ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EA03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NILOTINIB

Νιλοτινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η νιλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας μεταγωγής σήματος που στοχεύει το BCR-ABL, το c-kit και το PDGF, για τη δυνητική θεραπεία διαφόρων λευχαιμιών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ).

Εμπορικά Ονόματα

TASIGNA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-TASIGNA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες ασθενείς (νεοδιαγνωσθέντες CML σε χρόνια φάση)

Δόση300 mg δις ημερησίως
Ενήλικες ασθενείς (CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία)

Δόση400 mg δις ημερησίως
Παιδιατρικοί ασθενείς (Ph+ CML)

Δόση230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg

Μέγ. δόση400 mg (εφάπαξ δόση)

Η δοσολογία εξατομικεύεται και βασίζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA). Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά <2 ετών. Περιορισμένα δεδομένα σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιά <10 ετών και σε παιδιά <6 ετών με ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην imatinib.
Ενήλικες ασθενείς (διακοπή θεραπείας - θεραπεία πρώτης γραμμής CML-CP, βαθιά μοριακή ανταπόκριση)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με nilotinib 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή. Παρακολούθηση BCR-ABL και αιμοδιάγραμμα. Επανέναρξη θεραπείας εντός 4 εβδομάδων αν απωλεσθεί MMR: 300 mg δύο φορές ημερησίως ή μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως.
Ενήλικες ασθενείς (διακοπή θεραπείας - μετά imatinib CML-CP, βαθιά μοριακή ανταπόκριση)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με nilotinib το λιγότερο για 3 χρόνια εάν η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή. Παρακολούθηση BCR-ABL και αιμοδιάγραμμα. Επανέναρξη θεραπείας εντός 4 εβδομάδων αν απωλεσθεί MR4 ή MMR: 300 mg ή 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Ενήλικες ασθενείς (προσαρμογή δόσης για ουδετεροπενία/θρομβοπενία - νεοδιαγνωσθέντες CML-CP & CML με αντοχή/δυσανεξία σε imatinib σε χρόνια φάση)

Διακοπή θεραπείας αν ANC <1,0 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια <50 x 10^9/l. Επανέναρξη εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση αν ANC >1,0 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια >50 x 10^9/l. Μείωση δόσης σε 400 mg άπαξ ημερησίως αν τιμές αίματος παραμένουν χαμηλές.
Ενήλικες ασθενείς (προσαρμογή δόσης για ουδετεροπενία/θρομβοπενία - CML με αντοχή/δυσανεξία σε imatinib σε επιταχυνόμενη φάση)

Διακοπή θεραπείας αν ANC <0,5 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια <10 x 10^9/l. Επανέναρξη εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση αν ANC >1,0 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια >20 x 10^9/l. Μείωση δόσης σε 400 mg άπαξ ημερησίως αν τιμές αίματος παραμένουν χαμηλές.
Παιδιατρικοί ασθενείς (προσαρμογή δόσης για ουδετεροπενία/θρομβοπενία - νεοδιαγνωσθέντες CML-CP & CML με αντοχή/δυσανεξία σε imatinib σε χρόνια φάση)

Διακοπή θεραπείας αν ANC <1,0 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια <50 x 10^9/l. Επανέναρξη εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση αν ANC >1,0 x 10^9/l ή/και αιμοπετάλια >50 x 10^9/l. Μείωση δόσης σε 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως αν τιμές αίματος παραμένουν χαμηλές. Διακοπή θεραπείας αν σύμβαμα μετά τη μείωση της δόσης.
Ασθενείς (προσαρμογή δόσης για κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα)

Διακοπή χορήγησης, παρακολούθηση και αντιμετώπιση. Επανέναρξη στους ενήλικες ασθενείς στα 400 mg άπαξ ημερησίως και στους παιδιατρικούς ασθενείς στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει. Επανεκτίμηση κλιμάκωσης της δόσης στην δόση έναρξης (300 mg δις ημερησίως σε ενήλικες νεοδιαγνωσθέντες, 400 mg δις ημερησίως σε ενήλικες ανθεκτικούς/δυσανεκτικούς, 230 mg/m2 δις ημερησίως σε παιδιατρικούς).
Ενήλικες ασθενείς (προσαρμογή δόσης για αυξημένη λιπάση ορού Βαθμού 3-4)

Μείωση δόσης σε 400 mg άπαξ ημερησίως ή διακοπή αγωγής.
Παιδιατρικοί ασθενείς (προσαρμογή δόσης για αυξημένη λιπάση ορού Βαθμού 3-4)

Διακοπή θεραπείας έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤1. Επανέναρξη στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως αν προηγούμενη δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως. Διακοπή θεραπείας αν προηγούμενη δόση 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως.
Ενήλικες ασθενείς (προσαρμογή δόσης για αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες Βαθμού 3-4)

Μείωση δόσης σε 400 mg άπαξ ημερησίως ή διακοπή αγωγής.
Παιδιατρικοί ασθενείς (προσαρμογή δόσης για αυξημένη χολερυθρίνη Βαθμού ≥2 ή τρανσαμινάση Βαθμού ≥3)

Διακοπή θεραπείας έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤1. Επανέναρξη στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως αν προηγούμενη δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως. Διακοπή θεραπείας αν προηγούμενη δόση 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως και ανάκαμψη σε Βαθμό ≤1 διαρκεί >28 ημέρες.
Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη. Η θεραπεία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ασθενείς με καρδιακές διαταραχές

Προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

block

SPC-TASIGNA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-TASIGNA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μυελοκαταστολή
βαθμού 3/4

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CML με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib, ιδιαίτερα σε ασθενείς με CML σε επιταχυνόμενη φάση

Αντιμετωπίζεται συνήθως με προσωρινή διακοπή του Tasigna ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Επιμήκυνση του διαστήματος QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc (με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο, που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT)

Χρησιμοποιείται με προσοχή. Υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση. Αποφυγή λήψης με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το QT, ή/και με φαγητό (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αιφνίδιος θάνατος
όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου
Κατακράτηση υγρών και οίδημα
όχι συχνά (0,1 έως 1%)

Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών, η αιτιολογία πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. Δοσολογία για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Βαθμού 3-4

Συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα συμπτώματα. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά. Να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (βλ. Δοσολογία για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

ΠληθυσμόςΑσθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού HBV

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.
Επιλεξιμότητα για διακοπή θεραπείας

ΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση που έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση και εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2

Μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με nilotinib.
Επανέναρξη θεραπείας μετά από διακοπή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CML που έλαβαν nilotinib ως πρώτη ή δεύτερη γραμμή θεραπείας

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων. Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.
Αύξηση ολικής χοληστερόλης
Βαθμού 3-4

Αν απαιτείται η χορήγηση αναστολέα HMG CoA αναγωγάσης, να αναφερθείτε στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις) πριν την έναρξη της θεραπείας.
Αύξηση γλυκόζης αίματος
Βαθμού 3-4

Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Η χορήγηση του Tasigna με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με το nilotinib (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή, ενδείκνυται στενή παρακολούθηση για επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4

Πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Επίδραση της τροφής

Το Tasigna δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4. Για ασθενείς που αδυναλούν να καταπιούν τα σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο μπορεί να περιχυθεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και να λαμβάνεται άμεσα. Όχι πάνω από ένα κουτάλι σάλτσας μήλου και όχι άλλη τροφή εκτός σάλτσας μήλου (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. Δοσολογία).
Αύξηση της λιπάσης ορού

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας

Συνιστάται προσοχή. Σε περίπτωση κοιλιακών συμπτωμάτων, η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.
Ολική γαστρεκτομή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ολική γαστρεκτομή

Θα πρέπει να εξετάζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σύνδρομο λύσης όγκου

Συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Ηπατοτοξικότητα (Αυξήσεις αμινοτρανσφερασών και ολικής χολερυθρίνης)

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικός πληθυσμός

Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να αντιμετωπιστούν προσωρινά, μειώνοντας τη δόση ή / και διακόπτοντας τη χορήγηση του nilotinib (βλ. Δοσολογία).
Επιβράδυνση της ανάπτυξης

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς

Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

swap_horiz

SPC-TASIGNA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες (ερυθροποιητίνη, G-CSF)
παρακολούθηση

Δεν αναφέρεται συγκεκριμένο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα. Μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό.

ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό αν υπάρχει κλινική ένδειξη.
Υδροξυουρία
παρακολούθηση

Δεν αναφέρεται συγκεκριμένο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα. Μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό.

ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό αν υπάρχει κλινική ένδειξη.
Αναγρελίδη
παρακολούθηση

Δεν αναφέρεται συγκεκριμένο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα. Μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό.

ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό αν υπάρχει κλινική ένδειξη.
Imatinib
προσοχή

Ελαφρά ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 και/ή την P-gp, αύξηση AUC imatinib (18-39%) και nilotinib (18-40%).

ΣύστασηΟι μεταβολές δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη)
αντένδειξη

Αύξηση συγκεντρώσεων nilotinib στον ορό (π.χ. κετοκοναζόλη τριπλασίασε την έκθεση).

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η παράλληλη θεραπεία.
Μέτριοι αναστολείς CYP3A4
προσοχή

Αυξημένη έκθεση στο nilotinib.

ΣύστασηΠρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.
Ριφαμπικίνη
αντένδειξη

Μείωση Cmax nilotinib κατά 64% και AUC κατά 80%.

ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.
Άλλοι επαγωγείς CYP3A4 (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο))
προσοχή

Πιθανή ελάττωση της έκθεσης στο nilotinib.

ΣύστασηΕπιλογή εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (esomeprazole)
παρακολούθηση

Μέτρια μείωση απορρόφησης nilotinib (27% Cmax, 34% AUC0-∞).

ΣύστασηΜπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα όπως χρειάζεται.
Η2 αποκλειστές (φαμοτιδίνη)
παρακολούθηση

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του nilotinib.

ΣύστασηΜπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.
Αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη)
παρακολούθηση

Δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική του nilotinib.

ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.
Βαρφαρίνη
προσοχή

Με εφάπαξ δόση nilotinib, δεν υπήρξαν αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές παραμέτρους της βαρφαρίνης.

ΣύστασηΣυνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).
Μιδαζολάμη
προσοχή

Nilotinib αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της μιδαζολάμης κατά 2,6 και 2,0 φορές αντίστοιχα.

ΣύστασηNilotinib είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ. αναστολείς HMG CoA αναγωγάσης, αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
προσοχή

Η συστηματική έκθεση μπορεί να αυξηθεί.

ΣύστασηΚατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα (αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, σοταλόλη)
προσοχή

Επιμήκυνση του διαστήματος QT.

ΣύστασηΤο nilotinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT (χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη)
προσοχή

Επιμήκυνση του διαστήματος QT.

ΣύστασηΤο nilotinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Χυμός γκρέιπ φρουτ
αντένδειξη

Αύξηση απορρόφησης και βιοδιαθεσιμότητας nilotinib (αναστέλλει CYP3A4).

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση.
Άλλες τροφές που αναστέλλουν το CYP3A4
αντένδειξη

Αύξηση απορρόφησης και βιοδιαθεσιμότητας nilotinib.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση.

sick

SPC-TASIGNA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υπεργλυκαιμία
Υπερχολεστερολαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Αιμορραγία ΚΝΣ

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Έμετος
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Αλωπεκία
Ξηροδερμία
Ερύθημα

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση
Περιφερικό οίδημα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Επιπλοκές κατακράτησης υγρών

Μυοσκελετικό

Μυαλγία
Μυϊκοί σπασμοί
Αρθραλγία
Οστικό άλγος
Άλγος άκρων

Αίμα

Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Αναιμία

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη λιπάση

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές εξετάσεις

QTcF >500 msec
QTcF >60 msec από baseline

Αναπνευστικό

Υπεζωκοτικές συλλογές

Καρδιά

Περικαρδιακές συλλογές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος της άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Άλγος άκρων

Μυοσκελετικό

Συχνές
Άλγος κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Οστικό άλγος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Υπεζωκοτικές συλλογές

Αναπνευστικό

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχολεστερολαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
QTcF >500 msec

Εργαστηριακές εξετάσεις

Όχι συχνές
QTcF >60 msec από baseline

Εργαστηριακές εξετάσεις

Όχι συχνές
Αιμορραγία ΚΝΣ

Νευρικό

Όχι συχνές
Επιπλοκές κατακράτησης υγρών

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Περικαρδιακές συλλογές

Καρδιά

Όχι συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-TASIGNA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας το απαιτεί. Η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο. Μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας κατά την εγκυμοσύνη σε φάση TFR (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν το nilotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν έδειξαν επίδραση

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλυς αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) προκαλείται από το ογκογονίδιο BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της πρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη εφαρμόζεται στην περιοχή σύνδεσης του ATP της πρωτεΐνης…

monitor_heart

SPC-TASIGNA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08 ### Μηχανισμός δράσης Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL…

biotech

SPC-TASIGNA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός * Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οξειδωτικών και υδροξυλιωτικών οδών, που διαμεσολαβούνται κυρίως από το ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4). * Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στη συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη κυμαίνεται από…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Χορήγηση: Από του στόματος. * Χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax): 3 ώρες. * Έκθεση σε σταθερή κατάσταση: Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Γλυκόζη αίματος · Πριν την έναρξη της θεραπείας και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της σύμφωνα με την κλινική πρακτική

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατικές τρανσαμινάσες	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
BCR-ABL	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνή παρακολούθηση πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας	Ασθενείς επιλέξιμοι για διακοπή θεραπείας
BCR-ABL	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνή παρακολούθηση	Ανίχνευση πιθανής απώλειας ύφεσης
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνή παρακολούθηση	Ανίχνευση πιθανής απώλειας ύφεσης
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Περιοδικά	—
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Περιοδικά	—
Λιπιδαιμικό προφίλ	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας	—
Ορολογική ανίχνευση λοίμωξης HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Στενή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας	HBV φορείς που χρήζουν θεραπείας

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ανάπτυξη	monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ)	Στενή παρακολούθηση	Παιδιατρικοί ασθενείς υπό nilotinib

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διορθωμένο διάστημα QT (QTc)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Αρχικό ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά (στενή παρακολούθηση)	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Αρχικό ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά (στενή παρακολούθηση)	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TASIGNA

expand_more

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με CML. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει μια επιπλέον δόση, αλλά να λάβει τη συνήθη συνταγογραφημένη επόμενη δόση.

Δοσολογία ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML

Η συνιστώμενη δόση είναι:

300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση
400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία Για δόση 300 mg δις ημερησίως, σκληρά καψάκια 150 mg είναι διαθέσιμα.

Δοσολογία παιδιατρικών ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML

Η δοσολογία στους παιδιατρικούς ασθενείς εξατομικεύεται και βασίζεται στην επιφάνεια σώματος (mg/m2). Η συνιστώμενη δόση του nilotinib είναι 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg) (βλ. Πίνακα 1). Διαφορετικές περιεκτικότητες σκληρών καψακίων Tasigna μπορούν να συνδυαστούν για να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση. Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας κάτω των δύο ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην imatinib ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Πίνακας 1 Παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα nilotinib 230 mg/m2 δις ημερησίως

Επιφάνεια σώματος (BSA)	Δόση σε mg (δις ημερησίως)
Εως 0,32 m2	50 mg
0,33 - 0,54 m2	100 mg
0,55 - 0,76 m2	150 mg
0,77 - 0,97 m2	200 mg
0,98 - 1,19 m2	250 mg
1,20 - 1,41 m2	300 mg
1,42 - 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nilotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με nilotinib 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με nilotinib πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με CML (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Σε επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με nilotinib τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Σε ασθενείς που απώλεσαν την MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) αλλά όχι την MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά δύο εβδομάδες έως ότου τα επίπεδα BCR-ABL επιστρέψουν σε εύρος μεταξύ MR4 και MR4,5. Οι ασθενείς που διατηρούν τα επίπεδα BCR-ABL μεταξύ MΜR και MR4 για 4 διαδοχικές μετρήσεις κατ’ ελάχιστο μπορούν να επιστρέψουν στο αρχικό πρόγραμμα παρακολούθησης. Ασθενείς που απώλεσαν την MMR πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με nilotinib πρέπει να ξεκινά ξανά με 300 mg δύο φορές ημερησίως ή με μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως αν ο ασθενής είχε μείωση της δόσης πριν τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με nilotinib πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου η ΜΜR επανεγκατασταθεί και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5) υπό nilotinib μετά από προηγούμενη θεραπεία με imatinib

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με nilotinib το λιγότερο για 3 χρόνια εάν η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με nilotinib πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στην αντιμετώπιση ασθενών με CML (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Στους επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με nilotinib τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Ασθενείς με επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια της MR4) ή απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με nilotinib πρέπει να ξεκινά ξανά είτε με 300 mg ή με 400 mg δύο φορές ημερησίως. Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με nilotinib πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου τα προηγούμενα επίπεδα μείζονος μοριακής ανταπόκρισης ή ΜR4 επανεγκατασταθούν και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Προσαρμογές ή τροποποιήσεις της δόσης

Μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά η λήψη του Tasigna ή/και να μειωθεί η δόση εξαιτίας αιματολογικών τοξικοτήτων (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) που δεν σχετίζονται με την υποκείμενη λευχαιμία (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2 Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία

	Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση στα 300 mg δις ημερησίως και CML με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib σε χρόνια φάση στα 400 mg δις ημερησίως	Ενήλικες ασθενείς με CML με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib σε επιταχυνόμενη φάση στα 400 mg δις ημερησίως	Παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση στα 230 mg/m2 δις ημερησίως και CML με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib σε χρόνια φάση στα 230 mg/m2 δις ημερησίως
Κατώτερα όρια	ANC* <1,0 x 10^9/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 10^9/l	ANC* <0,5 x 10^9/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων <10 x 10^9/l	ANC* <1,0 x 10^9/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 10^9/l
Ενέργειες	1. Η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται. 2. Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 10^9/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >50 x 10^9/l. 3. Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.	1. Η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται. 2. Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 10^9/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >20 x 10^9/l. 3. Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.	1. Η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται. 2. Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 10^9/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >50 x 10^9/l. 3. Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως. 4. Αν εμφανισθεί σύμβαμα μετά τη μείωση της δόσης, να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί και οι ασθενείς να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Εάν η προηγούμενη δόση ήταν 300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση, ή 400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib, ή 230 mg/m2 δις ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, η χορήγηση μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 400 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς και στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει. Εάν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης στη δόση έναρξης 300 mg δις ημερησίως σε ενήλικες νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή στα 400 mg δις ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib ή στα 230 mg/m2 δις ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αυξημένη λιπάση ορού: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της λιπάσης ορού, οι δόσεις σε ενήλικες ασθενείς πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤1. Έπειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 δις ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της λιπάσης ορού πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της χολερυθρίνης και της ηπατικής τρανσαμινάσης σε ενήλικες ασθενείς, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Για αυξήσεις χολερυθρίνης Βαθμού ≥2 ή αυξήσεις τρανσαμινάσης Βαθμού ≥3 σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤1. Έπειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 δις ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως, και η ανάκαμψη σε Βαθμό ≤1 πάρει περισσότερο από 28 ημέρες, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Το 12% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση και το 30% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Καθώς το nilotinib και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εν τούτοις η θεραπεία των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Καρδιακές διαταραχές Σε κλινικές μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ., πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξήσεις στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με nilotinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα λιπιδαιμικά προφίλ θα πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με nilotinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα επίπεδα γλυκόζης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tasigna σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει εμπειρία με παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομάνα για παιδιατρικούς ασθενείς με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το Tasigna θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών και δεν πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Τα σκληρά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για 2 ώρες πριν τη λήψη της δόσης και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για μια ώρα τουλάχιστον μετά τη λήψη της δόσης. Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να διασπαρεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-TASIGNA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TASIGNA

expand_more

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με nilotinib συνδέεται με θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία (βαθμού 3/4 σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ). Η εμφάνιση των παραπάνω είναι συχνότερη σε ασθενείς με CML με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib, ιδιαίτερα σε ασθενείς με CML σε επιταχυνόμενη φάση. Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή του Tasigna ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Το nilotinib έχει αποδειχτεί ότι παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση όπως μετράται από το διάστημα QT στο ΗΚΓ επιφανείας με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εμφανιστεί όταν το nilotinib λαμβάνεται με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να επιμηκύνουν το διάστημα QT, ή/και με φαγητό (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας μπορεί να εντείνει περαιτέρω αυτή την επίδραση. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς στον κίνδυνο θανατηφόρας κατάληξης. Το Tasigna πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, όπως είναι αυτοί:

με συγγενές σύνδρομο μακρού QT
με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο συμπεριλαμβανομένων του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας
που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT. Συνιστάται στενή παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια αρχικού ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Tasigna και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου. Συχνή ήταν επίσης η παρουσία νοσηρότητας σε συνδυασμό με την υποκείμενη κακοήθεια καθώς ήταν συνεπακόλουθο των φαρμακευτικών προϊόντων. Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα

Σοβαρές μορφές κατακράτησης υγρών σχετιζόμενης με το φάρμακο όπως υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα και περικαρδιακή συλλογή παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,1 έως 1%) σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML. Παρόμοια περιστατικά παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nilotinib, εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. Δοσολογία για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML και παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε αυτή την κλινική μελέτη με ένα διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία 60,5 μήνες, τα καρδιαγγειακά συμβάματα Βαθμού 3-4 περιελάμβαναν περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, (1,4% και 1,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα), ισχαιμική καρδιακή νόσο (2,2% και 6,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα) και ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (1,1% και 2,2% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνετε η συμβουλή να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά κατά τη διάρκεια την θεραπείας με nilotinib σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Θα πρέπει να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (βλ. Δοσολογία για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το nilotinib πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ειδική παρακολούθηση ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση

Επιλεξιμότητα για διακοπή της θεραπείας

Επιλέξιμοι ασθενείς οι οποίοι εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2, μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με nilotinib.

Παρακολούθηση των ασθενών που έχουν διακόψει τη θεραπεία

Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων των μεταγράφων BCR-ABL σε ασθενείς επιλέξιμους για διακοπή θεραπείας πρέπει να διενεργούνται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής ανταπόκρισης με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Τα επίπεδα των μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να αξιολογούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές). Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) σε ασθενείς με CML που έλαβαν nilotinib ως πρώτη ή δεύτερη γραμμή θεραπείας ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) σε ασθενείς με CML που έλαβαν nilotinib ως δεύτερη γραμμή θεραπείας θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Μοριακή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία και τα δεδομένα μακροχρόνιας έκβασης δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Επομένως, είναι κρίσιμο να παρακολουθούνται συχνά τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες διαφορικό αιμοδιάγραμμα προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης. (βλ. Δοσολογία). Επομένως, είναι κρίσιμο να πραγματοποιείται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής BCR-ABL και πλήρης καταμέτρηση αίματος με διαφορά προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης (βλ. Δοσολογία). Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Λιπίδια αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, στο 1,1%που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα παρουσιάστηκε αύξηση στην ολική χοληστερόλη Βαθμού 3-4. Εντούτοις δεν παρουσιάσθηκαν αυξήσεις Βαθμού 3-4 στην ομάδα ημερήσιας δόσης 300 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται τα λιπιδαιμικά προφίλ να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας (βλ. Δοσολογία). Αν απαιτείται η χορήγηση ενός αναστολέα της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) (ενός παράγοντα που ελαττώνει τα λιπίδια) παρακαλούμε αναφερθείτε στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις) πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς ορισμένοι αναστολέες της αναγωγάσης του του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) μεταβολίζονται επίσης μέσω της οδού CYP3A4.

Γλυκόζη αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, 6,9% και 7,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib και 300 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, έδειξαν μια αύξηση στη γλυκόζη αίματος Βαθμού 3-4. Συνιστάται να αξιολογούνται τα επίπεδα γλυκόζης αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της σύμφωνα με την κλινική πρακτική (βλ. Δοσολογία). Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η χορήγηση του Tasigna με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της κλαριθρομυκίνης, της τελιθρομυκίνης, της ριτοναβίρης) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με το nilotinib (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ενδείκνυται η στενή παρακολούθηση του ατόμου για τυχόν επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Η ταυτόχρονη χρήση του nilotinib με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι πιθανό να ελαττώσουν την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Συνεπώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν nilotinib, πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση της τροφής

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib αυξάνεται με την κατανάλωση τροφής. Το Tasigna δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4. Για ασθενείς που αδυναλούν να καταπιούν τα σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να περιχυθεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα.Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μέτρια επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Ο μεταβολισμός του nilotinib είναι κυρίως ηπατικός. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί συνεπώς να παρουσιάζουν αυξημένη έκθεση στο nilotinib και η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. Δοσολογία).

Λιπάση ορού

Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.

Ολική γαστρεκτομή

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή (βλ. Φαρμακοκινητικές). Θα πρέπει να εξεταζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Λακτόζη

Τα σκληρά καψάκια Tasigna περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν παρατηρηθεί εργαστηριακές ανωμαλίες από ήπιες έως μέτριες παροδικές αυξήσεις αμινοτρανσφερασών και ολικής χολερυθρίνης σε παιδιά σε υψηλότερη συχνότητα από ότι σε ενήλικες, καταδεικνύοντας υψηλότερο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η ηπατική λειτουργία (επίπεδα χολερυθρίνης και ηπατικών τρανσαμινασών) θα πρέπει να παρακολουθείται μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών θα πρέπει να αντιμετωπιστούν προσωρινά, μειώνοντας τη δόση ή / και διακόπτωντας τη χορήγηση του nilotinib (βλ. Δοσολογία). Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της παρατεταμένης θεραπείας με nilotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες. Σε μία μελέτη σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, έχει τεκμηριωθεί επιβράδυνση της ανάπτυξης σε ασθενείς που έλαβαν nilotinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με nilotinib.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TASIGNA

expand_more

Το Tasigna μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες όπως η ερυθροποιητίνη ή παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Μπορεί να χορηγηθεί με υδροξυουρία ή αναγρελίδη αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Το nilotinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με το CYP3A4 να αναμένεται να είναι ο κύριος συντελεστής στον οξειδωτικό μεταβολισμό. Το nilotinib είναι επίσης υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P-gp), η οποία είναι αντλία εκροής πολλών φαρμάκων. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη απέκκριση του συστηματικά απορροφημένου nilotinib μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-gp.

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Η ταυτόχρονη χορήγηση του nilotinib με imatinib (ένα υπόστρωμα και μεσολαβητή της P-gp και του CYP3A4), είχε ένα ελαφρά ανασταλτικό αποτέλεσμα στο CYP3A4 και/η την P-gp. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του imatinib αυξήθηκε κατά 18% ως 39%. Και η AUC του nilotinib αυξήθηκε κατά 18% ως 40%. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Η έκθεση στο nilotinib σε υγιείς εθελοντές τριπλασιάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη. Συνεπώς, η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, περιλαμβανομένης της κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, κλαριθρομυκίνης και τελιθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αυξημένη έκθεση στο nilotinib μπορεί επίσης να αναμένεται με τη λήψη μέτριων αναστολέων του CYP3A4. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.

Ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Η ριφαμπικίνη ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του nilotinib στο πλάσμα κατά 64% και ελαττώνει την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του nilotinib κατά 80%. Η ριφαμπικίνη και το nilotibib δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι επίσης πιθανό να ελαττώσει την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, θα πρέπει να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου. Η διαλυτότητα του nilotinib εξαρτάται από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα που ελάμβαναν esomeprazole 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες το γαστρικό pH ήταν σημαντικά αυξημένο αλλά η απορρόφηση του nilotinib ήταν μέτρια μόνο μειωμένη (27% μείωση στη Cmax και 34% μείωση στο AUC0-∞). To nilotinib μπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με esomeprazole ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως χρειάζεται. Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, όταν μία εφάπαξ δόση 400 mg nilotinib χορηγήθηκε 10 ώρες μετά και 2 ώρες πριν από φαμοτιδίνη, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, όταν είναι αναγκαία η ταυτόχρονη χορήγηση ενός Η2 αποκλειστή, αυτός μπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna. Στη ίδια μελέτη που περιγράφεται παραπάνω, η χορήγηση ενός αντιόξινου (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη) 2 ώρες πριν ή μετά από μια εφάπαξ δόση 400 mg nilotinib δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, αν είναι αναγκαίο, ένα αντιόξινο μπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.

Ουσίες των οποίων η συστηματική συγκέντρωση μπορεί να μεταβληθεί από το nilotinib

In vitro, το nilotinib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστολέας των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και UGT1A1 με την τιμή της σταθεράς αναστολής Ki να είναι χαμηλότερη για το CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Μια μελέτη εφάπαξ δόσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές με 25 mg βαρφαρίνης, η οποία είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9, και 800 mg nilotinib δεν κατέληξε σε αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βαρφαρίνης ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης μετρούμενης ως χρόνος προθρομβίνης (PT) και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR). Δεν υπάρχουν δεδομένα σταθερής κατάστασης. Η μελέτη αυτή υποδεικνύει ότι κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ nilotinib και βαρφαρίνης είναι λιγότερο πιθανή σε δόση βαρφαρίνης ως 25 mg. Εξ αιτίας της έλλειψης δεδομένων για τη σταθερή κατάσταση, συνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες). Σε ασθενείς με ΧΜΛ η χορήγηση nilotinib 400 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της από του στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) κατά 2,6 φορές και 2,0 φορές αντίστοιχα. Το 400 mg nilotinib είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Ως αποτέλεσμα η συστηματική έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ., ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA)) μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με nilotinib. Η κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με nilotinib.

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QT

Το nilotinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη και σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT όπως χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη και μοξιφλοξασίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αλληλεπιδράσεις με τροφή

Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib αυξάνονται εάν λαμβάνεται με τροφή, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TASIGNA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω εκφράζουν την έκθεση στο nilotinib συνολικά 737 ενηλίκων ασθενών σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 300 mg δις ημερησίως (n=279) και σε μια ανοικτή πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙ σε ενήλικες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση (n=321) και επιταχυνόμενη φάση (n=137) με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 400 mg δις ημερησίως. Παρέχονται επίσης πληροφορίες ασφάλειας από δύο μελέτες διακοπής της θεραπείας με Tasigna.

Σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 60,5 μήνες (εύρος 0,1-70,8 μήνες). Οι πιο συχνές (≥10%) μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, κνησμός, κεφαλαλγία, ναυτία, κόπωση, αλωπεκία και μυαλγία και άλγος της άνω κοιλιακής χώρας. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας. Δυσκοιλιότητα, ξηροδερμία, εξασθένιση, μυϊκοί σπασμοί, διάρροια, αρθραλγία, άλγος κοιλιακής χώρας, έμετος και περιφερικό οίδημα παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά (<10% και ≥5%), ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας, διαχειρίσιμα και γενικά δεν απαιτήθηκε μείωση της δόσης. Στις οφειλόμενες στη θεραπεία αιματολογικές τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται η μυελοκαταστολή: η θρομβοπενία (18%), η ουδετεροπενία (15%) και η αναιμία (8%). Βιοχημικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (24%), υπερχολερυθριναιμία (16%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (12%), λιπάση αυξημένη (11%), χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (10%), υπεργλυκαιμία (4%), υπερχολεστερολαιμία (3%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (<1%). Υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές ανεξαρτήτως αιτιολογίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό 2% και <1% των ασθενών που έλαβαν nilotinib 300 mg δις ημερησίως αντίστοιχα. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό ανεξαρτήτως αιτιολογίας αναφέρθηκε στο 3% αυτών των ασθενών. Η μέση χρονική μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή, στη σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε απόλυτο QTcF>480 msec όσο ελάμβανε το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Αύξηση από τα αρχικά επίπεδα του QTcF που να υπερβαίνει τα 60 msec παρατηρήθηκε σε ποσοστό <1% των ασθενών όσο ελάμβαναν το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Δεν παρατηρήθηκαν αιφνίδιοι θάνατοι ή επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη). Δεν παρατηρήθηκε μείωση από τα αρχικά επίπεδα στο μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν είχε LVEF <45% κατά τη διάρκεια της θεραπείας ούτε απόλυτη μείωση στο LVEF περισσότερο από 15%. Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών.

Σε ενήλικες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω εκφράζουν την έκθεση στο nilotinib 458 ενηλίκων ασθενών σε μια ανοικτή πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib με CML σε χρόνια φάση (n=321) σε επιταχυνόμενη φάση (n=137) οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση 400 mg δύο φορές την ημέρα. Οι πιο συχνές (≥10%) μη αιματολογικές σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το εξάνθημα, ο κνησμός, η ναυτία, η κόπωση, η κεφαλαλγία, ο έμετος, η μυαλγία, η δυσκοιλιότητα και η διάρροια. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς προς μέτριας βαρύτητας. Αλωπεκία, μυϊκοί σπασμοί, μειωμένη όρεξη, αρθραλγία, κοιλιακό άλγος, οστικό άλγος, περιφερικό οίδημα, εξασθένιση, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, ξηροδερμία, ερύθημα και άλγος των άκρων παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά (<10% and ≥5%) και ήταν ελαφριάς προς μέτριας βαρύτητας (Βαθμός 1 ή 2). Διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου ανεξαρτήτως αιτιολογίας, αναφέρθηκε στο 16% των ασθενών σε χρόνια φάση και στο 10% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση. Στις αιματολογικές τοξικότητες που εκδηλώθηκαν κατά τη θεραπεία συμπεριλαμβάνονται μυελοκαταστολή: η θρομβοπενία (31%), η ουδετεροπενία (17%) και η αναιμία (14%). Υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, καθώς και επιπλοκές της κατακράτησης υγρών εμφανίστηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών που έλαβαν Tasigna. Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε σε <1% των ασθενών. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ αναφέρθηκε στο 1% και σε <1% των ασθενών αντίστοιχα. QTcF άνω των 500 msec παρατηρήθηκε σε ποσοστό <1% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται µε βάση τη συχνότητα εμφάνισης χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με Tasigna Οι μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (εξαιρουμένων των μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό τουλάχιστον 5% των ενήλικων ασθενών που έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες του Tasigna οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν ως βάση για τις εγκεκριμένες ενδείξεις παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% όλων των ασθενών)*

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/ Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα	Όλων των βαθμών %	Βαθμού 3-4 % (Νεοδιαγνωσθείσα CML-CP 300 mg δις ημερησίως)	Συχνότητα	Όλων των βαθμών %	Βαθμού 3-4 % (Ανθεκτική ή με δυσανεξία σε imatinib CML-CP και CML-AP 400 mg δις ημερησίως)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη	Συχνές	4	0	Συχνές	8	<1
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές	16	2	Πολύ συχνές	15	1
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ναυτία	Πολύ συχνές	14	<1	Πολύ συχνές	20	<1
Δυσκοιλιότητα	Συχνές	10	0	Συχνές	12	<1
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας	Πολύ συχνές	10	1	Συχνές	5	0
Κοιλιακό άλγος	Συχνές	6	0	Συχνές	10	<1

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TASIGNA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nilotinib και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση nilotinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Tasigna δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nilotinib. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο. Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με nilotinib εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στις (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με nilotinib κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το nilotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του nilotinib στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεδομένου ότι ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί, οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasigna και 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλυς αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TASIGNA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08

Μηχανισμός δράσης

Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στο imatinib μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, το nilotinib αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με CML. Σε μοντέλα μυών με CML, και ως μονοθεραπεία, το nilotinib μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το nilotinib έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT, κινασών υποδοχέα της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από του στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της CML (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6 Προφίλ κινασών του nilotinib (φωσφορυλίωση IC50 nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib έναντι του imatinib διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν nilotinib 300 mg δις ημερησίως (n=282), nilotinib 400 mg δις ημερησίως (n=281) ή imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με nilotinib και 46 έτη στο σκέλος με imatinib, με το 12,8%, το 10,0% και το 12,4% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥65 ετών στο σκέλος θεραπείας με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0%, 62,3% και 55,8%, στο σκέλος με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25% όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες. Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με nilotinib και 64 μήνες στις τρεις ομάδες θεραπείας με imatinib. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 772 mg/ημέρα για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 400 mg/ημέρα για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ≤0,1% BCR-ABL/ABL% σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS) μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3% έναντι 22,3%, p<0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7% έναντι 22,3%, p<0,0001). Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9%, 33,0%, 43,3% και 44,3% για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5,0%, 29,5%, 38,1% και 42,7% για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 0,7%, 12,0%, 18,0% και 22,3% για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 7 ποσοστό MMR

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
MMR στους 12 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	44,31 (38,4,50,3)	42,71 (36,8, 48,7)	22,3 (17,6, 27,6)
MMR στους 24 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	61,71 (55,8,67,4)	59,11 (53,1, 64,9)	37,5 (31,8, 43,4)
MMR στους 36 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	58,51 (52,5, 64,3)	57,31 (51,3, 63,2)	38,5 (32,8, 44,5)
MMR στους 48 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	59,9 (54,0, 65,7)	55,2 (49,1, 61,1)	43,8 (38,0, 49,8)
MMR στους 60 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	62,8 (56,8, 68,4)	61,2 (55,2, 66,9)	49,1 (43,2, 55,1)
MMR στους 72 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	52,5 (46,5, 58,4)	57,7 (51,6, 63,5)	41,7 (35,9, 47,7)

1 Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή -p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι imatinib 400 mg) <0,0001

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91%(234/258) των ασθενών σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67% (176/264) των ασθενών σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5% έναντι 77,1% αντίστοιχα [p=0,0005]). Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για το nilotinib στα 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και η αναλογία των ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS ανά διαφορετικό χρονικό σημείο παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS αντιστοιχεί σε μείωση των μεταγράφων BCR-ABL κατά ≥4 log και ≥4,5 log αντίστοιχα από ένα καθορισμένο αρχικό επίπεδο.

Πίνακας 8 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% (μείωση 4 log) και ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
≤0,01%
Στους 12 μήνες	11,7	8,5	3,9
Στους 24 μήνες	24,5	22,1	10,2
Στους 36 μήνες	29,4	23,8	14,1
Στους 48 μήνες	33,0	29,9	19,8
Στους 60 μήνες	47,9	43,4	31,1
Στους 72 μήνες	44,3	45,2	27,2
≤0,0032%
Στους 12 μήνες	4,3	4,6	0,4
Στους 24 μήνες	12,4	7,8	2,8
Στους 36 μήνες	13,8	12,1	8,1
Στους 48 μήνες	16,3	17,1	10,2
Στους 60 μήνες	32,3	29,5	19,8
Στους 72 μήνες	31,2	28,8	18,0

Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR του Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 92,0% (95% CI: 88,5-95,9%) στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0% Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους 12 μήνες ήταν στατιστικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, βλ. Πίνακα 9. Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες nilotinib σε σύγκριση με την ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 9 Βέλτιστο ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
Έως τους 12 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	80,1 (75,0, 84,6)	77,9 (72,6, 82,6)	65,0 (59,2, 70,6)
Χωρίς ανταπόκριση	19,9	22,1	35,0
p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι. imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως)	<0,0001	0,0005
Έως τους 24 μήνες
Ανταπόκριση (95% CI)	86,9 (82,4, 90,6)	84,7 (79,9, 88,7)	77,0 (71,7, 81,8)
Χωρίς ανταπόκριση	13,1	15,3	23,0
p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι. imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως)	0,0018	0,0160

Με βάση τις εκτιμήσεις του Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1% στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 98,7% στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 97,0% στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 3 ασθενείς σε nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 12 ασθενείς σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελευθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3%, 98,7% και 95,2% αντίστοιχα. Συνολικά 55 ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια τη θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διακοπή της θεραπείας (21 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 11 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 23 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Eίκοσι-έξι (26) από αυτούς τους 55 θανάτους συνδέονταν με τη CML (6 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 4 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 16 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως).

Κλινικές μελέτες σε ανθεκτική ή με δυσανεξία στο imatinib CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση Διεξήχθη μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ με σκοπό να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib σε ενήλικες ασθενείς με CML που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib με διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη για τη νόσο σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 321 ασθενείς με νόσο σε CP και 137 ασθενείς με νόσο σε AP που συμμετείχαν στη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 561 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε CP και 264 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε AP. Το Tasigna χορηγήθηκε σε συνεχή βάση (δις ημερησίως 2 ώρες μετά από γεύμα χωρίς να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη χορήγηση) εκτός και αν υπήρχαν ενδείξεις ανεπαρκούς ανταπόκρισης ή εξέλιξης της νόσου. Η δόση ήταν 400 mg δις ημερησίως και επιτράπηκε κλιμάκωση της δόσης στα 600 mg δις ημερησίως. Η αντοχή στο imatinib περιλάμβανε αποτυχία επίτευξης πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (έως τους 3 μήνες), κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 6 μήνες) ή μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 12 μήνες) ή εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη κυτταρογενετική ή αιματολογική ανταπόκριση. Η δυσανεξία στο imatinib περιλάμβανε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη του imatinib εξαιτίας τοξικότητας και δεν είχαν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη. Συνολικά, το 73% των ασθενών είχαν αντοχή στο imatinib, ενώ το 27% είχαν δυσανεξία στο imatinib. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μακρύ ιστορικό CML που περιλάμβανε εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, περιλαμβανομένου του imatinib, της υδροξυουρίας, και της ιντερφερόνης, ενώ ορισμένοι ασθενείς είχαν υποβληθεί ακόμα και σε αποτυχημένη μεταμόσχευση οργάνου.

Πίνακας 10 Διάρκεια της έκθεσης με το nilotinib

	Χρόνια φάση n=321	Επιταχυνόμενη φάση n=137
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε ημέρες (25ο-75ο εκατοστημόριο)	561 (196-852)	264 (115-595)

Πίνακας 11 Χαρακτηριστικά του ιστορικού της νόσου CML

	Χρόνια φάση (n=321)	Επιταχυνόμενη φάση (n=137)*
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση σε μήνες (εύρος)	58 (5-275)	71 (2-298)
Imatinib
Αντοχή	226 (70%)	109 (80%)
Δυσανεξία χωρίς MCyR	95 (30%)	27 (20%)
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας με imatinib σε ημέρες (25ο-75ο εκατοστημόριο)	975 (519-1.488)	857 (424-1.497)
Προηγούμενη λήψη υδροξυουρίας	83%	91%
Προηγούμενη λήψη ιντερφερόνης	58%	50%
Προηγούμενη μεταμόσχευση μυελού των οστών	7%	8%

Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε CP ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), οριζόμενη ως εξάλειψη (CCyR, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση) ή σημαντική μείωση σε <35% Ph+ μεταφάσεις (μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση) των Ph+ αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) σε ασθενείς σε CP αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε AP ήταν η συνολικά επιβεβαιωθείσα αιματολογική ανταπόκριση (HR), οριζόμενη είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη λευχαιμίας είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση.

Χρόνια φάση Το ποσοστό της MCyR στους 321 ασθενείς σε CP ήταν 51%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν MCyR γρήγορα, εντός 3 μηνών (διάμεσος χρόνος 2,8 μήνες) από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib και διατήρησαν αυτές τις ανταποκρίσεις. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη CCyR ήταν μόλις πάνω από 3 μήνες (διάμεσο 3,4 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν ΜCyR, 77% διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR δεν έχει καθοριστεί. Μεταξύ των ασθενών με που πέτυχαν CCyR, 85% διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της CCyR δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με CHR κατά την έναρξη της μελέτης πέτυχαν MCyR ταχύτερα (1,9 έναντι 2,8 μηνών). Από τους ασθενείς σε CP χωρίς CHR κατά την έναρξη της θεραπείας, το 70% πέτυχαν CHR και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την CHR ήταν 1 μήνας, ενώ η διάμεση διάρκεια της CHR ήταν 32,8 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 87%.

Επιταχυνόμενη φάση Το ποσοστό συνολικά επιβεβαιωθείσας HR σε 137 ασθενείς σε AP ήταν 50%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν HR σε σύντομο διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (διάμεσος χρόνος 1,0 μήνες) και αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε (η διάμεση διάρκεια επιβεβαιωμένης ΗR ήταν 24,2 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, 53% διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Το ποσοστό MCyR ήταν 30% με διάμεσο χρόνο έως την ανταπόκριση τους 2,8 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, το 63% διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR ήταν 32,7 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 70%.

Τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα δύο θεραπευτικά σκέλη αναφέρονται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12 Ανταπόκριση στην CML (Ποσοστά βέλτιστης ανταπόκρισης)

	Χρόνια φάση Δυσανεξία (n=95)	Χρόνια φάση Αντοχή (n=226)	Χρόνια φάση Σύνολο (n=321)	Επιταχυνόμενη φάση Δυσανεξία (n=27)	Επιταχυνόμενη φάση Αντοχή (n=109)	Επιταχυνόμενη φάση Σύνολο* (n=137)
Αιματολογική ανταπόκριση (%)
Μείζων (95%CI)	87 (74-94)	65 (56-72)	701 (63-76)	50 (42-59)	30	9
Πλήρης	-	-	-	37	7	4
NEL	-	-	-	28	10	11
Επιστροφή σε CP	-	-	-	51 (42-61)	28	13
Κυτταρογενετική ανταπόκριση (%)
Μείζων (95%CI)	57 (46-67)	49 (42-56)	51 (46-57)	33 (17-54)	29 (21-39)	30 (22-38)
Πλήρης	41	35	37	22	19	20
Μερική	16	14	15	11	10	10

NEL = καμία ένδειξη λευχαιμίας/ανταπόκριση του μυελού 1 114 ασθενείς σε CP είχαν CHR κατά την έναρξη της μελέτης και επομένως δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση

Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με CML-BC δεν είναι ακόμα διαθέσιμα. Συμπεριλήφθηκαν επίσης διαφορετικά σκέλη θεραπείας στη μελέτη φάσης ΙΙ προκειμένου να διερευνηθεί το nilotinib σε μια ομάδα ασθενών σε CP και σε AP που είχαν λάβει εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με διάφορους παράγοντες περιλαμβανομένου ενός αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης μαζί με imatinib. Από αυτούς τους 36 ασθενείς, οι 30 (83%) παρουσίαζαν αντοχή ή δυσανεξία στη θεραπεία. Σε 22 ασθενείς σε CP στους οποίους αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα, το Tasigna οδήγησε σε MCyR σε ποσοστό 32% και σε CHR σε ποσοστό 50%. Σε 11 ασθενείς σε AP που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα, η θεραπεία οδήγησε σε συνολική HR σε ποσοστό 36%. Μετά από αποτυχία του imatinib, παρατηρήθηκαν 24 διαφορετικές μεταλλάξεις του BCR-ABL στο 42% των ασθενών με CML σε χρόνια φάση και στο 54% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς τις μεταλλάξεις. Το Tasigna επέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις του BCR-ABL που συνδέονται με αντοχή στο imatinib, με εξαίρεση την T315I.

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+ CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nilotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 215 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία πρώτης γραμμής με nilotinib για ≥2 χρόνια οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με nilotib για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης nilotinib). 190 από τους 215 ασθενείς (88,4%) εισήλθαν στην φάση TFR αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) ήταν τουλάχιστον MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), και διατηρήθηκαν για ένα χρόνο
Η τελευταία αξιολόγηση είναι MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
Όχι περισσότερες από δύο αξιολογήσεις να είναι μεταξύ MR4,0 and MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε MMR σε 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της φάσης TFR (θεωρώντας κάθε ασθενή για τον οποίον απαιτήθηκε επανέναρξη της θεραπείας ως μη ανταποκρινόμενο). Από τους 190 ασθενείς που εισήλθαν στην φάση TFR, 98 ασθενείς (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) ήταν σε MMR στις 48 εβδομάδες. Οδόντα οκτώ ασθενείς (46,3%) διέκοψαν τη φάση TFR λόγω απώλειας της MMR, και 1 (0,5%) και 3 ασθενείς (1,6%) λόγω θανάτου από άγνωστη αιτία, απόφασης θεράποντος ιατρού και απόφασης του ασθενούς αντίστοιχα. Από τους 88 αυτούς ασθενείς, 86 ασθενείς (98,8%) ανέκτησαν την MMR, (ένας ασθενής διέκοψε οριστικά τη μελέτη λόγω απόφασής του) και 76 ασθενείς (88,4%) επανέκτησαν MR4,5 ως την ημερομηνία αποκοπής. Ο εκτιμώμενος από το Kaplan-Meier (KM) διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MMR και ΜR4,5 ήταν 7,9 εβδομάδες και 13,1 εβδομάδες, αντίστοιχα. Τα εκτιμώμενα από το KM ποσοστά MMR και MR4,5 στις 24 εβδομάδες από την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 98,8% και 90,9%, αντίστοιχα. Η εκτιμώμενη από το ΚΜ διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση treatment-free survival (TFS) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί, 99 από τους 190 ασθενείς (52,1%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση υπό θεραπεία με nilotinib μετά από προηγούμενη θεραπεία με imatinib Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 163 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) για ≥3 έτη (imatinib ως αρχική θεραπεία ΤΚΙ για περισσότερο από 4 εβδομάδες χωρίς τεκμηριωμένη MR4,5 υπό imatinib κατά τη στιγμή της αλλαγής σε nilotinib, στη συνέχεια άλλαξαν σε nilotinib για τουλάχιστον δύο έτη), και οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 υπό nilotinib θεραπείας όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με nilotib για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης nilotinib). 126 από τους 163 ασθενείς (77,3%) εισήλθαν στην φάση ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (Treatment-free Remission (TFR)) αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) δεν έδειξαν επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ή απώλεια MMR εντός 48 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας. Από τους 126 ασθενείς που εισήλθαν στην φάση TFR, 73 ασθενείς (57,9%) δεν είχαν απώλεια MMR, ούτε επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ούτε επανέναρξη nilotinin σε διάστημα 48 εβδομάδων. Μεταξύ των 53 ασθενών που διέκοψαν την φάση TFR λόγω επιβεβαιωμένης απώλειας της MR4,0 και MRR, 51 ασθενείς ξεκίνησαν ξανά nilotinib και 2 ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη. Σαράντα οκτώ από αυτούς τους 51 ασθενείς (94,1) ανέκτησαν την MR4,0 και 47 ασθενείς (92,2%) ανέκτησαν MR4,5 ως την ημερομηνία αποκοπής. Ο εκτιμώμενος από το Kaplan-Meier (KM) διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MR4,0 και MR4,5 ήταν 12,0 εβδομάδες και 13,1 εβδομάδες, αντίστοιχα. Τα εκτιμώμενα από το ΚΜ ποσοστά MR4,0 και MR4,5 σε 48 εβδομάδες από την επανέναρξη ήταν 100,0% και 94,8%, αντίστοιχα. Η διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (treatment-free survival (TFS)) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί, 74 από τους 126 ασθενείς (58,7%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nilotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ CML σε χρόνια φάση ερευνήθηκε σε δύο μελέτες. Συνολικά 69 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 έως <18 ετών) με είτε νεοδιανωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση (n=25) ή με ανθεκτικότητα στο imatinib/dasatinib ή με Ph+ CML σε χρόνια φάση και με δυσανεξία στο imatinib (n=44) έλαβαν θεραπεία με nilotinib σε δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg). Στον συνολικό πληθυσμό ασθενών με CML η μέση πραγματική δόση ήταν 435,5 mg/m2/day και η μέση σχετική δόση ήταν 94,7%. Σαράντα ασθενείς (58%) είχαν σχετική δόση ανώτερη του 90%. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας με nilotinib ήταν 13,8 μήνες. Σε ασθενείς με CML που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία, το ποσοστό μείζονος μοριακής ανταπόκρισης MMR ήταν 40,9% στους 12 κύκλους. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, το αθροιστικό ποσοστό MMR ήταν 60,0% στους 12 κύκλους. Σε ασθενείς με CML που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία, το αθροιστικό ποσοστό MMR 47,7% έως τον κύκλο 12. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, το αθροιστικό ποσοστό MMR ήταν 64,0% έως τον κύκλο 12. Μεταξύ των 21 ασθενών με CML που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία και ήταν σε MMR σε οποιαδήποτε στιγμή της θεραπείας, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη MMR ήταν 2,7 μήνες. Για τους 17 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML που επέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη MMR ήταν 5,55 μήνες. Μεταξύ των ασθενών με CML που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία, το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4,0) έως την ημερομηνία αποκοπής ήταν 11,4%, ενώ 4,5% των ασθενών επέτυχαν BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4,5). Μεταξύ των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν MR4,0 ήταν 32% ενώ το 28% επέτυχα MR4,5. Κανένας από τους 21 ασθενείς με CML που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία και ήταν σε MMR υπό θεραπεία δεν είχε επιβεβαιωμένη απώλεια της MMR. Μεταξύ των 17 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών που επέτυχαν MMR, ένας ασθενής είχε επιβεβαιωμένη απώλεια MMR. Ένας ασθενής με CML που παρουσίαζε ανθεκτικότητα ή δυσανεξία εξελίχθηκε σε AP/BC μετά από περίπου 10 μήνες υπό θεραπεία. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μετά τη διακοπή της θεραπείας και στις δύο μελέτες.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TASIGNA

expand_more

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από του στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου nilotinib είναι περίπου 50%. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του nilotinib στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112% και 82% αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν το Tasigna χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση του Tasigna 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib κατά 29% και 15% αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Η απορρόφηση του nilotinib (σχετική βιοδιαθεσιμότητα) θα μπορούσε να ελλατωθεί κατά περίπου 48% και 22% σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του nilotinib είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98% βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η υδροξυλίωση. Το nilotinib είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση του nilotinib. To nilotinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου nilotinib σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90% της δόσης απομακρύνθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94% της δόσης). Το αμετάβλητο nilotinib αντιστοιχούσε στο 69% της δόσης. Η φαινομενική ημιζωή για την απομάκρυνση που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με χορήγηση άπαξ ημερησίως ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής του nilotinib μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στο nilotinib σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg χορηγούμενα σε συχνότητα άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στο nilotinib σε δόση 400 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35% υψηλότερη απ’ ό,τι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε nilotinib σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δις ημερησίως ήταν περίπου 13,4% υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δις ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση nilotinib μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7% και 14,8% υψηλότερη μετά από 400 mg δις ημερησίως χορήγηση της δόσης σε σχέση με 300 mg δις ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στο nilotinib όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δις ημερησίως στα 600 mg δις ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Μια αύξηση της έκθεσης του ορού στο nilotinib μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δις ημερησίως.

Βιοδιαθεσιμότητα/μελέτες βιοδιαθεσιμότητας

Εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg nilotinib με χρήση 2 σκληρών καψακίων των 200 mg κατά την οποία το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου διαλύθηκε σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου, αποδείχθηκε ισοδύναμη με εφάπαξ χορήγηση δόσης 2 άθικτων σκληρών καψακίων 200 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά τη χορήγηση nilotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς σε δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg), η έκθεση κατά τη σταθερή κατάσταση και η κάθαρση του nilotinib βρέθηκε ότι είναι παρόμοια (εντός διπλασιασμού) με των ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 400 mg δις ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στο nilotinib μετά από εφάπαξ χορήγηση ή μετά από πολλαπλές χορηγήσεις εμφανίστηκε συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών από 2 ετών έως <10 ετών και από ≥10 ετών έως <18 ετών.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η νιλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας μεταγωγής σήματος που στοχεύει το BCR-ABL, το c-kit και το PDGF, για τη δυνητική θεραπεία διαφόρων λευχαιμιών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) προκαλείται από το ογκογονίδιο BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της πρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη εφαρμόζεται στην περιοχή σύνδεσης του ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL με υψηλότερη συγγένεια από την ιματινίμπη, υπερνικώντας την αντοχή που προκαλείται από μεταλλάξεις. Η ικανότητα της AMN107 να αναστέλλει τον υποδοχέα τυροσινικής κινάσης TEL-παραγόμενης από αιμοπετάλια-βήτα (TEL-PDGFRbeta), ο οποίος προκαλεί χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, και τον FIP1-like-1-PDGFRalpha, ο οποίος προκαλεί σύνδρομο υπερηωσινοφιλίας, υποδηλώνει πιθανή χρήση της AMN107 για μυελοϋπερπλαστικές νόσους που χαρακτηρίζονται από αυτές τις συντήξεις κινάσης (Stover et al, 2005; Weisberg et al, 2005).

Η AMN107 αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα κινάσης c-Kit, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής D816V του KIT, σε φαρμακολογικά εφικτές συγκεντρώσεις, υποστηρίζοντας πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία της μαστοκυττάρωσης και των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων (Weisberg et al, 2005; von Bubnoff et al, 2005; Gleixner et al, 2006).

Η νιλοτινίμπη, ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) είναι μια κλωνική μυελοϋπερπλαστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την επέκταση αιμοποιητικών κυττάρων που φέρουν το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph), αποτέλεσμα αμοιβαίας μετατόπισης των μακριών βραχιόνων των χρωμοσωμάτων 9 και 22. Δημιουργείται ένα νέο συντηκτικό γονίδιο, το Bcr-Abl, το οποίο κωδικοποιεί μια συνταγματικά ενεργή, κυτταροπλασματική μορφή πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης. Η ανεξέλεγκτη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης Abl στο Bcr-Abl είναι η αιτία της ΧΜΛ. Η νιλοτινίμπη είναι ένας από του στόματος ενεργός αναστολέας τυροσινικής κινάσης παραγώγων αμινοπυριμιδίνης που λειτουργεί μέσω ανταγωνιστικής αναστολής στην περιοχή σύνδεσης ATP του Bcr-Abl, οδηγώντας στην αναστολή της φωσφορυλίωσης τυροσίνης πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος που μεσολαβεί το Bcr-Abl.

Η κλινική αντοχή στην ιματινίμπη στη ΧΜΛ έχει αποδοθεί σε διάφορους μηχανισμούς, αλλά οι σημειακές μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl φαίνεται να είναι οι συχνότερες, εμφανιζόμενες στο 30-90% των ασθενών που αναπτύσσουν αντοχή. Η ικανότητα της νιλοτινίμπης να ξεπερνά την αντοχή στην ιματινίμπη που προκύπτει από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl έχει αποδειχθεί in vitro. Σε προκλινικές μελέτες σε μοντέλα κυτταρικών σειρών, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τις περισσότερες (32 από 33) ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές μεταλλάξεων του πεδίου κινάσης του Bcr-Abl.

Η νιλοτινίμπη συνδέεται και σταθεροποιεί τη μη ενεργό διαμόρφωση του πεδίου κινάσης της πρωτεΐνης Abl. In vitro, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των μυελικών κυτταρικών σειρών λευχαιμίας και των ανθρώπινων κυτταρικών σειρών που προέρχονται από ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ, που μεσολαβείται από το Bcr-Abl. Υπό τις συνθήκες των δοκιμών, η νιλοτινίμπη μπόρεσε να ξεπεράσει την αντοχή στην ιματινίμπη που προέκυψε από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl, σε 32 από τις 33 μεταλλάξεις που δοκιμάστηκαν. In vivo, η νιλοτινίμπη μείωσε το μέγεθος του όγκου σε ένα μυελικό μοντέλο ξενομοσχεύματος Bcr-Abl. Η νιλοτινίμπη ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση των ακόλουθων κινασών σε τιμές IC50 όπως υποδεικνύεται: Bcr-Abl (20-60 nM), PDGFR (69 nM), c-Kit (210 nM), CSF-1R (125-250 nM) και DDR (3.7 nM).

Αποτελεί σημαντική πρόκληση η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της απόπτωσης που προκαλείται από αναστολείς τυροσινικής κινάσης σε κύτταρα ΧΜΛ. Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς διερεύνησαν πώς αυτή η απόπτωση μπορεί να διαμορφωθεί από εξωκυτταρικούς παράγοντες. Η απόπτωση που προκλήθηκε από ιματινίμπη και νιλοτινίμπη προσδιορίστηκε σε κυτταρικές σειρές που εκφράζουν BCR-ABL και σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Και οι δύο ουσίες προκάλεσαν απόπτωση κυττάρων που εκφράζουν BCR-ABL. Αυτή η απόπτωση αναστέλλεται από την αναστολή της σύνθεσης πρωτεϊνών τόσο σε κύτταρα K562 όσο και σε κύτταρα CML CD34+. Στην K562, 80% αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης BCR-ABL από ιματινίμπη ή νιλοτινίμπη προκάλεσε αύξηση δύο φορών στην έκφραση Bim-EL και επαγωγή απόπτωσης σε 48 ώρες. Η συσσώρευση Bim προηγήθηκε της επαγωγής απόπτωσης, η οποία ανατράπηκε πλήρως από την αφαίρεση του Bim χρησιμοποιώντας shRNA. Ωστόσο, η αντι-πολλαπλασιαστική δράση της ιματινίμπης διατηρήθηκε σε κύτταρα με έλλειψη Bim. Όταν τα κύτταρα K562 καλλιεργήθηκαν σε μέσο που περιέχει κυτοκίνες, η προ-αποπτωτική δράση της νιλοτινίμπης μειώθηκε κατά 68% και αυτό σχετίστηκε με μείωση της αποφωσφορυλίωσης και συσσώρευσης Bim-EL. Ομοίως, η παρουσία ενός συνδυασμού κυτοκινών ανέστειλε το 88% της απόπτωσης που προκλήθηκε από NIL- και 39% από IMA- σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Συμπερασματικά, τόσο η νιλοτινίμπη όσο και η ιματινίμπη προκαλούν απόπτωση μέσω συσσώρευσης Bim ανεξάρτητα από την παύση του κυτταρικού κύκλου. Ωστόσο, η προ-αποπτωτική δράση και των δύο ουσιών μπορεί να εξασθενήσει από την παρουσία κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, ιδιαίτερα όσον αφορά τη νιλοτινίμπη. Έτσι, η αναστολή του BCR-ABL αποκαθιστά την εξάρτηση από τις κυτοκίνες, αλλά δεν επαρκεί για την πρόκληση απόπτωσης όταν ενεργοποιούνται άλλες οδοί σηματοδότησης.

Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Χορήγηση: Από του στόματος.

Χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax): 3 ώρες.
Έκθεση σε σταθερή κατάσταση: Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από την αναμενόμενη αναλογικά αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε δόσεις υψηλότερες από 400 mg μία φορά ημερησίως.
- Η ημερήσια έκθεση ορού στη νιλοτινίμπη μετά από δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν 35% υψηλότερη από τη δόση 800 mg μία φορά ημερησίως.
- Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC) της νιλοτινίμπης με δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 13% υψηλότερη από τη δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Οι μέσες συγκεντρώσεις νιλοτινίμπης σε σταθερή κατάσταση (ελάχιστη και μέγιστη) δεν άλλαξαν κατά τη διάρκεια 12 μηνών.
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην έκθεση στη νιλοτινίμπη κατά την αύξηση της δόσης από 400 mg δύο φορές ημερησίως σε 600 mg δύο φορές ημερησίως.
Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στο AUC της νιλοτινίμπης κυμάνθηκε από 32% έως 64%.
Η επίτευξη σταθερής κατάστασης παρατηρήθηκε έως την Ημέρα 8.
Η αύξηση της έκθεσης ορού στη νιλοτινίμπη μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου 2-fold για ημερήσια χορήγηση και 3.8-fold για διημερή χορήγηση.
Ο λόγος αίματος προς ορό για τη νιλοτινίμπη είναι 0.68.
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 8), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση στις Πρωτεΐνες

Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οξειδωτικών και υδροξυλιωτικών οδών, που διαμεσολαβούνται κυρίως από το ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4).
Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στη συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη κυμαίνεται από 32% έως 64%.
Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς από το μικροσωμικό ενζυμικό σύστημα κυτοχρώματος P450 (CYP), κυρίως από το ισοένζυμο 3A4.
Η νιλοτινίμπη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στον ορό, και κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει ουσιαστικά στη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής που εκτιμήθηκε από τις μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων με ημερήσια χορήγηση ήταν περίπου 17 ώρες.

Ο υπολογισμένος χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ήταν περίπου 17 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

F41401512X

NILOTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA]:
- Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς UGT1A1
- Αναστολείς P-Glycoprotein

Η νιλοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της νιλοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας UGT1A1, και Αναστολέας P-Glycoprotein.

NILOTINIB

Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]; Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]; Αναστολείς UGT1A1 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς P-Glycoprotein [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

17 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

98%

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

644241

Μοριακός τύπος

C28H22F3N7O

Μοριακό βάρος

529.5

IUPAC

4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide

InChIKey

HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.