RALTEGRAVIR

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει από έναν γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV.Το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες δραστικές αντιρετροϊικές θεραπείες (ΑΡΘ) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Δοσολογία

Ενήλικες: Η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg (ένα δισκίο) δύο φορές ημερησίως.

Το ISENTRESS είναι επίσης διαθέσιμο για ενήλικες ως δισκίο των 600 mg που πρέπει να χορηγείται ως δόση των 1.200 mg άπαξ ημερησίως (δύο δισκία των 600 mg) για ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία ή για ασθενείς που είναι ιολογικά κατασταλμένοι σε ένα αρχικό δοσολογικό σχήμα ISENTRESS 400 mg δύο φορές ημερησίως. Το δισκίο των 400 mg δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για χορήγηση του δοσολογικού σχήματος των 1.200 mg άπαξ ημερησίως. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των 600 mg για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

• Δισκία 400 mg: Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς σωματικού βάρους τουλάχιστον 25 kg είναι 400 mg (ένα δισκίο) δύο φορές ημερησίως. Εάν δεν μπορούν να καταπιούν το δισκίο, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο λήψης μασώμενου δισκίου.
• Δισκία 600 mg: Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg, η δόση είναι 1.200 mg άπαξ ημερησίως (δύο δισκία των 600 mg).
• Μασώμενα δισκία (25 mg και 100 mg) και κοκκία για πόσιμο εναιώρημα: Η μέγιστη δόση του μασώμενου δισκίου είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως. Η μέγιστη δόση πόσιμου εναιωρήματος είναι 100 mg δύο φορές ημερησίως.

Λόγω του ότι οι φαρμακοτεχνικές μορφές έχουν διαφορετικά φαρμακοκινητικά προφίλ, δεν θα πρέπει να υποκαθίστανται ούτε τα μασώμενα δισκία ούτε και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα με το δισκίο των 400 mg ή των 600 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Τα μασώμενα δισκία και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα δεν έχουν μελετηθεί σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 18 ετών) ή σε ενήλικες που έχουν προσβληθεί από τη λοίμωξη HIV.

†Το μασώμενο δισκίο των 100 mg μπορεί να διαιρεθεί σε ίσες δόσεις των 50 mg. Ωστόσο, ο τεμαχισμός των δισκίων θα πρέπει να αποφεύγεται όταν αυτό είναι δυνατό.

†Για βάρος μεταξύ 11 και 20 kg, μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιαδήποτε από τις δύο φαρμακοτεχνικές μορφές. ‡Το μασώμενο δισκίο των 100 mg μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να τηρούν πρόγραμμα επισκέψεων επειδή η δοσολογία του ISENTRESS θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται καθώς το παιδί μεγαλώνει.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε πρόωρα (<37 εβδομάδες κύησης) και χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση (<2.000 g) νεογνά δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε αυτόν τον πληθυσμό και δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις. Δεν συνιστάται η χρήση του ISENTRESS σε πρόωρα νεογνά.

Ηλικιωμένοι: Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ραλτεγκραβίρης στους ηλικιωμένους (βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Επομένως, το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Γι’ αυτό, το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση. Τα δισκία ISENTRESS 400 mg, τα μασώμενα δισκία και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα μπορούν να χορηγηθούν με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να τεμαχίζονται λόγω αναμενόμενων αλλαγών στο φαρμακοκινητικό προφίλ.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία.
• Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γενικά

Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς ότι η παρούσα αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον ιό HIV και δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τη μετάδοση του HIV σε άλλους μέσω επαφής με το αίμα. Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η ραλτεγκραβίρη έχει σχετικά χαμηλό γενετικό φραγμό στην αντοχή. Γι΄αυτό, εάν είναι δυνατόν, η ραλτεγκραβίρη θα πρέπει να χορηγείται με δύο άλλες δραστικές ΑΡΘ για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ιολογικής ανεπάρκειας και η ανάπτυξη αντοχής (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία, τα δεδομένα της κλινικής μελέτης σχετικά με τη χρήση της ραλτεγκραβίρης είναι περιορισμένα ως προς τη χρήση σε συνδυασμό με δύο νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) (εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης).

Κατάθλιψη

Έχει αναφερθεί κατάθλιψη, συμπεριλαμβανομένων αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Επομένως, η ραλτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά την αντιρετροϊική θεραπεία συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει απόδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να ληφθεί υπ’όψιν προσωρινή ή πλήρης διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C και οι οποίοι λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊικής θεραπείας, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οστεονέκρωση

Αν και υπολογίζεται ότι η αιτιολογία είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊική θεραπεία συνδυασμού. Στους ασθενείς πρέπει να υποδεικνύεται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, εάν παρουσιάσουν πόνο της άρθρωσης, δυσκαμψία της άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης

Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά τον χρόνο έναρξης της αντιρετροϊικής θεραπείας συνδυασμού (CART), μπορεί να εκδηλωθεί μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις και η πνευμονία προκαλούμενη από Pneumocystis jiroveci (παλαιότερα γνωστή ως Pneumocystis carinii). Οποιαδήποτε συμπτώματα φλεγμονής θα πρέπει να εκτιμώνται και να χορηγείται θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Αντιόξινα

Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα αργιλίου και μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα αργιλίου και/ή μαγνησίου δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ριφαμπικίνη

Πρέπει να συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με ισχυρούς επαγωγείς της γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 (π.χ. ριφαμπικίνη). Η ριφαμπικίνη μειώνει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η επίδραση στην αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο του διπλασιασμού της δόσης της ραλτεγκραβίρης σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να οδηγούν στη συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με ριφαμπικίνη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Μυοπάθεια και ραβδομυόλυση

Έχει αναφερθεί μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Εφιστάται προσοχή στη χορήγηση σε ασθενείς που είχαν μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση στο παρελθόν ή έχουν οποιαδήποτε ζητήματα που προδιαθέτουν, συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με αυτές τις καταστάσεις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σοβαρές, δυνητικά απειλητικές για τη ζωή καθώς και μοιραίες δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ραλτεγκραβίρη, στις περισσότερες περιπτώσεις ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις. Αυτές περιλαμβάνουν περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν επίσης αναφερθεί και χαρακτηρίζονται από εξάνθημα, ιδιοσυγκρασιακά ευρήματα και μερικές φορές δυσλειτουργία οργάνων περιλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας. Διακόψτε τη ραλτεγκραβίρη και άλλους ύποπτους παράγοντες αμέσως μόλις παρουσιαστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας (που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, γενικό αίσθημα κακουχίας, κόπωση, πόνους στους μύες ή στις αρθρώσεις, φλύκταινες, στοματικές αλλοιώσεις, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος της κλινικής κατάστασης περιλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών και έναρξη της κατάλληλης θεραπείας. Καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας της ραλτεγκραβίρης ή άλλων ύποπτων παραγόντων μετά την εμφάνιση του σοβαρού εξανθήματος μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αντίδραση.

Εξάνθημα

Παρουσιάσθηκε εξάνθημα πολύ συχνότερα σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με δοσολογικά σχήματα που περιέχουν ραλτεγκραβίρη και δαρουναβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη ή δαρουναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Λακτόζη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ISENTRESS περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα όπως δυσανεξία στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ραλτεγκραβίρη δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP), δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A, δεν αναστέλλει τις UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGTs) 1A1 και 2B7, δεν επάγει το CYP3A4 και δεν αναστέλλει τη μεταφορά μέσω της P-γλυκοπρωτεΐνης. Βάσει αυτών των δεδομένων, η ραλτεγκραβίρη δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή της P-γλυκοπρωτεΐνης.Βάσει των in vitro και in vivo μελετών, η ραλτεγκραβίρη απομακρύνεται κυρίως μεταβολιζόμενη δια της οδού γλυκουρονιδίωσης μέσω του UGT1A1.

Παρατηρήθηκε σημαντική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης τόσο ανάμεσα σε διαφορετικούς ασθενείς όσο και για κάθε έναν συγκεκριμένο ασθενή.

Επίδραση της ραλτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η ραλτεγκραβίρη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης, του maraviroc, της φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης, των ορμονικών αντισυλληπτικών, της μεθαδόνης, της μιδαζολάμης ή της μποσεπρεβίρης.Σε ορισμένες μελέτες, η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με δαρουναβίρη είχε ως αποτέλεσμα μια μέτρια μείωση στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Ο μηχανισμός για αυτή την επίδραση είναι άγνωστος. Ωστόσο, η επίδραση της ραλτεγκραβίρης στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα, δεν εμφανίζεται να είναι κλινικά σημαντική.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης

Δεδομένου ότι η ραλτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του UGT1A1, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγείται η ραλτεγκραβίρη με ισχυρούς επαγωγείς του UGT1A1 (π.χ. ριφαμπικίνη). Η ριφαμπικίνη μειώνει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα, ενώ η επίπτωση στην αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης είναι άγνωστη. Παρόλα αυτά, εάν η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη είναι αναπόφευκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διπλασιασμού της δόσης της ραλτεγκραβίρης σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να οδηγούν στη συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με ριφαμπικίνη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η επίδραση άλλων ισχυρών επαγωγέων σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, όπως φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη, στην UGT1A1, είναι άγνωστη. Λιγότερο ισχυροί επαγωγείς (π.χ. εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ετραβιρίνη, ριφαμπουτίνη, γλυκοκορτικοειδή, υπερικό (St. John’s wort), πιογλιταζόνη) μπορεί να χρησιμοποιηθούν με τη συνιστώμενη δόση της ραλτεγκραβίρης.

Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι είναι ισχυροί αναστολείς του UGT1A1 (π.χ. αταζαναβίρη) μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Λιγότερο ισχυροί αναστολείς του UGT1A1 (π.χ. ινδιναβίρη, σακουϊναβίρη) μπορεί επίσης να αυξήσουν τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα, αλλά σε μικρότερο βαθμό σε σύγκριση με την αταζαναβίρη. Επιπλέον, η φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα, ωστόσο ο μηχανισμός αυτής της επίδρασης είναι άγνωστος (βλ. Πίνακα 1). Από τις κλινικές δοκιμές, ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών χρησιμοποίησε αταζαναβίρη και/ή φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, δύο παράγοντες που οδηγούν σε αυξήσεις των επιπέδων της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα, στα βελτιστοποιημένα βασικά δοσολογικά σχήματα. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη και/ή φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ήταν γενικά παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας των ασθενών στους οποίους δεν χορηγήθηκαν αυτοί οι παράγοντες. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα που περιέχουν δισθενή κατιόντα μετάλλων μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της ραλτεγκραβίρης μέσω της χηλίωσης, με αποτέλεσμα μια μείωση των επιπέδων της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η λήψη ενός αντιόξινου αργιλίου και μαγνησίου εντός 6 ωρών από τη χορήγηση της ραλτεγκραβίρης μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και/ή μαγνήσιο δεν συνιστάται. Συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με ένα αντιόξινο ασβεστίου ανθρακικού μείωσε τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Ωστόσο, αυτή η αλληλεπίδραση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Επομένως, όταν η ραλτεγκραβίρη συγχορηγείται με αντιόξινα που περιέχουν ασβέστιο ανθρακικό, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.

Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ., ομεπραζόλη και φαμοτιδίνη) μπορεί να αυξήσουν το ποσοστό απορρόφησης της ραλτεγκραβίρης και να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα (δείτε τον Πίνακα 1). Τα προφίλ ασφάλειας στην υποομάδα των ασθενών στη Φάση ΙΙΙ των δοκιμών οι οποίοι λάμβαναν αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή ανταγωνιστές Η2 ήταν συγκρίσιμα με εκείνα όσων δεν λάμβαναν αυτά τα αντιόξινα. Συνεπώς δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας με τη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων ή ανταγωνιστών Η2.

Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε ενήλικες.

• 2 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη: ραλτεγκραβίρη AUC  51%, C12hr  56%, Cmax  51%
• 6 ώρες πριν τη ραλτεγκραβίρη: ραλτεγκραβίρη AUC  30%, C12hr  57%, Cmax  24%
• 6 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη: ραλτεγκραβίρη AUC  13%, C12hr  50%, Cmax  10% (χηλίωση των κατιόντων των μετάλλων) | Τα αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και μαγνήσιο μειώνουν τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και/ή μαγνήσιο δεν συνιστάται. | | αντιόξινο ασβεστίου ανθρακικό (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC  55%, ραλτεγκραβίρη C12hr  32%, ραλτεγκραβίρη Cmax  52% (χηλίωση των κατιόντων των μετάλλων) | Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ραλτεγκραβίρης. | | ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ Η2 ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | | | | ομεπραζόλη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 37%, ραλτεγκραβίρη C12hr ↑ 24%, ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 51% (αυξημένη διαλυτότητα) | Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της ραλτεγκραβίρης. | | φαμοτιδίνη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 44%, ραλτεγκραβίρη C12hr ↑ 6%, ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 60% (αυξημένη διαλυτότητα) | Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της ραλτεγκραβίρης. | | ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | | | | Αιθινυλοιστραδιόλη, Νορελγεστρομίνη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | Αιθινυλοιστραδιόλη AUC 2%, Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑ 6%. Νορελγεστρομίνη AUC ↑ 14%, Νορελγεστρομίνη Cmax ↑ 29% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης ή των ορμονικών αντισυλληπτικών (με βάση τα οιστρογόνα και/ή την προγεστερόνη). | | ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | | | | μεθαδόνη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | μεθαδόνη AUC ↔, μεθαδόνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης ή της μεθαδόνης. |

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως, σε συνδυασμό με σταθερά ή βελτιστοποιημένα βασικά θεραπευτικά σχήματα, σε ενήλικες που δεν είχαν λάβει (Ν=547) και που είχαν λάβει (Ν=462) προηγούμενη αγωγή, επί έως 96 εβδομάδες. Επιπλέον 531 ενήλικες που δεν είχαν λάβει αγωγή, έχουν λάβει ραλτεγκραβίρη 1.200 mg μία φορά ημερησίως με εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης επί έως 96 εβδομάδες (βλ. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν κεφαλαλγία, ναυτία και κοιλιακό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης και το εξάνθημα. Τα ποσοστά διακοπής της ραλτεγκραβίρης, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν 5% ή μικρότερα σε κλινικές δοκιμές.

Η ραβδομυόλυση ήταν μια όχι συχνά αναφερόμενη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ως σχετιζόμενες αιτιολογικά με τη ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊική θεραπεία [ΑΡΘ]), καθώς και ανεπιθύμητες ενέργειες που τεκμηριώθηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, καταγράφονται παρακάτω ανά Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστές (που δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

| Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες Επιλέξτε ένα μέγεθος) και τον τρόπο χορήγησης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χορήγηση, άλλα αντιιικά, Κωδικός ATC: J05AX08.

Μηχανισμός δράσης

Η ραλτεγκραβίρη είναι αναστολέας της ιντεγκράσης του Ιού Ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV-1). Αναστέλλει την καταλυτική δράση της ιντεγκράσης, ενός ενζύμου που κωδικοποιείται από τον HIV και απαιτείται για την ιική αντιγραφή, αποτρέποντας την ενσωμάτωση του γονιδιώματος του HIV στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή, αναστέλλοντας έτσι την εξάπλωση της λοίμωξης από τον ιό.

Αντιιική δράση in vitro

Η ραλτεγκραβίρη, σε συγκεντρώσεις 31 ± 20 nM, οδήγησε σε 95% αναστολή (IC95) της HIV-1 αντιγραφής σε ανθρώπινες καλλιέργειες Τ-λεμφοκυττάρων. Ανέστειλε επίσης την αντιγραφή του ιού σε καλλιέργειες ανθρώπινων μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος μολυσμένων με πρωτογενή κλινικά απομονωμένα στελέχη HIV-1, συμπεριλαμβανομένων στελεχών ανθεκτικών στους αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και στους αναστολείς πρωτεάσης. Σε μια μέτρηση της λοίμωξης ενός κύκλου, η ραλτεγκραβίρη ανέστειλε τη λοίμωξη από 23 HIV απομονωμένα στελέχη με τιμές IC50 κυμαινόμενες από 5 έως 12 nM.

Αντοχή

Οι περισσότεροι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς με ιολογική ανεπάρκεια στη ραλτεγκραβίρη είχαν αντοχή υψηλού βαθμού λόγω δύο ή περισσοτέρων μεταλλάξεων στην ιντεγκράση (π.χ. Ν155Η, Q148H/K/R, Y143H/C/R). Αυτές οι μεταλλάξεις μείωσαν την ιική ευαισθησία και η προσθήκη άλλων μεταλλάξεων οδηγεί σε περαιτέρω μείωση. Παράγοντες που μείωσαν την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής συμπεριλάμβαναν χαμηλό αρχικό ιικό φορτίο και χρήση άλλων ενεργών αντιρετροϊικών παραγόντων. Μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή στη ραλτεγκραβίρη γενικά προσδίδουν αντοχή και στο elvitegravir. Ιοί με μετάλλαξη στο αμινοξύ 148 και άλλες μεταλλάξεις μπορεί να έχουν κλινικά σημαντική αντοχή στο dolutegravir.

Κλινική εμπειρία

Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε από δεδομένα 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2) σε ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη που είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική αγωγή, καθώς και από ανάλυση δεδομένων 240 εβδομάδων από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα δοκιμή (STARTMRK) σε ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική αγωγή.

Αποτελεσματικότητα

• Ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία: Στις μελέτες BENCHMRK 1 και 2, η ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBT) αξιολογήθηκε έναντι εικονικού φαρμάκου. Η ραλτεγκραβίρη πέτυχε ιολογική ανταπόκριση (HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml) σε 62,1% των ασθενών την Εβδομάδα 48 και σε 57,0% την Εβδομάδα 96. Παράγοντες που σχετίζονται με την αποτυχία περιλαμβάνουν μεγάλο αρχικό ιικό φορτίο και OBT στην οποία δεν συμπεριελήφθη τουλάχιστον ένας ισχυρός δραστικός παράγοντας.
• Μετάβαση σε ραλτεγκραβίρη: Οι μελέτες SWITCHMRK 1 & 2 αξιολόγησαν ασθενείς με HIV λοίμωξη υπό κατασταλτική θεραπεία. Οι μελέτες τερματίστηκαν νωρίς καθώς δεν κατέδειξαν μη κατωτερότητα της ραλτεγκραβίρης έναντι της λοπιναβίρης/ριτοναβίρης. Η καταστολή του HIV RNA σε λιγότερα από 50 αντίγραφα/ml διατηρήθηκε στο 84,4% στην ομάδα ραλτεγκραβίρης έναντι 90,6% στην ομάδα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης την Εβδομάδα 24.
• Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία: Στη μελέτη STARTMRK, η ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως έναντι της εφαβιρένζης 600 mg κατά την κατάκλιση, σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, αξιολογήθηκε σε ασθενείς με HIV λοίμωξη. Η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 ήταν 86,1% στην ομάδα ραλτεγκραβίρης και 81,9% στην ομάδα εφαβιρένζης. Την Εβδομάδα 240, η διαφορά των θεραπειών ήταν 9,5% (95% CI: 1,7, 17,3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 2 έως 18 ετών: Η μελέτη IMPAACT P1066 αξιολόγησε τη ραλτεγκραβίρη σε 126 παιδιά και εφήβους με HIV-1 λοίμωξη. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με το φάρμακο ανεπιθύμητων ενεργειών μέχρι την Εβδομάδα 48 ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
• Βρέφη και νήπια ηλικίας 4 εβδομάδων έως λιγότερο από 2 ετών: Στην IMPAACT P1066, η ραλτεγκραβίρη μελετήθηκε σε 26 βρέφη και νήπια. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με το φάρμακο ανεπιθύμητων ενεργειών έως και την Εβδομάδα 48 ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
• Νεογνά Εκτεθειμένα στον HIV-1: Στην IMPAACT P1110, 16 νεογνά έλαβαν 2 δόσεις ISENTRESS τις πρώτες 2 εβδομάδες ζωής και 26 νεογνά έλαβαν 6 εβδομάδες ημερήσιας δοσολογίας. Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με το φάρμακο κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ υπήρξαν τρεις εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες (μία παροδική ουδετεροπενία, δύο αυξήσεις χολερυθρίνης).

Απορρόφηση

Η ραλτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως, με tmax περίπου 3 ώρες μετά τη δόση. Η AUC και η Cmax αυξάνονται αναλογικά με τη δόση στο εύρος 100 mg έως 1.600 mg. Η C12hr αυξάνεται αναλογικά με τη δόση στο εύρος 100 mg έως 800 mg και ελαφρώς λιγότερο αναλογικά στο εύρος 100 mg έως 1.600 mg.

Σε δοσολογικό σχήμα 2 φορές ημερησίως, η φαρμακοκινητικά σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται περίπου εντός των 2 πρώτων ημερών. Υπάρχει χαμηλή έως καθόλου συσσώρευση στην AUC και Cmax, και ένδειξη χαμηλής συσσώρευσης στη C12hr. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως (2 x 600 mg) απορροφάται επίσης ταχέως (διάμεσος Tmax ~1,5 έως 2 ώρες) και έχει υψηλότερη σχετική βιοδιαθεσιμότητα (21 έως 66%) σε σύγκριση με τη μορφή 400 mg. Σε ασθενείς, η AUC0-24 στην σταθερή κατάσταση ήταν 53,7 h·μM, η C24 ήταν 75,6 nM και ο διάμεσος Tmax ήταν 1,50 h.

Η ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και τα δισκία 600 mg μπορούν να χορηγηθούν με ή χωρίς τροφή. Η χορήγηση μετά από γεύμα μέτριο σε λιπαρά δεν επηρέασε την AUC κλινικά σημαντικά (αύξηση 13%), αλλά η C12hr ήταν 66% υψηλότερη και η Cmax 5% υψηλότερη. Μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά, η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά περίπου 2 φορές και η C12hr κατά 4,1 φορές. Μετά από γεύμα χαμηλό σε λιπαρά, η AUC και η Cmax μειώθηκαν κατά 46% και 52% αντίστοιχα, ενώ η C12hr ήταν αμετάβλητη. Η τροφή φαίνεται να αυξάνει τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα.

Σημαντική μεταβλητότητα παρατηρήθηκε στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης (C12hr: CV μεταξύ ατόμων = 212%, CV εντός του ίδιου ατόμου = 122%). Οι αιτίες μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορές στη συγχορήγηση με τροφή και ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.

Κατανομή

Η ραλτεγκραβίρη συνδέεται περίπου κατά 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο (στο εύρος 2 έως 10 μΜ). Διαπέρασε εύκολα τον πλακούντα σε αρουραίους, αλλά δεν διείσδυσε στον εγκέφαλο σε αξιόλογο βαθμό. Ανιχνεύθηκε εύκολα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη που λάμβαναν 400 mg δύο φορές ημερησίως, με διάμεση συγκέντρωση 5,8% (εύρος 1-53,5%) στην πρώτη μελέτη και 3% (εύρος 1-61%) στη δεύτερη μελέτη της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός και απέκκριση

Ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραλτεγκραβίρης είναι περίπου 9 ώρες, με μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής της α-φάσης (1 ώρα) που αντιστοιχεί στο μεγαλύτερο μέρος της AUC. Μετά από από του στόματος δόση, περίπου 51% απεκκρίθηκε στα κόπρανα και 32% στα ούρα. Στα κόπρανα, μόνο η ραλτεγκραβίρη ήταν παρούσα (πιθανότατα από υδρόλυση του γλυκουρονιδίου που εκκρίνεται στη χολή). Στα ούρα, η ραλτεγκραβίρη και το γλυκουρονίδιό της αντιστοιχούσαν στο 9% και 23% της δόσης, αντίστοιχα. Η κύρια κυκλοφορούσα ουσία ήταν η ραλτεγκραβίρη (περίπου 70% της συνολικής ραδιενέργειας), με το υπόλοιπο να αντιστοιχεί στο γλυκουρονίδιο. Το UGT1A1 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον σχηματισμό του γλυκουρονιδίου της ραλτεγκραβίρης, υποδεικνύοντας ότι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1.

UGT1A1 Πολυμορφισμός: Σε σύγκριση ατόμων με 28/28 γονότυπο έναντι φυσικού τύπου, η γεωμετρική μέση αναλογία (90% CI) της AUC ήταν 1,41 (0,96, 2,09) και της C12hr ήταν 1,91 (1,43, 2,55). Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν θεωρείται αναγκαία σε άτομα με μειωμένη UGT1A1 δραστηριότητα λόγω γενετικού πολυμορφισμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Το μασώμενο δισκίο και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα έχουν υψηλότερη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με το δισκίο των 400 mg. Η χορήγηση μασώμενου δισκίου με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική κλινικά σημαντικά. Η επίδραση της τροφής στα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα δεν μελετήθηκε. Ο Πίνακας 5 (και Πίνακας 8 στην αναθεωρημένη ενότητα) απεικονίζει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανά σωματικό βάρος.

*Αριθμός ασθενών με εντατικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) αποτελέσματα στην τελική συνιστώμενη δόση. †Γεωμετρικός συντελεστής μεταβλητότητας.

• Νεογνά Εκτεθειμένα στον HIV-1: Στην IMPAACT P1110, η αποβολή της ραλτεγκραβίρης in vivo στον άνθρωπο πραγματοποιείται πρωτίστως μέσω της οδού της διαμεσολαβούμενης από την UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Η καταλυτική δραστηριότητα της UGT1A1 είναι αμελητέα κατά τη γέννηση και ωριμάζει μετά τη γέννηση. Η συνιστώμενη δόση για νεογνά ηλικίας μικρότερης των 4 εβδομάδων, λαμβάνει υπόψη την ταχέως αυξανόμενη δραστηριότητα της UGT1A1 και κάθαρση φαρμάκου, από τη γέννηση έως την ηλικία των 4 εβδομάδων.

*Αριθμός ασθενών με εντατικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) αποτελέσματα στην τελική συνιστώμενη δόση. †Γεωμετρικός συντελεστής μεταβλητότητας. ‡AUC0-24hr (N = 24), C24hr. §AUC0-12hr, C12hr.

• Ηλικιωμένοι: Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης στο εύρος ηλικιών που μελετήθηκε (19 έως 84 ετών, με λίγα άτομα άνω των 65 ετών).
• Φύλο, φυλή, εθνότητα και σωματικό βάρος: Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές εξαιτίας του φύλου, της φυλής, της εθνότητας ή του σωματικού βάρους σε ενήλικες για όλες τις δόσεις.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική κάθαρση του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων. Ο βαθμός διύλισης είναι άγνωστος, επομένως η χορήγηση δόσης πριν την αιμοδιύλιση θα πρέπει να αποφεύγεται.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η ραλτεγκραβίρη αποβάλλεται πρωταρχικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης στο ήπαρ. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας δεν έχει μελετηθεί.