ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EC01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VEMURAFENIB

Βεμουραφενίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η ενεργοποίηση του BRAF οδηγεί σε κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό και μετάσταση. Το BRAF είναι ένα ενδιάμεσο μόριο στο μονοπάτι MAPK, του οποίου η ενεργοποίηση εξαρτάται από την ενεργοποίηση του ERK, την αύξηση της κυκλίνης D1 και τον κυτταρικό …

Εμπορικά Ονόματα

ZELBORAF

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ZELBORAF

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση960 mg (4 δισκία των 240 mg) δύο φορές την ημέρα

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Εάν παραλειφθεί μία δόση, μπορεί να ληφθεί έως και 4 ώρες πριν την επόμενη δόση. Δεν πρέπει να λαμβάνονται και οι δύο δόσεις μαζί. Σε περίπτωση εμέτου, δεν πρέπει να πάρει μία επιπλέον δόση, αλλά η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί κανονικά. Δεν συνιστώνται δοσολογικές ρυθμίσεις κάτω των 480 mg δύο φορές ημερησίως. Σε Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC), συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς τροποποίηση της δόσης.
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)

Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα δεδομένα. Κίνδυνος αυξημένης έκθεσης σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Περιορισμένα δεδομένα. Σε μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, μπορεί να υπάρχει αυξημένη έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση για τη δοσολογία.
Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ZELBORAF

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

warning

SPC-ZELBORAF

Προειδοποιήσεις

expand_more

Επιβεβαίωση μετάλλαξης BRAF V600
προσοχή

Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 όγκο, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Η βεμουραφενίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου BRAF κακόηθες μελάνωμα.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
σοβαρές

Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Δερματολογικές αντιδράσεις
σοβαρές

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματολογική αντίδραση, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία
προσοχή

Η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.
Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου και του μαγνησίου), σύνδρομο μακρού QT, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αποδεδειγμένα προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT. Η έναρξη της θεραπείας με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με διάστημα QTc>500 ms. Εάν στη διάρκεια της θεραπείας, το QTc υπερβεί το όριο των 500 ms, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά, να διορθωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών και να ελεγχθούν οι παράγοντες καρδιακού κινδύνου. Η επανέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει μόλις το QTc μειωθεί κάτω από το όριο των 500 ms, και σε χαμηλότερη δόση. Η οριστική διακοπή της θεραπείας με βεμουραφενίμπη συνιστάται εφόσον η αύξηση του QTc αποκτήσει τιμές τόσο >500 ms όσο και μεταβολή >60 ms σε σύγκριση με τις τιμές προ θεραπείας.
Οφθαλμολογικές αντιδράσεις
σοβαρές

Παρακολουθήστε τους ασθενείς σε τακτική βάση για οφθαλμολογικές αντιδράσεις.
Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC)

Συνιστάται η διενέργεια δερματολογικής αξιολόγησης πριν την έναρξη της θεραπείας και τακτικής παρακολούθησης κατά τη διάρκεια. Οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να αφαιρεθούν, να σταλούν για παθολογοανατομική εξέταση και να θεραπευθούν. Ο ιατρός θα πρέπει να εξετάζει τον ασθενή μηνιαίως στη διάρκεια της χορήγησης και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία για CuSCC. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν δερματικό SCC, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση θα συνεχιστεί για 6 μήνες μετά τη διακοπή ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Οι ασθενείς θα λάβουν οδηγίες να ενημερώνουν τον ιατρό τους για οποιαδήποτε αλλαγή στο δέρμα τους.
Μη Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)

Τα παθολογικά ευρήματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την κλινική πρακτική. Μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, η παρακολούθηση για την ανίχνευση μη δερματικού SCC θα πρέπει να συνεχιστεί για 6 μήνες ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας.
Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα

Τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν με εκτομή και οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία τους χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση για τυχόν δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται ανωτέρω για το δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο.
Άλλες κακοήθειες

Αξιολογήστε προσεκτικά τα οφέλη και τους κινδύνους πριν από τη χορήγηση της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ή συνυπάρχοντα κακοήγη όγκο που σχετίζεται με μετάλλαξη RAS.
Παγκρεατίτιδα

Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος θα πρέπει να διερευνάται άμεσα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την επανέναρξη της βεμουραφενίμπης μετά από ένα επεισόδιο παγκρεατίτιδας.
Ηπατική βλάβη

Οι παθολογικές εργαστηριακές τιμές θα πρέπει να αντιμετωπισθούν με μείωση της δόσης, προσωρινή παύση της θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Νεφρική τοξικότητα
Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις. Είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ειδικά μετά τις πρώτες λίγες εβδομάδες θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
προσοχή

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η βεμουραφενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Φωτοευαισθησία

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο. Στους ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται να φορούν προστατευτική ένδυση και να χρησιμοποιούν αντιηλιακή προστασία ευρέος φάσματος UVA/UVB (SPF ≥ 30) όταν βρίσκονται σε εξωτερικό χώρο. Για ανεπιθύμητες ενέργειες από φωτοευαισθησία βαθμού 2 (μη ανεκτές) ή παραπάνω, συνιστάται τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης

Τα συμβάντα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή της θεραπείας ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (CYP1A2, CYP3A4)

Η ταυτόχρονη χρήση της βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω του CYP1A2 και του CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστούν πιθανές τροποποιήσεις της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP1A2 ή του CYP3A4.
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε βαρφαρίνη
προσοχή

Επιδείξτε τη δέουσα προσοχή και εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης.
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε υποστρώματα P-gp
προσοχή

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται δόση βεμουραφενίμπης ταυτόχρονα με υποστρώματα της P-gp. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης και/ή επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI), τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη).
Επίδραση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4, P-gp και γλυκουρονιδίωσης στη βεμουραφενίμπη
αποφεύγεται

Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή βαλσαμόχορτο (υπερισίνη)) θα πρέπει να αποφεύγεται όταν αυτό είναι δυνατό. Θα πρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα εναλλακτικής θεραπείας με μικρότερο επαγωγικό δυναμικό.
Επίδραση ισχυρών αναστολέων CYP3A4/P-gp στη βεμουραφενίμπη
προσοχή

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται βεμουραφενίμπη με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/P-gp. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης να εφαρμόζονται, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Πίνακα 1 στην Δοσολογία).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ipilimumab
δεν συνιστάται

Η ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab και της βεμουραφενίμπης δεν συνιστάται.

swap_horiz

SPC-ZELBORAF

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αγομελατίνη, αλοσετρόνη, ντουλοξετίνη, μελατονίνη, ραμελτεόνη, τακρίνη, τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη)
Προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (βεμουραφενίμπη αναστολέας CYP1A2). Η συγχορήγηση με καφεΐνη (CYP1A2 υπόστρωμα) αύξησε την AUC 2,6 φορές. Με τιζανιδίνη (CYP1A2 υπόστρωμα) αύξησε Cmax κατά 2,2 φορές και AUC κατά 4,7 φορές.

ΣύστασηΔε συνιστάται η συγχορήγηση. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου εάν κλινικά ενδείκνυται.
Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αντισυλληπτικά χαπιών)
Προσοχή

Μείωση της έκθεσης στο πλάσμα (βεμουραφενίμπη επαγωγέας CYP3A4) και μειωμένη αποτελεσματικότητα. Η συγχορήγηση με μιδαζολάμη (CYP3A4 υπόστρωμα) μείωσε την AUC κατά μέσο όρο 39% (μέγιστη μείωση 80%).

ΣύστασηΔε συνιστάται η συγχορήγηση. Προσαρμογές της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο εάν κλινικά ενδείκνυται.
S-βαρφαρίνη (CYP2C9 υπόστρωμα)
Προσοχή

18% αύξηση στην AUC της S-βαρφαρίνης.

ΣύστασηΕξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).
Υποστρώματα του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυρο
Προσοχή

Κίνδυνος αύξησης των συγκεντρώσεων (βεμουραφενίμπη ανέστειλε μετρίως το CYP2C8 in vitro).

ΣύστασηΧορήγηση με προσοχή.
Ακτινοθεραπεία
Προσοχή

Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία.
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (π.χ. αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τοποτεκάνη)
Προσοχή

Αύξηση της έκθεσης (βεμουραφενίμπη αναστολέας P-gp). Με διγοξίνη, αύξηση AUClast κατά 1,8 φορές και Cmax κατά 1,5 φορές.

ΣύστασηΕξετάστε τη μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος εάν κλινικά ενδείκνυται. Επιπρόσθετη παρακολούθηση επιπέδων φαρμάκου για προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη).
Υποστρώματα της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, ροσουβαστατίνη)
Προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης φαρμάκων (βεμουραφενίμπη αναστολέας BCRP in vitro).
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, της γλυκουρονιδίωσης και, ή των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, αταζαναβίρη)
Προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων της βεμουραφενίμπης (ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC της βεμουραφενίμπης κατά περίπου 40%).

ΣύστασηΧρήση με προσοχή. Παρακολούθηση για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης εάν κλινικά ενδείκνυται.
Ισχυροί επαγωγείς της P-gp, της γλυκουρονιδίωσης και, ή του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St John’s Wort, υπερικό [Hypericum perforatum])
Αποφυγή

Υποέκθεση σε βεμουραφενίμπη (ριφαμπικίνη μείωσε σημαντικά την έκθεση της βεμουραφενίμπης κατά περίπου 40%).

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται.

sick

SPC-ZELBORAF

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Θυλακίτιδα

Νεοπλάσματα

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
Μη δερματικό SCC
Αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος

Δέρμα

Κερατοακάνθωμα
Σμηγματορροϊκή κεράτωση
Θήλωμα δέρματος
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Ακτινική κεράτωση
Εξάνθημα
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
Κνησμός
Υπερκεράτωση
Ερύθημα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Αλωπεκία
Ξηροδερμία
Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία
Βλατιδώδες εξάνθημα
Υποδερματίτιδα
Οζώδες ερύθημα
Τριχώδης κεράτωση
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Αίμα

Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία
Ουδετεροπενία

Ανοσοποιητικό

Σαρκοείδωση
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Μείωση σωματικού βάρους

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Δυσγευσία
Ζάλη
Παράλυση VII νεύρου
Περιφερική νευροπάθεια

Οφθαλμικές

Ραγοειδίτιδα
Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς
Ιριδοκυκλίτιδα

Αγγειακές

Αγγειίτιδα

Αναπνευστικό

Βήχας

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Έμετος
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Παγκρεατίτιδα

Ήπαρ

Ηπατική βλάβη
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία
Άλγος στα άκρα
Μυοσκελετικό άλγος
Οσφυαλγία
Αρθρίτιδα
Ίνωση πελματιαίας απονεύρωσης
Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης

Νεφρά/Ουροποιητικό

Οξεία διάμεση νεφρίτιδα
Οξεία σωληναριακή νέκρωση
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Γενικές

Κόπωση
Πυρεξία
Περιφερικό οίδημα
Εξασθένηση

Εργαστηριακές

Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
Αυξημένη AST
Αυξημένη χολερυθρίνη
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)

Καρδιά

Επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Τραυματισμοί

Ενίσχυση τοξικότητας από ακτινοβολία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ακτινική κεράτωση

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένηση

Γενικές

Πολύ συχνές
Επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Καρδιά

Πολύ συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θήλωμα δέρματος

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κερατοακάνθωμα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μείωση σωματικού βάρους

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικό άλγος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Σμηγματορροϊκή κεράτωση

Δέρμα

Πολύ συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Πολύ συχνές
Υπερκεράτωση

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αγγειίτιδα

Αγγειακές

Συχνές
Αρθρίτιδα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Βλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μη δερματικό SCC

Νεοπλάσματα

Συχνές
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Οζώδες ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Παράλυση VII νεύρου

Νευρικό

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Τριχώδης κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Υποδερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Ίνωση πελματιαίας απονεύρωσης

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Ενίσχυση τοξικότητας από ακτινοβολία

Τραυματισμοί

Όχι συχνές
Ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ιριδοκυκλίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Οξεία διάμεση νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Οξεία σωληναριακή νέκρωση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Σαρκοείδωση

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος

Νεοπλάσματα

Σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Σπάνιες
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία

Αίμα

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-ZELBORAF

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη

κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μετά τη θεραπεία. Η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Κύηση
Δεν θα πρέπει να χορηγείται

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βεμουραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Η βεμουραφενίμπη δεν έχει ενδείξεις τερατογένεσης σε έμβρυα ποντικών ή κονίκλων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτες σε ζώα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε ότι διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η βεμουραφενίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Η βεμουραφενίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός και εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερέχει του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.
Γαλουχία
πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης

Δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος σε νεογνά / βρέφη. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, δεδομένου του οφέλους του θηλασμού για το παιδί αλλά και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της βεμουραφενίμπης στη γονιμότητα. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς και σκύλους, δεν έχουν βρεθεί ιστοπαθολογικά ευρήματα που να σχετίζονται με το αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το vemurafenib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της μεταλλαγμένης κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης. Το vemurafenif είναι μια μικρή μοριακή ουσία που δρα ως ανταγωνιστικός αναστολέας της μεταλλαγμένης μορφής του BRAF. Είναι ιδιαίτερα…

monitor_heart

SPC-ZELBORAF

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE15 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις…

biotech

SPC-ZELBORAF

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το vemurafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 και οι μεταβολίτες του αποτελούν το 5% των συστατικών στο πλάσμα. Η μητρική ουσία αποτελεί το υπόλοιπο 95%. Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο που…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το vemurafenib απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 3 ώρες όταν χορηγείται από του στόματος δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς. Υπό τις…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Δερματολογική αξιολόγηση · πριν την έναρξη της θεραπείας, τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εξέταση κεφαλής και αυχένα · πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Οπτικός έλεγχος στοματικού βλεννογόνου · πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Ψηλάφηση λεμφαδένων · πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα · πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Αλκαλική φωσφατάση (ALP)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά	—
Τρανσαμινάσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν τη χορήγηση, μετά από ένα μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης	—
Μαγνήσιο ορού (Mg)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν τη χορήγηση, μετά από ένα μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Εξέταση για δερματικό καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου (SCC)	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	μηνιαίως στη διάρκεια της χορήγησης και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία	—
Εξέταση πρωκτού	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά	Γυναίκες
Εξέταση πυέλου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά	Γυναίκες

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν τη χορήγηση, μετά από ένα μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	μηνιαίως στη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών θεραπείας και κατόπιν ανά 3 μήνες ή συχνότερα όπως ενδείκνυται κλινικά	Μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ZELBORAF

expand_more

Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να ξεκινάει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα, επιβεβαιωμένο με επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση της βεμουραφενίμπης είναι 960 mg (4 δισκία των 240 mg) δύο φορές την ημέρα (ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 1.920 mg). Η βεμουραφενίμπη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό, αλλά η σταθερή πρόσληψη των δύο ημερήσιων δόσεων με άδειο στομάχι πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. πίνακες 1 και 2 παρακάτω).

Παράλειψη δόσεων

Εάν παραλειφθεί μία δόση, μπορεί να ληφθεί έως και 4 ώρες πριν την επόμενη δόση, ώστε να διατηρηθεί το δοσολογικό σχήμα των δύο δόσεων ημερησίως. Δεν πρέπει να λαμβάνονται και οι δύο δόσεις μαζί.

Έμετος

Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση βεμουραφενίμπης ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει μία επιπλέον δόση του φαρμακευτικού προϊόντος αλλά η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί κανονικά.

Δοσολογικές ρυθμίσεις

Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ή της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc ενδέχεται να απαιτεί τη μείωση της δόσης, την προσωρινή παύση και/ή τη διακοπή της θεραπείας (βλ. πίνακες 1 και 2). Δεν συνιστώνται δοσολογικές ρυθμίσεις, που να έχουν ως αποτέλεσμα δόση κάτω των 480 mg δύο φορές ημερησίως. Στην περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC), συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς τροποποίηση της δόσης της βεμουραφενίμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πίνακας 1: Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης με βάση το βαθμό οποιασδήποτε Aνεπιθύμητης Eνέργειας (ΑΕ)

Βαθμός (σύμφωνα με κριτήρια CTC-AE) (α)	Συνιστώμενη τροποποίηση δόσης
Βαθμός 1 ή Βαθμός 2 (ανεκτή)	Διατήρηση της δόσης βεμουραφενίμπης στα 960 mg δύο φορές ημερησίως.
Βαθμός 2 (μη ανεκτή) ή Βαθμός 3	Παύση θεραπείας έως βαθμό 0 - 1. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 720 mg δύο φορές ημερησίως (ή 480 mg δύο φορές ημερησίως, εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί).
2η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 2 ή 3 ή επιμονή μετά τη διακοπή της θεραπείας	Παύση θεραπείας έως βαθμό 0 - 1. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορές ημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύο φορές ημερησίως).
3η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 2 ή 3 ή επιμονή μετά τη 2η μείωση της δόσης	Διακόψτε οριστικά.
Βαθμός 4	Διακόψτε οριστικά ή αναστείλατε τη θεραπεία βεμουραφενίμπης έως βαθμό 0 - 1. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορές ημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύο φορές ημερησίως).
2η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 4 ή επιμονή οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 4 μετά την 1η μείωση της δόσης	Διακόψτε οριστικά.

Η ένταση των κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, v4.0 (CTC-AE). Σε μία μη ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙ μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT που εξαρτάται από την έκθεση στο φάρμακο. Η διαχείριση της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc ενδέχεται να απαιτεί ειδικά μέτρα παρακολούθησης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 2: Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης με βάση την επιμήκυνση του διαστήματος QT

Τιμή QTc	Συνιστώμενη τροποποίηση δόσης
QTc>500 ms στην έναρξη της θεραπείας	Δεν συνιστάται η θεραπεία.
Η αύξηση QTc επιφέρει αλλαγή στις τιμές της τάξης των > 500 ms και > 60 ms σε σχέση με τις τιμές πριν από τη θεραπεία	Διακόψτε οριστικά.
1η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν τη θεραπεία που παραμένει <60 ms	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία μέχρι το QTc να μειωθεί κάτω των 500 ms. Βλέπε μέτρα παρακολούθησης στην Ειδικές προειδοποιήσεις. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 720 mg δύο φορές ημερησίως (ή 480 mg δύο φορές ημερησίως εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί).
2η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν από τη θεραπεία που παραμένει <60 ms	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία μέχρι το QTc να μειωθεί κάτω των 500 ms. Βλέπε μέτρα παρακολούθησης στην Ειδικές προειδοποιήσεις. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορές ημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύο φορές ημερησίως).
3η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν τη θεραπεία που παραμένει <60 ms	Διακόψτε οριστικά.

Ειδικός πληθυσμός

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς η βεμουραφενίμπη αποβάλλεται από το ήπαρ, οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Tα διαθέσιμα προς το παρόν δεδομένα περιγράφονται στις Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές, ωστόσο δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση για τη δοσολογία.

Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε μη Καυκάσιους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η βεμουραφενίμπη είναι για από του στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν θα πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται.

block

Αντενδείξεις

SPC-ZELBORAF

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ZELBORAF

expand_more

Επιβεβαίωση μετάλλαξης BRAF V600

Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 όγκο, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με όγκους που εκφράζουν σπάνιες BRAF V600 μεταλλάξεις άλλες εκτός από V600Ε και V600Κ δεν έχουν πειστικά αποδειχθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η βεμουραφενίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου BRAF κακόηθες μελάνωμα.

Αντίδραση υπερευαισθησίας

Αναφέρθηκαν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης και αναφυλαξίας, που σχετίζονται με τη βεμουραφενίμπη (βλ. Αντενδείξεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα ή υπόταση. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Δερματολογικές αντιδράσεις

Σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στη βασική κλινική δοκιμή. Έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) που σχετίζεται με τη βεμουραφενίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματολογική αντίδραση, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αναμνηστικής ακτινοβολίας και ευαισθητοποίησης από ακτινοβολία σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, ή κατά τη διάρκεια, είτε μετά από θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν δερματικής φύσης, αλλά ορισμένα περιστατικά που αφορούσαν σε σπλαγχνικά όργανα είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Σε μία μη ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙ μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT που εξαρτάται από την έκθεση στο φάρμακο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κοιλιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes). Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου και του μαγνησίου), σύνδρομο μακρού QT, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αποδεδειγμένα προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και οι ηλεκτρολύτες (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου) θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς πριν τη χορήγηση της θεραπείας με βεμουραφενίμπη, μετά από ένα μήνα θεραπείας καθώς και μετά από τροποποίηση της δόσης. Περαιτέρω παρακολούθηση συνιστάται ιδιαιτέρως σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μηνιαίως στη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών θεραπείας και κατόπιν ανά 3 μήνες ή συχνότερα όπως ενδείκνυται κλινικά. Η έναρξη της θεραπείας με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με διάστημα QTc>500 milliseconds (ms). Εάν στη διάρκεια της θεραπείας, το QTc υπερβεί το όριο των 500 ms, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά, θα πρέπει να διορθωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου) καθώς και να ελεγχθούν οι παράγοντες καρδιακού κινδύνου για επιμήκυνση του QT (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες). Η επανέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει μόλις το QTc μειωθεί κάτω από το όριο των 500 ms, και σε χαμηλότερη δόση όπως περιγράφεται στον πίνακα 2 (βλ. Δοσολογία). Η οριστική διακοπή της θεραπείας με βεμουραφενίμπη συνιστάται εφόσον η αύξηση του QTc αποκτήσει τιμές τόσο >500 ms όσο και μεταβολή >60 ms σε σύγκριση με τις τιμές προ θεραπείας.

Οφθαλμολογικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές οφθαλμολογικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων ραγοειδίτιδας, ιρίτιδας και απόφραξης φλέβας του αμφιβληστροειδούς. Παρακολουθήστε τους ασθενείς σε τακτική βάση για οφθαλμολογικές αντιδράσεις.

Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά δερματικού SCC (συμπεριλαμβανομένων και περιπτώσεων που κατηγοριοποιούνται ως κερατοακάνθωμα ή μικτός υπότυπος κερατοακανθώματος) σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται η διενέργεια δερματολογικής αξιολόγησης για όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και τακτικής παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να αφαιρεθούν, να σταλούν για παθολογοανατομική εξέταση δέρματος και να θεραπευθούν σύμφωνα με τα τοπικά θεραπευτικά πρότυπα. Ο ιατρός που συνταγογραφεί το φάρμακο θα πρέπει να εξετάζει τον ασθενή μηνιαίως στη διάρκεια της χορήγησης αλλά και έως έξι μήνες μετά τη θεραπεία για καρκίνωμα CuSCC. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν δερματικό SCC, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση θα συνεχιστεί για 6 μήνες μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Οι ασθενείς θα λάβουν οδηγίες να ενημερώνουν τον ιατρό τους για οποιαδήποτε αλλαγή στο δέρμα τους.

Μη Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά μη δερματικού SCC σε κλινικές μελέτες στις οποίες οι ασθενείς λάμβαναν βεμουραφενίμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και αυχένα, η οποία αποτελείται από τουλάχιστον έναν οπτικό έλεγχο του στοματικού βλεννογόνου και ψηλάφηση των λεμφαδένων πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς και ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε Αξονική Τομογραφία θώρακος πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εξετάσεις του πρωκτού και της πυέλου (για τις γυναίκες) συνιστώνται πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά. Μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, η παρακολούθηση για την ανίχνευση μη δερματικού SCC θα πρέπει να συνεχιστεί για 6 μήνες ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Τα παθολογικά ευρήματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την κλινική πρακτική.

Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα

Έχει αναφερθεί η ύπαρξη νέων πρωτοπαθών κακοήθων μελανωμάτων σε κλινικές δοκιμές. Τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν με εκτομή και οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία τους χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση για τυχόν δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται ανωτέρω για το δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο.

Άλλες κακοήθειες

Mε βάση τον μηχανισμό δράσης, η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να προκαλέσει εξέλιξη σε κακοήθεις όγκους που σχετίζονται με μεταλλάξεις RAS (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αξιολογήστε προσεκτικά τα οφέλη και τους κινδύνους πριν από τη χορήγηση της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ή συνυπάρχοντα κακοήγη όγκο που σχετίζεται με μετάλλαξη RAS.

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς υπό θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος θα πρέπει να διερευνάται άμεσα (συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της αμυλάσης και της λιπάσης ορού). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την επανέναρξη της βεμουραφενίμπης μετά από ένα επεισόδιο παγκρεατίτιδας.

Ηπατική βλάβη

Έχει αναφερθεί ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών σοβαρής ηπατικής βλάβης, με τη βεμουραφενίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάσες και αλκαλική φωσφατάση) καθώς και η χολερυθρίνη, θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας καθώς και να παρακολουθούνται μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές εργαστηριακές τιμές θα πρέπει να αντιμετωπισθούν με μείωση της δόσης, προσωρινή παύση της θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νεφρική τοξικότητα

Νεφρική τοξικότητα, η οποία κυμαινόταν από αυξήσεις της κρεατινίνης ορού έως οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία σωληναριακή νέκρωση, έχει αναφερθεί με βεμουραφενίμπη. Η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να μετράται πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων χωρίς υπερχολερυθριναιμία μπορούν να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις. Υπάρχουν μόνο πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση (βλ. Φαρμακοκινητικές). Συνεπώς είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση ειδικά μετά τις πρώτες λίγες εβδομάδες θεραπείας καθώς μπορεί να παρουσιαστεί συσσώρευση μετά από μια παρατεταμένη χρονική περίοδο (μερικών εβδομάδων). Επιπλέον, συνιστάται παρακολούθηση του ΗΚΓ κάθε μήνα κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η βεμουραφενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Φωτοευαισθησία

Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε ήπια έως σοβαρή φωτοευαισθησία σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο στο διάστημα χορήγησης της βεμουραφενίμπης. Στη διάρκεια λήψης του φαρμακευτικού προϊόντος, στους ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται να φορούν προστατευτική ένδυση και να χρησιμοποιούν αντιηλιακή προστασία ευρέος φάσματος UVA/UVB για το σώμα και τα χείλη (SPF ≥ 30) όταν βρίσκονται σε εξωτερικό χώρο, ώστε να προστατευθούν από τα ηλιακά εγκαύματα. Για ανεπιθύμητες ενέργειες από φωτοευαισθησία βαθμού 2 (μη ανεκτές) ή παραπάνω, συνιστάται τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης

Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης έχουν αναφερθεί με βεμουραφενίμπη. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν βαθμού 1 ή 2, ωστόσο έχουν επίσης αναφερθεί περιστατικά ρίκνωσης παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) βαριάς μορφής, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν αναπηρία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα συμβάντα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή της θεραπείας ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP1A2 και να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω του CYP1A2 και του CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστούν πιθανές τροποποιήσεις της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP1A2 ή του CYP3A4, βάσει των θεραπευτικών παραθύρων προ της συγχορήγησης με βεμουραφενίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία). Επιδείξτε τη δέουσα προσοχή και εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης. Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται δόση βεμουραφενίμπης ταυτόχρονα με υποστρώματα της P-gp. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης και/ή επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI), τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη) εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με βεμουραφενίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων στη βεμουραφενίμπη

Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, της P-gp και της γλυκουρονιδίωσης (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή βαλσαμόχορτο (υπερισίνη)) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση σε βεμουραφενίμπη και θα πρέπει να αποφεύγεται όταν αυτό είναι δυνατό (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Θα πρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα εναλλακτικής θεραπείας με μικρότερο επαγωγικό δυναμικό, ώστε να διατηρηθεί η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται βεμουραφενίμπη με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/P-gp. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης να εφαρμόζονται, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Πίνακα 1 στην Δοσολογία).

Ταυτόχρονη χορήγηση με ipilimumab

Σε μια μελέτη Φάσης Ι, αναφέρθηκαν ασυμπτωματικές βαθμού 3 αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT/AST >5 x ULN) και της χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη >3x ULN) με ταυτόχρονη χορήγηση ipilimumab (3 mg / kg) και βεμουραφενίμπης (960 mg δύο φορές ημερησίως ή 720 mg δύο φορές ημερησίως). Με βάση αυτά τα προκαταρκτικά στοιχεία, η ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab και της βεμουραφενίμπης δεν συνιστάται.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ZELBORAF

expand_more

Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης στα Ένζυμα που Μεταβολίζουν Φάρμακα

Αποτελέσματα από in vivo μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα έδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP1A2 και ένας επαγωγέας του CYP3A4. Δε συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αγομελατίνη, αλοσετρόνη, ντουλοξετίνη, μελατονίνη, ραμελτεόνη, τακρίνη, τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη). Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, επιδείξτε προσοχή, καθώς η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμάκων που αποτελούν υπόστρωμα του CYP1A2. Η μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου που αποτελεί υπόστρωμα του CYP1A2 μπορεί να εξετασθεί, εάν ενδείκνυται κλινικά. Η συγχορήγηση της βεμουραφενίμπης αύξησε την έκθεση στο πλάσμα (AUC) της καφεΐνης (υπόστρωμα CYP1A2) 2,6 φορές. Σε μια άλλη κλινική δοκιμή, η βεμουραφενίμπη αύξησε τις Cmax και AUC μίας εφάπαξ δόσης 2 mg τιζανιδίνης (υπόστρωμα CYP1A2) περίπου κατά 2,2 φορές και κατά 4,7 φορές αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χορήγηση βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4, με στενά θεραπευτικά παράθυρα, δε συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρεπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμάκων που αποτελούν υπόστρωμα του CYP3A4 και επομένως η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να μειωθεί. Υπό αυτήν τη συνθήκη, η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών χαπιών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 ενδεχομένως να μειωθεί, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με τη βεμουραφενίμπη. Μπορεί να εξετάζονται προσαρμογές της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία). Σε μια κλινική μελέτη, η συγχορήγηση με βεμουραφενίμπη μείωσε την AUC της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4) κατά μέσο όρο κατά 39% (μέγιστη μείωση κατά 80%). Ήπια επαγωγή του CYP2B6 από τη βεμουραφενίμπη παρατηρήθηκε in vitro σε συγκεντρώσεις βεμουραφενίμπης 10 µM. Δεν είναι επί του παρόντος γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη σε επίπεδα πλάσματος 100 µM που παρατηρούνται σε ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 50 µg/ml) μπορεί να μειώσει τα επίπεδα πλάσματος συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP2B6, όπως η βουπροπιόνη. Συγχορήγηση της βεμουραφενίμπης είχε σαν αποτέλεσμα 18% αύξηση στην AUC της S-βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9). Επιδείξτε τη δέουσα προσοχή και εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η βεμουραφενίμπη ανέστειλε μετρίως το CYP2C8 in vitro. Η in vivo σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη, αλλά ο κίνδυνος για μία κλινικά σημαντική επίδραση στη συγχορήγηση υποστρωμάτων CYP2C8 δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση υποστρωμάτων του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυρο πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους. Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου ημιζωής της βεμουραφενίμπης, η πλήρης ανασταλτική επίδραση της βεμουραφενίμπης στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να μην παρατηρηθεί νωρίτερα από 8 ημέρες θεραπείας με βεμουραφενίμπη. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με βεμουραφενίμπη, μπορεί να είναι απαραίτητη περίοδος έκπλυσης 8 ημερών ώστε να αποφευχθεί αλληλεπίδραση με την επόμενη θεραπεία.

Ακτινοθεραπεία

Έχει αναφερθεί ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στην πλειοψηφία των περιστατικών, οι ασθενείς έλαβαν σχήματα ακτινοθεραπείας μεγαλύτερα από ή ίσα με 2 Gy/ημέρα (υποκλασματοποιημένα σχήματα).

Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης στα συστήματα μεταφοράς φαρμάκων

Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η βεμουραφενίμπη είναι αναστολέας των μεταφορέων εκροής φαρμάκων, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων κατέδειξε ότι πολλαπλές από του στόματος δόσεις της βεμουραφενίμπης (960 mg δις ημερησίως) αύξησαν την έκθεση της μίας από του στόματος δόσης του υποστρώματος της P-gp, της διγοξίνης, περίπου κατά 1,8 και 1,5 φορές της AUClast και της Cmax της διγοξίνης, αντίστοιχα. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται δόση βεμουραφενίμπης ταυτόχρονα με υποστρώματα της P-gp (π.χ. αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τοποτεκάνη) και μπορεί να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος, εάν ενδείκνυται κλινικά. Εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (ΝΤΙ), τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της BCRP. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η περίπτωση ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση φαρμάκων που μεταφέρονται από την BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, ροσουβαστατίνη). Πολλά αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι υποστρώματα της BCRP και επομένως υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τη βεμουραφενίμπη. Η πιθανή επίδραση της βεμουραφενίμπης σε άλλα συστήματα μεταφοράς είναι επί του παρόντος άγνωστη.

Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμάκων στη βεμουραφενίμπη

Μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι ο μεταβολισμός μέσω του CYP3A4 και η γλυκουρονιδίωση είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης. Η χολική απέκκριση φαίνεται να είναι άλλη μία σημαντική οδός αποβολής. In vitro μελέτες επέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και σε άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς. Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων ή επαγωγέων του CYP3A4 ή αναστολέων/επαγωγέων της πρωτεΐνης μεταφοράς μπορεί να μεταβάλουν τις συγκεντρώσεις της βεμουραφενίμπης. Η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/P-gp, αύξησε την AUC της βεμουραφενίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά περίπου 40%. Η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, της γλυκουρονιδίωσης και/ή των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, αταζαναβίρη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με τέτοιους παράγοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης να εφαρμόζονται, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Πίνακα 1 στην Δοσολογία). Σε μία κλινική μελέτη, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 960 mg βεμουραφενίμπης με ριφαμπικίνη, μείωσε σημαντικά την έκθεση της βεμουραφενίμπης στο πλάσμα περίπου κατά 40%. Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων της P-gp, της γλυκουρονιδίωσης, και / ή του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St John’s Wort/υπερικό [Hypericum perforatum]) μπορεί να οδηγήσει σε υποέκθεση σε βεμουραφενίμπη και θα πρέπει να αποφεύγεται. Οι επιδράσεις των αναστολέων των P-gp και BCRP, οι οποίοι δεν είναι επίσης ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, είναι άγνωστες. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης θα μπορούσε να επηρεαστεί από τέτοια φάρμακα, μέσω επίδρασης στην P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη) ή την BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη, γεφιτινίμπη).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ZELBORAF

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) οποιουδήποτε βαθμού (>30%) που αναφέρθηκαν για τη βεμουραφενίμπη, περιλαμβάνουν αρθραλγία, κόπωση, εξάνθημα, αντίδραση φωτοευαισθησίας, αλωπεκία, ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγία, κνησμό, εμέτους, θήλωμα του δέρματος και υπερκεράτωση. Οι πλέον συχνές (≥ 5%) Βαθμού 3 ADRs ήταν το cuSCC, το κερατοακάνθωμα, το εξάνθημα, η αρθραλγία και η αύξηση της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT). Το δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) ως επί το πλείστον αντιμετωπίζεται με τοπική εκτομή.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μελάνωμα, αναφέρονται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικό σύστημα κατά MedDRA, τη συχνότητα και το βαθμό σοβαρότητας. Χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη για την κατηγοριοποίηση της συχνότητας:

Πολύ συχνές ≥ 1/10
Συχνές ≥ 1/100 ως < 1/10
Όχι συχνές ≥ 1/1.000 ως < 1/100
Σπάνιες ≥ 1/10.000 ως < 1/1.000
Πολύ σπάνιες < 1/10.000

Στην παράγραφο αυτή, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου βασίζονται σε αποτελέσματα τυχαιοποιημένης μελέτης, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙΙ σε 468 ενήλικες ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 ανεγχείρητο ή σταδίου IV μελάνωμα, καθώς και σε μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 σταδίου IV μελάνωμα, που προηγουμένως δεν είχαν επιτυχία σε τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Επιπλέον, έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές και από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Όλοι οι όροι που περιλαμβάνονται στη μελέτη βασίζονται στο υψηλότερο ποσοστό που παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σοβαρότητα και αναφέρθηκαν με χρήση των κριτηρίων συνήθους τοξικότητας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE) έκδοση 4.0, για την αξιολόγηση της τοξικότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου που εμφανίστηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με βεμουραφενίμπη σε μελέτες φάσης ΙΙ ή φάσης ΙΙΙ και αντιδράσεις* που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές(1)* και από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου(2)#.

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Πολύ Συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις		Θυλακίτιδα
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Δερματικό SCC(δ), κερατοακάνθωμα, σμηγματορροϊκή κεράτωση, θήλωμα του δέρματος	Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, νέο πρωτοπαθές μελάνωμα(3), Μη δερματικό SCC(1)(3)		Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία(2)(4), αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος(5)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος		Ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Σαρκοείδωση(1)(2)(ι)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μειωμένη όρεξη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία, δυσγευσία, ζάλη	Παράλυση VII νεύρου, περιφερική νευροπάθεια
Οφθαλμικές διαταραχές		Ραγοειδίτιδα	Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς, ιριδοκυκλίτιδα
Αγγειακές διαταραχές		Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Διάρροια, έμετος, ναυτία	Δυσκοιλιότητα	Παγκρεατίτιδα(2)
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων			Ηπατική βλάβη(1)(2)(ζ)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Αντίδραση φωτοευαισθησίας, ακτινική κεράτωση, εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμός, υπερκεράτωση, ερύθημα, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, αλωπεκία, ξηροδερμία, έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία	Βλατιδώδες εξάνθημα, υποδερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος), τριχώδης κεράτωση		Τοξική επιδερμική νεκρόλυση(ε), σύνδρομο Stevens-Johnson(στ), Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα(1)(2)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία, μυαλγία, άλγος στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος, οσφυαλγία	Αρθρίτιδα	Ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης(1)(2), Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren)(1)(2)
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών			Οξεία διάμεση νεφρίτιδα(1)(2) (η), οξεία σωληναριακή νέκρωση(1)(2) (η)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα, εξασθένηση
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)(γ), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση(γ), αυξημένη AST(γ), αυξημένη χολερυθρίνη(γ), αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)(γ), μείωση σωματικού βάρους, επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, αυξημένη κρεατινίνη αίματος (1)(2) (η)
Τραυματισμός, δηλητηρίαση και επιπλοκές στη διαδικασία			Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία (1) (2) (ι)

(1) Συμβάντα που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές. (2) Συμβάντα που προέρχονται από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. (3) Η αιτιώδης σχέση μεταξύ του φαρμακευτικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας αποτελεί τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα. (4) Εξέλιξη προϋπάρχουσας χρόνιας μυελομονοκυτταρικής λευχαιμίας με μετάλλαξη -ΝRAS. (5) Εξέλιξη προϋπάρχοντος αδενοκαρκινώματος παγκρέατος με μετάλλαξη -KRAS.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου

Αύξηση των ηπατικών ενζύμων (γ)

Οι διαταραχές των ηπατικών ενζύμων που αναφέρθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ αναφέρονται παρακάτω ως το ποσοστό των ασθενών στους οποίους παρουσιάσθηκε μεταβολή των ηπατικών ενζύμων από την αρχική τιμή σε βαθμού 3 ή 4 παθολογική τιμή:

Πολύ συχνές: γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)
Συχνές: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη
Όχι συχνές: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Δεν αναφέρθηκαν αυξήσεις στο βαθμό 4 για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, την αλκαλική φωσφατάση ή τη χολερυθρίνη.

Hπατική βλάβη (ζ)

Με βάση τα κριτήρια για την προκαλούμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, τα οποία αναπτύχθηκαν από μία διεθνή ομάδα εργασίας εμπειρογνωμόνων κλινικών ιατρών και επιστημόνων, η ηπατική βλάβη ορίστηκε ως οποιαδήποτε από τις ακόλουθες παθολογικές εργαστηριακές τιμές:

≥ 5x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)
≥ 2x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αλκαλική φωσφατάση (ALP) (χωρίς άλλη αιτιολογία για αύξηση της ALP)
≥ 3x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) με ταυτόχρονη αύξηση της συγκέντρωσης της χολερυθρίνης > 2x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN)

Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (δ) (cuSCC)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά δερματικού SCC σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη. Η επίπτωση του δερματικού SCC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία βεμουραφενίμπης στις διάφορες μελέτες ήταν περίπου 20%. Η πλειονότητα των εκτομών αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο κεντρικό δερματολογικό-παθολογοανατομικό εργαστήριο και ταξινομήθηκαν ως υποτύπος SCC-κερατοακανθώματος ή με μικτά χαρακτηριστικά κερατοακανθώματος (52%). Οι περισσότερες αλλοιώσεις που ταξινομήθηκαν ως “άλλες” (43%) ήταν καλοήθεις δερματικές αλλοιώσεις (π.χ. κοινή μυρμηκία, ακτινική κεράτωση, καλοήθης κεράτωση, κύστη/καλοήθης κύστη). Το δερματικό SCC συνήθως εμφανιζόταν στην αρχή της θεραπείας με διάμεσο χρόνο πρώτης εμφάνισης 7 έως 8 εβδομάδες. Από τους ασθενείς στους οποίους εμφανίσθηκε δερματικό SCC, περίπου το 33% είχε >1 συμβάν με διάμεσο χρόνο μεταξύ των συμβάντων τις 6 εβδομάδες. Τα περιστατικά δερματικού SCC συνήθως αντιμετωπίζονταν με απλή εκτομή, ενώ γενικά οι ασθενείς συνέχιναν τη θεραπεία χωρίς τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μη δερματικό καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά μη δερματικού SCC σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη ενώ συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές. Η παρακολούθηση για μη δερματικό SCC θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται στην Ειδικές προειδοποιήσεις.

Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα

Έχει αναφερθεί η ύπαρξη νέων πρωτοπαθών κακοήθων μελανωμάτων σε κλινικές μελέτες. Τα περιστατικά αυτά αντιμετωπίστηκαν με εκτομή και οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία τους χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση για τυχόν δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται στην Ειδικές προειδοποιήσεις.

Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία(ι)

Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν φαινόμενο αναμνηστικής ακτινοβολίας, μετακτινική κάκωση δέρματος, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία, πρωκτίτιδα από ακτινοβολία, ηπατίτιδα από ακτινοβολία, κυστίτιδα από ακτινοβολία και νέκρωση από ακτινοβολία. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (MO25515, N = 3219), αναφέρθηκε μεγαλύτερη συχνότητα ενίσχυσης της τοξικότητας από ακτινοβολία όταν οι ασθενείς με βεμουραφενίμπη έλαβαν ακτινοβολία πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βεμουραφενίμπη (9,1%) σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα ακτινοβολία και βεμουραφενίμπη (5,2%) ή με εκείνους των οποίων η ακτινοθεραπεία ήταν πριν από τη βεμουραφενίμπη (1,5%).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ε)

Αναφέρθηκαν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης και αναφυλαξίας, που σχετίζονται με τη βεμουραφενίμπη. Οι σοβερές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα ή υπόταση. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δερματολογικές αντιδράσεις (στ)

Σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στη βασική κλινική δοκιμή. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματολογική αντίδραση, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επιμήκυνση διαστήματος QT

Η ανάλυση κεντροποιημένων δεδομένων ΗΚΓ από υπό μελέτη ανοικτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη Φάσης ΙΙ για το διάστημα QT, σε 132 ασθενείς που ελάμβαναν βεμουραφενίμπη 960 mg δύο φορές ημερησίως (NP22657) κατέδειξε μία επιμήκυνση του διαστήματος QTc που εξαρτάται από την έκθεση. Η μέση επίδραση στο QTc παρέμεινε σταθερή μεταξύ των 12-15 ms πέρα από τον πρώτο μήνα θεραπείας, ενώ η μεγαλύτερη επιμήκυνση του διαστήματος QTc (15,1 ms, ανώτερο 95% CI: 17,7 ms) παρατηρήθηκε εντός των πρώτων 6 μηνών (n=90 ασθενείς). Δύο ασθενείς (1,5%) ανέπτυξαν απόλυτες τιμές QTc που σχετίζονται με τη θεραπεία > 500ms (CTC Βαθμός 3), και μόνο ένας ασθενής (0,8%) εμφάνισε μεταβολή του QTc από την αρχική τιμή >60 ms (βλ Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οξεία νεφρική βλάβη (η)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρικής τοξικότητας με βεμουραφενίμπη, κυμαινόμενα από αυξήσεις της κρεατινίνης έως οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία σωληναριακή νέκρωση, με ορισμένα να παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο συμβαμάτων αφυδάτωσης. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ορού ήταν κυρίως ήπιες (>1-1,5x ULN) έως μέτριες (>1,5-3x ULN) και παρατηρήθηκαν να είναι εκ φύσεως αναστρέψιμες (βλ. πίνακα 4).

Πίνακας 4: Μεταβολές της κρεατινίνης από την έναρξη στη μελέτη φάσης ΙΙΙ

	Βεμουραφενίμπη (%)	Δακαρβαζίνη (%)
Μεταβολή ≥ 1 βαθμού από την έναρξη έως όλους τους βαθμούς	27,9	6,1
Μεταβολή ≥ 1 βαθμού από την έναρξη έως βαθμό 3 ή μεγαλύτερο	1,2	1,1
- Έως βαθμό 3	0,3	0,9
- Έως βαθμό 4	0,4	0,8

Πίνακας 5: Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης στη μελέτη φάσης ΙΙΙ

	Βεμουραφενίμπη (%)	Δακαρβαζίνη (%)
Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης*	10,0	1,4
Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης σχετιζόμενα με συμβάντα αφυδάτωσης	5,5	1,0
Τροποποιημένη δόση για οξεία νεφρική βλάβη	2,1	0

Όλα τα ποσοστά εκφράζονται ως περιστατικά από το σύνολο των ασθενών οι οποίοι εκτέθηκαν σε κάθε φαρμακευτικό προϊόν.

Συμπεριλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική δυσλειτουργία και εργαστηριακές μεταβολές συμβατές με οξεία νεφρική βλάβη.

Σαρκοείδωση (j)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά σαρκοείδωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη, που αφορούν κυρίως το δέρμα, τους πνεύμονες και τους οφθαλμούς. Στην πλειονότητα των περιστατικών, η βεμουραφενίμπη διατηρήθηκε και το συμβάν της σαρκοείδωσης είτε επιλύθηκε είτε παρέμεινε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ, ενενήντα τέσσερα (28%) από τους 336 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία βεμουραφενίμπης ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί να έχουν αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού SCC, μειωμένης όρεξης και καρδιακών διαταραχών.

Φύλο

Στη διάρκεια κλινικών δοκιμών με βεμουραφενίμπη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 που αναφέρθηκαν πιο συχνά στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες ήταν το εξάνθημα, η αρθραλγία και η φωτοευαισθησία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της βεμουραφενίμπης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας σε μία κλινική μελέτη με έξι εφήβους ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ZELBORAF

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μετά τη θεραπεία. Η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βεμουραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Η βεμουραφενίμπη δεν έχει ενδείξεις τερατογένεσης σε έμβρυα ποντικών ή κονίκλων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτες σε ζώα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε ότι διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η βεμουραφενίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Η βεμουραφενίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός και εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερέχει του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος σε νεογνά / βρέφη. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, δεδομένου του οφέλους του θηλασμού για το παιδί αλλά και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της βεμουραφενίμπης στη γονιμότητα. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς και σκύλους, δεν έχουν βρεθεί ιστοπαθολογικά ευρήματα που να σχετίζονται με το αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ZELBORAF

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE15

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό απουσία αυξητικών παραγόντων. Προκλινικά δεδομένα από βιοχημικές δοκιμές κατέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αναστέλλει ισχυρώς τις κινάσες BRAF με ενεργές μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 (πίνακας 6).

Πίνακας 6: Ανασταλτική δραστικότητα κινάσης της βεμουραφενίμπης έναντι διαφορετικών κινασών BRAF

Κινάση	Εκτιμώμενη συχνότητα σε θετικό στη μετάλλαξη V600 μελάνωμα (τ)	Ανασταλτική Συγκέντρωση IC50 (nM)
BRAFV600E	87,3%	10
BRAFV600K	7,9%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	<0,2%	7
BRAFV600G	<0,1%	8
BRAFV600M	<0,1%	7
BRAFV600A	<0,1%	14
BRAFWT	Δεν εφαρμόζεται	39

(τ) Εκτιμήσεις από 16.403 περιπτώσεις μελανώματος με σημειωμένες μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 BRAF που βρίσκονται στη δημόσια βάση δεδομένων COSMIC, έκδοση 71 (Νοέμβριος 2014).

Αυτή η ανασταλτική δράση επιβεβαιώθηκε στις δοκιμασίες φωσφορυλίωσης ERK και κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού στις διαθέσιμες κυτταρικές σειρές του μελανώματος που εκφράζουν BRAF με μετάλλαξη V600. Στις αναλύσεις κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού, η ανασταλτική συγκέντρωση 50 (IC50) κατά των μεταλλαγμένων κυτταρικών σειρών V600 (V600E, V600R, V600D και V600K μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές) κυμάνθηκε από 0,016 έως 1,131 μM ενώ η IC50 κατά των άγριων κυτταρικών τύπων BRAF ήταν 12,06 και 14,32 μM, αντίστοιχα.

Καθορισμός της κατάστασης μετάλλαξης BRAF

Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό όγκο στη μετάλλαξη BRAF V600, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Στις δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ, οι κατάλληλοι ασθενείς εντοπίσθηκαν με τη χρήση δοκιμής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (τεστ ανίχνευσης μετάλλαξης cobas 4800 BRAF V600). Η δοκιμή αυτή έχει έγκριση CE και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της κατάστασης μετάλλαξης BRAF σε DNA που απομονώθηκε από σταθεροποιημένα ιστοτεμάχια όγκου με φορμαλίνη, εμβυθισμένα σε παραφίνη (FFPE). Έχει σχεδιασθεί για να ανιχνεύει την κυρίαρχη μετάλλαξη BRAF V600Ε με μεγάλη ευαισθησία (μέχρι και 5% αλληλουχία V600E σε μία άγριου τύπου αλληλουχία από FFPE που προέρχονται από DNA). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αναλύσεις αλληλουχίας καταδεικνύουν ότι η δοκιμή αυτή ανιχνεύει επίσης και τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600K με χαμηλότερη ευαισθησία. Από τα διαθέσιμα δείγματα από τις μη κλινικές και κλινικές μελέτες (n=920) που είχαν θετική μετάλλαξη με τη δοκιμή Cobas και αναλύθηκαν επιπλέον για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας, δεν αναγνωρίστηκε κανένα δείγμα ως άγριου τύπου αλληλουχία κατά Sanger και 454.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης έχει αξιολογηθεί σε 336 ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NO25026) και σε 278 ασθενείς από δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ (NP 22657 και ΜΟ25743). Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προχωρημένο μελάνωμα με μεταλλάξεις του BRAF V600, σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙΙ (NO25026) σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Μία ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη υποστηρίζει τη χρήση βεμουραφενίμπης σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη (960 mg δύο φορές ημερησίως) ή δακαρβαζίνη (1000 mg/m2 την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 675 ασθενείς σε βεμουραφενίμπη (n=337) ή δακαρβαζίνη (n =338). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άνδρες (59%) και Καυκάσιοι (99%), με διάμεση ηλικία 54 ετών (24% ήταν ≥ 65 ετών). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1 και η πλειονότητα των ασθενών είχε νόσο σταδίου M1c (65%). Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων στις 30 Δεκεμβρίου 2010, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της συνολικής επιβίωσης OS (p <0,0001) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου PFS (p <0,0001) (μη στρωματοποιημένο log-rank test). Μετά τη σύσταση παρακολούθησης των δεδομένων Διοικητικού Συμβουλίου Ασφάλειας (ΕΠΑΔ), τα αποτελέσματα αυτά κυκλοφόρησαν τον Ιανουάριο του 2011 και η μελέτη τροποποιήθηκε για να επιτρέψει στους ασθενείς με δακαρβαζίνη να λάβουν βεμουραφενίμπη (cross over). Εκ των υστέρων αναλύσεις επιβίωσης έγιναν στη συνέχεια, όπως περιγράφεται στον πίνακα 7.

Πίνακας 7: Συνολική επιβίωση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σύμφωνα με μελέτη των καταληκτικών ημερομηνιών συλλογής δεδομένων (N=338 δακαρβαζίνη, N=337 βεμουραφενίμπη)

Καταληκτικές ημερομηνίες συλλογής δεδομένων	Θεραπεία	Αριθμός θανάτων (%)	Hazard Ratio (λόγος κινδύνου) (95% ΔΕ)	Αριθμός ασθενών της ομάδας της δακαρβαζίνης που έλαβαν βεμουραφενίμπη (%)
30 Δεκεμβρίου, 2010	δακαρβαζίνη	75 (22)	0,44 (0,33, 0,59) (υ)	0 (δεν εφαρμόζεται)
	βεμουραφενίμπη	43 (13)
31 Μαρτίου, 2011	δακαρβαζίνη	122 (36)	0,62 (0,49, 0,77) (υ)	50 (15%)
	βεμουραφενίμπη	78 (23)
3 Οκτωβρίου, 2011	δακαρβαζίνη	175 (52)	0,70 (0,57, 0,87) (υ)	81 (24%)
	βεμουραφενίμπη	159 (47)
1 Φεβρουαρίου, 2012	δακαρβαζίνη	200 (59)	0,78 (0,64, 0,94) (υ)	83 (25%)
	βεμουραφενίμπη	199 (59)
20 Δεκεμβρίου, 2012	δακαρβαζίνη	236 (70)	0,37 (0,26, 0,55)	84 (25%)
	βεμουραφενίμπη	242 (72)

(υ) Αποτελέσματα που αποκόπηκαν τυχαία (censored) κατά το cross-over Αποτελέσματα που δεν αποκόπηκαν τυχαία (non-censored) κατά το cross-over: 31 Μαρτίου 2011: HR (95% ΔΕ) = 0,47 (0,35, 0,62), 3 Οκτωβρίου 2011: HR (95% ΔΕ) = 0,67 (0,54, 0,84), 1 Φεβρουαρίου 2012: HR (95% ΔΕ) = 0,76 (0,63, 0,93), 20 Δεκεμβρίου 2012: HR (95% ΔΕ) = 0,79 (0,66, 0,95)

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση - ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 20 Δεκεμβρίου 2012)

Ο Πίνακας 8 δείχνει την επίδραση της θεραπείας για όλες τις προκαθορισμένες μεταβλητές στρωματοποίησης που έχουν καθορισθεί ως προγνωστικοί παράγοντες.

Πίνακας 8: Συνολική επιβίωση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα ανά LDH, στάδιο όγκου και κατάσταση ECOG (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (post-hoc ανάλυση, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 20 Δεκεμβρίου 2012, αποτελέσματα που κρίθηκαν τη στιγμή του cross-over)

Μεταβλητή στρωματοποίησης	Λόγος Κινδύνου (Hazard Ratio)	N	95% Διάστημα Εμπιστοσύνης
Φυσιολογική LDH	0,88	391	0,67, 1,16
LDH >ULN	0,57	284	0,44, 0,76
Στάδιο IIIc/M1A/M1B	1,05	234	0,73, 1,52
Στάδιο MIC	0,64	441	0,51, 0,81
ECOG PS=0	0,86	459	0,67, 1,10
ECOG PS=1	0,58	216	0,42, 0,9

LDH: Γαλακτική αφυδρογονάση, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Ο πίνακας 9 παρουσιάζει το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα.

Πίνακας 9: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα

	βεμουραφενίμπη	δακαρβαζίνη	τιμή p(φ)
30 Δεκεμβρίου 2010, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (χ)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (95% ΔΕ)	48,4% (41,6%, 55,2%)	5,5% (2,8%, 9,3%)	<0,0001
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Λόγος Κινδύνου (95% ΔΕ)	0,26 (0,20, 0,33)		<0,0001
Αριθμός περιστατικών (%)	104 (38%)	182 (66%)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% ΔΕ)	5,32 (4,86, 6,57)	1,61 (1,58, 1,74)
01 Φεβρουαρίου 2012, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (ψ)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Λόγος Κινδύνου (95% ΔΕ)	0,38 (0,32, 0,46)		<0,0001
Αριθμός περιστατικών (%)	277 (82%)	273 (81%)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% ΔΕ)	6,87 (6,14, 6,97)	1,64 (1,58, 2,07)

(φ) Μη στρωματοποιημένο log-rank test για την PFS και Chi-squared test για το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης. (χ) Από τις 30 Δεκεμβρίου του 2010, συνολικά 549 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την PFS και 439 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης. (ψ) Από την 1 του Φεβρουαρίου του 2012, συνολικά 675 ασθενείς αξιολογήθηκαν για την αναθεωρημένη post-hoc ανάλυση της PFS.

Συνολικά 57 ασθενείς από τους 673 των οποίων οι όγκοι είχαν αναλυθεί αναδρομικά με αλληλουχία, αναφέρθηκαν με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Κ μελάνωμα στη NO25026. Μολονότι περιορισμένες εξαιτίας του μικρού αριθμού των ασθενών, οι αναλύσεις της αποτελεσματικότητας μεταξύ αυτών των ασθενών με θετικούς όγκους V600Κ υπέδειξαν το θεραπευτικό όφελος της βεμουραφενίμπης όσον αφορά στα OS, PFS και την επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μελάνωμα και σπάνιες μεταλλάξεις BRAF V600 εκτός από τις μεταλλάξεις V600E και V600K.

Αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ (NP22657) σε ασθενείς που απέτυχαν τουλάχιστον σε μία προηγούμενη θεραπεία

Μία πολυεθνική μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική, διεξήχθη σε 132 ασθενείς που είχαν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε μεταστατικό μελάνωμα σύμφωνα με τη Δοκιμασία Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test και είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη με 19% των ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (61%), Καυκάσιοι (99%) και είχαν νόσο σταδίου μετάστασης M1c (61%). Το σαράντα εννέα τοις εκατό των ασθενών είχε ≥ 2 προηγούμενες αποτυχημένες θεραπείες. Με μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 12,9 μηνών (εύρος 0,6 έως 20,1), το κύριο καταληκτικό σημείο του καλύτερου επιβεβαιωμένου ποσοστού συνολικής ανταπόκρισης (Πλήρης Ανταπόκριση + Μερική Ανταπόκριση), όπως αξιολογείται από ανεξάρτητη επιτροπή δεοντολογίας (IRC) ήταν 53% (95% ΔΕ: 44%, 62%). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 15,9 μήνες (95% ΔΕ: 11.6, 18.3). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στους 6 μήνες ήταν 77% (95% ΔΕ: 70%, 85%) και στους 12 μήνες ήταν 58% (95% ΔΕ: 49%, 67%). Εννέα εκ των 132 ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη NP22657 είχαν όγκους θετικούς σε μετάλλαξη V600K σύμφωνα με την αναδρομική αλληλουχία Sanger. Μεταξύ αυτών, 3 εμφάνισαν Μερική Ανταπόκριση, οι 3 είχαν Σταθεροποιημένη Νόσο, οι 2 είχαν Προοδευτική Νόσο και ο ένας δεν ήταν αξιολογήσιμος.

Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης ΙΙ (MO25743) σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Μία πολυκεντρική μελέτη μονού θεραπευτικού σκέλους (Ν = 146) της βεμουραφενίμπης διενεργήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 (σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) και με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η μελέτη συμπεριλάμβανε δύο κοορτές ταυτόχρονης ένταξης:

Κοορτή 1 με ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (N = 90): Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Επιτρεπόταν η προηγούμενη συστημική θεραπεία για το μεταστατικό μελάνωμα, εξαιρουμένων των αναστολέων BRAF και των αναστολέων MEK.
Κοορτή 2 με ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (N = 56): Ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τις εγκεφαλικές τους μεταστάσεις και είχαν εξέλιξη της νόσου μετά από αυτή τη θεραπεία. Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (SRT) ή χειρουργική επέμβαση, μία νέα αξιολογίσιμη κατά RECIST εγκεφαλική βλάβη πρέπει να είχε αναπτυχθεί μετά από αυτή την προηγούμενη θεραπεία.

Συνολικά 146 ασθενείς εντάχθηκαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (61,6%) και Καυκάσιοι (92,5%) και η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 26 έως 83 έτη), κατανεμημένοι ομοιόμορφα ανάμεσα στις δύο κοορτές. Ο διάμεσος αριθμός των εγκεφαλικών βλαβών-στόχων κατά την έναρξη ήταν 2 (εύρος 1 έως 5) και στις δύο κοορτές. Ο κύριος στόχος της μελέτης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) στον εγκέφαλο ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα με μη προθεραπευμένες εγκεφαλικές μεταστάσεις, όπως αξιολογήθηκε από μία ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (IRC). Oι δευτερεύοντες στόχοι συμπεριλάμβαναν μία αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της βεμουραφενίμπης χρησιμοποιώντας το BORR στον εγκέφαλο ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με μελάνωμα με μετάσταση στον εγκέφαλο (βλ. πίνακα 10).

Πίνακας 10: Αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

	Κοορτή 1: Χωρίς προηγούμενη θεραπεία n = 90	Κοορτή 2: Με προηγούμενη θεραπεία n = 56	Σύνολο n = 146
BORRα σε Aνταποκριθέντες στον Εγκέφαλο n(%) (95% CI)β	16 (17,8%) (10,5, 27,3)	10 (17,9%) (8,9, 30,4)	26 (17,8%) (12,0, 25,0)
DORγ στον εγκέφαλο (n) Διάμεση (μήνες) (95% CI)δ	(n = 16) 4,6 (2,9, 6,2)	(n = 10) 6,6 (2,8, 10,7)	(n = 26) 5,0 (3,7, 6,6)
BORR εξωκρανιακό n (%)	26 (32,9%)	9 (22,5%)	35 (29,4%)
PFS - συνολική Διάμεση (μήνες)ε (95% CI)δ	3,7 (3,6, 3,7)	3,7 (3,6, 5,5)	3,7 (3,6, 3,7)
PFS - εγκέφαλος μόνο Διάμεση (μήνες)ε (95% CI)δ	3,7 (3,6, 4,0)	4,0 (3,6, 5,5)	3,7 (3,6, 4,2)
OS Διάμεση (μήνες) (95% CI)δ	8,9 (6,1, 11,5)	9,6 (6,4, 13,9)	9,6 (6,9, 11,5)

α Επιβεβαιωμένο ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) όπως αξιολογήθηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), αριθμός ανταποκριθέντων n (%) β Αμφίπλευρο (two-sided) 95% Clopper-Pearson Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) γ Διάρκεια της ανταπόκρισης όπως αξιολογήθηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης δ Kaplan-Meier εκτίμηση (estimate) ε Αξιολογήθηκε από ερευνητή

Παιδιατρικός πληθυσμός

Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης Ι (ΝΟ25390) σε παιδιατρικούς ασθενείς

Διενεργήθηκε μία μελέτη φάσης Ι κλιμάκωσης της δόσης για την αξιολόγηση της χρήσης της βεμουραφενίμπης σε έξι εφήβους ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σταδίου ΙΙIC ή IV. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ήταν ηλικίας τουλάχιστον 15 ετών και είχαν βάρος τουλάχιστον 45 kg. Tρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη 720 mg δύο φορές ημερησίως και τρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη 960 mg δύο φορές ημερησίως. Η μέγιστη ανεκτή δόση δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί. Παρόλο που παρατηρήθηκαν παροδικές υποστροφές του όγκου, το βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (BORR) ήταν 0% (95% CI: 0%, 46%) με βάση τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις. H μελέτη τερματίστηκε λόγω του χαμηλού ρυθμού ένταξης ασθενών. Βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ZELBORAF

expand_more

Η βεμουραφενίμπη είναι μία ουσία Τάξης IV (χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα), βάσει των κριτηρίων που περιγράφονται στο Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης φαρμάκων. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για τη βεμουραφενίμπη καθορίστηκαν με χρήση μη διαμερισματικής ανάλυσης στις μελέτες φάσης Ι και φάσης ΙΙΙ (20 ασθενείς μετά από 15 ημέρες χορήγησης δόσης 960 mg δυο φορές ημερησίως και 204 ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση την ημέρα 22) καθώς και στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών στοιχείων από 458 ασθενείς. Μεταξύ των ασθενών αυτών, οι 457 ήταν Καυκάσιας φυλής.

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε μεταξύ 32 και 115% (μέση τιμή 64%) μετά από ενδοφλέβια μικρό-δόση, σε μελέτη φάσης Ι με μη ελεγχόμενες συνθήκες σίτισης σε 4 ασθενείς με θετικές στη μετάλλαξη BRAF V600 κακοήθειες. Η βεμουραφενίμπη απορροφάται με διάμεσο χρόνο Tmax περίπου 4 ωρών μετά από μία δόση 960 mg (τέσσερα δισκία των 240 mg). Η βεμουραφενίμπη εμφανίζει υψηλή ποικιλότητα μεταξύ των ασθενών. Στη μελέτη φάσης ΙΙ, η AUC0-8h και η Cmax την ημέρα 1 ήταν 22,1 ± 12,7 µg⋅h/mL και 4,1 ± 2,3μg/mL. Η συσσώρευση συμβαίνει με πολλαπλές δόσεις βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα. Στη μη διαμερισματική ανάλυση, μετά τη χορήγηση δόσης 960 mg βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα, η αναλογία Ημέρα 15 / Ημέρα 1 κυμαίνονταν από 15 ως 17 φορές για την AUC, και 13 ως 14 φορές για τη Cmax, δίνοντας ως αποτέλεσμα AUC0-8h και Cmax 380,2 ± 143,6 µg⋅h/mL και 56,7 ± 21,8 µg/mL, αντίστοιχα, σε σταθερές συνθήκες. Οι τροφές (υψηλές σε λιπαρά) αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης βεμουραφενίμπης 960 mg. Η αναλογία των γεωμετρικών μέσων μεταξύ μη νηστείας και κατάστασης νηστείας για τη Cmax και AUC ήταν 2,5 και 4,6 έως 5,1 φορές, αντίστοιχα. Η διάμεση Tmax αυξήθηκε από 4 σε 7,5 ώρες όταν εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης ελήφθη με τροφή. Η επίδραση της τροφής στην έκθεση της βεμουραφενίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν είναι επί του παρόντος γνωστή. Η σταθερή πρόσληψη της βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά χαμηλότερη έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση από ό, τι η σταθερή πρόσληψη βεμουραφενίμπης κατά τη διάρκεια ή σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά το γεύμα. Η περιστασιακή πρόσληψη βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι αναμένεται να έχει περιορισμένη επίδραση στην έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση λόγω της μεγάλης συσσώρευσης βεμουραφενίμπης σε σταθερή κατάσταση. Τα στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από πιλοτικές μελέτες συλλέχθηκαν από ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη με ή χωρίς τροφή.. Η μεταβλητότητα στην έκθεση μπορεί επίσης να συμβεί λόγω των διαφορών ως προς το περιεχόμενο, τους όγκους, το pH, την κινητικότητα, τον χρόνο μετάβασης του γαστρεντερικού σωλήνα και τη σύνθεση της χολής. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέση έκθεση βεμουραφενίμπης στο πλάσμα είναι σταθερή στη διάρκεια διαστήματος 24 ωρών, όπως καταδεικνύεται από τη μέση αναλογία 1,13 μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα πριν, και 2-4 ώρες μετά την πρωινή δόση. Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η σταθερά του ποσοστού απορρόφησης για τον πληθυσμό ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 0,19 hr-1 (με 101% μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 91 L (με 64,8% μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών). Υπάρχει ισχυρή δέσμευση από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (>99%).

Βιομετασχηματισμός

Οι σχετικές αναλογίες της βεμουραφενίμπης και των μεταβολιτών της χαρακτηρίστηκαν σε μελέτη ισοστάθμισης μάζας στον άνθρωπο με εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης 14C-επισημασμένης με από του στόματος χορήγηση. Το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης in vitro είναι το CYP3A4. Συζευγμένοι μεταβολίτες (γλυκουρονιδίωση και γλυκοζυλίωση) έχουν επίσης ανιχνευθεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, η μητρική ουσία ήταν το βασικό συστατικό (95%) στο πλάσμα. Αν και ο μεταβολισμός δεν φαίνεται να έχει ως αποτέλεσμα τη σχετική ποσότητα μεταβολιτών στο πλάσμα, η σημασία του μεταβολισμού στην απέκκριση δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Αποβολή

Η φαινομενική κάθαρση βεμουραφενίμπης στους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 29,3 L/ημέρα (με 31,9% μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών). Η ημίσεια ζωή αποβολής στον πληθυσμό που εκτιμάται από την ΦΚ ανάλυση της βεμουραφενίμπης είναι 51,6 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου της ατομικής εκτίμησης ημίσειας ζωής είναι 29,8 - 119,5 ώρες). Στη μελέτη ισοζυγίου ανθρώπινης μάζας με τη βεμουραφενίμπη να χορηγείται από του στόματος, κατά μέσο όρο 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 18 ημερών. Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη βεμουραφενίμπη υλικών (94%) ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ <1% στα ούρα. Η νεφρική αποβολή δε φαίνεται να είναι σημαντική για την αποβολή της βεμουραφενίμπης, ενώ η χολική απέκκριση της αμετάβλητης ένωσης μπορεί να είναι μια σημαντική οδός αποβολής. Η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp in vitro.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η ηλικία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε 17% μεγαλύτερη φαινομενική κάθαρση (CL/F) και 48% μεγαλύτερο φαινομενικό όγκο κατανομής (V/F) στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες. Δεν είναι σαφές κατά πόσο αυτό είναι αποτέλεσμα του φύλου ή του μεγέθους του σώματος. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι αρκετά μεγάλες για να δικαιολογηθεί αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με το μέγεθος του σώματος ή το φύλο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης (κάθαρση κρεατινίνης > 40 ml/min). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του Vemurafenib εκτιμάται σε 57 ώρες (εύρος 30-120 ώρες).

Μελέτες μίας δόσης για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών διεξήχθησαν σε ποντίκι, αρουραίο, κουνέλι, σκύλο και πίθηκο. Σε όλα τα προκλινικά είδη, οι χρόνοι ημίσειας ζωής ήταν μεταξύ 2 και 5 ωρών… Μόνο μετά από ενδοπεριτοναϊκή (IP) χορήγηση σε ποντίκια, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν πολύ μεγαλύτερος (20,6 ώρες). Σε σύγκριση με άλλα είδη, τα κουνέλια παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα με μεγαλύτερο μέσο τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής μεταξύ 12 και 18 ωρών.

Η διάμεση τιμή των ατομικών εκτιμήσεων του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής για το vemurafenib είναι 57 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου είναι 30 έως 120 ώρες).

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

207SMY3FQT
VEMURAFENIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης.

207SMY3FQT
VEMURAFENIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

VEMURAFENIB

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA] · Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA] · Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA] · Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

57 ώρες (30-120 ώρες)

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

42611257

Μοριακός τύπος

C23H18ClF2N3O3S

Μοριακό βάρος

489.9

IUPAC

N-[3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide

InChIKey

GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.