ενδοφλέβια δόση των 250 mg, η κάθαρση ήταν 8,2 L/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) είναι 5,4 ώρες. Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώνονται σταδιακά στο 50-65% των συγκεντρώσεων που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης. Η μείωση αυτή οφείλεται πιθανότατα σε αυτεπαγωγή των ηπατικών ενζύμων που ευθύνονται για το μεταβολισμό. Σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ημερών. Το bosentan αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά το μεταβολισμό του στο ήπαρ από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C9 και CYP3A4. Στα ούρα ανακτάται ποσοστό μικρότερο του 3% της χορηγούμενης από στόματος δόσης. Το bosentan σχηματίζει τρεις μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνον ο ένας είναι φαρμακολογικά ενεργός. Ο μεταβολίτης αυτός απεκκρίνεται κυρίως δια της χολής αμετάβλητος. Το bosentan είναι ένας επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP3A4, και πιθανόν και του CYP2C19 και της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. In vitro, το bosentan αναστέλλει την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων. Στοιχεία από in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το bosentan δεν έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στα ισοένζυμα CYP που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, το bosentan δεν αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Με βάση το διερευνηθέν εύρος κάθε μεταβλητής, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bosentan δεν αναμένεται να επηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από το φύλο, το σωματικό βάρος, τη φυλή ή την ηλικία στον ενήλικο πληθυσμό.

Παιδιά Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς σε 4 κλινικές μελέτες (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 και FUTURE-4, βλ. Φαρμακοδυναμικές). Εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, η φαρμακοκινητική εξακολουθεί να είναι ελλιπώς χαρακτηρισμένη σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία. Στη μελέτη BREATHE-3, η έκθεση στο bosentan μειώθηκε με το χρόνο, με τρόπο συμβατό με τις γνωστές αυτοεπαγωγικές ιδιότητες του bosentan. Η συστηματική έκθεση παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10-20 kg, 20-40 kg και > 40 kg ήταν 43%, 67% και 75%, αντίστοιχα, σε σχέση με τη συστηματική έκθεση των ενηλίκων. Στη μελέτη FUTURE 1, δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα των δόσεων, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του bosentan σε σταθερή κατάσταση και οι τιμές AUC ήταν παρόμοιες για τις από στόματος δόσεις των 2 και 4 mg/kg. Η μέση έκθεση στο bosentan σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου στο ήμισυ της έκθεσης για τους ενήλικες ασθενείς στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως. Στη μελέτη FUTURE 3, η έκθεση στο bosentan στους ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της μελέτης FUTURE 1. Η δόση bosentan 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως δεν αύξησε την έκθεση. Βάσει των ευρημάτων, φαίνεται ότι η έκθεση στο bosentan φθάνει σε ένα μέγιστο στους παιδιατρικούς ασθενείς σε χαμηλότερες δόσεις από ό,τι στους ενήλικες και ότι δόσεις υψηλότερες των 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως δεν θα επιφέρουν μεγαλύτερη έκθεση. Στη μελέτη FUTURE 4 (νεογνά), οι συγκεντρώσεις bosentan αυξήθηκαν αργά και συνεχόμενα κατά το πρώτο διάστημα δοσολογίας, οδηγώντας σε χαμηλή έκθεση. Σε σταθερή κατάσταση, η AUCτ ήταν 6.165 ng·h/ml, παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που λάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως. Το φύλο και η συγχορήγηση ενδοφλέβιας εποπροστενόλης δεν είχαν σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του bosentan.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ελαφρά διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (τάξη Child-Pugh, Α), δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η AUC σταθερής κατάστασης του bosentan ήταν κατά 9% υψηλότερη και η AUC του ενεργού μεταβολίτη, Ro 48-5033, ήταν κατά 33% υψηλότερη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh τάξης Β, η μέση AUC σταθερής κατάστασης του bosentan ήταν 4,7 φορές υψηλότερη, ενώ η μέση AUC του ενεργού μεταβολίτη Ro 48-5033 ήταν 12,4 φορές υψηλότερη. Το Tracleer αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή Child-Pugh τάξης Β ή C (βλ. Αντενδείξεις).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-30 ml/min), οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώθηκαν κατά 10% περίπου. Η συγκέντρωση των μεταβολιτών του bosentan στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δύο περίπου φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Το bosentan δεν αναμένεται να απομακρυνθεί σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 5 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

Περισσότερο από 98% πρωτεϊνικής δέσμευσης
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

Περίπου 50% βιοδιαθεσιμότητας
DrugBank

Απέκκριση

Ήπαρ
DrugBank
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
104865
Μοριακός τύπος
C27H29N5O6S
Μοριακό βάρος
551.6
IUPAC
4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide
InChIKey
GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται τα ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ειδικά τα ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ), οι Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, οι Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, οι ΑΝΑ στοΛΗΠΤΕΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΟΤΑΝΣΙΝΟΓΟΝΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΟΥΝΤΟΣ ΕΝΖΥΜΟΥ, οι ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, οι ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ και οι ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.

Ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και αναστέλλουν ή μπλοκάρουν την ενεργοποίηση των ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ.