Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AX09 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

MARAVIROC

Μαραβιρόκη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Chemical structure of MARAVIROC

Εμπορικά Ονόματα

CELSENTRI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-CELSENTRI

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Με ή χωρίς φαγητό
Δόση έναρξης:
300 mg δύο φορές την ημέρα
  • Ενήλικες
    Δόση150 mg
    Δύο φορές την ημέρα, όταν συγχορηγείται με ισχυρό αναστολέα του CYP3A (με ή χωρίς ισχυρό επαγωγέα του CYP3A).
  • Ενήλικες
    Δόση300 mg
    Δύο φορές την ημέρα, όταν συγχορηγείται χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A.
  • Ενήλικες
    Δόση600 mg
    Δύο φορές την ημέρα, όταν συγχορηγείται με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A (χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A).
  • Παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg
    Μέγ. δόση150 mg (σε περιπτώσεις συγχορήγησης με ισχυρούς αναστολείς CYP3A)
    Δοσολογία βάσει σωματικού βάρους (kg) και συγχορηγούμενων αγωγών (βλ. Πίνακα 1). Δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες. Εάν δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, χορηγείται πόσιμο διάλυμα (20 mg/mL). Δεν συνιστάται σε παιδιά που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φάρμακα που θα απαιτούσαν δόση 600 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες.
  • Ηλικιωμένοι (>65 ετών)
    Χρήση με προσοχή λόγω περιορισμένης εμπειρίας.
  • Ενήλικες με νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 80 mL/min) που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP3A4
    Δόση150 mg
    Άπαξ ημερησίως.
  • Ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min) που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP3A4
    Χρήση με προσοχή.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Χρήση με προσοχή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για συγκεκριμένη δοσολογία.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Χρήση με προσοχή λόγω περιορισμένων δεδομένων σε ενήλικες και έλλειψης δεδομένων σε παιδιατρικούς ασθενείς.
  • Παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
block
SPC-CELSENTRI

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
  • Υπερευαισθησία στην αραχίδα (φυστίκι)
  • Υπερευαισθησία στη σόγια
  • Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
SPC-CELSENTRI

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Κίνδυνος μετάδοσης HIV
    Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
  • Ηπατική νόσος
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας
    Να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική.
  • Ηπατική νόσος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σημεία ή συμπτώματα οξείας ηπατίτιδας, ιδιαίτερα εάν υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας σχετιζόμενης με το φάρμακο ή εάν εμφανισθούν αυξημένες τρανσαμινάσες του ήπατος, σε συνδυασμό με εξάνθημα ή με άλλα συστηματικά συμπτώματα ενδεχόμενης υπερευαισθησίας
    Η διακοπή του maraviroc θα πρέπει να εξετασθεί σοβαρά.
  • Ηπατική νόσος
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C
    Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία.
  • Ηπατική νόσος
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία
    Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
  • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας
    σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αναπτύσσουν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας
    Διακόψτε αμέσως το maraviroc και τους άλλους ύποπτους παράγοντες. Να γίνεται παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης και του σχετικού εργαστηριακού ελέγχου αίματος και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
  • Καρδιαγγειακή ασφάλεια
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο
    Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς είναι υπό θεραπεία με maraviroc.
  • Ορθοστατική υπόταση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την αρτηριακή πίεση
    Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση maraviroc.
  • Ορθοστατική υπόταση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου, ή έχουν ιστορικό ορθοστατικής υπότασης
    Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
  • Νεφρική δυσλειτουργία και ορθοστατική υπόταση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και maraviroc
    Ενδέχεται να παρουσιασθεί αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.
  • Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης
    ΠληθυσμόςΑσθενείς προσβεβλημένοι από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART)
    Ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ξεκινά θεραπεία, όταν απαιτείται.
  • Τροπισμός
    ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς
    Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν ο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος, όπως ορίζεται από έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης. Η θεραπεία να ξεκινά σύντομα μετά τη δοκιμασία τροπισμού.
  • Τροπισμός
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΜη προθεραπευμένοι ασθενείς
    Το maraviroc δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται.
  • Προσαρμογή της δόσης
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που συγχορηγούν maraviroc με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4
    Οι ιατροί θα πρέπει να φροντίσουν ώστε να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης του maraviroc.
  • Οστεονέκρωση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακρόχρονη έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART)
    Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν έχουν άλγος στην άρθρωση, δυσκαμψία ή δυσκολία στην κίνηση.
  • Πιθανή επίδραση στην ανοσία
    προσοχή
    Οι ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα θα μπορούσαν ενδεχομένως να μειώσουν την απόκριση του ανοσοποιητικού σε συγκεκριμένες λοιμώξεις. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ' όψιν στη θεραπεία λοιμώξεων, όπως η ενεργός φυματίωση και οι διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.
  • Λεκιθίνη σόγιας
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπερευαίσθητοι στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγια
    Το CELSENTRI δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.
swap_horiz
SPC-CELSENTRI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Κομπισιστάτη
    προσοχή
    Η κομπισιστάτη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A. Αναμένεται αύξηση συγκεντρώσεων maraviroc.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI πρέπει να μειωθεί σε 150 mg δύο φορές την ημέρα.
  • Λαμιβουδίνη
    παρακολούθηση
    Λαμιβουδίνη AUC12: ↔ 1,13. Λαμιβουδίνη Cmax: ↔ 1,16. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις maraviroc.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Τενοφοβίρη
    παρακολούθηση
    Maraviroc AUC12: ↔ 1,03. Maraviroc Cmax: ↔ 1,03. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις τενοφοβίρης.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Ζιδοβουδίνη
    παρακολούθηση
    Ζιδοβουδίνη AUC12: ↔ 0,98. Ζιδοβουδίνη Cmax: ↔ 0,92. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις maraviroc.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Ελβιτεγκραβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12: ↑ 2,86. Maraviroc Cmax: ↑ 2,15. Maraviroc C12: ↑ 4,23. Ελβιτεγκραβίρη AUC24: ↔ 1.07. Ελβιτεγκραβίρη Cmax: ↔ 1.01. Ελβιτεγκραβίρη C24: ↔ 1.09. Η επίδραση αποδίδεται στη ριτοναβίρη.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να τροποποιηθεί σύμφωνα με τη σύσταση για συγχορήγηση με συνδυασμό PI/ριτοναβίρη.
  • Ραλτεγκραβίρη
    παρακολούθηση
    Maraviroc AUC12: ↓ 0,86. Maraviroc Cmax: ↓ 0,79. Ραλτεγκραβίρη AUC12: ↓ 0,63. Ραλτεγκραβίρη Cmax: ↓ 0,67. Ραλτεγκραβίρη C12: ↓ 0,72.
    ΣύστασηΔεν φαίνεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η ραλτεγκραβίρη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Εφαβιρένζη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12: ↓ 0,55. Maraviroc Cmax: ↓ 0,49. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις εφαβιρένζης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη απουσία ισχυρού αναστολέα του CYP3A4.
  • Ετραβιρίνη
    παρακολούθηση
    Maraviroc AUC12: ↓ 0,47. Maraviroc Cmax: ↓ 0,40. Ετραβιρίνη AUC12: ↓ 1,06. Ετραβιρίνη Cmax: ↓ 1,05. Ετραβιρίνη C12: ↓ 1,08.
    ΣύστασηΗ ετραβιρίνη είναι εγκεκριμένη μόνο για χρήση με ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Για τον συνδυασμό με ετραβιρίνη + PI, βλέπε παρακάτω.
  • Νεβιραπίνη
    παρακολούθηση
    Maraviroc AUC12: ↔ σε σύγκριση με παλαιότερο έλεγχο. Maraviroc Cmax: ↑ σε σύγκριση με παλαιότερο έλεγχο. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις νεβιραπίνης.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η νεβιραπίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Αταζαναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↑ 3,57. Maraviroc Cmax: ↑ 2,09. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις αταζαναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↑ 4,88. Maraviroc Cmax: ↑ 2,67. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις αταζαναβίρης/ριτοναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Λοπιναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↑ 3,95. Maraviroc Cmax: ↑ 1,97. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις λοπιναβίρης/ριτοναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↑ 9,77. Maraviroc Cmax: ↑ 4,78. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Νταρουναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↑ 4,05. Maraviroc Cmax: ↑ 2,29. Συγκεντρώσεις νταρουναβίρης/ριτοναβίρης σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Νελφιναβίρη
    προσοχή
    Νελφιναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και θα αναμενόταν να αυξάνει τις συγκεντρώσεις του maraviroc.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Ινδιναβίρη
    προσοχή
    Ινδιναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Η μείωση της δόσης του maraviroc δίνει κατάλληλη έκθεση.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Τιπραναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12 ↔ 1.02. Maraviroc Cmax: ↔ 0.86. Συγκεντρώσεις τιπραναβίρης/ριτοναβίρης σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Φοσαμπρεναβίρη, ριτοναβίρη
    αντένδειξη
    Maraviroc AUC12: ↑ 2.49. Maraviroc Cmax: ↑ 1.52. Maraviroc C12: ↑ 4.74. Amprenavir AUC12: ↓ 0.65. Amprenavir Cmax: ↓ 0.66. Amprenavir C12: ↓ 0.64. Ritonavir AUC12: ↓ 0.66. Ritonavir Cmax: ↓ 0.61. Ritonavir C12: ↔ 0.86. Σημαντικές μειώσεις στην Cmin της αμπρεναβίρης.
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
  • Εφαβιρένζη + Λοπιναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12: ↑ 2,53. Maraviroc Cmax: ↑ 1,25. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις εφαβιρένζης, λοπιναβίρης/ριτοναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως (εκτός συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές ημερησίως).
  • Εφαβιρένζη + Σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12: ↑ 5,00. Maraviroc Cmax: ↑ 2,26. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις εφαβιρένζης, σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως (εκτός συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές ημερησίως).
  • Εφαβιρένζη, Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη ή Νταρουναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Αναμένεται αυξημένη έκθεση στο maraviroc λόγω αναστολής από PI/ριτοναβίρη.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως (εκτός συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές ημερησίως).
  • Ετραβιρίνη, Νταρουναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Maraviroc AUC12: ↑ 3,10. Maraviroc Cmax: ↑ 1,77. Ετραβιρίνη AUC12: ↔ 1,00. Ετραβιρίνη Cmax: ↔ 1,08. Ετραβιρίνη C12: ↓ 0,81. Νταρουναβίρη AUC12: ↓ 0,86. Νταρουναβίρη Cmax: ↔ 0,96. Νταρουναβίρη C12: ↓ 0,77. Ριτοναβίρη AUC12: ↔ 0,93. Ριτοναβίρη Cmax: ↔ 1,02. Ριτοναβίρη C12: ↓ 0,74.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως. Η συγχορήγηση CELSENTRI με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
  • Ετραβιρίνη, Λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, Σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη ή Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη
    προσοχή
    Αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω αναστολής από PI/ριτοναβίρη.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως. Η συγχορήγηση CELSENTRI με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
  • Σουλφαμεθοξαζόλη/Τριμεθοπρίμη
    παρακολούθηση
    Maraviroc AUC12: ↔ 1,11. Maraviroc Cmax: ↔ 1,19. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η σουλφαμεθοξαζόλη/τριμεθοπρίμη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Ριφαμπικίνη
    προσοχή
    Maraviroc AUC: ↓ 0,37. Maraviroc Cmax: ↓ 0,34. Μείωση συγκεντρώσεων maraviroc. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις ριφαμπικίνης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη απουσία ισχυρού αναστολέα του CYP3A4.
  • Ριφαμπικίνη + Εφαβιρένζη
    αντένδειξη
    Ο συνδυασμός δύο επαγωγέων δεν έχει μελετηθεί. Κίνδυνος επιπέδων maraviroc κάτω από τα ιδανικά.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται.
  • Ριφαμπουτίνη + PI
    προσοχή
    Η ριφαμπουτίνη θεωρείται ασθενέστερος επαγωγέας από τη ριφαμπικίνη. Αναμένεται αμιγής ανασταλτική επίδραση στο maraviroc από τους PI.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως (εκτός τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 300 mg δύο φορές ημερησίως).
  • Κλαριθρομυκίνη, Τελιθρομυκίνη
    προσοχή
    Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4. Αναμένεται αύξηση συγκεντρώσεων maraviroc.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Καρβαμαζεπίνη, Φαινοβαρβιτάλη, Φαινυτοΐνη
    προσοχή
    Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4. Αναμένεται μείωση συγκεντρώσεων maraviroc.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξάνεται στα 600 mg δύο φορές ημερησίως επί απουσίας ισχυρού αναστολέα του CYP3A4.
  • Κετοκοναζόλη
    προσοχή
    Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00. Maraviroc Cmax: ↑ 3,38. Δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις κετοκοναζόλης.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Ιτρακοναζόλη
    προσοχή
    Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Αναμένεται αύξηση στην έκθεση στο maraviroc.
    ΣύστασηΗ δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Φλουκοναζόλη
    προσοχή
    Μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης του maraviroc.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
  • Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη
    παρακολούθηση
    Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Ριμπαβιρίνη
    παρακολούθηση
    Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Μεθαδόνη
    παρακολούθηση
    Δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Βουπρενορφίνη
    παρακολούθηση
    Δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Στατίνες
    παρακολούθηση
    Δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας CELSENTRI 300 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Διγοξίνη
    παρακολούθηση
    Διγοξίνη AUCt: ↔ 1.00. Διγοξίνη Cmax: ↔ 1.04. Δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Επίδραση σε δόση maraviroc 600 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχει μελετηθεί.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η διγοξίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Αιθινυλοιστραδιόλη
    παρακολούθηση
    Αιθινυλοιστραδιόλη AUCt: ↔ 1,00. Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↔ 0,99. Δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η αιθινυλοιστραδιόλη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Λεβονοργεστρέλη
    παρακολούθηση
    Λεβονοργεστρέλη AUC12: ↔ 0,98. Λεβονοργεστρέλη Cmax: ↔ 1,01. Δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η λεβονοργεστρέλη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Μιδαζολάμη
    παρακολούθηση
    Μιδαζολάμη AUC: ↔ 1,18. Μιδαζολάμη Cmax: ↔ 1,21. Δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΤο CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η μιδαζολάμη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
  • St John’s Wort (Υπερικό το διάτρητο)
    αντένδειξη
    Αναμένεται σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων του maraviroc, με κίνδυνο απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης και αντοχής.
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
sick
SPC-CELSENTRI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Πνευμονία
  • Καντιντίαση οισοφάγου
Ανοσοποιητικό
  • Φλεγμονώδης αντίδραση σε ευκαιριακές λοιμώξεις
  • Αντίδραση υπερευαισθησίας όψιμου τύπου
Νεοπλάσματα
  • Καρκίνος χοληφόρων
  • Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
  • Νόσος του Hodgkin
  • Οστικές μεταστάσεις
  • Μεταστάσεις στο περιτόναιο
  • Καρκίνος ρινοφάρυγγα
  • Καρκίνωμα οισοφάγου
Αίμα
  • Αναιμία
  • Πανκυτταροπενία
  • Κοκκιοκυτταροπενία
  • Ηωσινοφιλία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <750/mm3
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
Ψυχιατρικές
  • Κατάθλιψη
  • Αϋπνία
Νευρικό
  • Σπασμοί
  • Συγκοπή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Διαταραχές σχετιζόμενες με σπασμούς
Καρδιά
  • Στηθάγχη
Αγγειακές
  • Ορθοστατική υπόταση
Γαστρεντερικό
  • Κοιλιακό άλγος
  • Μετεωρισμός
  • Ναυτία
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Αμυλάση >2,0x ULN
  • Λιπάση >2,0x ULN
Ήπαρ
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
  • Υπερχολερυθριναιμία
  • Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
  • Τοξική ηπατίτιδα
  • Ηπατική ανεπάρκεια
  • Κίρρωση ήπατος
  • Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
  • Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά χαρακτηριστικά
  • Ηπατική αντίδραση
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
  • Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση >5,0x ULN
  • Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης >5,0x ULN
  • Ολική χολερυθρίνη >2,0x ULN
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Μυοσκελετικό
  • Μυοσίτιδα
  • Μυϊκή ατροφία
  • Οστεονέκρωση
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Νεφρική ανεπάρκεια
  • Πρωτεϊνουρία
Γενικές
  • Εξασθένιση
  • Πυρετός
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
  • Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης >5,0x ULN
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    μη γνωστές
  • Αμυλάση >2,0x ULN
    Διαταραχές του γαστρεντρικού
    μη γνωστές
  • Αναιμία
    Αίμα
    συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    συχνές
  • Αντίδραση υπερευαισθησίας όψιμου τύπου
    Ανοσοποιητικό
    μη γνωστές
  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <750/mm3
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    μη γνωστές
  • Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση >5,0x ULN
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    μη γνωστές
  • Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
    Ήπαρ
    σπάνιες
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
    Ήπαρ
    συχνές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    συχνές
  • Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
    Ήπαρ
    όχι συχνές
  • Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
    Εργαστηριακές
    όχι συχνές
  • Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves)
    Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
    μη γνωστές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    συχνές
  • Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Διαταραχές σχετιζόμενες με σπασμούς
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    όχι συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    συχνές
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    Ήπαρ
    σπάνιες
  • Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά χαρακτηριστικά
    Ήπαρ
    πολύ σπάνιες
  • Ηπατική αντίδραση
    Ήπαρ
    μη γνωστές
  • Ηωσινοφιλία
    Αίμα
    μη γνωστές
  • Κίρρωση ήπατος
    Ήπαρ
    σπάνιες
  • Καντιντίαση οισοφάγου
    Λοιμώξεις
    όχι συχνές
  • Καρκίνος ρινοφάρυγγα
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Καρκίνος χοληφόρων
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Καρκίνωμα οισοφάγου
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Κατάθλιψη
    Ψυχιατρικές
    συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    συχνές
  • Κοκκιοκυτταροπενία
    Αίμα
    σπάνιες
  • Λιπάση >2,0x ULN
    Διαταραχές του γαστρεντρικού
    μη γνωστές
  • Μεταστάσεις στο περιτόναιο
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Μετεωρισμός
    Γαστρεντερικό
    συχνές
  • Μυοσίτιδα
    Μυοσκελετικό
    όχι συχνές
  • Μυϊκή ατροφία
    Μυοσκελετικό
    σπάνιες
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    συχνές
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    όχι συχνές
  • Νόσος του Hodgkin
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Ολική χολερυθρίνη >2,0x ULN
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    μη γνωστές
  • Ορθοστατική υπόταση
    Αγγειακές
    όχι συχνές
  • Οστεονέκρωση
    Μυοσκελετικό
    μη γνωστές
  • Οστικές μεταστάσεις
    Νεοπλάσματα
    σπάνιες
  • Πανκυτταροπενία
    Αίμα
    σπάνιες
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    όχι συχνές
  • Πρωτεϊνουρία
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    όχι συχνές
  • Πυρετός
    Γενικές
    μη γνωστές
  • Σπασμοί
    Νευρικό
    όχι συχνές
  • Στηθάγχη
    Καρδιά
    σπάνιες
  • Συγκοπή
    Νευρικό
    μη γνωστές
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    σπάνιες/μη γνωστές
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    σπάνιες/μη γνωστές
  • Τοξική ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    σπάνιες
  • Υπερχολερυθριναιμία
    Ήπαρ
    όχι συχνές
  • Φλεγμονώδης αντίδραση σε ευκαιριακές λοιμώξεις
    Ανοσοποιητικό
    μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-CELSENTRI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more
  • Κύηση
    Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
    Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του maraviroc σε έγκυες γυνα eens είναι περιορισμένα. Η επίδραση του maraviroc στην κύηση στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές εκθέσεις. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
  • Γαλουχία
    Συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.
    Δεν είναι γνωστό εάν το maraviroc απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το maraviroc απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στο γάλα. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του maraviroc στην ανθρώπινη γονιμότητα.
    Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
SPC-CELSENTRI

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά Κωδικός ATC: J05AX09 ### Μηχανισμός δράσης Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο…

monitor_heart
SPC-CELSENTRI

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά Κωδικός ATC: J05AX09 ### Μηχανισμός δράσης Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο…

biotech
SPC-CELSENTRI

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η απορρόφηση του maraviroc είναι μεταβλητή με πολλές κορυφές. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0,5-4 ώρες), μετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόματος, δόσεων κυκλοφορούντων…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία gastroenterologyΗπατική λειτουργία — Προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) — Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Φλεγμονώδη συμπτώματα stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) — Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης
Εργαστηριακός έλεγχος αίματος more_horizΆλλο / λοιπά — Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-CELSENTRI
expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από έναν ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV. Πριν από τη λήψη του CELSENTRI πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι μόνο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (δηλαδή δεν ανιχνεύτηκε ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό), με τη χρήση έγκυρης και ευαίσθητης μεθόδου ανίχνευσης ενός νέου δείγματος αίματος που έχει ληφθεί πρόσφατα. Στις κλινικές μελέτες με το CELSENTRI χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί με ασφάλεια από το ιστορικό της θεραπείας και την εξέταση αποθηκευμένων δειγμάτων. Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα δεδομένα σχετικά με την επαναχορήγηση του CELSENTRI σε ασθενείς στους οποίους μόνο ο HIV-1 με CCR5 τρoπισμό είναι ανιχνεύσιμος, αλλά έχουν ιστορικό αποτυχίας στη θεραπεία με CELSENTRI (ή άλλους ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα) με ιό με CXCR4 τροπισμό ή ιό με διπλό/μικτό τροπισμό. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη μετάβαση από ένα φαρμακευτικό προϊόν που ανήκει σε διαφορετική κατηγορία αντιρετροϊκών φαρμάκων στο CELSENTRI σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI είναι 150 mg (με ισχυρό αναστολέα του CYP3A με ή χωρίς ισχυρό επαγωγέα του CYP3A), 300 mg (χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A) ή 600 mg δύο φορές την ημέρα (με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A) ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Παιδιά ηλικίας από 2 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI θα πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος (kg) και δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες. Εάν ένα παιδί δεν μπορεί με βεβαιότητα να καταπιεί τα δισκία CELSENTRI, θα πρέπει να συνταγογραφείται το πόσιμο διάλυμα (20 mg ανά mL) (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το πόσιμο διάλυμα CELSENTRI). Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI διαφέρει ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία και τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Για την αντίστοιχη δοσολογία που χρησιμοποιείται στους ενήλικες ανατρέξτε στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Πολλά φάρμακα έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση στο maraviroc λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Πριν από τη λήψη της απόφασης σχετικά με τη δόση του CELSENTRI με βάση το σωματικό βάρος, ανατρέξτε στον Πίνακα 2 στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις) για τον προσεκτικό προσδιορισμό της αντίστοιχης δόσης για τους ενήλικες. Η αντίστοιχη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί στη συνέχεια να προκύψει από τον Πίνακα 1 παρακάτω. Εάν εξακολουθεί να υπάρχει αβεβαιότητα, συμβουλευτείτε φαρμακοποιό.

Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

Συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές Δοσολογία στους ενήλικες* Δόση του CELSENTRI για παιδιά με βάση το σωματικό βάρος
10 έως κάτω των 20 kg
CELSENTRI με προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A (με ή χωρίς επαγωγέα του CYP3A) 150 mg δύο φορές την ημέρα 50 mg δύο φορές την ημέρα
CELSENTRI με προϊόντα που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή ισχυροί επαγωγείς του CYP3A 300 mg δύο φορές την ημέρα Δεν υπάρχουν δεδομένα για την υποστήριξη αυτών των δόσεων
CELSENTRI με προϊόντα που είναι επαγωγείς του CYP3A (χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A) 600 mg δύο φορές την ημέρα 300 mg δύο φορές την ημέρα
  • Με βάση τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις)

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές), επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <80 mL/min, οι οποίοι λαμβάνουν επίσης ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, το διάστημα μεταξύ των δόσεων του maraviroc θα πρέπει να ρυθμίζεται στα 150 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Παραδείγματα παραγόντων/σχημάτων με τέτοια ισχυρή ανασταλτική δράση του CYP3A4 είναι:

  • ριτοναβίρη-ενισχυμένοι αναστολείς πρωτεάσης (με την εξαίρεση τιπραναβίρης/ριτοναβίρης)
  • κομπισιστάτη
  • ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη
  • τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη.

Το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min) οι οποίοι λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς. Επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικοί ασθενείς (παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CELSENTRI σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση. Το CELSENTRI μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

block

Αντενδείξεις

SPC-CELSENTRI
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-CELSENTRI
expand_more

Γενικά

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του maraviroc δεν έχουν μελετηθεί, ειδικά σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές.

Περιστατικά ηπατοτοξικότητας και ηπατικής ανεπάρκειας με αλλεργικά χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί σε σχέση με το maraviroc. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μία αύξηση στις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το maraviroc κατά τη διάρκεια μελετών σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από HIV, παρόλο που δεν υπήρξε συνολικά αύξηση στις μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας 3ου-4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων οι οποίες έχουν αναφερθεί σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ήταν όχι συχνές και ισορροπημένες μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική.

H διακοπή του maraviroc θα πρέπει να εξετασθεί σοβαρά σε κάθε ασθενή με σημεία ή συμπτώματα οξείας ηπατίτιδας, ιδιαίτερα εάν υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας σχετιζόμενης με το φάρμακο ή εάν εμφανισθούν αυξημένες τρανσαμινάσες του ήπατος, σε συνδυασμό με εξάνθημα ή με άλλα συστηματικά συμπτώματα ενδεχόμενης υπερευαισθησίας (π.χ. κνησμώδες εξάνθημα, ηωσινοφιλία ή αυξημένη IgE).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β και/ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία και, για το λόγο αυτό, το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και δυνητικά απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν maraviroc, στις περισσότερες περιπτώσεις ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις. Αυτές οι αντιδράσεις περιελάμβαναν εξάνθημα, πυρετό και ενίοτε δυσλειτουργία οργάνων και ηπατική ανεπάρκεια. Διακόψτε αμέσως το maraviroc και τους άλλους ύποπτους παράγοντες, εάν αναπτυχθούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης και του σχετικού εργαστηριακού ελέγχου αίματος και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, επομένως απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς είναι υπό θεραπεία με maraviroc. Στις βασικές μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς τα περιστατικά στεφανιαίας νόσου ήταν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με maraviroc από ότι σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (11 κατά τη διάρκεια 609 ανθρωποετών έναντι 0 κατά τη διάρκεια 111 ανθρωποετών παρακολούθησης). Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς τέτοια περιστατικά εμφανίστηκαν σε ομοίως χαμηλό ποσοστό τόσο με το maraviroc όσο και με το φάρμακο ελέγχου (εφαβιρένζη).

Ορθοστατική υπόταση

Όταν το maraviroc χορηγήθηκε σε μελέτες με υγιείς εθελοντές σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση, παρατηρήθηκαν συχνότερα περιστατικά συμπτωματικής ορθοστατικής υπότασης από ότι με το εικονικό φάρμακο.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση maraviroc σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Το maraviroc θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου, ή έχουν ιστορικό ορθοστατικής υπότασης. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακή συν-νοσηρότητα μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από ορθοστατική υπόταση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και maraviroc, μπορεί να παρουσιασθεί αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης. Αυτός ο κίνδυνος οφείλεται σε πιθανή αύξηση των μέγιστων συγκεντρώσεων του maraviroc, όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε αυτούς τους ασθενείς.

Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή σε υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συµπτωµάτων. Χαρακτηριστικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες και/ή εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία που προκαλείται από Pneumocystis jiroveci (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ξεκινά θεραπεία, όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Τροπισμός

Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν ο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (π.χ. ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό δεν ανιχνεύτηκε) όπως ορίζεται από έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις, Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές). Στις κλινικές μελέτες με το maraviroc χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram. Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί από το ιστορικό της θεραπείας ή από την αξιολόγηση προηγουμένως φυλαγμένων δειγμάτων.

Αλλαγές στον τροπισμό του ιού συμβαίνουν με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1. Επομένως, υπάρχει ανάγκη η θεραπεία να ξεκινά σύντομα μετά τη δοκιμασία τροπισμού.

Η αντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων έχει φανεί να είναι όμοια σε προηγουμένως μη ανιχνεύσιμο ιό του μικρότερου ιικού πληθυσμού με CXCR4 τροπισμό, με αυτό που βρέθηκε για ιό με CCR5 τροπισμό.

Το maraviroc δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης στο συγκεκριμένο πληθυσμό (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Προσαρμογή της δόσης

Οι ιατροί θα πρέπει να φροντίσουν ώστε να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης του maraviroc σε περίπτωση συγχορήγησης του maraviroc με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4, εφόσον ενδέχεται να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις και η θεραπευτική δράση του maraviroc (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις). Παρακαλούµε ανατρέξτε επίσης στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων αντιρετροϊκών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται στο συνδυασµό.

Οστεονέκρωση

Παρότι η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνοντας τη χρήση κορτικοστεροειδών, την κατανάλωση οινοπνεύματος, τη σοβαρή ανοσοκαταστολή και υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ειδικά σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακρόχρονη έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν έχουν άλγος στην άρθρωση, δυσκαμψία ή δυσκολία στην κίνηση.

Πιθανή επίδραση στην ανοσία

Οι ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα θα μπορούσαν ενδεχομένως να μειώσουν την απόκριση του ανοσοποιητικού σε συγκεκριμένες λοιμώξεις. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ΄όψιν στη θεραπεία λοιμώξεων, όπως η ενεργός φυματίωση και οι διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις. Η επίπτωση των λοιμώξεων που χαρακτηρίζουν το AIDS, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων του maraviroc και του εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες.

Λεκιθίνη σόγιας

Το CELSENTRI περιέχει λεκιθίνη σόγιας. Εάν κάποιος ασθενής είναι υπερευαίσθητος στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγια, το CELSENTRI δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-CELSENTRI
expand_more

Το maraviroc μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP3A5 του κυτοχρώματος P450. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc και να ελαττώσει τη θεραπευτική του δράση. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A4 ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του maraviroc όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4. Περισσότερες λεπτομέρειες για τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δίνονται παρακάτω (βλ. Πίνακα 2).

Το maraviroc είναι ένα υπόστρωμα για τους μεταφορείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνη και OATP1B1, αλλά η επίδραση αυτών των μεταφορέων στην έκθεση στο maraviroc δεν είναι γνωστή.

Βάσει των in vitro και των κλινικών δεδομένων, η πιθανότητα να επηρεαστεί η φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων φαρμάκων από το maraviroc είναι χαμηλή. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το maraviroc δεν αναστέλλει τα OATP1B1, MRP2 ή κάποιο από τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 στις κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4). Το maraviroc δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης, των από του στόματος αντισυλληπτικών αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη, αλλά ούτε και στον λόγο 6β-υδροξυκορτιζόλης/κορτιζόλης στα ούρα, υποδηλώνοντας την απουσία αναστολής ή επαγωγής του CYP3A4 in vivo. Σε υψηλότερη έκθεση στο maraviroc μία ενδεχόμενη αναστολή του CYP2D6 δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Η νεφρική κάθαρση ευθύνεται για το 23% περίπου της συνολικής κάθαρσης του maraviroc, όταν το maraviroc χορηγείται χωρίς αναστολείς του CYP3A4. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το maraviroc δεν αναστέλλει κάποιον από τους κύριους μεταφορείς της νεφρικής πρόσληψης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 και OCTN2). Επιπρόσθετα, η συγχορήγηση του maraviroc με τενοφοβίρη (υπόστρωμα για νεφρική απέκκριση) και κοτριμοξαζόλη (η οποία περιέχει τριμεθοπρίμη, έναν αναστολέα μεταφοράς κατιόντων στους νεφρούς) δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του maraviroc. Επιπροσθέτως, η συγχορήγηση του maraviroc με λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη δεν έδειξε καμία επίδραση του maraviroc στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης (η οποία απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών) ή της ζιδοβουδίνης (μεταβολισμός όχι μέσω του κυτοχρώματος P450 και νεφρική κάθαρση). Το maraviroc αναστέλλει in vitro την P-γλυκοπρωτεϊνη (η IC50 είναι 183 μM). Ωστόσο το maraviroc δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης in vivo. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι το maraviroc μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης dabigatran etexilate.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δοσολογίας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ενήλικες

Φαρμακευτικό Προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία (δόση CELSENTRI που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη) Επιδράσεις στα επίπεδα της δραστικής ουσίας (Αλλαγή μέσης γεωμετρικής τιμής εάν δεν αναφέρθηκε διαφορετικά) Συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση σε ενήλικες
ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Aντιρετροϊκά
Φαρμακοκινητικοί Ενισχυτές
Κομπισιστάτη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η κομπισιστάτη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A. Η δόση του CELSENTRI πρέπει να μειωθεί σε 150 mg δύο φορές την ημέρα όταν συγχορηγείται με σχήμα που περιέχει κομπισιστάτη.
Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI)
Λαμιβουδίνη 150 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Λαμιβουδίνη AUC12: ↔ 1,13. Λαμιβουδίνη Cmax: ↔ 1,16. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Δε φαίνεται/αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και οι Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI) μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Tενοφοβίρη 300 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↔ 1,03. Maraviroc Cmax: ↔ 1,03. Οι συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Δε φαίνεται/αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και οι Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI) μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Zιδοβουδίνη 300 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Ζιδοβουδίνη AUC12: ↔ 0,98. Ζιδοβουδίνη Cmax: ↔ 0,92. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Δε φαίνεται/αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και οι Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI) μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Αναστολείς Ιντεγκράσης
Ελβιτεγκραβίρη/ριτοναβίρη 150/100mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 150 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51). Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69). Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16). Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07 (0.96-1.18). Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15). Elvitegravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26). Η ελβιτεγκραβίρη per se δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στο maraviroc σε κλινικά σημαντικό βαθμό και η παρατηρούμενη επίδραση αποδίδεται στη ριτοναβίρη. Έτσι, η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να τροποποιηθεί σύμφωνα με τη σύσταση για τη συγχορήγηση με αντίστοιχο συνδυασμό ΡΙ/ριτοναβίρη (βλέπε «αναστολείς πρωτεάσης»).
Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↓ 0,86. Maraviroc Cmax: ↓ 0,79. Ραλτεγκραβίρη AUC12: ↓ 0,63. Ραλτεγκραβίρη Cmax: ↓ 0,67. Ραλτεγκραβίρη C12: ↓ 0,72. Δεν φαίνεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η ραλτεγκραβίρη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Μη Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NNRTI)
Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↓ 0,55. Maraviroc Cmax: ↓ 0,49. Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη απουσία ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4. Για τον συνδυασμό με εφαβιρένζη + PI, βλέπε ξεχωριστές συστάσεις παρακάτω.
Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↓ 0,47. Maraviroc Cmax: ↓ 0,40. Ετραβιρίνη AUC12: ↓ 1,06. Ετραβιρίνη Cmax: ↓ 1,05. Ετραβιρίνη C12: ↓ 1,08. Η ετραβιρίνη είναι εγκεκριμένη μόνο για χρήση με ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Για τον συνδυασμό με ετραβιρίνη + PI, βλέπε παρακάτω.
Nεβιραπίνη 200 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg εφάπαξ δόση) Maraviroc AUC12: ↔ σε σύγκριση με παλαιότερο έλεγχο. Maraviroc Cmax: ↑ σε σύγκριση με παλαιότερο έλεγχο. Οι συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η σύγκριση σε έκθεση με παλαιότερο έλεγχο, υποδηλώνει ότι το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η νεβιραπίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Αναστολείς Πρωτεάσης (PI)
Aταζαναβίρη 400 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↑ 3,57. Maraviroc Cmax: ↑ 2,09. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Aταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300 mg/100 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↑ 4,88. Maraviroc Cmax: ↑ 2,67. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης/ριτοναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη 400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↑ 3,95. Maraviroc Cmax: ↑ 1,97. Οι συγκεντρώσεις της λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↑ 9,77. Maraviroc Cmax: ↑ 4,78. Οι συγκεντρώσεις της σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Νταρουναβίρη/ριτοναβίρη 600 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 150 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↑ 4,05. Maraviroc Cmax: ↑ 2,29. Οι συγκεντρώσεις της νταρουναβίρης/ριτοναβίρης ήταν σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Nελφιναβίρη Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη συγχορήγηση με τη νελφιναβίρη. Η νελφιναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και θα αναμενόταν να αυξάνει τις συγκεντρώσεις του maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Iνδιναβίρη Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη συγχορήγηση με την ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε μελέτες φάσης 3 υποδεικνύει ότι η μείωση της δόσης του maraviroc όταν συγχορηγείται με ινδιναβίρη δίνει κατάλληλη έκθεση στο maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα πρωτεάσης. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη 500 mg/200 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 150 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12 ↔ 1.02. Maraviroc Cmax: ↔ 0.86. Οι συγκεντρώσεις της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης ήταν σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη.
Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη 700 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↑ 2.49. Maraviroc Cmax: ↑ 1.52. Maraviroc C12: ↑ 4.74. Amprenavir AUC12: ↓ 0.65. Amprenavir Cmax: ↓ 0.66. Amprenavir C12: ↓ 0.64. Ritonavir AUC12: ↓ 0.66. Ritonavir Cmax: ↓ 0.61. Ritonavir C12: ↔ 0.86. Η συγχορήγηση CELSENTRI με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη δεν συνιστάται. Οι σημαντικές μειώσεις που παρατηρήθηκαν στην Cmin της αμπρεναβίρης μπορεί να οδηγήσουν σε ιολογική αποτυχία σε ασθενείς.
NNRTI + PI
Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά ημερησίως + λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 400mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↑ 2,53. Maraviroc Cmax: ↑ 1,25. Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη και έναν αναστολέα πρωτεάσης (εκτός του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου η δόση θα πρέπει να είναι 600 mg δύο φορές ημερησίως).
Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά ημερησίως + σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↑ 5,00. Maraviroc Cmax: ↑ 2,26. Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη και έναν αναστολέα πρωτεάσης (εκτός του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου η δόση θα πρέπει να είναι 600 mg δύο φορές ημερησίως).
Eφαβιρένζη και αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή νταρουναβίρη/ριτοναβίρη Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό αναστολής από την αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή τη νταρουναβίρη/ριτοναβίρη απουσία εφαβιρένζης, αναμένεται η έκθεση να είναι αυξημένη. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη και έναν αναστολέα πρωτεάσης (εκτός του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου η δόση θα πρέπει να είναι 600 mg δύο φορές ημερησίως).
Ετραβιρίνη και νταρουναβίρη/ριτοναβίρη (maraviroc 150 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↑ 3,10. Maraviroc Cmax: ↑ 1,77. Ετραβιρίνη AUC12: ↔ 1,00. Ετραβιρίνη Cmax: ↔ 1,08. Ετραβιρίνη C12: ↓ 0,81. Νταρουναβίρη AUC12: ↓ 0,86. Νταρουναβίρη Cmax: ↔ 0,96. Νταρουναβίρη C12: ↓ 0,77. Ριτοναβίρη AUC12: ↔ 0,93. Ριτοναβίρη Cmax: ↔ 1,02. Ριτοναβίρη C12: ↓ 0,74. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ετραβιρίνη και έναν αναστολέα πρωτεάσης. Η συγχορήγηση CELSENTRI με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
Ετραβιρίνη και λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή αταζαναβίρη/ριτοναβίρη Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό αναστολής από την λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, τη σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή τη αταζαναβίρη/ριτοναβίρη απουσία ετραβιρίνης, αναμένεται η έκθεση να είναι αυξημένη. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ετραβιρίνη και έναν αναστολέα πρωτεάσης. Η συγχορήγηση CELSENTRI με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ
Σουλφαμεθοξαζόλη/Τριμεθοπρίμη 800 mg/160 mg δύο φορές ημερησίως (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC12: ↔ 1,11. Maraviroc Cmax: ↔ 1,19. Οι συγκεντρώσεις της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η σουλφαμεθοξαζόλη/τριμεθοπρίμη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUC: ↓ 0,37. Maraviroc Cmax: ↓ 0,34. Οι συγκεντρώσεις της ριφαμπικίνης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη απουσία ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4. Αυτή η προσαρμογή της δοσολογίας δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV. Βλέπε επίσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ριφαμπικίνη + εφαβιρένζη Ο συνδυασμός δύο επαγωγέων δεν έχει μελετηθεί. Ενδεχομένως να υπάρχει κίνδυνος να είναι κάτω από τα ιδανικά επίπεδα, με κίνδυνο απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης και ανάπτυξη αντομής. Η ταυτόχρονη χρήση του CELSENTRI και του συνδυασμού ριφαμπικίνης + εφαβιρένζης δεν συνιστάται.
Ριφαμπουτίνη + PI Δεν μελετήθηκε. Η ριφαμπουτίνη θεωρείται ότι είναι ασθενέστερος επαγωγέας από τη ριφαμπικίνη. Όταν συνδυάζεται η ριφαμπουτίνη με αναστολείς πρωτεάσης οι οποίοι είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, αναμένεται αμιγής ανασταλτική επίδραση στο maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη και έναν αναστολέα πρωτεάσης (εκτός του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου η δόση θα πρέπει να είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως). Βλέπε επίσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Κλαριθρομυκίνη, Τελιθρομυκίνη Δεν μελετήθηκε, ωστόσο αμφότερα είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και θα αναμενόταν να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη.
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη, Φαινοβαρβιτάλη, Φαινυτοΐνη Δεν μελετήθηκε, ωστόσο είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 και θα αναμενόταν να μειώνουν τις συγκεντρώσεις του maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να αυξάνεται στα 600 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φαινυτοΐνη επί απουσίας ισχυρού αναστολέα του CYP3A4.
ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ
Kετοκοναζόλη 400 mg μία φορά ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00. Maraviroc Cmax: ↑ 3,38. Οι συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία επίδραση. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.
Iτρακοναζόλη Δεν μελετήθηκε. Η ιτρακοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και θα αναμενόταν να αυξάνει την έκθεση στο maraviroc. Η δόση του CELSENTRI θα πρέπει να μειώνεται στα 150 mg δύο φορές ημερησίως όταν συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη.
Φλουκοναζόλη Η φλουκοναζόλη θεωρείται ότι είναι μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Οι φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η προσαρμογή της δόσης του maraviroc δεν είναι απαραίτητη. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με φλουκοναζόλη.
ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ
AΝΤΙ-HBV
Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη Η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη δεν έχει μελετηθεί, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
AΝΤΙi-HCV
Ριμπαβιρίνη Η ριμπαβιρίνη δεν έχει μελετηθεί, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η ριμπαβιρίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Mεθαδόνη Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η μεθαδόνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Bουπρενορφίνη Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η βουπρενορφίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ
Στατίνες Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και οι στατίνες μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ
Διγοξίνη 0,25 mg Άπαξ δόση (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως). Διγοξίνη. AUCt: ↔ 1.00. Διγοξίνη. Cmax: ↔ 1.04. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η διγοξίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας. Η επίδραση του maraviroc στην διγοξίνη σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχει μελετηθεί.
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Αιθινυλοιστραδιόλη 30 mcg μία φορά ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Αιθινυλοιστραδιόλη AUCt: ↔ 1,00. Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↔ 0,99. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η αιθινυλοιστραδιόλη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
Λεβονοργεστρέλη 150mcg μία φορά ημερησίως (maraviroc 100 mg δύο φορές ημερησίως) Λεβονοργεστρέλη. AUC12: ↔ 0,98. Λεβονοργεστρέλη Cmax: ↔ 1,01. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η λεβονοργεστρέλη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ
Bενζοδιαζεπίνες
Mιδαζολάμη 7.5 mg εφάπαξ δόση (maraviroc 300 mg δύο φορές ημερησίως) Mιδαζολάμη AUC: ↔ 1,18. Mιδαζολάμη Cmax: ↔ 1,21. Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση. Το CELSENTRI σε δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως και η μιδαζολάμη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας.
ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
St John’s Wort (Hypericum Perforatum) Η συγχορήγηση του maraviroc με το St. John’s Wort αναμένεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του maraviroc και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τα επίπεδα του maraviroc να είναι κάτω από τα επιθυμητά επίπεδα καθώς και να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντοχή στο maraviroc. Η συγχορήγηση του maraviroc και του St. John’s Wort ή προϊόντων που περιέχουν St. John’s Wort δε συνιστάται.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-CELSENTRI
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Ενήλικες

Η αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο μελέτες Φάσης 2b/3 (MOTIVATE-1 και MOTIVATE -2) σε προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς και από μία μελέτη σε μη προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς (MERIT) προσβεβλημένους από HIV-1 με CCR5 τροπισμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν στις μελέτες Φάσης 2b/3 ήταν ναυτία, διάρροια, κόπωση και κεφαλαλγία. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (≥ 1/100, < 1/10).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (ΚΟΣ) και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που παρουσιάζονται παρακάτω δεν έχουν προσαρμοσθεί με βάση την έκθεση.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή μετεγκριτικά

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πνευμονία, καντιντίαση του οισοφάγου όχι συχνές
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Καρκίνος χοληφόρων, διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, νόσος του Hodgkin, οστικές μεταστάσεις, μεταστάσεις στο περιτόναιο, καρκίνος ρινοφάρυγγα, καρκίνωμα οισοφάγου σπάνιες
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Αναιμία συχνές
Πανκυτταροπενία, κοκκιοκυτταροπενία σπάνιες
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ανορεξία συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές Κατάθλιψη, αϋπνία συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Σπασμοί και διαταραχές σχετιζόμενες με σπασμούς όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές Στηθάγχη σπάνιες
Αγγειακές διαταραχές Ορθοστατική υπόταση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) όχι συχνές
Διαταραχές του γαστρεντερικού Κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, ναυτία συχνές
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση συχνές
Υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση όχι συχνές
Τοξική ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος σπάνιες
Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά χαρακτηριστικά πολύ σπάνιες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson. Τοξική επιδερμική νεκρόλυση σπάνιες/μη γνωστές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μυοσίτιδα, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος όχι συχνές
Μυϊκή ατροφία σπάνιες
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία όχι συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις σχετιζόμενες με την οδό χορήγησης Εξασθένιση συχνές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας όψιμου τύπου, οι οποίες εμφανίζονται τυπικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν εξάνθημα, πυρετό, ηωσινοφιλία και ηπατικές αντιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δερματικές και ηπατικές αντιδράσεις μπορούν να εμφανιστούν ως μεμονωμένα συμβάντα ή σε συνδυασμό.

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικές ή σε υπολειµµατικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ειδικά σε ασθενείς με γενικώς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο από HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συγκοπής που προκαλείται από ορθοστατική υπόταση.

Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα

Στον Πίνακα 4 παρουσιάζεται η συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]), βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων, ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών.

Πίνακας 4. Συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]), βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων (ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών) στις μελέτες MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2 (συγκεντρωτική ανάλυση, έως 48 εβδομάδες)

| Εργαστηριακή παράμετρος | Όριο | Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT N =421* (%) | Εικονικό φάρμακο + OBT N =207* (%) | |:———————————————————|:——————|:——————————————————-|:———————————–|| | Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | | | || | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση | >5,0x ULN | 4,8 | 2,9 | | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης | >5,0x ULN | 2,6 | 3,4 | | Ολική χολερυθρίνη | >2,0x ULN | 5,5 | 5,3 | | Διαταραχές του γαστρεντερικού | | | || | Αμυλάση | >2,0x ULN | 5,7 | 5,8 | | Λιπάση | >2,0x ULN | 4,9 | 6,3 | | Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | | | || | Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων | <750/mm3 | 4,3 | 1,9 |

ULN: Ανώτερα φυσιολογικά όρια OBT: Βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία

  • Τα ποσοστά έχουν υπολογιστεί βάσει του συνόλου των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε εργαστηριακή παράμετρο.

Οι μελέτες MOTIVATE επεκτάθηκαν πέραν των 96 εβδομάδων, με μια φάση παρατήρησης που παρατάθηκε στα 5 έτη ώστε να αξιολογηθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του maraviroc. Στα LTS/SE (Μακροπρόθεσμης Ασφάλειας/Επιλεγμένα Τελικά Σημεία) συμπεριλαμβάνονταν θάνατος, συμβάματα που καθορίζουν το AIDS, ηπατική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου/καρδιακή ισχαιμία, κακοήθειες, ραβδομυόλυση και άλλες σοβαρές λοιμώδεις εκδηλώσεις με την θεραπεία με maraviroc. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των επιλεγμένων τελικών σημείων για τα άτομα σε maraviroc σε αυτή την φάση παρατήρησης ήταν σύμφωνη με την συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε προηγούμενα χρονικά σημεία στις μελέτες. Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου και 4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG, ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων του maraviroc και της εφαβιρένζης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δεδομένα για την ασφάλεια 48 Εβδομάδων από τη μελέτη A4001031, στην οποία 103 προθεραπευμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 2 έως <18 ετών έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία (OBT). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-CELSENTRI
expand_more

Κύηση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του maraviroc σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Η επίδραση του maraviroc στην κύηση στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές εκθέσεις. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το maraviroc απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το maraviroc απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στο γάλα. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του maraviroc στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-CELSENTRI
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά Κωδικός ATC: J05AX09

Μηχανισμός δράσης

Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο υποδοχέα χημειοκινών CCR5, εμποδίζοντας την είσοδο του HIV-1 με CCR5 τροπισμό στα κύτταρα.

Αντι-ιική δράση in vitro

Το maraviroc δεν παρουσιάζει αντι-ιική δράση in vitro έναντι ιών που μπορούν να χρησιμοποιούν τον υποδοχέα CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός με διπλό τροπισμό ή ιός με CXCR4 τροπισμό, που παρακάτω ονομάζεται συλλογικά «ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4»). Η προσαρμοσμένη τιμή της EC90 στον ορό, σε 43 κλινικά απομονωθέντα στελέχη, κυρίως HIV-1, ήταν 0,57 (0,06-10,7) ng/mL, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων που δοκιμάστηκαν. Η αντι-ιική δράση του maraviroc έναντι του HIV-2 δεν έχει εκτιμηθεί. Για λεπτομέρειες παρακαλούμε ανατρέξτε στη φαρμακολογική ενότητα της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του CELSENTRI στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ). Όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε κυτταρική καλλιέργεια, ο συνδυασμός του maraviroc δεν ήταν ανταγωνιστικός με τις κατηγορίες των NRTI, των NNRTI, των PI ή με τον αναστολέα σύντηξης του HIV ενφουβιρτίδη.

Ιολογική διαφυγή

Ιολογική διαφυγή από το maraviroc μπορεί να συμβεί μέσω 2 οδών: της εμφάνισης προϋπάρχοντος ιού ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιήσει τον CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4) ή της επιλογής ιού ο οποίος συνεχίζει να χρησιμοποιεί αποκλειστικά τον δεσμευμένο με φάρμακο CCR5 (ιός με CCR5 τροπισμό).

In vitro

Επιλέχθηκαν in vitro υπότυποι του HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο maraviroc μετά από διαδοχική καλλιέργεια δύο ιών με CCR5 τροπισμό (0 εργαστηριακά στελέχη, 2 κλινικά απομονωθέντα στελέχη). Οι ανθεκτικοί στο maraviroc ιοί παρέμειναν με CCR5 τροπισμό και δεν παρατηρήθηκε μετάβαση από ιό με CCR5 τροπισμό σε ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4.

Φαινοτυπική αντοχή

Οι καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τους ανθεκτικούς στο maraviroc ιούς χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά από καμπύλες που δεν κατάφεραν να επιτύχουν 100% αναστολή σε αναλύσεις ύστερα από διαδοχικές αραιώσεις του maraviroc (<100% μέγιστη ποσοστιαία αναστολή (MΠΑ)). Οι παραδοσιακά χρησιμοποιούμενες μεταβολές του λόγου IC50/IC90, δεν ήταν μία χρήσιμη παράμετρος στη μέτρηση της φαινοτυπικής αντοχής, καθώς αυτές οι τιμές μερικές φορές ήταν αμετάβλητες παρά τη σημαντικά μειωμένη ευαισθησία.

Γονοτυπική αντοχή

Μεταλλάξεις βρέθηκαν να αθροίζονται στο περίβλημα της γλυκοπρωτεΐνης gp120 (η πρωτεΐνη του ιού που συνδέεται με τον συνυποδοχέα CCR5). Η θέση των μεταλλάξεων αυτών δεν ήταν συνεπής μεταξύ των διαφορετικών απομονωθέντων στελεχών. Επομένως, η συσχέτιση αυτών των μεταλλάξεων με την ευαισθησία στο maraviroc σε άλλους ιούς δεν είναι γνωστή.

Διασταυρούμενη αντοχή in vitro

Tα κλινικά απομονωθέντα στελέχη του HIV-1, τα οποία είναι ανθεκτικά σε NRTIs, NΝRTIs, PIs και στην ενφουβιρτίδη, ήταν όλα ευαίσθητα στο maraviroc στις κυτταρικές καλλιέργειες. Οι ιοί που εμφανίσθηκαν να είναι ανθεκτικοί στο maraviroc in vitro παρέμειναν ευαίσθητοι στον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη και στη σακουϊναβίρη.

In vivo

Προθεραπευμένοι Ενήλικοι Ασθενείς

Στις βασικές μελέτες (MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2) το 7,6% των ασθενών είχε μία αλλαγή στο αποτέλεσμα του τροπισμού από CCR5 τροπισμό σε CXCR4 τροπισμό ή σε διπλό/μικτό τροπισμό, μεταξύ των φάσεων ελέγχου και έναρξης (μία περίοδος 4-6 εβδομάδων).

Αποτυχία με τον ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4:

Ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε κατά την αποτυχία στο 60% περίπου των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με το maraviroc σε σύγκριση με το 6% των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στην ομάδα της θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT. Προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή προέλευση του ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, διεξήχθη λεπτομερής κλωνική ανάλυση σε ιό από 20 αντιπροσωπευτικά άτομα (16 άτομα από την ομάδα του maraviroc και 4 άτομα από την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT), στα οποία ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε μετά την αποτυχία της θεραπείας. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 προήλθε από προϋπάρχουσα δεξαμενή ιών που χρησιμοποιούσαν τον υποδοχέα CXCR4 και δεν είχε ανιχνευθεί στην αρχή της θεραπείας, παρά από μετάλλαξη του ιού με CCR5 τροπισμό που υπήρχε στην αρχή της θεραπείας. Μία ανάλυση του τροπισμού μετά από αποτυχία θεραπείας με το maraviroc, με εμφάνιση ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 σε ασθενείς που είχαν ιό με CCR5 τροπισμό κατά την έναρξη της θεραπείας, έδειξε ότι ο πληθυσμός του ιού αποκτά πάλι τροπισμό για τον CCR5 στους 33 από τους 36 ασθενείς με περισσότερες από 35 ημέρες παρακολούθησης. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, κατά το χρόνο αποτυχίας με ιό με CXCR4 τροπισμό, το μοντέλο αντοχής στα άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα εμφανίζεται όμοιο με εκείνο του πληθυσμού με CCR5 τροπισμό, στην αρχή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, στην επιλογή του δοσολογικού σχήματος θεραπείας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ιοί που αποτελούν μέρος του προηγουμένως μη ανιχνεύσιμου πληθυσμού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 (π.χ. ελάχιστος ιικός πληθυσμός) εμφανίζουν το ίδιο μοντέλο αντοχής όπως ο πληθυσμός με CCR5 τροπισμό.

Αποτυχία με τον ιό με CCR5 τροπισμό:

Φαινοτυπική αντοχή

Σε ασθενείς με ιό CCR5 τροπισμό τη στιγμή της αποτυχίας της αγωγής με maraviroc, 22 από τους 58 ασθενείς είχαν ιό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc. Στους υπόλοιπους 36 ασθενείς δεν υπήρχε ένδειξη για ιό με μειωμένη ευαισθησία όπως εξακριβώθηκε από διερευνητικές ιολογικές αναλύσεις σε μία αντιπροσωπευτική ομάδα. Η δεύτερη ομάδα είχε δείκτες σχετιζόμενους με χαμηλή συμμόρφωση (χαμηλά και μεταβλητά επίπεδα φαρμάκων και συχνά μία υπολογιζόμενη υψηλή υπολειπόμενη βαθμολογία ευαισθησίας (residual sensitivity score) της OBT). Σε ασθενείς με μόνο ιούς με CCR5 τροπισμό που αποτυγχάνουν στη θεραπεία, το maraviroc μπορεί να θεωρηθεί ακόμα ενεργό εάν η MPI είναι ≥95% (δοκιμασία Phenosense Entry). In vivo υπολειπόμενη δραστηριότητα για ιούς με τιμές MPI <95% δεν έχει καθοριστεί.

Γονοτυπική αντοχή

Ένα σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία που περιέχει maraviroc, έχουν αποτύχει με τη φαινοτυπική αντοχή (δηλ. την ικανότητα χρήσης δεσμευμένου σε φάρμακο CCR5 με MPI <95%). Μέχρι στιγμής, δεν έχουν ταυτοποιηθεί χαρακτηριστική(ές) μετάλλαξη(εις). Οι υποκαταστάσεις αμινοξέων gp120 που έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι στιγμής, είναι συγκυριακές και εγγενώς απρόβλεπτες όσον αφορά την ευαισθησία του maraviroc.

Προθεραπευμένοι Παιδιατρικοί ασθενείς

Στην ανάλυση της Εβδομάδας 48 (N=103), ιός χωρίς CCR5 τροπισμό ανιχνεύτηκε σε 5/23 (22%) ασθενείς με ιολογική αποτυχία. Ένας ακόμα ασθενής είχε ιό με CCR5 τροπισμό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc κατά την ιολογική αποτυχία, παρόλο που αυτή δεν διατηρήθηκε στο τέλος της θεραπείας. Γενικά, οι ασθενείς με ιολογική αποτυχία φάνηκε να έχουν χαμηλή συμμόρφωση τόσο με το maraviroc όσο και με τα βασικά συστατικά των σχημάτων της αντιρετροϊικής θεραπείας τους. Συνολικά, οι μηχανισμοί αντοχής στο maraviroc που παρατηρήθηκαν σε αυτόν τον προθεραπευμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς ενηλίκων.

Κλινικά αποτελέσματα

Μελέτες σε Προθεραπευμένους Ενήλικοους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η κλινική αποτελεσματικότητα του maraviroc (σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και τον αριθμό των CD4+ κυττάρων έχει ερευνηθεί σε δύο βασικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες (MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, n=1076) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίζεται από την ανάλυση Trofile της Monogram. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για αυτές τις μελέτες είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων [≥1 ν(NRTIs, ≥1 NNRTIs, ≥2 PIs, και/ή ενφουβιρτίδη] ή τεκμηριωμένη αντοχή σε τουλάχιστον έναν παράγοντα από κάθε κατηγορία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 σε maraviroc 300 mg (ισοδύναμη δόση) άπαξ ημερησίως, δύο φορές ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία αποτελούμενη από 3 έως 6 αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (εξαιρουμένης της χαμηλής δόσης ριτοναβίρης). Η OBT επιλέχθηκε με βάση το ιστορικό θεραπείας του ασθενούς και τις αρχικές μετρήσεις γονοτυπικής και φαινοτυπικής αντοχής του ιού.

Πίνακας 5: Δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών (Συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

Δημογραφικά Χαρακτηριστικά και Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT N = 426 Εικονικό φάρμακο + OBT N = 209
Ηλικία (έτη) (Εύρος, έτη) 46,3 (21-73) 45,7 (29-72)
Αρσενικό Φύλο 89,7% 88,5%
Φυλή (Λευκή/Μαύρη/Άλλη) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Μέσα Αρχικά Επίπεδα HIV-1 RNA (log10 αντίγραφα/mL) 4,85 4,86
Διάμεσος Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων (κύτταρα/mm3) (εύρος, κύτταρα/mm3) 166,8 (2,0-820,0) 171,3 (1,0-675,0)
Αρχικό Ιικό Φορτίο >100.000 αντίγραφα/mL 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων ≤200 κύτταρα/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Αριθμός (Ποσοστό) ασθενών με τιμή GSS (τιμή γονοτυπικής ευαισθησίας)1:
0 102 (23,9%) 51 (24,4%)
1 138 (32,4%) 53 (25,4%)
2 80 (18,8%) 41 (19,6%)
≥3 104 (24,4%) 59 (28,2%)

1 Βάσει του προσδιορισμού αντοχής GeneSeq

Στις βασικές κλινικές μελέτες συμπεριελήφθη περιορισμένος αριθμός ασθενών που ανήκε σε φυλές διαφορετικές από εκείνη των Καυκάσιων, επομένως πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα γι αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Η μέση αύξηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η αγωγή και σημειώθηκε μεταβολή του αποτελέσματος του τροπισμού, σε ιό με διπλό/μικτό τροπισμό ή ιό με CXCR4 τροπισμό, στην ομάδα που έλαβε maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (+56 κύτταρα/mm3), ήταν μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (+13,8 κύτταρα/mm3), ανεξαρτήτως τροπισμού.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 48 (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

Αποτελέσματα Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT N=426 Εικονικό φάρμακο + OBT N=209 Διαφορά1 (Διάστημα εμπιστοσύνης2)
HIV-1 RNA
Μέση μεταβολή από την έναρξη (log αντίγραφα/mL) -1,837 -0,785 -1,055 (-1.327, -0.783)
Ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA επίπεδα <400 αντίγραφα/mL 56,1% 22,5% Σχετικός Λόγος Συμπληρωματικών Πιθανοτήτων (Odds ratio): 4,76 (3,24, 7,00)
Ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA επίπεδα <50 αντίγραφα/mL 45,5% 16,7% Σχετικός Λόγος Συμπληρωματικών Πιθανοτήτων (Odds ratio): 4,49 (2,96, 6,83)
Αριθμός CD4+ κυττάρων
Μέση μεταβολή από την έναρξη (κύτταρα/µL) 122,78 59,17 63,13 (44,28, 81,99)2

1 Τιμές p< 0,0001 2 Για όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν 95%, εκτός από τη μεταβολή του HIV-1 RNA από την έναρξη, η οποία ήταν 97,5%

Σε μια αναδρομική ανάλυση των μελετών MOTIVATE με μια πιο ευαίσθητη δοκιμασία για τον έλεγχο τροπισμoύ (Trofile ES), τα ποσοστά ανταπόκρισης (<50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα) σε ασθενείς που ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη μόνο ιός με CCR5 τροπισμό ήταν 48,2% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με maraviroc + OBT (n=328) και 16,3% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία μόνο με OBT (n=178). To maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT ήταν ανώτερο σε σχέση με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, σε όλες τις υποομάδες των ασθενών που αναλύθηκαν (βλέπε Πίνακα 7). Οι ασθενείς με πολύ χαμηλό αριθμό CD4+ κυττάρων στην αρχή της θεραπείας (δηλ. <50 κύτταρα/µL) είχαν λιγότερο ευνοϊκή έκβαση. Αυτή η υποομάδα είχε υψηλό βαθμό κακών δεικτών πρόγνωσης, δηλ. εκτεταμένη αντοχή και υψηλό ιικό φορτίο στην αρχή της θεραπείας. Ωστόσο, φάνηκε σημαντικό θεραπευτικό όφελος για το maraviroc σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (βλέπε Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αναλογία ασθενών που πέτυχαν <50 αντίγραφα/mL κατά την Εβδομάδα 48 ανά υποομάδα (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Υποομάδες HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT N=426 Εικονικό φάρμακο + OBT N=209
HIV-1 RNA στον αρχικό έλεγχο (αντίγραφα/mL):
<100.000 58,4% 34,7%
≥100.000 26,0% 9,5%
Αρχικά επίπεδα CD4+ κυττάρων (κύτταρα/µL):
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥ 350 72,9% 38,5%
Aριθμός δραστικών ARV στη βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία1:
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

1 Βάσει της τιμής GSS.

Μελέτες σε Ενήλικους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό που παρουσιάζει τροπισμό για άλλους υποδοχείς εκτός του CCR5

Η μελέτη A4001029 ήταν μια διερευνητική μελέτη σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV-1 με διπλό/μικτό τροπισμό ή HIV-1 με CXCR4 τροπισμό, με σχεδιασμό παρόμοιο με εκείνο των μελετών MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2. Η χρήση του maraviroc δεν συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του HIV 1 RNA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε αυτά τα άτομα και δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη επίδραση στον αριθμό κυττάρων CD4 +.

Μελέτες σε Ενήλικους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (MERIT) ερεύνησε το maraviroc έναντι της εφαβιρένζης, και τα δύο σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη (n=721, 1:1). Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας, το maraviroc, δεν εκπλήρωσε τα κριτήρια μη κατωτερότητας έναντι της εφαβιρένζης για το τελικό σημείο του HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL (65,3 έναντι 69,3% αντίστοιχα, κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης -11,9%). Περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με maraviroc, διέκοψαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (43 έναντι 15) και μεταξύ των ασθενών με έλλειψη αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που απέκτησε αντοχή στους NRTI (κυρίως στη λαμιβουδίνη) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του maraviroc. Λιγότεροι ασθενείς διέκοψαν το maraviroc λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (15 έναντι 49).

Μελέτες σε Ενήλικους Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της Ηπατίτιδας B και/ή Ηπατίτιδας C

Η ηπατική ασφάλεια του maraviroc σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε ασθενείς με λοίμωξη από CCR5 τροπισμό HIV-1 με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL και συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C και/ή της ηπατίτιδας B αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. 70 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=64, Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=6) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του maraviroc και 67 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=59, Κατηγορία Β, κατά Child-Pugh, n=8) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της επίπτωσης διαταραχών της ALT Βαθμού 3 και 4 (>5x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν ≤ULN, ή >3,5x την αρχική τιμή εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν >ULN) την Εβδομάδα 48. Ένας ασθενής σε κάθε σκέλος θεραπείας πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο έως την Εβδομάδα 48 (την Εβδομάδα 8 για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και την Εβδομάδα 36 για το σκέλος του maraviroc).

Μελέτες σε Προθεραπευμένους Παιδιατρικούς Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η A4001031 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίστηκε με τη δοκιμασία ενισχυμένης ευαισθησίας Trofile. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επίπεδα HIV-1 RNA υψηλότερα από 1.000 αντίγραφα/mL κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση. Όλοι οι ασθενείς (n = 103) έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα και OBT. Η δοσολογία του maraviroc βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος και οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανάλογα με το αν ο ασθενής λάμβανε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A ή/και επαγωγείς. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιτυχή δοκιμασία τροπισμού, ιός με διπλό μικτό/CXCR4 τροπισμό ανιχνεύτηκε περίπου στο 40% των δειγμάτων προκαταρκτικής αξιολόγησης (8/27, 30% στους ασθενείς ηλικίας 2-6 ετών 31/81, 38% στους ασθενείς ηλικίας 6-12 ετών και 41/90, 46% στους ασθενείς ηλικίας 12-18 ετών), γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της δοκιμασίας τροπισμού και στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ο πληθυσμός ήταν 52% θήλεις και 69% μαύροι με μέση ηλικία 10 έτη (εύρος: 2 έτη έως 17 έτη). Στην έναρξη της μελέτης, η μέση τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/mL (εύρος 2,4 έως 6,2 log10 αντίγραφα/mL), ο μέσος αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 551 κύτταρα/mm3 (εύρος 1 έως 1.654 κύτταρα/mm3) και το μέσο% των CD4+ κυττάρων ήταν 21% (εύρος 0% έως 42%). Στις 48 εβδομάδες, με χρήση ανάλυσης κατά την οποία τα περιστατικά με ελλείποντα δεδομένα, αλλαγή θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας εκλαμβάνονταν ως περιστατικά αποτυχίας της θεραπείας, το 48% των ασθενών που έλαβαν maraviroc και OBT πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 48 αντίγραφα/mL και το 65% των ασθενών πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 400 αντίγραφα/mL. Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων (ποσοστό) από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 ήταν 247 κύτταρα/mm3 (5%).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-CELSENTRI
expand_more

Απορρόφηση

Η απορρόφηση του maraviroc είναι μεταβλητή με πολλές κορυφές. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0,5-4 ώρες), μετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόματος, δόσεων κυκλοφορούντων δισκίων 300 mg σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοκινητική του από του στόματος χορηγούμενου maraviroc δεν είναι δοσοεξαρτώμενη σε όλο το δοσολογικό εύρος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg είναι 23% και προβλέπεται να φτάσει το 33% στα 300 mg. Το maraviroc είναι ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων γλυκοπρωτεΐνη Ρ. Η συγχορήγηση ενός δισκίου 300 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την Cmax και την AUC του maraviroc κατά 33% και η συγχορήγηση πόσιμου διαλύματος 75 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την AUC του maraviroc κατά 73% σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες με τα δισκία κατέδειξαν μειωμένη επίδραση της τροφής σε υψηλότερες δόσεις. Δεν υπήρχαν περιορισμοί στη λήψη τροφής στις μελέτες σε ενήλικες (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων) ή στην παιδιατρική μελέτη (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος). Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν καμία σημαντική ανησυχία ως προς την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε σχέση με τη χορήγηση της δόσης σε συνθήκες σίτισης ή νηστείας. Επομένως, το maraviroc σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς φαγητό στις συνιστώμενες δόσεις σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Το maraviroc συνδέεται (σε ποσοστό περίπου 76%) στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος και παρουσιάζει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής του maraviroc είναι περίπου 194 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και εκφραζόμενα ένζυμα έχουν δείξει ότι το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 σε μεταβολίτες που είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV-1. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του maraviroc. Επίσης, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα πολυμορφικά ένζυμα CYP2C9, CYP2D6 και CYP2C19 δε συμβάλλουν σημαντικά στο μεταβολισμό του maraviroc. Το maraviroc είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό (περίπου 42% ραδιενέργεια), μετά από εφάπαξ δόση από το στόμα 300 mg. Ο σημαντικότερος κυκλοφορών μεταβολίτης στους ανθρώπους είναι μια δευτεροταγής αμίνη (περίπου 22% ραδιενέργεια), που σχηματίζεται με N-απαλκυλίωση. Αυτός ο πολικός μεταβολίτης δεν παρουσιάζει σημαντική φαρμακολογική δράση. Άλλοι μεταβολίτες είναι προϊόντα μονοoξείδωσης και αποτελούν μόνο ελάσσονα συστατικά ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Απέκκριση

Διεξήχθη μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης χρησιμοποιώντας μια εφάπαξ δόση maraviroc 300mg, επισημασμένης με 14C. Περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ 76% ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 168 ωρών. Το maraviroc ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα (μέση τιμή 8% της δόσης) και στα κόπρανα (μέση τιμή 25% της δόσης). Ό,τι απέμεινε απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (30 mg) η ημίσεια ζωή του maraviroc ήταν 13,2 ώρες, ενώ το 22% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα και οι τιμές της ολικής κάθαρσης και της νεφρικής κάθαρσης ήταν 44,0 L/h και 10,17 L/h αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών:

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του maraviroc διενεργήθηκε σε 50 προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, ηλικίας 2 έως 18 ετών (σωματικό βάρος 10,0 έως 57,6 kg) στο στάδιο καθορισμού της δόσης της κλινικής μελέτης A4001031. Κατά τις ημέρες που διενεργείτο η εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, οι δόσεις χορηγήθηκαν με φαγητό και βελτιστοποιήθηκαν για την επίτευξη μέσης συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος (Cavg) μεγαλύτερης από 100 ng/mL. Διαφορετικά, το maraviroc χορηγήθηκε με ή χωρίς φαγητό. Η αρχική δόση του maraviroc υπολογίστηκε αναπροσαρμόζοντας τις βασιζόμενες σε επιφάνεια σώματος (BSA) 1,73 m2 δόσεις των ενηλίκων σε ζώνες δόσεων με βάση την BSA (m2) για τα παιδιά και τους εφήβους. Επιπλέον, η δοσολογία βασίστηκε στο αν οι ασθενείς λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (38/50), ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (2/50) ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (10/50) στο πλαίσιο της OBT. Σποραδική αξιολόγηση φαρμακοκινητικής διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των 47 επιπλέον ασθενών που λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A οι οποίοι δεν συμπεριλήφθηκαν στο στάδιο καθορισμού της δόσης. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων ή/και επαγωγέων του CYP3A στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε ενήλικες. Οι βασιζόμενες στην BSA (m2) ζώνες δόσεων τροποποιήθηκαν σε βασιζόμενες στο σωματικό βάρος (kg) ζώνες δόσεων για την απλοποίηση της χορήγησης και τη μείωση των σφαλμάτων στη δοσολογία (βλ. Δοσολογία). Η χρήση βασιζόμενων στο σωματικό βάρος (kg) δόσεων σε προθεραπευμένα παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1 οδηγεί σε έκθεση στο maraviroc που είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε προθεραπευμένους ενήλικες που λαμβάνουν τις συνιστώμενες δόσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα. Δεν έχει εξακριβωθεί η φαρμακοκινητική του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Διεξήχθη ανάλυση πληθυσμού των μελετών Φάσης 1/2α και Φάσης 3 (ηλικίας 16-65 ετών) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μία μελέτη συνέκρινε την φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης των 300 mg maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min, n=6) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΤΣ) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Η γεωμετρική μέση AUCinf (CV%) για το maraviroc ήταν ως ακολούθως: υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία) 1348,4 ng·h/mL (61%), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία 4367,7 ng·h/mL (52%), ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) 2677,4 ng·h/mL (40%), ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση) 2805,5 ng·h/mL (45%). Η Cmax (CV%) ήταν 335,6 ng/ml (87%) σε υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία), 801,2 ng/ml (56%) σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, 576,7 ng/ml (51%) σε ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) και 478,5 ng/ml (38%) σε ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση). Η αιμοκάθαρση είχε ελάχιστη επίδραση στην έκθεση σε ασθενείς με ΝΤΣ. Οι εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ΝΤΣ ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε μελέτες χορήγησης εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc χωρίς έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Επιπλέον, η μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων maraviroc σε συνδυασμό με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000/100 mg δύο φορές ημερησίως (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) για 7 ημέρες σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr > 50 και ≤ 80 mL/min, n=6) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥ 30 και ≤ 50 mL/min, n=6) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Τα άτομα έλαβαν 150 mg maraviroc σε διαφορετικές συχνότητες χορήγησης (υγιείς εθελοντές - κάθε 12 ώρες, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία - κάθε 24 ώρες, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία - κάθε 48 ώρες). Η μέση συγκέντρωση (Cavg) του maraviroc εντός του πρώτου 24ώρου ήταν 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml και 223,7 ng/ml για άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η Cavg του maraviroc από τις 24 έως τις 48 ώρες για άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν χαμηλή (Cavg: 32,8 ng/ml). Επομένως, συχνότητες χορήγησης μεγαλύτερες των 24 ωρών σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να οδηγήσουν σε ανεπαρκείς εκθέσεις μεταξύ 24-48 ωρών. Η ρύθμιση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως και απεκκρίνεται από το ήπαρ. Μία μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία B, n=8) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με υγιή άτομα (n=8). Η μέση γεωμετρική τιμή των λόγων της Cmax και της AUClast ήταν κατά 11% και 25% υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 32% και 46% υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας μπορεί να υποτιμηθούν λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα και υψηλότερη νεφρική κάθαρση σε αυτά τα άτομα. Τα αποτελέσματα θα πρέπει επομένως να ερμηνεύονται με προσοχή. Η φαρμακοκινητική του maraviroc δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φυλή

Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική διαφορά μεταξύ Καυκάσιων, Ασιατών και Μαύρων ατόμων. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί.

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική.

Φαρμακογονιδιωματική

Η φαρμακοκινητική του maraviroc εξαρτάται από τη δραστηριότητα και το επίπεδο έκφρασης του CYP3A5, οι οποίες μπορούν να διαμορφωθούν με γενετική διαφοροποίηση. Άτομα με λειτουργικό CYP3A5 (αλλήλιο CYP3A51) έχουν δείξει ότι έχουν μειωμένη έκθεση στο maraviroc σε σύγκριση με άτομα με ελαττωματική δραστηριότητα του CYP3A5 (π.χ. CYP3A53, CYP3A56 και CYP3A57). Η αλληλική συχνότητα του CYP3A5 εξαρτάται από την εθνικότητα: η πλειονότητα των Καυκάσιων (~90%) είναι κακοί μεταβολιστές των υποστρωμάτων του CYP3A5 (δηλαδή άτομα χωρίς αντίγραφο λειτουργικών αλληλίων του CYP3A5), ενώ περίπου το 40% των Αφροαμερικανών και το 70% των Υποσαχάριων Αφρικανών είναι εκτεταμένοι μεταβολιστές (δηλαδή άτομα με δύο αντίγραφα λειτουργικών αλληλίων του CYP3A5). Σε μία μελέτη Φάσης 1 που διεξήχθη σε υγιή άτομα, οι Έγχρωμοι με γονότυπο CYP3A5 που προσδίδει εκτεταμένο μεταβολισμό του maraviroc (2 αλλήλια του CYP3A51, n=12) εμφάνισαν χαμηλότερη AUC κατά 37% και 26% όταν χορηγήθηκε 300 mg maraviroc δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με Έγχρωμους (n=11) και Καυκάσιους (n=12) με γονότυπο CYP3A5 που προσδίδει φτωχό μεταβολισμό του maraviroc (όχι αλλήλιο CYP3A51), αντίστοιχα. Η διαφορά στην έκθεση του maraviroc μεταξύ των εκτεταμένων και των ανεπαρκών μεταβολιστών του CYP3A5 μειώθηκε όταν το maraviroc χορηγήθηκε μαζί με ισχυρό αναστολέα του CYP3A. Οι εκτεταμένοι μεταβολιστές του CYP3A5 (n=12) είχαν 17% κατώτερη maraviroc AUC έναντι των ασθενών μεταβολιστών του CYP3A5 (n=11) όταν χορηγήθηκαν με maraviroc 150 mg άπαξ ημερησίως παρουσία δαρουναβίρης/κομπισιστάτης (800/150 mg). Όλα τα άτομα στη μελέτη Φάσης 1 πέτυχαν τις συγκεντρώσεις Cavg που έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με σχεδόν μέγιστη ιολογική αποτελεσματικότητα με το maraviroc (75 ng/mL) στη μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (MERIT). Επομένως, παρά τις διαφορές στην επικράτεια του γονότυπου του CYP3A5 ανά φυλή, η επίδραση του γονότυπου του CYP3A5 στην έκθεση στο maraviroc δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του maraviroc ανάλογα με τον γονοτύπο, τη φυλή ή την εθνικότητα του CYP3A5.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

tablet
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
3002977
Μοριακός τύπος
C29H41F2N5O
Μοριακό βάρος
513.7
IUPAC
4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1S,5R)-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide
InChIKey
GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N