IDELALISIB
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
medication
SPC-ZYDELIG
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές την ημέρα
- Δόση έναρξης: 150 mg δύο φορές την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Εάν ασθενής παραλείψει δόση: εντός 6 ωρών από κανονική ώρα λήψης, ο ασθενής πρέπει να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό. Για περισσότερο από 6 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση, αλλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες (ALT/AST > 5 x ULN): Αναστολή θεραπείας. Επανέναρξη στα 100 mg δύο φορές την ημέρα όταν οι τιμές επιστρέψουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα (ALT/AST ≤ 3 x ULN). Εάν δεν επανεμφανιστεί, κλιμάκωση στα 150 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν επανεμφανιστεί, αναστολή μέχρι τις τιμές Βαθμού 1 ή χαμηλότερα, μετά εξέταση επανέναρξης στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Διάρροια/κολίτιδα Βαθμού 3 ή 4: Αναστολή θεραπείας. Επανέναρξη στα 100 mg δύο φορές την ημέρα όταν επιστρέψει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα. Εάν δεν επανεμφανιστεί, κλιμάκωση στα 150 mg δύο φορές την ημέρα. Πνευμονίτιδα (πιθανολογούμενη): Αναστολή θεραπείας. Εάν επιλυθεί και είναι κατάλληλη η επανάληψη, εξέταση συνέχισης στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Διακοπή οριστικά σε μέτρια ή σοβαρή συμπτωματική πνευμονίτιδα ή οργανούμενη πνευμονία. Εξάνθημα Βαθμού 3 ή 4: Αναστολή θεραπείας. Επανέναρξη στα 100 mg δύο φορές την ημέρα όταν επιστρέψει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα. Εάν δεν επανεμφανιστεί, κλιμάκωση στα 150 mg δύο φορές την ημέρα. Ουδετεροπενία (ANC < 500 ανά mm3): Αναστολή θεραπείας. Παρακολούθηση ANC τουλάχιστον κάθε εβδομάδα. Επανέναρξη στα 100 mg δύο φορές την ημέρα όταν ANC ≥ 500 ανά mm3. Για ANC 1.000 έως < 1.500/mm3 και ANC 500 έως < 1.000/mm3, διατήρηση της δοσολογίας του Zydelig.
-
ΕνήλικεςΔόση150 mgΔύο φορές την ημέρα. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της θεραπείας, αλλά συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΥπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για δοσολογικές συστάσεις. Συνιστάται προσοχή και εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-ZYDELIG
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
SPC-ZYDELIG
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Σοβαρές λοιμώξειςσοβαρή/θανατηφόραΗ θεραπεία με το Zydelig δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με οποιαδήποτε ένδειξη συνεχιζόμενης συστηματικής βακτηριακής, μυκητιασικής ή ιογενούς λοίμωξης. Να χορηγείται προφύλαξη για PJP σε όλους τους ασθενείς καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με idelalisib και για μια περίοδο 2 έως 6 μηνών μετά τη διακοπή. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα και να αναφέρουν άμεσα νέα αναπνευστικά συμπτώματα. Για ασθενείς με ενδείξεις ιαιμίας από CMV και κλινικά σημεία λοίμωξης από CMV, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της idelalisib μέχρι να αντιμετωπιστεί η λοίμωξη. Εάν κριθεί ότι τα οφέλη από τη συνέχιση της idelalisib υπερτερούν των κινδύνων, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση προληπτικής θεραπείας για CMV.
-
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν ενδεχόμενη PML κατά τη διαφορική διάγνωση ασθενών με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωσιακά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα. Επί υποψίας ύπαρξης PML, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις και η θεραπεία θα πρέπει να ανασταθεί μέχρι να αποκλειστεί ενδεχόμενη PML. Σε περίπτωση αμφιβολίας, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και η χρήση κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για την PML. Εάν η διάγνωση PML επιβεβαιωθεί, η χορήγηση της idelalisib πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
-
ΟυδετεροπενίαΒαθμού 3 ή 4Οι αριθμοί των αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς. (βλ. Δοσολογία)
-
ΗπατοτοξικότηταΒαθμού 3 και 4 (> 5 x ULN)Η θεραπεία με Zydelig πρέπει να διακόπτεται σε περιπτώσεις όπου παρατηρείται αύξηση Βαθμού 3 ή 4 των επιπέδων ALT/AST και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε χαμηλότερη δόση αφού οι τιμές επανέλθουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα. (βλ. Δοσολογία)
-
Διάρροια/κολίτιδασοβαρήΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρουΠεριπτώσεις σοβαρής σχετιζόμενης με το φάρμακο κολίτιδας επιλύθηκαν με τη διακοπή της δόσης και πρόσθετη συμπτωματική θεραπεία. Να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρου λόγω περιορισμένης εμπειρίας.
-
Πνευμονίτιδα και οργανούμενη πνευμονίασοβαρή (ορισμένες με μοιραία έκβαση)Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν σοβαρά πνευμονικά συμβάματα, η idelalisib θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται για σχετική αιτιολογία. Εάν διαγνωστεί είτε μέτρια είτε σοβαρή συμπτωματική πνευμονίτιδα ή οργανούμενη πνευμονία, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και η idelalisib θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
-
Σοβαρές δερματικές αντιδράσειςσοβαρή (με θανατηφόρες εκβάσεις)Σε περίπτωση υπόνοιας συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) ή αντίδρασης στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS), η χρήση της idelalisib πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται και να λαμβάνει κατάλληλη θεραπεία. Εάν η διάγνωση SJS, TEN ή DRESS επιβεβαιωθεί, η χορήγηση της idelalisib πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
-
Επαγωγείς του CYP3AαποφεύγεταιΗ συγχορήγηση του Zydelig με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, St. John’s wort ή καρβαμαζεπίνη, θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
-
Υποστρώματα του CYP3AαποφεύγεταιΗ ταυτόχρονη θεραπεία idelalisib με υποστρώματα του CYP3A με σοβαρές και/ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιοδαρόνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, κουετιαπίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλδεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη) θα πρέπει να αποφεύγεται και εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι λιγότερο ευαίσθητα στην αναστολή του CYP3A4 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αν είναι δυνατόν. (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ιδίως σοβαρή)Συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και προσοχή κατά τη χορήγηση του Zydelig σε αυτόν τον πληθυσμό.
-
Χρόνια ηπατίτιδαΠληθυσμόςασθενείς με χρόνια ενεργή ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της ιογενούς)Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Zydelig σε ασθενείς με ενεργή ηπατίτιδα.
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠρέπει να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ παίρνουν idelalisib και για 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Όσες χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού. (βλ. Κύηση και γαλουχία)
-
Έκδοχααλλεργικές αντιδράσειςΤο Zydelig περιέχει την αζωχρωστική ουσία sunset yellow FCF (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
swap_horiz
SPC-ZYDELIG
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΜειωμένη αποτελεσματικότητα idelalisibΣύστασηΝα αποφεύγεται
-
αντένδειξηΜειωμένη αποτελεσματικότητα idelalisibΣύστασηΝα αποφεύγεται
-
ΒαλσαμόχορτοαντένδειξηΜειωμένη αποτελεσματικότητα idelalisibΣύστασηΝα αποφεύγεται
-
Καρβαμαζεπίνη (επαγωγέας CYP3A)αντένδειξηΜειωμένη αποτελεσματικότητα idelalisibΣύστασηΝα αποφεύγεται
-
Αναστολείς του CYP3A/P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη)παρακολούθησηΑύξηση Cmax και AUCinf της idelalisibΣύστασηΣυνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης της idelalisib.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με αλφουζοσίνη.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. αναπνευστική καταστολή, καταστολή).
-
Αμιοδαρόνη, κινιδίνηαντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με αμιοδαρόνη ή κινιδίνη.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της ανοχής σε αυτούς τους αντικαρκινικούς παράγοντες.
-
Καρβαμαζεπίνη (υπόστρωμα CYP3A)παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΠρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του αντιεπιληπτικού φαρμάκου.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται η προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του αντικαταθλιπτικού και η παρακολούθηση για την ανταπόκριση στο αντικαταθλιπτικό.
-
Βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP3A)παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται να παρακολουθείται η διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία (INR) κατά τη συγχορήγηση και μετά τη διακοπή της θεραπείας με idelalisib.
-
προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΕνδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης της κολχικίνης. Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με κολχικίνη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται αυξημένη παρακολούθηση για σχετιζόμενες με τη ριφαμπουτίνη ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας.
-
Αναστολείς πρωτεάσης του HCV (Μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη)παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
-
Μακρολιδικά αντιβιοτικά (Κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη)προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΚλαριθρομυκίνη: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Κλινική παρακολούθηση για CrCl < 90 ml/min. Εξετάζονται εναλλακτικά αντιβακτηριακά για CrCl < 60 ml/min. Τελιθρομυκίνη: Συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με κουετιαπίνη ή πιμοζίδη. Μπορούν να εξεταστούν εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως ολανζαπίνη.
-
προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σχετιζόμενη με τη βοσεντάνη τοξικότητα.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με σισαπρίδη.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
-
Από του στόματος βουδεσονίδηπαρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση για αυξημένα σημεία/συμπτώματα των επιδράσεων των κορτικοστεροειδών.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη.
-
προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση και μπορεί να εξεταστεί χαμηλότερη δόση έναρξης. Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί η αλλαγή σε πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη ή πιταβαστατίνη.
-
παρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται θεραπευτική παρακολούθηση.
-
αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (επιμήκυνση QT, αίσθημα παλμών, φλεβοκομβική ταχυκαρδία).
-
Σιλδεναφίλη (για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση)αντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με σιλδεναφίλη.
-
Ταδαλαφίλη (για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση)προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΑπαιτείται προσοχή, μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης.
-
Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη (για στυτική δυσλειτουργία)προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΑπαιτείται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να εξεταστεί η μείωση της δόσης, με αυξημένη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Μιδαζολάμη (από του στόματος), τριαζολάμηαντένδειξηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΗ idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με μιδαζολάμη (από του στόματος) ή τριαζολάμη.
-
προσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορόΣύστασηΣυνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης και μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης.
-
προσοχήΜη γνωστή in vivo επίδραση, πιθανή αναστολή/επαγωγή CYP2C8ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Βαρφαρίνη (υπόστρωμα επαγώγιμων ενζύμων)προσοχήΜειωμένη αποτελεσματικότηταΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Φαινυτοΐνη (υπόστρωμα επαγώγιμων ενζύμων)προσοχήΜειωμένη αποτελεσματικότηταΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
S-μεφαινυντοΐνηπροσοχήΜειωμένη αποτελεσματικότηταΣύστασηΣυνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Ετεξιλική δαβιγατράνηπροσοχήΠιθανή αυξημένη έκθεση λόγω αναστολής εντερικής P-gpΣύστασηΟ κίνδυνος αναστολής της P-gp στο γαστρεντερικό σωλήνα δεν μπορεί να αποκλειστεί.
sick
SPC-ZYDELIG
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
- Λοίμωξη από CMV
- Ουδετεροπενία
- Λεμφοκυττάρωση
- Πνευμονίτιδα
- Οργανωτική πνευμονία
- Διάρροια
- Κολίτιδα
- Αυξημένη τρανσαμινάση
- Ηπατοκυτταρική βλάβη
- Εξάνθημα
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Σύνδρομο DRESS
- Πυρεξία
- Αυξημένα τριγλυκερίδια
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑυξημένα τριγλυκερίδιαΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη τρανσαμινάσηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚολίτιδαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΛεμφοκυττάρωσηΑίμα
-
Πολύ συχνέςΛοίμωξη από CMVΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΠνευμονία από Pneumocystis jiroveciiΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΗπατοκυτταρική βλάβηΉπαρ
-
ΣυχνέςΠνευμονίτιδαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΟργανωτική πνευμονίαΑναπνευστικό
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
ΣπάνιεςΤοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο DRESSΔέρμα
pregnant_woman
SPC-ZYDELIG
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΤο Zydelig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.Με βάση ευρήματα σε ζώα, η idelalisib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το Zydelig και για 1 μήνα μετά τη λήξη της θεραπείας. Ως εκ τούτου, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ παίρνουν το Zydelig και για 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η idelalisib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και ως εκ τούτου οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης. Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της idelalisib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΟ θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Zydelig.Δεν είναι γνωστό εάν η idelalisib και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τους ανθρώπους για την επίδραση της idelalisib στη γονιμότητα.Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν το δυναμικό για επιβλαβείς επιδράσεις της idelalisib στη γονιμότητα και την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
SPC-ZYDELIG
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-ZYDELIG
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-ZYDELIG
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης idelalisib, παρατηρήθηκαν ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής και μετά από 0,5 έως 1,5 ώρες υπό κατάσταση νηστείας. Μετά από χορήγηση 150 mg…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | κάθε 2 εβδομάδες | Πρώτοι 3 μήνες θεραπείας |
| εβδομαδιαία | Αυξήσεις ALT/AST Βαθμού ≥2 | ||
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | κάθε 2 εβδομάδες | Πρώτοι 3 μήνες θεραπείας |
| εβδομαδιαία | Αυξήσεις ALT/AST Βαθμού ≥2 | ||
| Ολική χολερυθρίνη | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | κάθε 2 εβδομάδες | Πρώτοι 3 μήνες θεραπείας |
| εβδομαδιαία | Αυξήσεις ALT/AST Βαθμού ≥2 | ||
| Αιμοσφαιρίνη (Hb) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | κάθε 2 εβδομάδες | Πρώτοι 6 μήνες θεραπείας με idelalisib |
| κάθε εβδομάδα | ANC μικρότερος από 1.000 ανά mm3 | ||
| Εργαστηριακή παρακολούθηση για CMV | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | τακτική | Θετικές για CMV οροδιαγνωστικές εξετάσεις ή ιστορικό λοίμωξης από CMV |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση για CMV | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | τακτική | Θετικές για CMV οροδιαγνωστικές εξετάσεις ή ιστορικό λοίμωξης από CMV |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-ZYDELIG
expand_more
Δοσολογία
Η θεραπεία με το Zydelig θα πρέπει να διεξάγεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg idelalisib δύο φορές την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Zydelig εντός 6 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση για περισσότερο από 6 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.
Τροποποίηση της δόσης
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες
Η θεραπεία με το Zydelig πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση αύξησης των αμινοτρανσφερασών Βαθμού 3 ή 4 (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης [ALT]/ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > 5 x το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]). Μόλις οι τιμές επιστρέψουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα (ALT/AST ≤ 3 x ULN), η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν το συμβάν δεν επανεμφανιστεί, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου στα 150 mg δύο φορές την ημέρα κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού. Εάν το συμβάν επανεμφανιστεί, η θεραπεία με το Zydelig πρέπει να αναστέλλεται μέχρι οι τιμές να επιστρέψουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα, μετά από το οποίο μπορεί να εξεταστεί ή εκ νέου έναρξη στα 100 mg δύο φορές την ημέρα κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Διάρροια/κολίτιδα
Η θεραπεία με το Zydelig πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση διάρροιας/κολίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Μόλις η διάρροια/κολίτιδα επιστρέψει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν η διάρροια/κολίτιδα δεν επανεμφανιστεί, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου στα 150 mg δύο φορές την ημέρα κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Πνευμονίτιδα
Η θεραπεία με το Zydelig πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση πιθανολογούμενης πνευμονίτιδας. Άπαξ η πνευμονίτιδα έχει επιλυθεί και εάν είναι κατάλληλη η επανάληψη της θεραπείας, μπορεί να εξεταστεί συνέχιση της θεραπείας στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Η θεραπεία με Zydelig πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση μέτριας ή σοβαρής συμπτωματικής πνευμονίτιδας ή οργανούμενης πνευμονίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Εξάνθημα
Η θεραπεία με το Zydelig πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση εξανθήματος Βαθμού 3 ή 4. Μόλις το εξάνθημα επιστρέψει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν το εξάνθημα δεν επανεμφανιστεί, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου στα 150 mg δύο φορές την ημέρα κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ουδετεροπενία
Η θεραπεία με το Zydelig θα πρέπει να αναστέλλεται στους ασθενείς ενόσω ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) βρίσκεται κάτω από 500 ανά mm3. Ο ANC θα πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον κάθε εβδομάδα μέχρι ο ANC να είναι ≥ 500 ανά mm3 οπότε η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου στα 100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
- ANC 1.000 έως < 1.500/mm3
- Διατήρηση της δοσολογίας του Zydelig.
- ANC 500 έως < 1.000/mm3
- Διατήρηση της δοσολογίας του Zydelig.
- ANC < 500/mm3
- Διακοπή της δοσολογίας του Zydelig.
- Παρακολούθηση του ANC τουλάχιστον κάθε εβδομάδα.
- Παρακολούθηση του ANC τουλάχιστον κάθε εβδομάδα μέχρι ο ANC ≥ 500/mm3, στη συνέχεια η δοσολογία του Zydelig μπορεί να συνεχιστεί στα 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της θεραπείας με το Zydelig σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Zydelig σε αυτόν τον πληθυσμό και συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zydelig σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Zydelig προορίζεται για από στόματος χρήση. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο δεν πρέπει να μασιέται ή να συνθλίβεται. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές).
block
Αντενδείξεις
SPC-ZYDELIG
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-ZYDELIG
expand_more
Προειδοποιήσεις
Σοβαρές λοιμώξεις
Η θεραπεία με το Zydelig δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με οποιαδήποτε ένδειξη συνεχιζόμενης συστηματικής βακτηριακής, μυκητιασικής ή ιογενούς λοίμωξης. Σοβαρές και θανατηφόρες λοιμώξεις έχουν συμβεί με την idelalisib, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PJP) και κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Θα πρέπει επομένως να χορηγείται προφύλαξη για PJP σε όλους τους ασθενείς καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με idelalisib και για μια περίοδο 2 έως 6 μηνών μετά τη διακοπή. Η διάρκεια της προφύλαξης μετά τη θεραπεία πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση και μπορεί να λαμβάνει υπόψη παράγοντες κινδύνου του ασθενούς όπως ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και παρατεταμένη ουδετεροπενία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα τυχόν νέα αναπνευστικά συμπτώματα. Συνιστάται τακτική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για λοίμωξη από CMV σε ασθενείς με θετικές για CMV οροδιαγνωστικές εξετάσεις κατά την έναρξη της θεραπείας με idelalisib ή με άλλες ενδείξεις ιστορικού λοίμωξης από CMV. Οι ασθενείς με ιαιμία από CMV χωρίς συσχετιζόμενα κλινικά σημεία λοίμωξης από CMV πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Για ασθενείς με ενδείξεις ιαιμίας από CMV και κλινικά σημεία λοίμωξης από CMV, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της idelalisib μέχρι να αντιμετωπιστεί η λοίμωξη. Εάν κριθεί ότι τα οφέλη από τη συνέχιση της idelalisib υπερτερούν των κινδύνων, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση προληπτικής θεραπείας για CMV.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) μετά από τη χρήση της idelalisib στο πλαίσιο προηγούμενων ή ταυτόχρονων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών που έχουν σχετιστεί με PML. Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν ενδεχόμενη PML κατά τη διαφορική διάγνωση ασθενών με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωσιακά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα. Επί υποψίας ύπαρξης PML, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις και η θεραπεία θα πρέπει να ανασταλεί μέχρι να αποκλειστεί ενδεχόμενη PML. Σε περίπτωση αμφιβολίας, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και η χρήση κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για την PML συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) (κατά προτίμηση με σκιαγραφικό), της εξέτασης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για τον εντοπισμό DNA του ιού JC και της επανάληψης των νευρολογικών αξιολογήσεων.
Ουδετεροπενία
Εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας, έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με idelalisib. Οι αριθμοί των αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας με idelalisib και τουλάχιστον κάθε εβδομάδα στους ασθενείς ενόσω ο ANC είναι μικρότερος από 1.000 ανά mm3 (βλ. Δοσολογία).
Ηπατοτοξικότητα
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις στην ALT και στην AST Βαθμού 3 και 4 (> 5 x ULN) σε κλινικές μελέτες της idelalisib. Έχουν επίσης υπάρξει αναφορές για ηπατοκυτταρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας. Οι αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαμινάσες παρατηρήθηκαν γενικά εντός των πρώτων 12 εβδομάδων θεραπείας και ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Από τους ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με idelalisib σε χαμηλότερη δόση, το 26% επανεμφάνισε αύξηση των επιπέδων ALT/AST. Η θεραπεία με Zydelig πρέπει να διακόπτεται σε περιπτώσεις όπου παρατηρείται αύξηση Βαθμού 3 ή 4 των επιπέδων ALT/AST και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε χαμηλότερη δόση αφού οι τιμές επανέλθουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα (ALT/AST ≤ 3 x ULN). Η ALT, η AST και η ολική χολερυθρίνη πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST Βαθμού 2 ή υψηλότερες, οι τιμές ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης των ασθενών πρέπει να παρακολουθούνται σε εβδομαδιαία βάση μέχρι οι τιμές να επανέλθουν σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα.
Διάρροια/κολίτιδα
Περιπτώσεις σοβαρής σχετιζόμενης με το φάρμακο κολίτιδας εμφανίστηκαν σχετικά καθυστερημένα (μήνες) μετά την έναρξη της θεραπείας, ορισμένες φορές με ταχεία επιδείνωση, αλλά επιλύθηκαν εντός μερικών εβδομάδων με τη διακοπή της δόσης και πρόσθετη συμπτωματική θεραπεία (π.χ. αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως εντερική βουδεσονίδη). Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.
Πνευμονίτιδα και οργανούμενη πνευμονία
Περιπτώσεις πνευμονίτιδας και οργανούμενης πνευμονίας (ορισμένες με μοιραία έκβαση) έχουν αναφερθεί με την idelalisib. Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν σοβαρά πνευμονικά συμβάματα, η idelalisib θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται για σχετική αιτιολογία. Εάν διαγνωστεί είτε μέτρια είτε σοβαρή συμπτωματική πνευμονίτιδα ή οργανούμενη πνευμονία, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και η idelalisib θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS) παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση idelalisib. Περιστατικά συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) με θανατηφόρες εκβάσεις αναφέρθηκαν κατά την ταυτόχρονη χορήγηση idelalisib με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με τα εν λόγω σύνδρομα. Σε περίπτωση υπόνοιας συνδρόμου SJS, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) ή αντίδρασης στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS), η χρήση της idelalisib πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται και να λαμβάνει κατάλληλη θεραπεία. Εάν η διάγνωση SJS, TEN ή DRESS επιβεβαιωθεί, η χορήγηση της idelalisib πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Επαγωγείς του CYP3A
Η έκθεση στην idelalisib μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP3A, όπως ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, St. John’s wort (Hypericum perforatum, υπερικό, βαλσαμόχορτο) ή καρβαμαζεπίνη. Δεδομένου ότι μια μείωση των συγκεντρώσεων της idelalisib στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα, η συγχορήγηση του Zydelig με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Υποστρώματα του CYP3A
Ο κύριος μεταβολίτης της idelalisib, GS-563117, είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Συνεπώς, η idelalisib έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ορού του άλλου προϊόντος (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Όταν η idelalisib συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το άλλο προϊόν για τις συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4. Η ταυτόχρονη θεραπεία idelalisib με υποστρώματα του CYP3A με σοβαρές και/ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιοδαρόνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, κουετιαπίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλδεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη) θα πρέπει να αποφεύγεται και εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι λιγότερο ευαίσθητα στην αναστολή του CYP3A4 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αν είναι δυνατόν.
Ηπατική δυσλειτουργία
Συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία καθώς η έκθεση αναμένεται να είναι αυξημένη σε αυτόν τον πληθυσμό, ιδίως σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε κλινικές μελέτες με idelalisib. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Zydelig σε αυτόν τον πληθυσμό.
Χρόνια ηπατίτιδα
Η idelalisib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χρόνια ενεργή ηπατίτιδα συμπεριλαμβανομένης της ιογενούς ηπατίτιδας. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Zydelig σε ασθενείς με ενεργή ηπατίτιδα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ παίρνουν idelalisib και για 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία). Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης δεδομένου ότι προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η idelalisib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.
Έκδοχα
Το Zydelig περιέχει την αζωχρωστική ουσία sunset yellow FCF (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-ZYDELIG
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Η idelalisib μεταβολίζεται κυρίως μέσω της αλδεϋδo-οξειδάσης και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A και γλυκουρονιδίωσης (UGT1A4). Ο κύριος μεταβολίτης της είναι το GS-563117, το οποίο δεν είναι φαρμακολογικά ενεργό. Η idelalisib και το GS-563117 είναι υποστρώματα της P-gp και της BCRP.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της idelalisib
Επαγωγείς του CYP3A
Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων έδειξε ότι η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 150 mg idelalisib με ριφαμπικίνη (έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A) οδήγησε σε ~75% μείωση στην AUCinf της idelalisib. Η συγχορήγηση του Zydelig με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο ή καρβαμαζεπίνη, θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αναστολείς του CYP3A/P-gp
Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων έδειξε ότι η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 400 mg idelalisib με 400 mg μία φορά την ημέρα κετοκοναζόλη (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, της P-gp και της BCRP) οδήγησε σε 26% αύξηση στην Cmax και 79% αύξηση στην AUCinf της idelalisib. Δεν θεωρείται αναγκαία η αρχική προσαρμογή της δόσης της idelalisib όταν χορηγείται με αναστολείς του CYP3A/P-gp, αλλά συνιστάται εντατικοποιημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Επίδραση της idelalisib στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Υποστρώματα του CYP3A
Ο κύριος μεταβολίτης της idelalisib, GS-563117, είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A. Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων έδειξε ότι η συγχορήγηση της idelalisib με μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) οδήγησε σε ~140% αύξηση στην Cmax και ~440% αύξηση στην AUCinf της μιδαζολάμης λόγω της αναστολής του CYP3A από το GS-563117. Η συγχορήγηση της idelalisib με υποστρώματα του CYP3A μπορεί να αυξήσει τη συστηματική τους έκθεση και να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση τους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. In vitro, η αναστολή του CYP3A4 ήταν μη αναστρέψιμη και ως εκ τούτου η επαναφορά στη φυσιολογική ενζυμική δραστηριότητα αναμένεται να χρειάζεται αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή της χορήγησης της idelalisib.
Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της idelalisib και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A παρατίθενται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑»). Αυτός ο κατάλογος δεν είναι εξαντλητικός και προορίζεται να χρησιμεύσει μόνο ως καθοδήγηση. Γενικά, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το άλλο προϊόν για τις συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της idelalisib και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A
| Φαρμακευτικό προϊόν | Αναμενόμενη επίδραση της idelalisib στα επίπεδα του φαρμάκου | Κλινικές συστάσεις κατά τη συγχορήγηση με idelalisib |
|---|---|---|
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΛΦΑ 1-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ | ||
| Αλφουζοσίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με αλφουζοσίνη. |
| ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Φαιντανύλη, αλφενταλνίλη, μεθαδόνη, βουπρενορφίνη/ναλοξόνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. αναπνευστική καταστολή, καταστολή). |
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||
| Αμιοδαρόνη, κινιδίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με αμιοδαρόνη ή κινιδίνη. |
| Βεπριδίλη, δισοπυραμίδη, λιδοκαΐνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση. |
| ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||
| Αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης, όπως δασατινίμπη και νιλοτινίμπη, επίσης βινκριστίνη και βινβλαστίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της ανοχής σε αυτούς τους αντικαρκινικούς παράγοντες. |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του αντιεπιληπτικού φαρμάκου. |
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ | ||
| Τραζοδόνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται η προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του αντικαταθλιπτικού και η παρακολούθηση για την ανταπόκριση στο αντικαταθλιπτικό. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | ||
| Βαρφαρίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται να παρακολουθείται η διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία (INR) κατά τη συγχορήγηση και μετά τη διακοπή της θεραπείας με idelalisib. |
| ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ | ||
| Κολχικίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Ενδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης της κολχικίνης. Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με κολχικίνη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. |
| ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ | ||
| Αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη, φελοδιπίνη, νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών. |
| ΑΝΤΙΛΟΙΜΩΔΗ | ||
| Αντιμυκητιασικά: Κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση. |
| Αντιμυκοβακτηριακά: Ριφαμπουτίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται αυξημένη παρακολούθηση για σχετιζόμενες με τη ριφαμπουτίνη ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας. |
| Αναστολείς πρωτεάσης του HCV: Μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση. |
| Μακρολιδικά αντιβιοτικά: Κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της κλαριθρομυκίνης για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] 60-90 ml/min). Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για ασθενείς με CrCl < 90 ml/min. Για ασθενείς με CrCl < 60 ml/min, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά αντιβακτηριακά. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για την τελιθρομυκίνη. |
| ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ/ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Κουετιαπίνη, πιμοζίδη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με κουετιαπίνη ή πιμοζίδη. Μπορούν να εξεταστούν εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως ολανζαπίνη. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ | ||
| Βοσεντάνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Απαιτείται προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σχετιζόμενη με τη βοσεντάνη τοξικότητα. |
| ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΤΗΣ ΕΡΥΣΙΒΩΔΟΥΣ ΟΛΥΡΑΣ | ||
| Εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη. |
| ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑΣ | ||
| Σισαπρίδη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με σισαπρίδη. |
| ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ | ||
| Εισπνεόμενα/ρινικά κορτικοστεροειδή: Βουδεσονίδη, φλουτικαζόνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση. |
| Από του στόματος βουδεσονίδη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για αυξημένα σημεία/συμπτώματα των επιδράσεων των κορτικοστεροειδών. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | ||
| Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη. |
| Ατορβαστατίνη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση και μπορεί να εξεταστεί χαμηλότερη δόση έναρξης της ατορβαστατίνης. Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί η αλλαγή σε πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη ή πιταβαστατίνη. |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται θεραπευτική παρακολούθηση. |
| ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΣ ΒΗΤΑ ΑΓΩΝΙΣΤΗΣ | ||
| Σαλμετερόλη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η συγχορήγηση σαλμετερόλης και idelalisib δεν συνιστάται. Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών συσχετιζόμενων με τη σαλμετερόλη, συμπεριλαμβανομένης της επιμήκυνσης του QT, αισθήματος παλμών και φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ | ||
| Για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση: Σιλδεναφίλη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με σιλδεναφίλη. |
| Για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση: Ταδαλαφίλη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Απαιτείται προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης να εξεταστεί η μείωση της δόσης, όταν συγχορηγείται η ταδαλαφίλη με την idelalisib. |
| Για στυτική δυσλειτουργία: Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να εξεταστεί η μείωση της δόσης κατά τη συνταγογράφηση της σιλδεναφίλης ή της ταδαλαφίλης με την idelalisib, με αυξημένη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ | ||
| Μιδαζολάμη (από του στόματος), τριαζολάμη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Η idelalisib δεν πρέπει να συγχορηγείται με μιδαζολάμη (από του στόματος) ή τριαζολάμη. |
| Βουσπιρόνη, κλοραζεπάτη, διαζεπάμη, εσταζολάμη, φλουραζεπάμη, ζολπιδέμη | ↑ συγκεντρώσεων στον ορό | Συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης των ηρεμιστικών/υπνωτικών και μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης. |
Υποστρώματα του CYP2C8
In vitro, η idelalisib κατέδειξε τόσο αναστολή όσο και επαγωγή του CYP2C8, αλλά δεν είναι γνωστό εάν αυτό μεταφράζεται σε μια in vivo επίδραση στα υποστρώματα του CYP2C8. Συνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη τα οποία είναι υποστρώματα του CYP2C8 (πακλιταξέλη).
Υποστρώματα επαγώγιμων ενζύμων (π.χ. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 και UGT)
In vitro, η idelalisib ήταν επαγωγέας διαφόρων ενζύμων και ο κίνδυνος για μειωμένη έκθεση και ως εκ τούτου μειωμένη αποτελεσματικότητα για τα υποστρώματα επαγώγιμων ενζύμων, όπως CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 και UGT δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται προσοχή εάν το Zydelig χρησιμοποιείται μαζί με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη τα οποία είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων (βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη, S-μεφαινυντοΐνη).
Υποστρώματα των BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και P-gp
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων idelalisib 150 mg δύο φορές την ημέρα σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα συγκρίσιμες εκθέσεις για τη ροσουβαστατίνη (AUC 90% CI: 87, 121) και τη διγοξίνη (AUC 90% CI: 98, 111), υποδεικνύοντας απουσία κλινικά σχετικής αναστολής των BCRP, OATP1B1/1B3 ή της συστηματικής P-gp από την idelalisib. Ο κίνδυνος για αναστολή της P-gp στο γαστρεντερικό σωλήνα, ο οποίος θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση ευαίσθητων υποστρωμάτων για την εντερική P-gp, όπως ετεξιλική δαβιγατράνη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-ZYDELIG
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε δύο μελέτες Φάσης 3 (μελέτη 312-0116 και μελέτη 312-0119) και έξι μελέτες Φάσης 1 και 2. Η μελέτη 312-0116 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία 110 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, έλαβαν idelalisib + rituximab. Επιπλέον, 86 άτομα από αυτήν τη μελέτη τα οποία τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο + rituximab συνέχισαν για να λάβουν idelalisib ως μονοπαραγοντική θεραπεία σε μια μελέτη επέκτασης (μελέτη 312-0117). Η μελέτη 312-0119 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη στην οποία 173 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία έλαβαν idelalisib + ofatumumab. Οι μελέτες Φάσης 1 και 2 αξιολόγησαν την ασφάλεια της idelalisib σε ένα σύνολο 536 ατόμων με αιματολογικές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων 400 ατόμων που έλαβαν idelalisib (οποιαδήποτε δόση) ως μονοθεραπεία και 136 ατόμων που έλαβαν idelalisib σε συνδυασμό με ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα (rituximab ή ofatumumab).
Συνοπτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν με την idelalisib μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα (rituximab ή ofatumumab) παρέχονται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε άτομα με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν idelalisib, καθώς και μετεγκριτικά
| Ενέργεια | Οποιουδήποτε βαθμού | Βαθμού ≥ 3 |
|---|---|---|
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||
| Λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης πνευμονίας από Pneumocystis jirovecii και CMV)* | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | ||
| Ουδετεροπενία | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Λεμφοκυττάρωση** | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | ||
| Πνευμονίτιδα | Συχνές | Συχνές |
| Οργανούμενη πνευμονία**** | Όχι συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ||
| Διάρροια/κολίτιδα | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | ||
| Αυξημένη τρανσαμινάση | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Ηπατοκυτταρική βλάβη | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Εξάνθημα*** | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση**** | Σπάνιες | Σπάνιες |
| Αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS)**** | Μη γνωστές | Μη γνωστές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ||
| Πυρεξία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||
| Αυξημένα τριγλυκερίδια | Πολύ συχνές | Συχνές |
- Που αποτελούνται από ευκαιριακές λοιμώξεις καθώς και βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις όπως πνευμονία, βρογχίτιδα και σηψαιμία. ** Η επαγόμενη από την idelalisib λεμφοκυττάρωση δεν θα πρέπει να θεωρείται προοδευτική νόσος απουσία άλλων κλινικών ευρημάτων (βλ. Φαρμακοδυναμικές). *** Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα, φαρμακευτικό εξάνθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, φυσαλιδώδες εξάνθημα, βλατίδα, πλάκα δέρματος και αποφολιδωτικό εξάνθημα. **** Παρατηρήθηκε σε μετεγκριτικά δεδομένα
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Υψηλότερες συχνότητες λοιμώξεων συνολικά, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων Βαθμού 3 και 4, παρατηρήθηκαν στα σκέλη της idelalisib σε σύγκριση με τα σκέλη ελέγχου των κλινικών μελετών της idelalisib. Οι λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν με τη μεγαλύτερη συχνότητα ήταν λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος και συμβάντα σηψαιμίας. Σε πολλές περιπτώσεις, το παθογόνο δεν αναγνωρίστηκε· ωστόσο, μεταξύ εκείνων που αναγνωρίστηκαν ήταν τόσο συμβατικά όσο και ευκαιριακά παθογόνα, συμπεριλαμβανομένων των PJP και CMV. Σχεδόν όλες οι λοιμώξεις από PJP, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, εμφανίστηκαν υπό την απουσία προφύλαξης για PJP. Υπήρχαν περιπτώσεις PJP μετά τη διακοπή της θεραπείας με idelalisib.
Εξάνθημα
Το εξάνθημα ήταν γενικά ήπιο έως μέτριο και οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 2,1% των ατόμων. Στις μελέτες 312-0116/0117 και 312-0119, εξάνθημα (αναφερόμενο ως γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα, φαρμακευτικό εξάνθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, φυσαλιδώδες εξάνθημα, βλατίδα και πλάκα δέρματος) παρουσιάστηκε στο 31,1% των ατόμων που έλαβαν idelalisib + ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα (rituximab ή ofatumumab) και στο 8,2% εκείνων που έλαβαν ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα μόνο (rituximab ή ofatumumab). Από τα άτομα αυτά, 5,7% που έλαβαν idelalisib + ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα (rituximab ή ofatumumab) και 1,5% που έλαβαν ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα μόνο (rituximab ή ofatumumab) εμφάνισαν εξάνθημα Βαθμού 3, ενώ κανένα άτομο δεν εμφάνισε ανεπιθύμητη αντίδραση Βαθμού 4. Το εξάνθημα τυπικά αντιμετωπίστηκε με θεραπεία (π.χ. τοπικά και/ή από του στόματος στεροειδή, διφαινυδραμίνη) και διακοπή της δόσης για σοβαρές περιπτώσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα, φωτοτοξικότητα).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Περιστατικά συνδρόμου SJS, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) και αντίδρασης στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS) παρατηρήθηκαν κατά τη συγχορήγηση idelalisib και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με τα εν λόγω σύνδρομα (βενδαμουστίνη, rituximab, αλλοπουρινόλη, αμοξυκιλλίνη και σουλφαμεθοξαζόλη/τριμεθοπρίμη). SJS ή TEN εμφανίστηκαν εντός ενός μηνός από τον φαρμακευτικό συνδυασμό και προέκυψαν θανατηφόρες εκβάσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-ZYDELIG
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη
Με βάση ευρήματα σε ζώα, η idelalisib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το Zydelig και για 1 μήνα μετά τη λήξη της θεραπείας. Ως εκ τούτου, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ παίρνουν το Zydelig και για 1 μήμονα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η idelalisib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και ως εκ τούτου οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της idelalisib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Zydelig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η idelalisib και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Zydelig.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τους ανθρώπους για την επίδραση της idelalisib στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν το δυναμικό για επιβλαβείς επιδράσεις της idelalisib στη γονιμότητα και την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-ZYDELIG
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX47
Μηχανισμός δράσης
Η idelalisib αναστέλλει τη φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση p110δ (PI3Kδ), η οποία είναι υπερδραστήρια σε κακοήθειες των B-κυττάρων και είναι σημαντική σε πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που οδηγούν τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, την παλιννόστηση και τη διατήρηση κακοήθων κυττάρων στους λεμφοειδείς ιστούς και στο μυελό των οστών. Η idelalisib είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας της σύνδεσης της 5’-τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) στην καταλυτική περιοχή της PI3Kδ, οδηγώντας στην αναστολή της φωσφορυλίωσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης, ενός βασικού λιπιδίου δεύτερου αγγελιοφόρου και στην πρόληψη της φωσφορυλίωσης της Akt (πρωτεϊνική κινάση B).
Η idelalisib επάγει την απόπτωση και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από κακοήθη B-κύτταρα και σε πρωτογενή καρκινικά κύτταρα. Μέσω της αναστολής της σηματοδότησης μέσω των υποδοχέων χημειοκίνης CXCR4 και CXCR5, η οποία επάγεται από τις χημειοκίνες CXCL12 και CXCL13, αντίστοιχα, η idelalisib αναστέλλει την παλιννόστηση και τη διατήρηση των κακοήθων B-κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοειδών ιστών και του μυελού των οστών.
Δεν έχουν προσδιοριστεί, βάσει κλινικών μελετών, μηχανιστικές εξηγήσεις για την ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία με idelalisib. Δεν προγραμματίζεται περαιτέρω διερεύνηση του θέματος αυτού σε τρέχουσες μελέτες κακοηθειών των Β-κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ηλεκτροκαρδιογραφικές
Η επίδραση της idelalisib (150 mg και 400 mg) στο διάστημα QT/QTc αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό και με σύνηθες φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg) διασταυρούμενη μελέτη σε 40 υγιή άτομα. Σε δόση 2,7 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, η idelalisib δεν επιμήκυνε το διάστημα QT/QTc (δηλ. < 10 ms).
Λεμφοκυττάρωση
Κατά την έναρξη της idelalisib, έχει παρατηρηθεί προσωρινή αύξηση στις τιμές των λεμφοκυττάρων (δηλ. ≥ 50% αύξηση από την έναρξη και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων πάνω από 5.000/mcL). Αυτό παρουσιάζεται περίπου στα δύο τρίτα των ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι λαμβάνουν μονοθεραπεία με idelalisib και στο ένα τέταρτο των ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία με idelalisib. Η εμφάνιση μεμονωμένης λεμφοκυττάρωσης εκδηλώνεται κατά κανόνα τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας με idelalisib και σχετίζεται συχνά με μείωση της λεμφαδενοπάθειας. Η παρατηρούμενη λεμφοκυττάρωση αποτελεί φαρμακοδυναμική επίδραση και δεν θα πρέπει να θεωρείται προοδευτική νόσος απουσία άλλων κλινικών ευρημάτων.
Κλινική αποτελεσματικότητα στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Η idelalisib σε συνδυασμό με rituximab Η μελέτη 312-0116 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, σε 220 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, τα οποία απαιτούσαν θεραπεία αλλά δεν κρίνονταν κατάλληλα για κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν 8 κύκλους rituximab (πρώτος κύκλος στα 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος body surface area [BSA], επόμενοι κύκλοι στα 500 mg/m2 BSA) σε συνδυασμό είτε με από του στόματος εικονικό φάρμακο δύο φορές την ημέρα είτε με idelalisib 150 mg λαμβανόμενο δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος: 47 έως 92) με το 78,2% των ατόμων άνω των 65 ετών, όπου 65,5% ήταν άνδρες και 90,0% ήταν λευκοί, 64,1% είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Rai και 55,9% είχαν νόσο σταδίου C κατά Binet. Τα περισσότερα άτομα είχαν δυσμενείς κυτταρογενετικούς προγνωστικούς παράγοντες: 43,2% είχαν χρωμοσωμική έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη της πρωτεΐνης όγκου 53 (TP53), ενώ 83,6% είχαν μη μεταλλαγμένα γονίδια για τη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας της ανοσοσφαιρίνης (IGHV). Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση της ΧΛΛ μέχρι την τυχαιοποίηση ήταν 8,5 έτη. Τα άτομα είχαν διάμεση βαθμολογία αθροιστικής κλίμακας αξιολόγησης της νόσου (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) 8. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3,0. Σχεδόν όλα τα άτομα (95,9%) είχαν λάβει προηγουμένως αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν επιβίωση χωρίς εξέλιξης της νόσου (PFS, progression free survival). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στους Πίνακες 3 και 4. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρέχεται στην Εικόνα 1.
Σε σύγκριση με τη rituximab + εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με idelalisib + rituximab οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές και κλινικά σχετικές βελτιώσεις στη σωματική ευεξία, την κοινωνική ευεξία, τη λειτουργική ευεξία, καθώς και τις ειδικές για τη λευχαιμία υποκλίμακες των εργαλείων Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT-LEU) και σε στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις του άγχους, της κατάθλιψης και των συνήθων δραστηριοτήτων, όπως μετρώνται από το εργαλείο EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 312-0116
PFS Διάμεση (μήνες) (95% CI) = 19,4 (12,3 - NR) για Idelalisib + R, 6,5 (4,0 - 7,3) για Εικονικό φάρμακο + R Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,15 (0,09 - 0,24) Τιμή p = < 0,0001 ORR* n (%) (95% CI) = 92 (83,6%) (75,4 - 90,0) για Idelalisib + R, 17 (15,5%) (9,3 - 23,6) για Εικονικό φάρμακο + R Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) = 27,76 (13,40 - 57,49) Τιμή p = < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% CI) = 102/106 (96,2%) (90,6 - 99,0) για Idelalisib + R, 7/104 (6,7%) (2,7 - 13,4) για Εικονικό φάρμακο + R Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) = 225,83 (65,56 - 777,94) Τιμή p = < 0,0001 OS^ Διάμεση (μήνες) (95% CI) = NR (NR, NR) για Idelalisib + R, 20,8 (14,8 - NR) για Εικονικό φάρμακο + R Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,34 (0,19 - 0,60) Τιμή p = 0,0001
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, R: rituximab, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων, Ν: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached). Οι αναλύσεις της PFS, του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR, overall response rate) και του ποσοστού ανταπόκρισης λεμφαδένων (LNR, lymph node response rate) βασίστηκαν στην αξιολόγηση από μια ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης (IRC).
- Το ORR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (CR, complete response) ή μερική ανταπόκριση (PR, partial response) με βάση τα κριτήρια ανταπόκρισης του National Comprehensive Cancer Network (NCCN, Εθνικό Γενικό Αντικαρκινικό Δίκτυο) του 2013 και τον Cheson (2012). ** Το LNR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν ≥ 50% μείωση στο άθροισμα των γινομένων των μεγαλύτερων κατακόρυφων διαμέτρων των κύριων αλλοιώσεων. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο άτομα που είχαν αξιολογήσεις κατά την έναρξη και ≥ 1 εκτιμήσιμες αξιολογήσεις μετά την έναρξη. ^ Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS, overall survival) περιλαμβάνει δεδομένα από άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο + R στη μελέτη 312-0116 και ακολούθως έλαβαν idelalisib σε μια μελέτη επέκτασης, με βάση την ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat).
Πίνακας 4: Περίληψη της PFS και των ποσοστών ανταπόκρισης σε προκαθορισμένες υποομάδες από τη μελέτη 312-0116
Έλλειψη του 17p/μετάλλαξη του TP53 PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = NR (12,3 - NR) για Idelalisib + R (N = 46), 4,0 (3,7 - 5,7) για Εικονικό φάρμακο + R (N = 49) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,13 (0,07 - 0,27) ORR (95% CI) = 84,8% (71,1 - 93,7) για Idelalisib + R, 12,2% (4,6 - 24,8) για Εικονικό φάρμακο + R
Χωρίς μετάλλαξη IGHV PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = 19,4 (13,9 - NR) για Idelalisib + R (N = 91), 5,6 (4,0 - 7,2) για Εικονικό φάρμακο + R (N = 93) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,14 (0,08 - 0,23) ORR (95% CI) = 82,4% (73,0 - 89,6) για Idelalisib + R, 15,1% (8,5 - 24,0) για Εικονικό φάρμακο + R
Ηλικία ≥ 65 ετών PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = 19,4 (12,3 - NR) για Idelalisib + R (N = 89), 5,7 (4,0 - 7,3) για Εικονικό φάρμακο + R (N = 83) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,14 (0,08 - 0,25) ORR (95% CI) = 84,3% (75,0 - 91,1) για Idelalisib + R, 16,9% (9,5 - 26,7) για Εικονικό φάρμακο + R
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, R: rituximab, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached)
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS από τη μελέτη 312-0116 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
Συνεχής γραμμή: idelalisib + R (N = 110), διακεκομμένη γραμμή: εικονικό φάρμακο + R (N = 110) R: rituximab; N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα Η ανάλυση της PFS βασίστηκε στην αξιολόγηση από μια IRC. Για άτομα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + R, η περίληψη περιλαμβάνει δεδομένα μέχρι την πρώτη δοσολογία της idelalisib σε μια μελέτη επέκτασης.
Στη μελέτη 101-08/99 εντάχθηκαν 64 άτομα με ΧΛΛ χωρίς προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων 5 ατόμων με λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (ΛΜΛ). Τα άτομα έλαβαν idelalisib 150 mg δύο φορές την ημέρα και rituximab 375 mg/m2 BSA την εβδομάδα για 8 δόσεις. Το ORR ήταν 96,9%, με 12 CR (18,8%) και 50 PR (78,1%), συμπεριλαμβανομένων 3 CR και 6 PR σε άτομα με έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη του TP53 και 2 CR και 34 PR σε άτομα με IGHV χωρίς μετάλλαξη. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR, duration of response) δεν επετεύχθη.
Η idelalisib σε συνδυασμό με ofatumumab Η μελέτη 312-0119 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων μελέτη Φάσης 3 σε 261 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία τα οποία είχαν μετρήσιμη λεμφαδενοπάθεια, απαιτούσαν θεραπεία και παρουσίασαν εξέλιξη της ΧΛΛ < 24 μήνες από την ολοκλήρωση της τελευταίας προηγούμενης θεραπείας. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν idelalisib 150 mg δις ημερησίως και 12 εγχύσεις ofatumumab για 24 εβδομάδες ή 12 εγχύσεις μόνο ofatumumab για 24 εβδομάδες. Η πρώτη έγχυση ofatumumab χορηγήθηκε σε δόση 300 mg και συνεχίστηκε είτε σε δόση 1.000 mg στην ομάδα idelalisib + ofatumumab ή σε δόση 2.000 mg στην ομάδα μόνο ofatumumab μία φορά την εβδομάδα για 7 δόσεις και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Η idelalisib ελήφθη μέχρι την εξέλιξη της νόσας ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος: 61 έως 74) με το 64,0% των ατόμων άνω των 65 ετών, όπου 71,3% ήταν άνδρες και 84,3% ήταν λευκοί, 63,6% είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Rai και 58,2% είχαν νόσο σταδίου C κατά Binet. Τα περισσότερα άτομα είχαν δυσμενείς κυτταρογενετικούς προγνωστικούς παράγοντες: 39,5% είχαν χρωμοσωμική έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη TP53, ενώ 78,5% είχαν μη μεταλλαγμένα γονίδια για IGHV. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 7,7 έτη. Τα άτομα είχαν διάμεση βαθμολογία CIRS 4. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3,0. Το κύριο τελικό σημείο ήταν PFS. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στους Πίνακες 5 και 6. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρέχεται στην Εικόνα 2.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 312-0119
PFS Διάμεση (μήνες) (95% CI) = 16,3 (13,6 - 17,8) για Idelalisib + O, 8,0 (5,7 - 8,2) για Ofatumumab Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,27 (0,19 - 0,39) Τιμή P = < 0,0001 ORR* n (%) (95% CI) = 131 (75,3%) (68,2 - 81,5) για Idelalisib + O, 16 (18,4%) (10,9 - 28,1) για Ofatumumab Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) = 15,94 (7,8 - 32,58) Τιμή P = < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% CI) = 153/164 (93,3%) (88,3 - 96,6) για Idelalisib + O, 4/81 (4,9%) (1,4 - 12,2) για Ofatumumab Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) = 486,96 (97,91 - 2.424,85) Τιμή P = < 0,0001 OS Διάμεση (μήνες) (95% CI) = 20,9 (20,9, NR) για Idelalisib + O, 19,4 (16,9, NR) για Ofatumumab Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,74 (0,44 - 1,25) Τιμή P = 0,27
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, O: ofatumumab, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached). Οι αναλύσεις της PFS, του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR, overall response rate) και του ποσοστού ανταπόκρισης λεμφαδένων (LNR, lymph node response rate) βασίστηκαν στην αξιολόγηση από μια ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης (IRC).
- Το ORR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (CR, complete response) ή μερική ανταπόκριση (PR, partial response) και διατήρησαν την ανταπόκρισή τους για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. ** Το LNR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν ≥ 50% μείωση στο άθροισμα των γινομένων των μεγαλύτερων κατακόρυφων διαμέτρων των κύριων αλλοιώσεων. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο άτομα που είχαν αξιολογήσεις κατά την έναρξη και ≥ 1 εκτιμήσιμες αξιολογήσεις μετά την έναρξη.
Πίνακας 6: Περίληψη της PFS και των ποσοστών ανταπόκρισης σε προκαθορισμένες υποομάδες από τη μελέτη 312-0119
Έλλειψη του 17p/μετάλλαξη του TP53 PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = 13,7 (11,0 - 17,8) για Idelalisib + O (N = 70), 5,8 (4,5 - 8,4) για Ofatumumab (N = 33) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,32 (0,18 - 0,57) ORR (95% CI) = 72,9% (60,9 - 82,8) για Idelalisib + O, 15,2% (5,1 - 31,9) για Ofatumumab
Χωρίς μετάλλαξη IGHV PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = 14,9 (12,4 - 17,8) για Idelalisib + O (N = 137), 7,3 (5,3 - 8,1) για Ofatumumab (N = 68) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,25 (0,17 - 0,38) ORR (95% CI) = 74,5% (66,3 - 81,5) για Idelalisib + O, 13,2% (6,2 - 23,6) για Ofatumumab
Ηλικία ≥ 65 ετών PFS διάμεση (μήνες) (95% CI) = 16,4 (13,4 - 17,8) για Idelalisib + O (N = 107), 8,0 (5,6 - 8,4) για Ofatumumab (N = 60) Λόγος κινδύνου (95% CI) = 0,30 (0,19 - 0,47) ORR (95% CI) = 72,0% (62,5 - 80,2) για Idelalisib + O, 18,3% (9,5 - 30,4) για Ofatumumab
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, O: ofatumumab, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα
Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS από τη μελέτη 312-0119 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
Συνεχής γραμμή: idelalisib + O (N = 174), διακεκομμένη γραμμή: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα
Κλινική αποτελεσματικότητα στο οζώδες λέμφωμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της idelalisib αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική κλινική μελέτη μονού σκέλους (μελέτη 101-09) που πραγματοποιήθηκε σε 125 άτομα με λέμφωμα μη-Hodgkin χαμηλού βαθμού κακοήθειας από Β-κύτταρα (iNHL που περιλαμβάνει: FL, n = 72· ΛΜΛ, n = 28· λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα/μακροσφαιριναιμία Waldenström [LPL/WM], n = 10· και λέμφωμα οριακής ζώνης [MZL, marginal zone lymphoma], n = 15). Όλα τα άτομα ήταν ανθεκτικά στη rituximab και 124 από τα 125 άτομα ήταν ανθεκτικά σε τουλάχιστον έναν αλκυλιωτικό παράγοντα. Εκατόν δώδεκα (89,6%) άτομα ήταν ανθεκτικά στην τελευταία τους αγωγή πριν από την είσοδο στη μελέτη.
Από τα 125 άτομα που εντάχθηκαν, 80 (64%) ήταν άνδρες, η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος: 33 έως 87) και 110 (89%) ήταν λευκοί. Τα άτομα έλαβαν 150 mg idelalisib από του στόματος δύο φορές την ημέρα μέχρι να υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ORR οριζόμενο ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν CR ή PR (με βάση τα αναθεωρημένα κριτήρια ανταπόκρισης για κακόηθες λέμφωμα [Cheson]) και, για άτομα με μακροσφαιριναιμία Waldenström, μια μικρή ανταπόκριση (MR, minor response) (με βάση την αξιολόγηση ανταπόκρισης για μακροσφαιριναιμία Waldenström [Owen]). Η DOR ήταν ένα δευτερεύον τελικό σημείο και καθορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη τεκμηριωμένη ανταπόκριση (CR, PR ή MR) μέχρι την πρώτη τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Περίληψη της αποτελεσματικότητας στη μελέτη 101-09 (αξιολόγηση IRC)
| Χαρακτηριστικό | Συνολική κοόρτη iNHL (N=125) n (%) | Υποσύνολο FL (N=72) n (%) |
|---|---|---|
| ORR * 95% CI | 72 (57,6%) 48,4 - 66,4 | 40 (55,6%) 43,4 - 67,3 |
| Κατηγορία ανταπόκρισης*† CR | 13 (10,4%) | 12 (16,7%) |
| PR | 58 (46,4%) | 28 (38,9%) |
| Διάμεση DOR (μήνες) (95% CI) | 12,5 (7,4, 22,4) | 11,8 (6,2, 26,9) |
| Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI) | 11,1 (8,3, 14,0) | 11,0 (8,0, 14,0) |
| Διάμεση OS (μήνες) (95% CI) | 48,6 (33,9, 71,7) | 61,2 (38,1, NR) |
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων NR: δεν επετεύχθη (not reached)
- Ανταπόκριση όπως προσδιορίστηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC) όπου ORR = πλήρης ανταπόκριση (CR) + μερική ανταπόκριση (PR) + μικρή ανταπόκριση (MR, minor response) σε άτομα με WM. † Στη συνολική κοόρτη iNHL, 1 άτομο (0,6%) με WM είχε MR ως βέλτιστη συνολική ανταπόκριση
Η διάμεση DOR για όλα τα άτομα ήταν 12,5 μήνες (12,5 μήνες για τα άτομα με ΛΜΛ, και 11,8 μήνες για τα άτομα με FL, 20,4 μήνες για τα άτομα με LPL/WM και 18,4 μήνες για τα άτομα με MZL). Μεταξύ των 122 ατόμων με μετρήσιμους λεμφαδένες τόσο κατά την έναρξη όσο και μετά την έναρξη, 71 άτομα (58,2%) πέτυχαν ≥ 50% μείωση από την έναρξη στο άθροισμα των γινομένων των διαμέτρων (SPD, sum of the products of the diameters) των κύριων αλλοιώσεων. Από τα 53 άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν, 41 (32,8%) είχαν σταθερή νόσο, 10 (8,0%) είχαν εξέλιξη της νόσου και 2 (1,6%) ήταν μη αξιολογήσιμα. Η διάμεση OS, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας παρακολούθησης και για τα 125 άτομα, ήταν 48,6 μήνες. Η διάμεση OS, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας παρακολούθησης για όλα τα άτομα με FL, ήταν 61,2 μήνες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την idelalisib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα B-κύτταρα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-ZYDELIG
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης idelalisib, παρατηρήθηκαν ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής και μετά από 0,5 έως 1,5 ώρες υπό κατάσταση νηστείας.
Μετά από χορήγηση 150 mg idelalisib δύο φορές την ημέρα, η μέση (εύρος) Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 1.953 (272, 3.905) ng/ml και 10.439 (2.349, 29.315) ng-h/ml για την idelalisib και 4.039 (669, 10.897) ng/ml και 39.744 (6.002, 119.770) ng-h/ml για το GS-563117, αντίστοιχα. Οι εκθέσεις πλάσματος (Cmax και AUC) στην idelalisib είναι περίπου ανάλογες προς τη δόση μεταξύ 50 mg και 100 mg και λιγότερο ανάλογες προς τη δόση πάνω από τα 100 mg.
Επιδράσεις της τροφής
Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση μιας μορφής καψακίου (σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης) της idelalisib με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά προκάλεσε καμία μεταβολή στην Cmax και αύξηση κατά 36% στη μέση AUCinf. Η idelalisib μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.
Κατανομή
Η idelalisib συνδέεται κατά 93% έως 94% στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται κλινικά. Ο μέσος λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς πλάσμα ήταν περίπου 0,5. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής για την idelalisib (μέσος) ήταν περίπου 96 l.
Βιομετασχηματισμός
Η idelalisib μεταβολίζεται κυρίως μέσω της αλδεϋδo-οξειδάσης και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A και του UGT1A4. Ο κύριος και μόνος κυκλοφορών μεταβολίτης, GS-563117, είναι αδρανής έναντι της PI3Kδ.
Αποβολή
Η ημίσεια ζωή τελικής απέκκρισης της idelalisib ήταν 8,2 (εύρος: 1,9-37,2) ώρες και η φαινομενική κάθαρση της idelalisib ήταν 14,9 (εύρος: 5,1-63,8) l/h μετά την από του στόματος χορήγηση 150 mg idelalisib δύο φορές την ημέρα. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 150 mg σημασμένης με [14C] idelalisib, περίπου 78% και 15% απεκκρίθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αμετάβλητη idelalisib αποτελούσε το 23% της ολικής ραδιενέργειες που ανακτήθηκε στα ούρα σε διάρκεια 48 ωρών και το 12% της ολικής ραδιενέργειες που ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάρκεια 144 ωρών.
In vitro δεδομένα αλληλεπιδράσεων
In vitro δεδομένα έδειξαν ότι η idelalisib δεν είναι αναστολέας των μεταβολικών ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ή UGT1A1 ή των μεταφορέων OAT1, OAT3 ή OCT2.
Το GS-563117 δεν είναι αναστολέας των μεταβολικών ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή UGT1A1 ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ή OCT2.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο και φυλή
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι το φύλο και η φυλή δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117.
Ηλικιωμένοι
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117, συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων ατόμων (ηλικίας 65 ετών και άνω), σε σύγκριση με νεότερα άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής και της ασφάλειας της idelalisib πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα και σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl 15 έως 29 ml/min). Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117 σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής και της ασφάλειας της idelalisib πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα και σε άτομα με μέτρια (Κατηγορία Child-Pugh B) ή σοβαρή (Κατηγορία Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg, η AUC της idelalisib (ολική, δηλ. δεσμευμένη συν αδέσμευτη) ήταν ~60% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αντίστοιχους μάρτυρες. Η AUC της idelalisib (αδέσμευτη), αφού ελήφθησαν υπόψη διαφορές στη δέσμευση σε πρωτεΐνες, ήταν ~80% (1,8 φορές) υψηλότερη στη μέτρια και ~152% (2,5 φορές) υψηλότερη στη σοβαρή δυσλειτουργία σε σύγκριση με αντίστοιχους μάρτυρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της idelalisib στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).