Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EH01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LAPATINIB

Λαπατινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η λαπατινίμπη είναι μια μικρή μοριακή ένωση και ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Ως αντικαρκινικό φάρμακο, η λαπατινίμπη αναπτύχθηκε από την GlaxoSmithKline (GSK) για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, όπως ο καρκίνος του μαστού και του …

Chemical structure of LAPATINIB

Εμπορικά Ονόματα

TYVERB

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-TYVERB

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τουλάχιστον μία ώρα μετά το φαγητό. Η χορήγηση πρέπει να τυποποιηθεί σχετικά με τη λήψη τροφής.
Δόση έναρξης:
1000 mg (με τραστουζουμάμπη), 1250 mg (με καπεσιταβίνη), 1500 mg (με αναστολέα αρωματάσης)
Τιτλοποίηση:
Μείωση δόσης σε: 750 mg/ημέρα (με τραστουζουμάμπη), 1000 mg/ημέρα (με καπεσιταβίνη), 1250 mg/ημέρα (με αναστολέα αρωματάσης) σε περιπτώσεις καρδιακών επεισοδίων, διάρροιας ή επανεμφάνισης άλλων τοξικοτήτων. Αύξηση δόσης σε: 1000 mg/ημερησίως (με τραστουζουμάμπη), 1250 mg/ημέρα (με καπεσιταβίνη) ή 1500 mg/ημέρα (με αναστολέα αρωματάσης) μετά τη βελτίωση τοξικότητας.
  • Ενήλικες (συνδυασμός με καπεσιταβίνη)
    Δόση1250 mg άπαξ ημερησίως
    Συνεχόμενα
  • Ενήλικες (συνδυασμός με τραστουζουμάμπη)
    Δόση1000 mg άπαξ ημερησίως
    Συνεχόμενα
  • Ενήλικες (συνδυασμός με αναστολέα αρωματάσης)
    Δόση1500 mg άπαξ ημερησίως
    Συνεχόμενα
  • Ασθενείς με καρδιακά επεισόδια (μειωμένο LVEF βαθμού 3+)
    Διακοπή θεραπείας. Επανέναρξη σε μειωμένη δόση (750 mg/ημέρα με τραστουζουμάμπη, 1000 mg/ημέρα με καπεσιταβίνη, 1250 mg/ημέρα με αναστολέα αρωματάσης) μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες, εάν το LVEF επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα και η ασθενής είναι ασυμπτωματική.
  • Ασθενείς με διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα βαθμού 3+
    Διακοπή θεραπείας.
  • Ασθενείς με διάρροια (NCI CTCAE βαθμού 3 ή βαθμού 1/2 με περιπλεγμένα χαρακτηριστικά)
    Διακοπή θεραπείας. Επανέναρξη σε χαμηλότερη δόση (από 1000 mg/ημέρα σε 750 mg/ημέρα, από 1250 mg/ημέρα σε 1000 mg/ημέρα, από 1500 mg/ημέρα σε 1250 mg/ημέρα) όταν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμό 1 ή λιγότερο. Μόνιμη διακοπή για διάρροια βαθμού 4.
  • Ασθενείς με άλλες τοξικότητες (βαθμού 2+)
    Εξέταση οριστικής/προσωρινής διακοπής. Επανέναρξη σε 1000 mg/ημερησίως (με τραστουζουμάμπη), 1250 mg/ημέρα (με καπεσιταβίνη) ή 1500 mg/ημέρα (με αναστολέα αρωματάσης) όταν η τοξικότητα βελτιωθεί σε βαθμό 1 ή μικρότερο. Εάν επανεμφανιστεί η τοξικότητα, επανέναρξη σε χαμηλότερη δόση (750 mg/ημερησίως με τραστουζουμάμπη, 1000 mg/ημέρα με καπεσιταβίνη, 1250 mg/ημέρα με αναστολέα αρωματάσης).
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)
    ΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)
    Συνιστάται προσοχή, δεν υπάρχει εμπειρία.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια έως σοβαρή)
    Με προσοχή λόγω αυξημένης έκθεσης. Δεν υπάρχει σύσταση για προσαρμογή δόσης λόγω ανεπαρκών δεδομένων. Διακοπή για σοβαρές μεταβολές στην ηπατική λειτουργία.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
block
SPC-TYVERB

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
  • Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
SPC-TYVERB

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Αποτελεσματικότητα με χημειοθεραπεία
    Το Tyverb σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι λιγότερο αποτελεσματικό από την τραστουζουμάμπη όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία.
  • Καρδιακή τοξικότητα
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με νόσους που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εξασθένηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (περιλαμβανομένης της συγχορήγησης με δυνητικά καρδιοτοξικά φάρμακα)
    Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση Tyverb. Σε ορισμένα περιστατικά, η μείωση του LVEF μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί.
  • Επιμήκυνση του διαστήματος QTc
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QTc (περιλαμβανομένης της υποκαλιαιμίας, υπομαγνησαιμίας και συνδρόμου συγγενούς επιμήκυνσης του QT), συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν επιμήκυνση του QT, ή συνθήκες που αυξάνουν την έκθεση στη λαπατινίμπη (π.χ. συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4)
    Χρειάζεται προσοχή. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν τη θεραπεία.
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια και πνευμονίτιδα
    Πληθυσμόςασθενείς
    Η θεραπεία να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα πνευμονικής τοξικότητας (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) τα οποία είναι NCI CTCAE βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί.
  • Ηπατοτοξικότητα
    Πληθυσμόςασθενείς
    Η δοσολογία του Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας είναι σοβαρές και δεν πρέπει να επαναχορηγείται στους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το ενδεχόμενο ηπατοτοξικότητας.
  • Ηπατική/Νεφρική δυσλειτουργία
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Συνιστάται προσοχή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
  • Διάρροια
    Πληθυσμόςασθενείς
    Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται να αναφέρουν άμεσα οποιαδήποτε μεταβολή στις εντερικές συνήθειες. Σε δυνητικά σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μέτρησης του αριθμού των ουδετερόφιλων και της θερμοκρασία του σώματος. Προληπτική αντιμετώπιση με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα είναι σημαντική. Για σοβαρά περιστατικά μπορεί να απαιτηθεί χορήγηση ηλεκτρολυτών/υγρών, αντιβιοτικών και προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
  • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
    Εάν υπάρχει υποψία πολύμορφου ερυθήματος ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση), διακόψτε τη θεραπεία με Tyverb.
  • Συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A4
    προσοχή
    Η παράλληλη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
    προσοχή
    Η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ
    προσοχή
    Η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tyverb (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση με υποστρώματα του CYP3A4 και/ή CYP2C8 με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος
    προσοχή
    Η συγχορήγηση Tyverb με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και /ή CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH
    προσοχή
    Η ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η διαλυτότητα και η απορρόφηση της λαπατινίμπης μπορεί να μειωθούν (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
swap_horiz
SPC-TYVERB

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, νεφαζοδόνη)
    αντένδειξη
    Αύξηση συστηματικής έκθεσης στη λαπατινίμπη, αύξηση ημίσειας ζωής
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση
  • Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
    προσοχή
    Πιθανή αύξηση συστηματικής έκθεσης στη λαπατινίμπη
    ΣύστασηΣυγχορήγηση με προσοχή και παρακολούθηση κλινικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων
  • Επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαβουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, Hypericum perforatum [βότανο του Αγίου Ιωάννου])
    αντένδειξη
    Μείωση συστηματικής έκθεσης στη λαπατινίμπη
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση
  • Αναστολείς, επαγωγείς πρωτεϊνών μεταφοράς Pgp, BCRP (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κινιδίνη, βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ερυθρομυκίνη, ριφαμπίνη, βότανο του Αγίου Ιωάννου)
    προσοχή
    Μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση και/ή την κατανομή της λαπατινίμπης
  • Ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως η εσομεπραζόλη)
    αντένδειξη
    Μείωση διαλυτότητας και απορρόφησης της λαπατινίμπης
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση
  • Από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. σιζαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη)
    αντένδειξη
    Αύξηση έκθεσης σε αυτά τα φάρμακα
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση
  • Φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP2C8 (π.χ. ρεπαγλινίδη)
    αντένδειξη
    Αύξηση έκθεσης σε αυτά τα φάρμακα
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση
  • Ενδοφλέβια πακλιταξέλη
    προσοχή
    Αύξηση έκθεσης της πακλιταξέλης, αύξηση συχνότητας και βαρύτητας διάρροιας και ουδετεροπενίας
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
  • Ενδοφλέβια δοσεταξέλη
    προσοχή
    Αύξηση εμφάνισης ουδετεροπενίας επαγώμενης από δοσεταξέλη
  • Ιρινοτεκάνη (ως μέρος του σχήματος FOLFIRI)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της AUC του SN-38 (ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης)
    ΣύστασηΠαρακολούθηση ανεπιθύμητων ενεργειών, εξέταση μείωσης δόσης ιρινοτεκάνης
  • Φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα της Pgp (π.χ. από του στόματος διγοξίνη)
    προσοχή
    Αύξηση της AUC του υποστρώματος της Pgp
    ΣύστασηΠροσοχή, εξέταση μείωσης της δόσης του υποστρώματος της Pgp
  • Υποστρώματα BCRP (π.χ. τοποτεκάνη) και OATP1B1 (π.χ. ροσουβαστατίνη)
    προσοχή
    Πιθανή επίδραση στη φαρμακοκινητική τους
  • Καπεσιταβίνη, λετροζόλη ή τραστουζουμάμπη
    αμελητέα
    Δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική τους
  • Τροφές
    προσοχή
    Αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της λαπατινίμπης
    ΣύστασηΛήψη 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά το φαγητό, τυποποίηση της λήψης σε σχέση με την τροφή
  • Χυμός γκρέιπ φρουτ
    αντένδειξη
    Μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της λαπατινίμπης
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται
sick
SPC-TYVERB

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Ανοσοποιητικό
  • Αντίδραση υπερευαισθησίας
  • Αναφυλαξία
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
  • Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές
  • Αϋπνία
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Καρδιά
  • Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας
  • Κοιλιακή αρρυθμία
  • Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
Εργαστηριακές
  • Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αγγειακές
  • Έξαψη
  • Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Αναπνευστικό
  • Επίσταξη
  • Βήχας
  • Δύσπνοια
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
  • Πνευμονίτιδα
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Δυσπεψία
  • Στοματίτιδα
  • Δυσκοιλιότητα
  • Κοιλιακό άλγος
Ήπαρ
  • Υπερχολερυθριναιμία
  • Ηπατοτοξικότητα
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
  • Ξηροδερμία
  • Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
  • Αλωπεκία
  • Κνησμός
  • Διαταραχές ονύχων
  • Παρωνυχία
  • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Μυοσκελετικό
  • Πόνος στα άκρα
  • Οσφυαλγία
  • Αρθραλγία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Φλεγμονή βλεννογόνου
  • Εξασθένιση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Πολύ συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Επίσταξη
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Πόνος στα άκρα
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Φλεγμονή βλεννογόνου
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Διαταραχές ονύχων
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ηπατοτοξικότητα
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας
    Καρδιά
    Συχνές
  • Παρωνυχία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπερχολερυθριναιμία
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
    Αναπνευστικό
    Όχι συχνές
  • Πνευμονίτιδα
    Αναπνευστικό
    Όχι συχνές
  • Αναφυλαξία
    Ανοσοποιητικό
    Σπάνιες
  • Αντίδραση υπερευαισθησίας
    Ανοσοποιητικό
    Σπάνιες
  • Κοιλιακή αρρυθμία
    Καρδιά
    Μη γνωστές
  • Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
    Καρδιά
    Μη γνωστές
  • Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
    Εργαστηριακές
    Μη γνωστές
  • Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
    Αγγειακές
    Μη γνωστές
  • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-TYVERB

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
    Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη και να αποφεύγουν εγκυμοσύνη όσο λαμβάνουν Tyverb και για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
  • Γαλουχία
    Πρέπει να διακόπτεται.
    Η ασφαλής χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η λαπατινίμπη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης σε νεογνά που εκτέθηκαν στη λαπατινίμπη μέσω του μητρικού γάλακτος. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με Tyverb και τουλάχιστον για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα.
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Tyverb σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης των ενδοκυτταρικών πεδίων τυροσινικής κινάσης τόσο του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER1/EGFR/ERBB1) όσο και του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα…
monitor_heart
SPC-TYVERB

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγων, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE07 ### Μηχανισμός δράσης Η λαπατινίμπη, μια 4-ανιλινοκιναζολίνη, είναι ένας αναστολέας των ενδοκυτταρικών…
biotech
SPC-TYVERB

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι άγνωστη, αλλά είναι μη πλήρης και μεταβλητή (70% περίπου συντελεστής μεταβλητότητας στην AUC). Συγκεντρώσεις στον ορό εμφανίζονται μετά από διάμεση χρονική…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε διάφορους οξειδωτικούς μεταβολίτες, κανένας από τους οποίους δεν αντιστοιχεί σε περισσότερο από 14% της δόσης που…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι ατελής και μεταβλητή. Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Ηπατικές τρανσαμινάσες · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
  • Χολερυθρίνη · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
  • Αλκαλική φωσφατάση (ALP) · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ουδετερόφιλα bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος — Δυνητικά σοβαρή διάρροια
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Θερμοκρασία σώματος monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία — Δυνητικά σοβαρή διάρροια
Κλινική παρακολούθηση (πνευμονική τοξικότητα) pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία — —
Έμετος stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Δίψα stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Εντερικές συνήθειες stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Ζάλη stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Μυϊκές κράμπες stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Ναυτία stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
Πυρετός stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στην αρχή της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αναγνώριση αλλαγών και ασθενών με κίνδυνο διάρροιας
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Διάστημα QT cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) πριν από την έναρξη της θεραπείας και μία έως δύο εβδομάδες μετά Έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας που επηρεάζει το QT ή αλληλεπιδρά με λαπατινίμπη
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) πριν από την έναρξη της θεραπείας και μία έως δύο εβδομάδες μετά Έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας που επηρεάζει το QT ή αλληλεπιδρά με λαπατινίμπη
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TYVERB
expand_more

Η θεραπεία με Tyverb πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρό πεπειραμένο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμάκων. Οι όγκοι που υπερεκφράζουν το HER2 (ErbB2) ορίζονται μέσω IHC3+ ή IHC2+ με γονιδιακή ενίσχυση ή μόνο μέσω γονιδιακής ενίσχυσης. Η κατάσταση του HER2 πρέπει να υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ακριβείς και επικυρωμένες μεθόδους.

Δοσολογία συνδυασμού Tyverb / καπεσιταβίνης

Η συνιστώμενη δόση Tyverb είναι 1250 mg (δηλαδή πέντε δισκία) άπαξ ημερησίως συνεχόμενα. Η συνιστώμενη δόση της καπεσιταβίνης είναι 2000 mg/m2/ημέρα λαμβανόμενα σε 2 δόσεις με ενδιάμεσο διάστημα 12 ωρών, τις ημέρες 1-14 στο πλαίσιο κύκλου 21 ημερών (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η καπεσιταβίνη πρέπει να λαμβάνεται με τροφή ή εντός 30 λεπτών μετά το γεύμα. Παρακαλείσθε να αναφερθείτε στις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες της καπεσιταβίνης.

Δοσολογία συνδυασμού Tyverb / τραστουζουμάμπης

Η συνιστώμενη δόση Tyverb είναι 1000 mg (δηλ. τέσσερα δισκία) άπαξ ημερησίως συνεχώς. Η συνιστώμενη δόση τραστουζουμάμπης είναι 4 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια δόση εφόδου, ακολουθούμενη από 2 mg/kg ενδοφλεβίως εβδομαδιαία (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες για την τραστουζουμάμπη.

Δοσολογία συνδυασμού Tyverb / αναστολέα αρωματάσης

Η συνιστώμενη δόση Tyverb είναι 1500 mg (δηλαδή έξι δισκία) άπαξ ημερησίως συνεχόμενα. Παρακαλείσθε να αναφερθείτε στις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες του αναστολέα αρωματάσης για λεπτομέριες σχετικά με τη δοσολογία.

Καθυστέρηση της χορήγησης και μείωση της δόσης

Καρδιακά επεισόδια Το Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με συμπτώματα που σχετίζονται με μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) και χαρακτηρίζονται ως βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα συνήθη κριτήρια τοξικότητας για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του εθνικού ινστιτούτου για τον καρκίνο των ΗΠΑ (NCI CTCAE) ή εάν το LVEF πέσει κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο που έχει ορίσει το εκάστοτε ίδρυμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Το Tyverb μπορεί να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση (750 mg/ημερησίως όταν χορηγείται με τραστουζουμάμπη, 1000 mg/ημέρα όταν χορηγείται με καπεσιταβίνη ή 1250 mg/ημέρα όταν χορηγείται με ένα αναστολέα αρωματάσης) μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες και εάν το LVEF έχει επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα και η ασθενής είναι ασυμπτωματική.

Διάμεση πνευμονοπάθεια / πνευμονίτιδα Το Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν πνευμονικά συμπτώματα χαρακτηριζόμενα ως βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάρροια Η δοσολογία του Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με διάρροια η οποία είναι κατά NCI CTCAE βαθμού 3 ή βαθμού 1 ή 2 με περιπλεγμένα χαρακτηριστικά (μέτριες έως σοβαρές κοιλιακές κράμπες, ναυτία ή εμετός κατά NCI CTCAE βαθμού μεγαλύτερου ή ίσου του 2, μειωμένη κατάσταση απόδοσης, πυρετός, σήψη, ουδετεροπενία, πραγματική αιμορραγία ή αφυδάτωση) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Tyverb μπορεί να επανεισαχθεί σε χαμηλότερη δόση (μειώνεται από 1000 mg/ημέρα σε 750 mg/ημέρα, από 1250 mg/ημέρα σε 1000 mg/ημέρα ή από 1500 mg/ημέρα σε 1250 mg/ημέρα), όταν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμό 1 ή λιγότερο. Η δοσολογία του Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς με διάρροια η οποία είναι κατά NCI CTCAE βαθμού 4.

Άλλες τοξικότητες Η οριστική ή προσωρινή διακοπή της χορήγησης Tyverb πρέπει να εξετάζεται εάν η ασθενής αναπτύξει τοξικότητα βαθμού 2 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα NCI CTCAE. Η χορήγηση μπορεί να ξεκινά εκ νέου όταν η τοξικότητα βελτιωθεί σε βαθμό 1 ή μικρότερο 1000 mg/ημερησίως όταν χορηγείται με τραστουζουμάμπη, στα 1250 mg/ημέρα όταν χορηγείται με καπεσιταβίνη ή στα 1500 mg/ημέρα όταν χορηγείται με ένα αναστολέα αρωματάσης. Εάν επανεμφανιστεί η τοξικότητα, το Tyverb πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε χαμηλότερη δόση (750 mg/ημερησίως όταν χορηγείται με τραστουζουμάμπη, 1000 mg/ημέρα όταν χορηγείται με καπεσιταβίνη ή 1250 mg/ημέρα όταν χορηγείται με ένα αναστολέα αρωματάσης).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Tyverb στον συγκεκριμένο πληθυσμό (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι σοβαρές και δεν πρέπει να επαναχορηγείται στους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) Η χορήγηση του Tyverb σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της αυξημένης έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι ανεπαρκή, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να δοθεί σύσταση για προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι Τα δεδομένα από τη χρήση Tyverb, καπεσιταβίνης και Tyverb / τραστουζουμάμπης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών είναι περιορισμένα. Σε κλινική δοκιμή φάσης III του Tyverb σε συνδυασμό με λετροζόλη, από τον συνολικό αριθμό ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικό σε ορμονικό υποδοχέα, (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας N=642), 44% ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Tyverb και λετροζόλης μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών ηλικίας <65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tyverb σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

To Tyverb προορίζεται για από του στόματος χρήση. Η καθημερινή δόση του Tyverb δεν θα πρέπει να διαιρείται. Το Tyverb θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τουλάχιστον μία ώρα μετά το φαγητό. Για να μειωθεί η διακύμανση σε κάθε ασθενή ατομικά, η χορήγηση του Tyverb θα πρέπει να τυποποιηθεί σχετικά με τη λήψη τροφής, για παράδειγμα να λαμβάνεται πάντα μία ώρα πριν το φαγητό (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές για πληροφορίες σχετικά με την απορρόφηση). Οι ξεχασμένες δόσεις δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται και η χορήγηση θα πρέπει να επαναληφθεί με την επόμενη προγραμματισμένη ημερήσια δόση (βλ. Υπερδοσολογία). Θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για τις σχετικές λεπτομέριες ως προς τη δοσολογία τους, περιλαμβανομένων οποιονδήποτε μειώσεων της δόσης, αντενδείξεων και πληροφοριών για την ασφάλεια.

block

Αντενδείξεις

SPC-TYVERB
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TYVERB
expand_more

Τα στοιχεία έχουν δείξει ότι το Tyverb σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι λιγότερο αποτελεσματικό από την τραστουζουμάμπη όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία.

Καρδιακή τοξικότητα

Η λαπατινίμπη έχει σχετιστεί με αναφορές για μείωση του LVEF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η λαπατινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Εφιστάται προσοχή όταν πρόκειται να χορηγηθεί Tyverb σε ασθενείς με νόσους που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εξασθένηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (περιλαμβανομένης της συγχορήγησης με δυνητικά καρδιοτοξικά φάρμακα). Αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας που περιλαμβάνει υπολογισμό του LVEF πρέπει να διεξάγεται σε όλες τις ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tyverb προκειμένου να διασφαλιστεί ότι το αρχικό LVEF της ασθενούς βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων του ιδρύματος. Η αξιολόγηση του LVEF πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tyverb προκειμένου να διασφαλίζεται ότι το LVEF δεν μειώνεται σε μη αποδεκτό επίπεδο (βλ. Δοσολογία). Σε ορισμένα περιστατικά, η μείωση του LVEF μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί, η αιτιολογία των θανάτων είναι ανεξακρίβωτη. Σε μελέτες σε όλο το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της λαπατινίμπης, καρδιακά επεισόδια συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του LVEF αναφέρθηκαν στο 1% περίπου των ασθενών. Συμπτωματικές μειώσεις του LVEF παρατηρήθηκαν σε περίπου 0,3% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη. Ωστόσο, όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη στη μεταστατική φάση, η συχνότητα των καρδιακών επεισοδίων συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του LVEF ήταν μεγαλύτερη (7%) σε σχέση με τον βραχίονα της λαπατινίμπης (2%) στην πιλοτική μελέτη. Τα καρδιακά επεισόδια που παρατηρήθηκαν στη μελέτη αυτή ήταν συγκρίσιμα ως προς τη φύση και τη βαρύτητα με αυτά που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως με λαπατινίμπη.

Μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, αύξηση του διαστήματος QTc καταδείχθηκε σε μία ειδική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διασταύρωσης σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Χρειάζεται προσοχή εάν το Tyverb χορηγείται σε ασθενείς με καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QTc (περιλαμβανομένης της υποκαλιαιμίας, υπομαγνησαιμίας και συνδρόμου συγγενούς επιμήκυνσης του QT), συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν επιμήκυνση του QT, ή συνθήκες που αυξάνουν την έκθεση στη λαπατινίμπη, όπως η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν τη θεραπεία. Θα πρέπει να γίνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα με μετρήσεις του QT πριν από την έναρξη της θεραπείας με Τyverb και μία έως δύο εβδομάδες μετά. Όταν ενδείκνυται κλινικά, π.χ. μετά την έναρξη μιας ταυτόχρονης θεραπείας που μπορεί να επηρεάσει το QT ή που μπορεί να αλληλεπιδράσει με τη λαπατινίμπη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μετρήσεων ΗΚΓ.

Διάμεση πνευμονοπάθεια και πνευμονίτιδα

Η λαπατινίμπη έχει σχετιστεί με αναφορές πνευμονικής τοξικότητας περιλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας και της πνευμονίτιδας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν συμπτώματα πνευμονικής τοξικότητας (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) και η θεραπεία να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα τα οποία είναι NCI CTCAE βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Η πνευμονική τοξικότητα μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί, η αιτιολογία των θανάτων είναι ανεξακρίβωτη.

Ηπατοτοξικότητα

Με τη χρήση Tyverb έχει εμφανισθεί ηπατοτοξικότητα και σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι θανατηφόρα. Η ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανισθεί ημέρες έως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το ενδεχόμενο ηπατοτοξικότητας. Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη και αλκαλική φωσφατάση) θα πρέπει να παρακολουθείται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η δοσολογία του Tyverb θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας είναι σοβαρές και δεν πρέπει να επαναχορηγείται στους ασθενείς. Ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο HLA DQA102:01 και DRB107:01 έχουν αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με το Tyverb. Σε μία μεγάλη, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη του Tyverb ως μονοθεραπεία (n=1.194), η αθροιστική συχνότητα σοβαρής ηπατικής βλάβης (ALT >5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο, NCI CTCAE βαθμός 3) σε 1 έτος θεραπείας ήταν συνολικά 2,8%. Η αθροιστική συχνότητα σε φορείς του αλληλόμορφου DQA102:01 και DRB107:01 ήταν 10,3% και σε μη φορείς ήταν 0,5%. Η ύπαρξη τωναλληλόμορφων HLA επικινδυνότητας είναι συχνή (15 έως 25%) σε Καυκάσιους, Ασιατικούς, Αφρικανικούς και Ισπανικούς πληθυσμούς, αλλά μειωμένη (1%) σε Ιαπωνικούς πληθυσμούς.

Συνιστάται προσοχή εάν το Tyverb συνταγογραφείται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Διάρροια

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tyverb έχουν αναφερθεί περιστατικά διάρροιας, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής διάρροιας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η διάρροια μπορεί να είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή, αν συνοδεύεται από αφυδάτωση, νεφρική ανεπάρκεια, ουδετεροπενία ή/και διαταραχές ηλεκτρολυτών και έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά. Διάρροια εμφανίζεται γενικά νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας Tyverb, με σχεδόν μισούς από τους ασθενείς με διάρροια να την βιώνουν για πρώτη φορά εντός 6 ημερών. Αυτό συνήθως διαρκεί 4-5 ημέρες. Η διάρροια που προκαλεί το Tyverb είναι συνήθως χαμηλού βαθμού, με σοβαρή διάρροια κατά NCI CTCAE βαθμών 3 και 4 να εμφανίζεται σε <10% και <1% των ασθενών, αντίστοιχα. Στην αρχή της θεραπείας, θα πρέπει να υπολογίζονται οι εντερικές συνήθειες των ασθενών και οποιαδήποτε άλλα συμπτώματα (π.χ. πυρετός, πόνος από μυικές κράμπες, ναυτία, έμετος, ζάλη και δίψα), για να είναι δυνατή η αναγνώριση των αλλαγών κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να διευκολυνθεί η αναγνώριση ασθενών που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο διάρροιας. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται να αναφέρουν άμεσα οποιαδήποτε μεταβολή στις εντερικές συνήθειες. Σε δυνητικά σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μέτρησης του αριθμού των ουδετερόφιλων και της θερμοκρασία του σώματος. Η προληπτική αντιμετώπιση της διάρροιας με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα είναι σημαντική. Για τα σοβαρά περιστατικά διάρροιας μπορεί να απαιτηθεί η χορήγηση από του στόματος ή ενδοφλεβίως ηλεκτρολυτών και υγρών, χρήση αντιβιοτικών, όπως η φθοριοκινολόνες (ειδικά αν η διάρροια είναι επίμονη πέραν των 24 ωρών, υπάρχει πυρετός ή βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία) καθώς και η προσωρινή ή η οριστική διακοπή της θεραπείας με Tyverb (βλ. Δοσολογία - καθυστέρηση της χορήγησης και μείωση της δόσης - διάρροια).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με το Tyverb. Εάν υπάρχει υποψία πολύμορφου ερυθήματος ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (π.χ. προοδευτικό δερματικό εξάνθημα συχνά με φλύκταινες ή βλάβες του βλεννογόνου), διακόψτε τη θεραπεία με Tyverb.

Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4

Η παράλληλη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tyverb (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η συγχορήγηση Tyverb με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και /ή CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η διαλυτότητα και η απορρόφηση της λαπατινίμπης μπορεί να μειωθούν (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TYVERB
expand_more

Η λαπατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λαπατινίμπη

  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, νεφαζοδόνη):
    • Επίδραση: Αυξάνουν τη συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη (κετοκοναζόλη κατά 3,6 φορές) και την ημίσεια ζωή (κατά 1,7 φορές).
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται.
  • Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4:
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή και οι κλινικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
  • Επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαβουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή Hypericum perforatum [βότανο του Αγίου Ιωάννου]):
    • Επίδραση: Μειώνουν τη συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη (καρβαμαζεπίνη κατά 72%).
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται.
  • Αναστολείς και επαγωγείς πρωτεϊνών μεταφοράς Pgp και BCRP (αναστολείς: κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κινιδίνη, βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ερυθρομυκίνη· επαγωγείς: ριφαμπίνη, βότανο του Αγίου Ιωάννου):
    • Επίδραση: Μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση και/ή την κατανομή της λαπατινίμπης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως η εσομεπραζόλη):
    • Επίδραση: Μείωση της διαλυτότητας και της απορρόφησης της λαπατινίμπης (esomeprazole μείωσε την έκθεση κατά 27%).
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται.

Επιδράσεις της λαπατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  • Από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. σιζαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη):
    • Επίδραση: Η λαπατινίμπη αναστέλλει το CYP3A4 in vitro. Η συγχορήγηση με από του στόματος μιδαζολάμη αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 45%.
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP2C8 (π.χ. ρεπαγλινίδη):
    • Επίδραση: Η λαπατινίμπη αναστέλλει το CYP2C8 in vitro.
    • Σύσταση: Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Ενδοφλέβια πακλιταξέλη:
    • Επίδραση: Αύξηση της έκθεσης της πακλιταξέλης κατά 23% (αναστολή CYP2C8 και/ή Pgp). Αύξηση συχνότητας και βαρύτητας διάρροιας και ουδετεροπενίας.
    • Σύσταση: Συνιστάται προσοχή.
  • Ενδοφλέβια δοσεταξέλη:
    • Επίδραση: Δεν επηρέασε σημαντικά την AUC ή Cmax, αλλά αύξησε την ουδετεροπενία επαγώμενη από δοσεταξέλη.
  • Ιρινοτεκάνη (ως μέρος του σχήματος FOLFIRI):
    • Επίδραση: Αύξηση της AUC του SN-38 (ενεργού μεταβολίτη) κατά περίπου 40%.
    • Σύσταση: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Εξέταση μείωσης δόσης της ιρινοτεκάνης.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα της Pgp (π.χ. από του στόματος διγοξίνη):
    • Επίδραση: Η λαπατινίμπη αναστέλλει την Pgp. Αύξηση της AUC της διγοξίνης κατά περίπου 80%.
    • Σύσταση: Πρέπει να δίνεται προσοχή. Εξέταση μείωσης της δόσης του υποστρώματος της Pgp.
  • Υποστρώματα BCRP (π.χ. τοποτεκάνη) και OATP1B1 (π.χ. ροσουβαστατίνη):
    • Επίδραση: Η λαπατινίμπη αναστέλλει τις πρωτεΐνες μεταφοράς BCRP και OATP1B1 in vitro. Η κλινική σχετικότητα δεν έχει αξιολογηθεί.
  • Καπεσιταβίνη, λετροζόλη ή τραστουζουμάμπη:
    • Επίδραση: Δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (ή των μεταβολιτών της καπεσιταβίνης) ή της λαπατινίμπης.

Αλληλεπιδράσεις με τροφές και ποτά

  • Τροφές:
    • Επίδραση: Η βιοδιαθεσιμότητα της λαπατινίμπης αυξάνεται έως και 4 φορές (ανάλογα με την περιεκτικότητα του γεύματος σε λίπος). Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 2-3 φορές υψηλότερη όταν λαμβάνεται 1 ώρα μετά την τροφή συγκριτικά με 1 ώρα πριν (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
  • Χυμός γκρέιπ φρουτ:
    • Επίδραση: Μπορεί να αναστείλει το CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα και να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της λαπατινίμπης.
    • Σύσταση: Πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TYVERB
expand_more

Η ασφάλεια της λαπατινίμπης αξιολογήθηκε σε σχήμα μονοθεραπείας ή συνδυασμού με άλλες χημειοθεραπείες για διάφορους τύπους καρκίνου σε περισσότερους από 20.000 ασθενείς, περιλαμβανομένων 198 ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, 149 ασθενείς που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και 654 ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με λετροζόλη (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (>25%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λαπατινίμπη ήταν γαστρεντερικά συμβάματα (όπως διάρροια, ναυτία και έμετος) και εξάνθημα. Η παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (PPE) ήταν επίσης συχνή (>25%) όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη. Η επίπτωση PPE ήταν παρόμοια στο σκέλος θεραπείας της λαπατινίμπης συν καπεσιταβίνη και στο σκέλος μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Η διάρροια ήταν η συνηθέστερη ανεπιθύμητη αντίδραση που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη ή με λετροζόλη. Δεν αναφέρθηκαν επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με την λαπατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη. Υπήρχε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιακής τοξικότητας, αλλά αυτές οι καταστάσεις ήταν συγκρίσιμες ως προς τη φύση και τη σοβαρότητα με αυτές που αναφέρονται στο κλινικό πρόγραμμα της λαπατινίμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα στοιχεία αυτά βασίζονται στην έκθεση σε αυτό το συνδυασμό 149 ασθενών στην πιλοτική μελέτη.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχει αναφερθεί ότι έχουν αιτιολογική συσχέτιση με τη λαπατινίμπη μόνη της ή με συνδυασμό λαπατινίμπης και καπεσιταβίνης, τραστουζουμάμπη ή λετροζόλης. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

  • Σπάνιες: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ. Αντενδείξεις)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

  • Πολύ συχνές: Ανορεξία

Ψυχιατρικές διαταραχές

  • Πολύ συχνές: Αϋπνία*

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

  • Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία†
  • Συχνές: Κεφαλαλγία*

Καρδιακές διαταραχές

  • Συχνές: Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)
  • Μη γνωστές: Κοιλιακές αρρυθμίες / κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο**

Αγγειακές διαταραχές

  • Πολύ συχνές: Έξαψη†

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

  • Πολύ συχνές: Επίσταξη†, βήχας†, δύσπνοια†
  • Όχι συχνές: Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα
  • Μη γνωστές: Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση**

Διαταραχές του γαστρεντερικού

  • Πολύ συχνές: Διάρροια (που μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις), ναυτία, έμετος, δυσπεψία*, στοματίτιδα*, δυσκοιλιότητα*, κοιλιακό άλγος*
  • Συχνές: Δυσκοιλιότητα†

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

  • Συχνές: Υπερχολερυθριναιμία, ηπατοτοξικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

  • Πολύ συχνές: Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή) (βλ. Δοσολογία), ξηροδερμία*†, σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας*, αλωπεκία†, κνησμός†
  • Συχνές: Διαταραχές των ονύχων περιλαμβανομένης της παρονυχίας
  • Μη γνωστές: Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN))**

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

  • Πολύ συχνές: Πόνος στα άκρα*†, οσφυαλγία*†, αρθραλγία†

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

  • Πολύ συχνές: Κόπωση, φλεγμονή βλεννογόνου*, εξασθένιση†

  • Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη. † Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με λετροζόλη. ** Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές και τη βιβλιογραφία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας και επιμήκυνση του διαστήματος QT Μειώσεις του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) έχουν αναφερθεί στο 1% περίπου των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη και ήταν ασυμπτωματικές σε περισσότερες από το 70% των περιπτώσεων. Οι μειώσεις του LVEF υποχώρησαν ή βελτιώθηκαν σε πάνω από το 70% των περιστατικών, σε περίπου 60% αυτών μετά από διακοπή της θεραπείας με λαπατινίμπη ενώ στο περίπου 40% των περιστατικών συνεχίστηκε η λαπατινίμπη. Συμπτωματικές μειώσεις του LVEF παρατηρήθηκαν στο 0,3% περίπου των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με λαπατινίμπη ή σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι παρατηρηθήσες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν δύσπνοια, καρδιακή ανεπάρκεια και αίσθημα παλμών. Συνολικά 58% αυτών των συμπτωματικών ασθενών επανήλθαν. Μειώσεις του LVEF αναφέρθηκαν στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, έναντι ποσοστού 1,0% σε μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη. Μειώσεις του LVEF αναφέρθηκαν στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με λετροζόλη, έναντι ποσοστού 1,3% σε ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη και εικονικό φάρμακο. Μειώσεις του LVEF αναφέρθηκαν στο 6,7% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, συγκριτικά με 2,1% των ασθενών που έλαβαν μόνο λαπατινίμπη. Μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, αύξηση του διορθωμένου διαστήματος QTc (μέγιστο μέσο ΔΔQTcF 8,75 ms, 90% CI 4,08, 13,42) παρατηρήθηκε σε μία ειδική μελέτη του QT σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάρροια Διάρροια εμφανίστηκε στο 65% περίπου των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, στο 64% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με λετροζόλη και στο 62% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη. Τα περισσότερα περιστατικά διάρροιας ήταν βαθμού 1 ή 2 και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με λαπατινίμπη. Η διάρροια ανταποκρίνεται καλά στην προληπτική αγωγή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ωστόσο, έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, δευτερευόντως της σοβαρής αφυδάτωσης λόγω διάρροιας.

Εξάνθημα Εξάνθημα εμφανίστηκε στο 28% περίπου των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, στο 45% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με λετροζόλη και στο 23% των ασθενών που έλαβαν λαπατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη. Το εξάνθημα ήταν γενικά χαμηλού βαθμού και δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με λαπατινίμπη. Συνιστάται στους συνταγογράφους γιατρούς να διεξάγουν έλεγχο του δέρματος πριν τη θεραπεία και σε τακτικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν δερματικές αντιδράσεις θα πρέπει να ενθαρρύνονται να αποφεύγουν την έκθεση σε ηλιακό φως και να χρησιμοποιούν αντηλιακά ευρέως φάσματος με Δείκτη Ηλιοπροστασίας (SPF) ≥30. Εάν εμφανισθεί δερματική αντίδραση, πρέπει να γίνεται πλήρης σωματική εξέταση σε κάθε επίσκεψη μέχρι ένα μήνα μετά την επίλυση. Ασθενείς με εκτεταμένες ή ανθεκτικές δερματικές αντιδράσεις θα πρέπει να αναφέρονται σε δερματολόγο.

Ηπατοτοξικότητα Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας επαγώμενης από την λαπατινίμπη συσχετίσθηκε με την μεταφορά του αλληλόμορφου HLA DQA102:01 και DRB107:01. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TYVERB
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη και να αποφεύγουν να μένουν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με Tyverb και τουλάχιστον για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Tyverb σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Tyverb δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Η ασφαλής χρήση του Tyverb κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η λαπατινίμπη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης σε νεογνά που εκτέθηκαν στη λαπατινίμπη μέσω του μητρικού γάλακτος. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με Tyverb και τουλάχιστον για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Tyverb σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TYVERB
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγων, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE07

Μηχανισμός δράσης

Η λαπατινίμπη, μια 4-ανιλινοκιναζολίνη, είναι ένας αναστολέας των ενδοκυτταρικών περιοχών κινάσης της τυροσίνης και των δύο EGFR (ErbB1) και HER2 (ErbB2) υποδοχέων (εκτιμώμενες τιμές Kiapp 3nM και 13nM αντίστοιχα) με βραδύ ρυθμό διαχωρισμού από αυτούς τους υποδοχείς (ημιζωή μεγαλύτερη ή ίση με 300 λεπτά). Η λαπατινίμπη αναστέλλει την κατευθυνόμενη από το ErbB ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων in vitro και σε διάφορα μοντέλα ζώων. Ο συνδυασμός λαπατινίμπης και τραστουζουμάμπης μπορεί να προσφέρει συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης καθώς και πιθανούς μη επικαλυπτόμενους μηχανισμούς αντίστασης. Οι επιδράσεις της λαπατινίμπης στην αναστολή της ανάπτυξης αξιολογήθηκαν σε ρυθμισμένες με τραστουζουμάμπη κυτταρικές σειρές. Η λαπατινίμπη διατήρησε σημαντική δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού με ενίσχυση του HER2 που επιλέχτηκαν για μακροχρόνια ανάπτυξη σε μέσο που περιείχε τραστουζουμάμπη in vitro και ήταν συνεργική σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη σε αυτές τις κυτταρικές σειρές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συνδυασμός θεραπείας Tyverb και καπεσιταβίνης Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Tyverb σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού με καλή κατάσταση λειτουργικότητας αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς που ήταν κατάλληλες για ένταξη παρουσίαζαν τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2 (ErbB2), ο οποίος παρουσίασε εξέλιξη μετά από προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε ταξάνες, ανθρακυκλίνες και τραστουζουμάμπη. Το LVEF αξιολογήθηκε σε όλες τις ασθενείς (μέσω ηχοκαρδιογραφήματος [ΗΚΓ] ή ραδιοϊοσοτική κοιλιογραφία [MUGA]) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tyverb προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η αρχική τιμή του LVEF βρισκόταν εντός των φυσιολογικών ορίων των κέντρων. Στην κλινική μελέτη, το LVEF παρακολουθήθηκε ανά διαστήματα των οκτώ εβδομάδων περίπου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tyverb, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι δεν μειώθηκε κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο των κέντρων. Η πλειονότητα των περιπτώσεων μείωσης του LVEF (πάνω από 60% των περιστατικών) παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων εννέα εβδομάδων θεραπείας. Ωστόσο τα δεδομένα είναι περιορισμένα όσον αφορά τη μακροχρόνια έκθεση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε Tyverb 1250 mg άπαξ ημερησίως (συνεχώς) συν καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες) είτε μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP). Οι αξιολογήσεις έγιναν από τους ερευνητές της μελέτης και από ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης που δεν γνώριζε τι θεραπεία ελάμβανε η ασθενής. Η μελέτη διεκόπη βάσει των αποτελεσμάτων μιας προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης που έδειξε βελτίωση του TTP για ασθενείς που έλαβαν Tyverb συν καπεσιταβίνη. Επιπρόσθετα 75 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη στον χρόνο που μεσολάβησε από τις ενδιάμεσες αναλύσεις και την ολοκλήρωση της εισαγωγής ασθενών. Η ανάλυση των δεδομένων κατά το τέλος της ένταξης από τους ερευνητές παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Δεδομένα για τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου από την μελέτη EGF100151 (Tyverb / καπεσιταβίνη)

Αξιολόγηση ερευνητή Αριθμός συμβάντων TTP Διάμεσο TTP, εβδομάδες Αναλογία Κινδύνου (95% CI) τιμή p
Tyverb (1250 mg/ημέρα) + καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14 q21 ημέρες) (N = 198) 121 23,9 0,72 (0,56, 0,92) 0,008
Καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14 q21 ημέρες) (N = 201) 126 18,3

Η ανεξάρτητη αξιολόγηση των στοιχείων επίσης κατέδειξε ότι το Tyverb όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη αύξησε σημαντικά τον χρόνο για την εξέλιξη της νόσου (Αναλογία Κινδύνου 0,57 [95% CI 0,43, 0,77] p=0,0001) έναντι της μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Τα αποτελέσματα μιας ενημερωμένης ανάλυσης του συνολικών δεδομένων επιβίωσης μέχρι 28 Σεπτεμβρίου 2007 παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Συνολικά δεδομένα επιβίωσης από τη μελέτη EGF100151 (Tyverb / καπεσιταβίνη)

Αριθμός ατόμων που πέθαναν Διάμεση συνολική επιβίωση, εβδομάδες Αναλογία Κινδύνου (95% CI) τιμή p
Tyverb (1250 mg/ημέρα) + καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14 q21 ημέρες) (N = 207) 148 74,0 0,9 (0,71, 1,12) 0,3
Καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14 q21 ημέρες) (N = 201) 154 65,9

Στο σκέλος συνδυασμού, καταγράφηκαν 4 (2%) περιπτώσεις εξέλιξης της νόσου στο κεντρικό νευρικό σύστημα έναντι 13 (6%) περιπτώσεων εξέλιξης στο σκέλος της μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Tyverb σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη σε σχέση με την τραστουζουμάμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη. Μία τυχαιοποιημένη Φάσεως ΙΙΙ μελέτη (EGF111438) (N=540) συνέκρινε την επίδραση των δύο σχημάτων στην επίπτωση του ΚΝΣ ως μέρος της πρώτης υποτροπής σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που υπερεκφράζει το HER2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε Tyverb 1250 mg άπαξ ημερησίως (συνεχώς) συν καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα, τις ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες), ή τραστουζουμάμπη (δόση εφόδου 8mg/kg ακολουθούμενη από 6mg/kg q3 εβδομαδιαίες εγχύσεις) συν καπεσιταβίνη (2500mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14, κάθε 21 ημέρες). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ως προς προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών για τη μεταστατική νόσο. Η μελέτη διεκόπη καθώς η ενδιάμεση ανάλυση (N=475) έδειξε χαμηλή συχνότητα εκδηλώσεων από το ΚΝΣ και ανώτερη αποτελεσματικότητα του σκέλους τραστουζουμάμπης συν καπεσιταβίνη όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση (βλέπε αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης στον Πίνακα 3). Στο σκέλος του Tyverb συν καπεσιταβίνη, 8 ασθενείς (3,2%) παρουσίασαν το ΚΝΣ ως μέρος της πρώτης υποτροπής, συγκριτικά με 12 ασθενείς (4,8%) στο σκέλος της τραστουζουμάμπης συν καπεσιταβίνη.

Επίδραση της λαπατινίμμης σε μετάσταση του ΚΝΣ Η λαπατινίμπη σε όρους αντικειμενικών αποκρίσεων κατέδειξε μέτρια δραστικότητα στην θεραπεία εγκατεστημένων μεταστάσεων του ΚΝΣ. Στην πρόληψη των μεταστάσεων του ΚΝΣ σε πλαίσιο μεταστατικού και πρώιμου καρκίνου του μαστού η παρατηρούμενη δραστικότητα ήταν περιορισμένη.

Πίνακας 3 Ανάλυση της αξιολόγησης του ερευνητή σχετικά με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση | | | N | Αριθμός (%) με εκδήλωση1 | Εκτίμηση Kaplan-Meier, μήνες a Διάμεση (95% CI) | Στρωματοποιημένη Αναλογία κινδύνου b HR (95% CI) | τιμή p | | :————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————- | :—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————- | : | :——————– | :—————————————— | :———————————- | :—– | | Αξιολόγηση PFS από τον ερευνητή | Tyverb (1250 mg/ημέρα) + καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα , ημέρες 1-14 q21 ημέρες) | 271 | 160 (59) | 6,6 (5,7, 8,1) | 1,30 (1,04, 1,64) | 0,021 | | | Τραστουζουμάμπη (δόση εφόδου 8mg/kg ακολουθούμενη από 6mg/kg q3 εβδομαδιαίες εγχύσεις) + καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα , ημέρες 1-14 q21 ημέρες) | 269 | 134 (50) | 8,0 (6,1, 8,9) | | | | Συνολική επιβίωση | Tyverb (1250 mg/ημέρα) + καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα , ημέρες 1-14 q21 ημέρες) | 271 | 70 (26) | 22,7 (19,5, -) | 1,34 (0,95, 1,90) | 0,095 | | | Τραστουζουμάμπη (δόση εφόδου 8mg/kg ακολουθούμενη από 6mg/kg q3 εβδομαδιαίες εγχύσεις) + καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα, ημέρες 1-14 q21 ημέρες) | 269 | 58 (22) | 27,3 (23,7, -) | | |

Άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει τραστουζουμάμπη* | | N | Αριθμός (%) με εκδήλωση1 | Διάμεση (95% CI) | HR (95% CI) | | :————————– | : | :——————– | :————— | :————- | | | 167 | 103 (62) | 6,6 (5,7, 8,3) | 1,13 (0,85, 1,50) | | | 159 | 86 (54) | 6,1 (5,7, 8,0) | |

Άτομα που δεν είχαν προηγουμένως λάβει τραστουζουμάμπη* | | N | Αριθμός (%) με εκδήλωση1 | Διάμεση (95% CI) | HR (95% CI) | | :————————– | : | :——————– | :————— | :————- | | | 104 | 57 (55) | 6,3 (5,6, 8,1) | 1,70 (1,15, 2,50) | | | 110 | 48 (44) | 10,9 (8,3, 15,0) | |

CI = διάστημα εμπιστοσύνης α. η PFS ορίσθηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη ημερομηνία εξέλιξης της νόσου ή θανάτου από κάθε αιτία, ή την ημεομηνία της αποκοπής. β Ακραία τιμή της αναλογίας κινδύνου, <1 δείχνει χαμηλό κίνδυνο για τον συνδυασμό Tyverb συν καπεσιταβίνη συγκριτικά με τραστουζουμάμπη συν καπεσιταβίνη.

  1. σύμβαμα για τον προσδιορισμό του PFS είναι Εξέλιξη ή Θάνατος και σύμβαμα για τον προσδιορισμό OS είναι Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.
  2. NE=δεν επετεύχθει διάμεση.
  • Ανάλυση post hoc

Συνδυασμός θεραπείας Tyverb και τραστουζουμάμπης Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λαπατινίμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Επιλέξιμοι ασθενείς ήταν γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού Σταδίου IV με ενίσχυση του ErbB2 γονιδίου (ή υπερέκφρασης της πρωτεΐνης) που είχαν εκτεθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες και ταξάνες. Επιπλέον, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, οι ασθενείς έπρεπε να αναφερθούν από τους ερευνητές ως έχοντες σημειώσει πρόοδο της νόσου μετά από το πιο πρόσφατο σχήμα που περιείχε τραστουζουμάμπη στη μεταστατική φάση. Ο διάμεσος αριθμός των προτέρων σχημάτων που περιείχαν τραστουζουμάμπη ήταν τρία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε από του στόματος λαπατινίμπη 1000 mg άπαξ ημερησίως μαζί με τραστουζουμάμπη 4 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια (IV) δόση εφόδου, ακολουθούμενη από 2 mg/kg ενδοφλεβίως εβδομαδιαία (Ν = 148), ή από του στόματος λαπατινίμπη 1500 mg άπαξ ημερησίως (Ν = 148). Οι ασθενείς που είχαν αντικειμενική πρόοδο της νόσου μετά την λήψη μονοθεραπείας με λαπατινίμπη τουλάχιστον 4 εβδομάδων ήταν επιλέξιμοι ώστε να μεταβούν στο ερευνητικό σκέλος με θεραπεία συνδυασμού. Από τους 148 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπείαt, 77 (52%) των ασθενών επιλέχθηκαν τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου να λάβουν θεραπεία συνδυασμού. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, με το ποσοστό ανταπόκρισης και την συνολική επιβίωση (OS) ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 51 ετών και το 13% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι. Ενενήντα τέσσερα τοις εκατό (94%) ήταν Καυκάσιοι. Οι περισσότεροι ασθενείς και στα δύο σκέλη της θεραπείας είχαν σπλαγχνική νόσο (215 [73%] ασθενών συνολικά). Επιπλέον, 150 [50%] των ασθενών ήταν αρνητικοί σε ορμονικούς υποδοχείς. Μια περίληψη των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και των δεδομένων συνολικής επιβίωσης παρέχεται στον Πίνακα 4. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των υποομάδων που βασίζονται σε προκαθορισμένους παράγοντες διαστρωμάτωσης (κατάσταση ορμονικών υποδοχέων) φαίνονται επίσης στον πίνακα 5.

Πίνακας 4 Δεδομένα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη και συνολικής επιβίωσης (Tyverb / τρασουζουμάμπη)

Λαπατινίμπη συν τραστουζουμάμπη (N = 148) Λαπατινίμπη μόνο (N = 148)
Διάμεση PFS1, εβδομάδες (95% CI) 12,0 (8,1, 16,0) 8,1 (7,6, 9,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,73 (0,57, 0,93)
τιμή P 0,008
Ποσοστό ανταπόκρισης,% (95% CI) 10,3 (5,9, 16,4) 6,9 (3,4, 12,3)
Θανόντες 105 113
Μέση συνολική επιβίωση1, μήνες (95% CI) 14,0 (11,9, 17,2) 9,5 (7,6, 12,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,74 (0,57, 0,97)
τιμή P 0,026

PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη; CI = διάστημα εμπιστοσύνης. 1 Εκτίμηση Kaplan-Meier

Πίνακας 5 Περίληψη δεδομένων επιβίωσης χωρίς εξέλιξη και συνολικής επιβίωσης σε Μελέτες ασθενών με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς

Διάμεση Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Διάμεση Συνολική επιβίωση
Lap+Tras 15,4 εβδομάδες (8,4, 16,9) 17,2 μήνες (13,9, 19,2)
Lap 8,2 εβδομάδες (7,4, 9,3) 8,9 μήνες (6,7, 11,8)
HR (95% CI) 0,73 (0,52, 1,03) 0,62 (0,42, 0,90)

Συνδυασμός θεραπείας Tyverb και λετροζόλης Το Tyverb μελετήθηκε σε συνδυασμό με λετροζόλη για τη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες θετικές σε ορμονικό υποδοχέα (θετικές σε υποδοχέα οιστρογόνου [ER] και / ή θετικές σε υποδοχέα προγεστερόνης [PgR]). Η μελέτη Φάσης III (EGF30008) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Η μελέτη περιέλαβε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την μεταστατική τους νόσο. Στον πληθυσμό με υπερέκφραση του HER2, μόνο 2 ασθενείς περιελήφθσαν, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη, 2 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστόλέα αρωματάσης και περίπου οι μισοί είχαν λάβει ταμοξιφαίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λετροζόλη 2,5 mg άπαξ ημερησίως συν Tyverb 1500 mg άπαξ ημερησίως ή λετροζόλη με εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με τις εστίες της νόσου και τον χρόνο από τη διακοπή της προηγούμενης επικουρικής αντιοιστρογονικής θεραπείας. Η κατάσταση του HER2 υποδοχέα υπολογίσθηκε αναδρομικά με έλεγχο από κεντρικό εργαστήριο. Από όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία, 219 ασθενείς είχαν όγκους με υπερέκφραση του HER2 υποδοχέα και αυτός ήταν ο προκαθορισμένος αρχικός πληθυσμός για την ανάλυση της αποτελεσματικότητας. Υπήρχαν 952 ασθενείς με όγκους αρνητικούς στο HER2 και συνολικά 115 ασθενείς των οποίων η κατάσταση του όγκου ως προς το HER2 δεν ήταν επιβεβαιωμένη (δεν υπήρχαν δείγματα όγκου, δεν υπήρχαν αποτελέσματα προσδιορισμού, ή άλλος λόγος). Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2, η κατά τον ερευνητή διαπιστωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την λετροζόλη συν Tyverb συγκριτικά με την λετροζόλη συν εικονικό φάρμακο. Στον πληθυσμό που ήταν αρνητικός στο HER2, δεν υπήρχε όφελος ως προς την PFS όταν η λετροζόλη συν Tyverb συγκρίθηκε με λετροζόλη συν εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 6).

Πίνακας 6 Δεδομένα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από τη μελέτη EGF30008 (Tyverb / λετροζόλη)

HER2 - Πληθυσμός με υπερέκφραση N = 111 Tyverb 1500 mg/ημέρα + Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα N = 108 Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα + εικονικό φάρμακο HER2-αρνητικός πληθυσμός N = 478 Tyverb 1500 mg/ημέρα + Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα N = 474 Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα + εικονικό φάρμακο
Διάμεση PFS, εβδομάδες (95% CI) 35,4 (24,1, 39,4) 13,0 (12,0, 23,7) 59,7 (48,6, 69,7) 58,3 (47,9, 62,0)
Αναλογία κινδύνου 0,71 (0,53, 0,96) 0,90 (0,77, 1,05)
Τιμή p 0,019 0,188
Ποσοστό Αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) 27,9% 14,8% 32,6% 31,6%
Odds ratio 0,4 (0,2, 0,9) 0,9 (0,7, 1,3)
Τιμή p 0,021 0,26
Ποσοστό Κλινικού Οφέλους (CBR) 47,7% 28,7% 58,2% 31,6%
Odds ratio 0,4 (0,2, 0,8) 1,0 (0,7, 1,2)
Τιμή p 0,003 0,199

CI= διάστημα εμπιστοσύνης Υπερέκφραση του HER = IHC 3+ και/ή FISHθετικό; HER2 αρνητικό = IHC 0, 1+ ή 2+ και/ή FISH αρνητικό Ποσοστό κλινικού οφέλους ορίσθηκε ως πλήρης συν μερική ανταπόκριση συν σταθερή νόσος για ≥6 μήνες. Κατά το χρόνο της τελικής ανάλυσης της PFS (με ενδιάμεση παρακολούθηση διάρκειας 2,64 ετών), τα συνολικά δεδομένα επιβίωσης δεν ήταν ώριμα και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων στο θετικό για HER2 πληθυσμό, γεγονός που δεν άλλαξε με πρόσθετη παρακολούθηση (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης >7,5 έτη, Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) από τη μελέτη EGF30008 (μόνο για το θετικό για HER2 πληθυσμό)

Tyverb 1500 mg/ημέρα + Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα Λετροζόλη 2,5 mg/ημέρα + εικονικό φάρμακο
Προγραμματισμένη εκ των προτέρων ανάλυση της OS (διεξήχθη κατά τη χρονική στιγμή της τελικής ανάλυσης της PFS, 03 Ιουνίου 2008)
Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης (έτη) 2,64 2,64
Θάνατοι (%) 50 (45) 54 (50)
Αναλογία κινδύνουα (95% CI), τιμή pβ 0,77 (0,52, 1,14), 0,185
Τελική ανάλυση της OS (ανάλυση post-hoc, 07 Αυγούστου 2013)
Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης (έτη) 7,78 7,55
Θάνατοι (%) 86 (77) 78 (72)
Αναλογία κινδύνου (95% CI), τιμή p 0,97 (0,07,1,33), 0,848

Διάμεσες τιμές από ανάλυση Kaplan-Meier, τιμές HR και τιμές p από μοντέλα παλινδρόμησης Cox με προσαρμογή ως προς σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες. α. Εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου της θεραπείας, όπου <1 υποδεικνύει χαμηλότερο κίνδυνο με λετροζόλη 2,5 mg + λαπατινίμπη 1500 mg σε σύγκριση με λετροζόλη 2,5 mg + εικονικό φάρμακο. β. Τιμή p από το μοντέλο παλινδρόμησης Cox, διαστρωματωμένο με βάση το σημείο της νόσου και προηγούμενη επικουρική θεραπεία κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση της λαπατινίμπης στο διάστημα QT αξιολογήθηκε σε μία μονά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, απλής αλληλουχίας (εικονικό φάρμακο και ενεργή θεραπεία) διασταυρούμενη μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (EGF114271) (n=58). Κατά τη διάρκεια της 4ήμερης περιόδου θεραπείας, χορηγήθηκαν τρείς δόσεις εικονικού φαρμάκου με διαφορά 12 ωρών το πρωί και το βράδυ της Ημέρας 1 και το πρωί της Ημέρας 2. Ακολούθησε χορήγηση τριών δόσεων λαπατινίμπης 2000 mg με τον ίδιο τρόπο. Mετρήσεις που περιελάμβαναν ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και δείγματα φαρμακοκινητικής ελήφθησαν κατά την έναρξη και στα ίδια χρονικά σημεία της Ημέρας 2 και Ημέρας 4. Στον αξιολογήσιμο πληθυσμό (n=37), το μέγιστο μέσο ΔΔQTcF (90% CI) το οποίο ήταν 8,75 ms (4,08, 13,42) παρατηρήθηκε 10 ώρες μετά την κατάποση της τρίτης δόσης λαπατινίμπης 2000 mg. Το ΔΔQTcF υπερέβη το κατώφλιο των 5 ms και το ανώτερο όριο 90% CIs υπερέβη το κατώφλιο των 10 ms σε πολλαπλά χρονικά σημεία. Τα αποτελέσματα του πληθυσμού φαρμακοδυναμικής (n=52) ήταν σύμφωνα με εκείνα από τον αξιολογήσιμο πληθυσμό (το μέγιστο ΔΔQTcF (90% CI) των 7,91 ms (4,13, 11,68) παρατηρήθηκε 10 ώρες μετά την κατάποση της τρίτης δόσης λαπατινίμπης 2000 mg). Υπάρχει μία θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της λαπατινίμπης στο πλάσμα και του ΔΔQTcF. Η λαπατινίμπη παρήγαγε μέγιστη μέση συγκέντρωση 3920 (3450-4460) ng/ml (γεωμετρικό μέσο /95%CI), υπερβαίνοντας το γεωμετρικό μέσο και τις τιμές CI 95% που παρατηρήθηκαν όταν ακολουθήθηκαν τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα. Μια επιπλέον αύξηση στην μέγιστη έκθεση στην λαπατινίμπη μπορεί να αναμένεται όταν η λαπατινίμπη λαμβάνεται επανειλημμένα με φαγητό (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές) ή ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4. Όταν η λαπατινίμπη λαμβάνεται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αναμένεται ότι το διάστημα QTc θα παραταθεί κατά 16,1 ms (12,6-20,3 ms) όπως φάνηκε από πρόβλεψη βασισμένη σε μοντέλο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιδράσεις της τροφής στην έκθεση σε λαπατινίμπη Η βιοδιαθεσιμότητα και ως εκ τούτου οι συγκεντρώσεις λαπατινίμπης στο πλάσμα αυξάνονται με την τροφή, σε σχέση με το περιεχόμενο και τον χρόνο του γεύματος. Η χορήγηση λαπατινίμπης μία ώρα μετά από γεύμα έχει ως αποτέλεσμα περίπου 2-3 φορές υψηλότερη συστηματική έκθεση, συγκριτικά με τη χορήγηση μία ώρα πριν από γεύμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tyverb σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TYVERB
expand_more

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι άγνωστη, αλλά είναι μη πλήρης και μεταβλητή (70% περίπου συντελεστής μεταβλητότητας στην AUC). Συγκεντρώσεις στον ορό εμφανίζονται μετά από διάμεση χρονική υστέρηση 0,25 ώρες (εύρος 0 έως 1,5 ώρες). Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της λαπατινίμπης επιτυγχάνεται 4 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση. Η ημερήσια χορήγηση 1250 mg οδηγεί σε γεωμετρικές μέσες τιμές (συντελεστής μεταβλητότητας) Cmax σε σταθερή κατάσταση 2,43 (76%) µg/ml και τιμές AUC 36,2 (79%) µg*hr/ml. Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Οι τιμές AUC της λαπατινίμπης ήταν περίπου 3 και 4 φορές υψηλότερες (Cmax περίπου 2,5 και 3 φορές υψηλότερη) όταν χορηγείται με γεύμα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (5% λίπος [500 θερμίδες]) ή με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (50% λίπος [1.000 θερμίδες]), αντίστοιχα συγκριτικά με χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη επηρεάζεται επίσης από τον χρόνο της χορήγησης σε σχέση με τη λήψη της τροφής. Σχετικά με τη χορήγηση 1 ώρα πριν από ένα πρόγευμα με χαμηλά λιπαρά, οι μέσες τιμές AUC ήταν περίπου 2 και 3φορές υψηλότερες όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε 1 ώρα μετά από ένα γεύμα με χαμηλά ή υψηλά λιπαρά αντίστοιχα.

Κατανομή

Η λαπατινίμπη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (πάνω από 99%) στη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λαπατινίμπη είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς BCRP (ABCG1) και p-γλυκοπρωτεΐνη (ABCB1). Έχει επίσης καταδειχτεί ότι η λαπατινίμπη αναστέλλει in vitro αυτούς τους μεταφορείς εκροής, καθώς και τον μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP 1B1, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις (οι τιμές IC50 ήταν ίσες με 2,3 µg/ml). Η κλινική σημασία αυτών των επιδράσεων στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ή τη φαρμακολογική δραστικότητα άλλων αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων δεν είναι γνωστή.

Βιομετασχηματισμός

Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP3A5, με την ελάσσονα συμβολή των CYP2C19 και CYP2C8 σε πλήθος οξειδωμένων μεταβολιτών, κανένας από τους οποίους δεν αντιπροσωπεύει πάνω από το 14% της δόσης που ανιχνεύεται στα κόπρανα ή το 10% της συγκέντρωσης της λαπατινίμπης στο πλάσμα. Η λαπατινίμπη αναστέλλει τα CYP3A (Ki 0,6 με 2,3 µg/ml) και CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η λαπατινίμπη δεν αναστέλλει σημαντικά τα παρακάτω ένζυμα σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 ή ένζυμα UGT (in vitro οι τιμές IC50 ήταν μεγαλύτερες ή ίσες με 6,9 µg/ml).

Αποβολή

Η ημίσεια ζωή της λαπατινίμπης όπως μετράται μετά από εφάπαξ δόσεις αυξάνεται με αύξηση της δόσης. Ωστόσο, η ημερήσια χορήγηση της λαπατινίμπης οδηγεί σε επίτευξη σταθερής κατάστασης μέσα σε 6 με 7 ημέρες, καταδεικνύοντας αποτελεσματική ημίσεια ζωή 24 ωρών. Η λαπατινίμπη απομακρύνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP3A4/5. Η χολική απέκκριση μπορεί επίσης να συμβάλλει στην απομάκρυνση. Η κύρια οδός απέκκρισης της λαπατινίμπης και των μεταβολιτών της είναι στα κόπρανα. Η ανίχνευση αναλλοίωτης λαπατινίμπης στα κόπρανα ανέρχεται σε διάμεσο ποσοστό 27% (εύρος 3 με 67%) μιας δόσης από του στόματος. Λιγότερο από το 2% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης (ως λαπατινίμπη και μεταβολίτες) απεκκρίνεται στα ούρα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της λαπατινίμπης δεν έχει μελετηθεί ξεχωριστά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της λαπατινίμπης εξετάστηκε σε ασθενείς με μέτρια (n = 8) ή σοβαρή (n = 4) ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογίες Child-Pugh 7-9, ή πάνω από 9 αντίστοιχα) και σε 8 υγιείς συμμετέχουσες της ομάδας ελέγχου. Η συστηματική έκθεση (AUC) στη λαπατινίμπη μετά από εφάπαξ δόση από του στόματος των 100 mg αυξήθηκε κατά 56% και 85% περίπου σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η λαπατινίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

14.2 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
208908
Μοριακός τύπος
C29H26ClFN4O4S
Μοριακό βάρος
581.1
IUPAC
N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]quinazolin-4-amine
InChIKey
BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.