MELATONIN
Μελατονίνη
Χορηγείται από του στόματος για jet lag, αϋπνία, διαταραχές εργασίας σε βάρδιες, διαταραχές **κιρκαδιακού ρυθμού** σε τυφλούς (επί του παρόντος υπάρχουν ενδείξεις αποτελεσματικότητας) και απόσυρση από βενζοδιαζεπίνες και νικοτίνη. Δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μελατονίνη είναι …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-SLENYTO
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: μία φορά ημερησίως, 0,5-1 ώρα πριν από την ώρα του ύπνου, μαζί με φαγητό ή αμέσως μετά
- Δόση έναρξης: 2 mg
- Τιτλοποίηση: Εάν παρατηρηθεί ανεπαρκής ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 5 mg, με μέγιστη δόση τα 10 mg.
-
ΕνήλικεςΜέγ. δόση10 mgΑρχική δόση 2 mg. Αύξηση σε 5 mg αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής. Μέγιστη δόση 10 mg.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΘα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν ενδείκνυται για χρήση.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 2 ετών)Δεν υπάρχει σημαντική χρήση.
block
SPC-SLENYTO
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
SPC-SLENYTO
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
ΥπνηλίαπροσοχήΤο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή αν η υπνηλία είναι πιθανόν να προκαλέσει κίνδυνο στην ασφάλεια
-
Αυτοάνοσα νοσήματααντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματαΗ μελατονίνη δεν ενδείκνυται για χρήση
-
ΑλληλεπιδράσειςαντένδειξηΔεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση με φλουβοξαμίνη, αλκοόλ, βενζοδιαζεπινικά/μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά, θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη
-
ΛακτόζηαντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, με πλήρη έλλειψη λακτάσης ή με κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν το συγκεκριμένο φάρμακο
swap_horiz
SPC-SLENYTO
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΑυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης (17 φορές υψηλότερο AUC και 12 φορές υψηλότερο Cmax στο πλάσμα) αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ισοένζυμα CYP1A2 και CYP2C19 του ηπατικού κυτοχρώματος P450 (CYP).ΣύστασηΟ συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
ΑλκοόλαντένδειξηΜειώνει την αποτελεσματικότητα της μελατονίνης στον ύπνο.ΣύστασηΔεν θα πρέπει να λαμβάνεται αλκοόλ μαζί με τη μελατονίνη.
-
αντένδειξηΜπορεί να ενισχύσει τις ηρεμιστικές ιδιότητες. Αυξημένη απώλεια της προσοχής, της μνήμης και του συντονισμού (με ζολπιδέμη).ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με βενζοδιαζεπινικά και μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά.
-
αντένδειξηΑυξημένη αίσθηση ηρεμίας και δυσκολία εκτέλεσης εργασιών (με ιμιπραμίνη). Αυξημένη αίσθηση λιποθυμίας (με θειοριδαζίνη).ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη.
-
5- ή 8-μεθοξυ-ψωραλένιο (5 ή 8-MOP)προσοχήΑυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της.ΣύστασηΘα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή.
-
προσοχήΑυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης στο πλάσμα, αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της (ισχυρός αναστολέας CYP1A2).ΣύστασηΘα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή.
-
Οιστρογόνα (π.χ. αντισυλληπτικά ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης)προσοχήΑυξάνουν τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ένζυμα CYP1A1 και CYP1A2.ΣύστασηΘα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή.
-
Αναστολείς CYP1A2 (κινολόνες: κιπροφλαξασίνη, νορφλοξασίνη)προσοχήΜπορεί να προκαλέσουν αυξημένη έκθεση μελατονίνης.
-
Επαγωγείς CYP1A2 (καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη)προσοχήΜπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση της μελατονίνης στο πλάσμα.ΣύστασηΕνδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
ΚάπνισμαπροσοχήΕνεργοποιεί τον μεταβολισμό του CYP1A2.ΣύστασηΕνδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας αν οι ασθενείς διακόψουν ή ξεκινήσουν το κάπνισμα.
-
ΜΣΑΦ (ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ιβουπροφένη)προσοχήΜπορεί να καταστείλουν τα επίπεδα της ενδογενούς μελατονίνης τις πρώτες νυχτερινές ώρες, έως και 75%.ΣύστασηΕάν είναι εφικτό, θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ΜΣΑΦ το βράδυ.
-
Β-αναστολείςπροσοχήΜπορεί να καταστείλουν την αποδέσμευση της ενδογενούς μελατονίνης κατά τις νυχτερινές ώρες.ΣύστασηΘα πρέπει να χορηγούνται το πρωί.
sick
SPC-SLENYTO
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Εναλλαγές διάθεσης (Συχνές)
- Επιθετικότητα (Συχνές)
- Εφιάλτες (Όχι συχνές)
- Ευερεθιστότητα
- Μη φυσιολογική συμπεριφορά
- Κατάθλιψη
- Διέγερση
- Υπνημία (Συχνές)
- Αιφνίδια έναρξη ύπνου (Συχνές)
- Επιληψία (Μη γνωστές)
- Μη φυσιολογική αίσθηση (Μη γνωστές)
- Κεφαλαλγία
- Παραρρινοκολπίτιδα
- Δύσπνοια
- Επίσταξη
- Κόπωση
- Αδιαθεσία
- Προβλήματα όρασης (Μη γνωστές)
- Δυσκοιλιότητα
- Κοιλιακό άλγος
- Μειωμένη όρεξη
- Οίδημα προσώπου (Μη γνωστές)
- Δερματικές αλλοιώσεις (Μη γνωστές)
- Ουδετεροπενία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΑδιαθεσίαΓενικές
-
ΣυχνέςΑιφνίδια έναρξη ύπνουΝευρικό
-
ΣυχνέςΕναλλαγές διάθεσηςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΠαραρρινοκολπίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΥπνημίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΔιέγερσηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΕφιάλτεςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔερματικές αλλοιώσειςΔέρμα
-
Μη γνωστέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΕπιληψίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΜη φυσιολογική αίσθησηΝευρικό
-
Μη γνωστέςΜη φυσιολογική συμπεριφοράΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΟίδημα προσώπουΓενικές
-
Μη γνωστέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΠροβλήματα όρασηςΟφθαλμικές
pregnant_woman
SPC-SLENYTO
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΠροληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της μελατονίνης στις έγκυες γυναίκες. Από μελέτες σε ζώα δεν προκύπτει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΘηλασμόςΗ απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με μελατονίνη λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης του οφέλους του θηλασμού για το παιδί και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.Έχει μετρηθεί ενδογενής μελατονίνη στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, άρα η εξωγενής μελατονίνη είναι πιθανόν να εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα δεδομένα σε ζώα υποδεικνύουν μεταφορά της μελατονίνης από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα ή στο γάλα. Η επίδραση της μελατονίνης σε νεογνά/βρέφη είναι άγνωστη.
-
ΓονιμότηταΔεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ζώων.Σε μελέτες που διεξήχθησαν τόσο σε ενήλικα όσο και σε νεαρά ζώα, η μελατονίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ζώων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-SLENYTO
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-SLENYTO
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Στον παιδιατρικό πληθυσμό που αποτελείται από 16 παιδιά με ΔΑΦ ηλικίας 7-15 ετών που πάσχουν από αϋπνία, μετά τη χορήγηση Slenyto 2 mg (2 x 1 mg μίνι δισκία) μετά από ένα τυπικό πρωινό γεύμα, η συγκέντρωση της μελατονίνης έφτασε στο μέγιστο…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-SLENYTO
expand_more
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 2 mg Slenyto. Εάν παρατηρηθεί ανεπαρκής ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 5 mg, με μέγιστη δόση τα 10 mg.
Το Slenyto θα πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, 0,5-1 ώρα πριν από την ώρα του ύπνου, μαζί με φαγητό ή αμέσως μετά.
Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για διάρκεια θεραπείας έως και 2 έτη. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά χρονικά διαστήματα (τουλάχιστον κάθε 6 μήνες) για να επαληθεύεται εάν το Slenyto εξακολουθεί να είναι η πλέον κατάλληλη θεραπεία. Μετά από τουλάχιστον 3 μήνες, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί την επίδραση της θεραπείας και να εξετάζει το ενδεχόμενο διακοπής της εάν δεν υπάρχει κλινικά σημαντική εμφανής θεραπευτική δράση. Εάν παρατηρηθεί μικρότερη θεραπευτική δράση μετά την αύξηση της δοσολογίας, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει πρώτα να εξετάσει το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας και στη συνέχεια να αποφασίσει για την πλήρη διακοπή της θεραπείας.
Σε περίπτωση παράλειψης ενός δισκίου, μπορεί να ληφθεί πριν ο ασθενής κοιμηθεί το βράδυ, αλλά στη συνέχεια δεν θα πρέπει να χορηγηθεί άλλο δισκίο πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση οποιουδήποτε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μελατονίνης. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται μελατονίνη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 2 ετών) Δεν υπάρχει σημαντική χρήση μελατονίνης σε παιδιά από 0 έως 2 ετών για τη θεραπεία της αϋπνίας.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να σπάζονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται, διότι έτσι χάνουν τις ιδιότητες της παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Τα δισκία μπορούν να μπουν μέσα σε φαγητό, π.χ. γιαούρτι, χυμό πορτοκαλιού ή παγωτό, για να διευκολυνθεί η κατάποση και να βελτιωθεί η συμμόρφωση με την αγωγή. Εάν τα δισκία αναμειχθούν με φαγητό ή ποτό, θα πρέπει να λαμβάνονται άμεσα και το μείγμα δεν θα πρέπει να αποθηκεύεται.
block
Αντενδείξεις
SPC-SLENYTO
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-SLENYTO
expand_more
Προειδοποιήσεις
Υπνηλία
Η μελατονίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία. Επομένως, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή αν η υπνηλία είναι πιθανόν να προκαλέσει κίνδυνο στην ασφάλεια (βλ. Οδήγηση).
Αυτοάνοσα νοσήματα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μελατονίνης σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση με φλουβοξαμίνη, αλκοόλ, βενζοδιαζεπινικά/μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά, θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Λακτόζη
Το Slenyto περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, με πλήρη έλλειψη λακτάσης ή με κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το συγκεκριμένο φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-SLENYTO
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες. Ελλείψει ειδικών μελετών σε παιδιά, οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων με τη μελατονίνη είναι αυτές που είναι γνωστές για τους ενήλικες.
Στον μεταβολισμό της μελατονίνης μεσολαβούν κυρίως τα ένζυμα CYP1A. Ως εκ τούτου, είναι πιθανές οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μελατονίνης και άλλων δραστικών ουσιών ως συνέπεια της δράσης τους στα ένζυμα CYP1A.
Αντενδεικνυόμενη ταυτόχρονη χρήση
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις):
-
Φλουβοξαμίνη Η φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης (17 φορές υψηλότερο AUC και 12 φορές υψηλότερο Cmax στο πλάσμα) αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ισοένζυμα CYP1A2 και CYP2C19 του ηπατικού κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
Αλκοόλ Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται αλκοόλ μαζί με τη μελατονίνη, επειδή μειώνει την αποτελεσματικότητα της μελατονίνης στον ύπνο.
-
Βενζοδιαζεπινικά/μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά Η μελατονίνη μπορεί να ενισχύσει τις ηρεμιστικές ιδιότητες των βενζοδιαζεπινικών/μη-βενζοδιαζεπινικών υπνωτικών, όπως είναι η ζαλεπλόνη, η ζολπιδέμη και η ζοπικλόνη. Σε κλινική δοκιμή, υπήρχαν σαφείς ενδείξεις σχετικά με την παροδική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της μελατονίνης και της ζολπιδέμης μία ώρα μετά την ταυτόχρονη χορήγηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη απώλεια της προσοχής, της μνήμης και του συντονισμού σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ζολπιδέμης. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με βενζοδιαζεπινικά και μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά.
-
Θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη Η μελατονίνη έχει συγχορηγηθεί σε μελέτες με θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη, δραστικές ουσίες που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις σε κάθε περίπτωση. Ωστόσο, η συγχορήγηση μελατονίνης είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη αίσθηση ηρεμίας και τη δυσκολία εκτέλεσης εργασιών σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ιμιπραμίνης, καθώς και την αυξημένη αίσθηση λιποθυμίας σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο θειοριδαζίνης. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη.
Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να εξετάζεται με προσοχή
Η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή:
-
5- ή 8-μεθοξυ-ψωραλένιο Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν 5- ή 8-μεθοξυ-ψωραλένιο (5 ή 8-MOP), το οποίο αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της.
-
Σιμετιδίνη Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμετιδίνη, η οποία είναι ισχυρός αναστολέας ορισμένων ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP450), κυρίως του CYP1A2, με αποτέλεσμα να αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης στο πλάσμα, αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της.
-
Οιστρογόνα Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα (π.χ. αντισυλληπτικά ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης), τα οποία αυξάνουν τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ένζυμα CYP1A1 και CYP1A2.
-
Αναστολείς CYP1A2 Οι αναστολείς CYP1A2, όπως οι κινολόνες (κιπροφλαξασίνη και νορφλοξασίνη), μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη έκθεση μελατονίνης.
-
Επαγωγείς CYP1A2 Οι επαγωγείς CYP1A2, όπως η καρβαμαζεπίνη και η ριφαμπικίνη, μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση της μελατονίνης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα επαγωγείς CYP1A2 και μελατονίνη, ενδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
Κάπνισμα Το κάπνισμα είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί τον μεταβολισμό του CYP1A2, ως εκ τούτου, αν οι ασθενείς διακόψουν ή ξεκινήσουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μελατονίνη, ενδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
ΜΣΑΦ Οι αναστολείς σύνθεσης προγλαστανδινών (ΜΑΣΦ), όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και η ιβουπροφένη, όταν χορηγούνται το βράδυ μπορεί να καταστείλουν τα επίπεδα της ενδογενούς μελατονίνης τις πρώτες νυχτερινές ώρες, έως και 75%. Εάν είναι εφικτό, θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ΜΣΑΦ το βράδυ.
-
Β-αναστολείς Οι β-αναστολείς μπορεί να καταστείλουν την αποδέσμευση της ενδογενούς μελατονίνης κατά τις νυχτερινές ώρες, επομένως θα πρέπει να χορηγούνται το πρωί.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-SLENYTO
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Slenyto στις κλινικές μελέτες ήταν υπνημία, κόπωση, εναλλαγές διάθεσης, κεφαλαλγία, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα και αδιαθεσία, με εμφάνιση σε 1:100-1:10 παιδιά.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες απαριθμούνται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με το ακόλουθο σύστημα: Πολύ συχνές (1/10)· Συχνές (1/100 έως <1/10)· Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100)· Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)· Πολύ σπάνιες (<1/10.000)· Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Συχνές |
|---|---|
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Εναλλαγές διάθεσης, επιθετικότητα, ευερεθιστότητα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνημία, κεφαλαλγία, αιφνίδια έναρξη ύπνου |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Παραρρινοκολπίτιδα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση, αδιαθεσία |
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες (άγνωστη συχνότητα) έχουν αναφερθεί με χρήση του σκευάσματος εκτός ενδείξεων για ενήλικες, 2 mg δισκία μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης: επιληψία, προβλήματα όρασης, δύσπνοια, επίσταξη, δυσκοιλιότητα, μειωμένη όρεξη, οίδημα προσώπου, δερματικές αλλοιώσεις, μη φυσιολογική αίσθηση, μη φυσιολογική συμπεριφορά και ουδετεροπενία.
Επιπρόσθετα, σε παιδιά με ΔΑΦ και νευρογενετικά νοσήματα που έλαβαν 2-6 mg του σκευάσματος για ενήλικες στο πλαίσιο ενός προγράμματος Προσωρινής σύστασης για χρήση (Temporary Recommendation for Use, RTU) στη Γαλλία (N=731), αναφέρθηκαν οι εξής επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες («όχι συχνές» ως προς τη συχνότητα): κατάθλιψη, εφιάλτες, διέγερση και κοιλιακό άλγος.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-SLENYTO
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της μελατονίνης στις έγκυες γυναίκες. Από μελέτες σε ζώα δεν προκύπτει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Έχει μετρηθεί ενδογενής μελατονίνη στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, άρα η εξωγενής μελατονίνη είναι πιθανόν να εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα δεδομένα σε ζώα υποδεικνύουν μεταφορά της μελατονίνης από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα ή στο γάλα. Η επίδραση της μελατονίνης σε νεογνά/βρέφη είναι άγνωστη. Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με μελατονίνη λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης του οφέλους του θηλασμού για το παιδί και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Σε μελέτες που διεξήχθησαν τόσο σε ενήλικα όσο και σε νεαρά ζώα, η μελατονίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ζώων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-SLENYTO
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ψυχοληπτικά, αγωνιστές υποδοχέων μελατονίνης, κωδικός ATC: N05CH01
Μηχανισμός δράσης
Η δράση της μελατονίνης στους υποδοχείς μελατονίνης (MT1, MT2 και MT3) πιστεύεται ότι συμβάλλει στις υπνωτικές της ιδιότητες, καθώς αυτοί οι υποδοχείς (κυρίως οι ΜΤ1 και ΜΤ2) εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού και στη ρύθμιση του ύπνου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, σε παιδιά με διαγνωσμένη ΔΑΦ και νευροαναπτυξιακές διαταραχές λόγω συνδρόμου Smith-Magenis, τα οποία δεν έχουν εμφανίσει βελτίωση μετά από τυπικές συμπεριφορικές παρεμβάσεις στον ύπνο. Η θεραπεία χορηγήθηκε για έως και δύο έτη.
Η μελέτη αποτελείται από 5 περιόδους: 1) προκαταρκτική περίοδος (4 εβδομάδες), 2) περίοδος μονής τυφλής μελέτης αναφοράς με εικονικό φάρμακο (2 εβδομάδες), 3) περίοδος τυχαιοποιημένης μελέτης με θεραπεία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (13 εβδομάδες), 4) περίοδος ανοικτής θεραπείας (91 εβδομάδες), και 5) μονή τυφλή περίοδος λήξης (2 εβδομάδες με εικονικό φάρμακο).
Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 125 παιδιά (2-17 ετών, μέση ηλικία 8,7 +/- 4,15· 96,8% ΔΑΦ, 3,2% σύνδρομο Smith-Magenis [SMS]) των οποίων ο ύπνος δεν βελτιώθηκε μόνο με συμπεριφορική παρέμβαση και είναι διαθέσιμα αποτελέσματα 112 εβδομάδων. Το 28,8% των ασθενών είχε διαγνωστεί με ΔΕΠΥ πριν από την έναρξη της μελέτης και το 77% είχε μη φυσιολογικό σκορ υπερκινητικότητας/ελλειμματικής προσοχής στο Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών (SDQ) (>=7) στην αρχή της μελέτης.
Αποτελέσματα περιόδου τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας (13 εβδομάδες)
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο, να αποδείξει τη στατιστικά σημαντική δράση του Slenyto 2/5 mg έναντι εικονικού φαρμάκου ως προς τη μεταβολή από την αρχική τιμή στον μέσο εκτιμώμενο συνολικό χρόνο ύπνου (TST) βάσει ημερολογίου ύπνου μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας. Στην αρχή της μελέτης, ο μέσος TST ήταν 457,2 λεπτά στην ομάδα του Slenyto και 459,9 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας, οι συμμετέχοντες κοιμούνταν κατά μέσο όρο 57,5 λεπτά περισσότερο το βράδυ με το Slenyto σε σύγκριση με τα 9,1 λεπτά με το εικονικό φάρμακο, με προσαρμοσμένη μέση θεραπευτική διαφορά Slenyto-εικονικού φαρμάκου 33,1 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,026).
Στην αρχή της μελέτης, η μέση λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (SL) ήταν 95,2 λεπτά στην ομάδα του Slenyto και 98,8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Έως τη λήξη της περιόδου θεραπείας των 13 εβδομάδων, τα παιδιά κοιμούνταν κατά μέσο όρο 39,6 λεπτά πιο γρήγορα με το Slenyto και 12,5 λεπτά πιο γρήγορα με το εικονικό φάρμακο, με προσαρμοσμένη μέση θεραπευτική διαφορά Slenyto-εικονικού φαρμάκου -25,3 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,012), χωρίς να συντομεύει η ώρα έγερσης. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν κλινικά σημαντική ανταπόκριση στο TST (αύξηση 45 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή) ή/και στο SL (μείωση 15 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή) ήταν σημαντικά υψηλότερο με το Slenyto παρά με το εικονικό φάρμακο (68,9% έναντι 39,3% αντίστοιχα· p=0,001).
Πέρα από τη συντόμευση του SL, παρατηρήθηκε αύξηση του μέγιστου επεισοδίου ύπνου (LSE) = διάρκεια αδιάκοπου ύπνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Έως τη λήξη της περιόδου διπλά τυφλής μελέτης 13 εβδομάδων, το μέσο LSE αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 77,9 λεπτά στην ομάδα που λάμβανε το Slenyto, σε σύγκριση με την αύξηση 25,5 λεπτών στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Οι προσαρμοσμένες εκτιμώμενες θεραπευτικές διαφορές ήταν 43,2 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,039). Η ώρα έγερσης δεν επηρεάστηκε· μετά από 13 εβδομάδες, η ώρα έγερσης των ασθενών καθυστερούσε σημαντικά κατά 0,09 ώρες (0.215) (5,4 λεπτά) με το Slenyto σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η θεραπεία με Slenyto 2 mg/5 mg είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην εξωτερικευμένη συμπεριφορά του παιδιού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (υπερκινητικότητα/ελλειμματική προσοχή + σκορ συμπεριφοράς) όπως αξιολογήθηκε από το Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών (SDQ) μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας (p=0,021). Για το συνολικό σκορ SDQ μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας, υπήρχε μια θετική τάση υπέρ του Slenyto (p=0,077). Όσον αφορά την κοινωνική λειτουργικότητα (κλίμακα CGAS), οι διαφορές μεταξύ του Slenyto και του εικονικού φαρμάκου ήταν μικρές και όχι στατιστικά σημαντικές (Πίνακας 1).
Πίνακας 1: ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΠΑΙΔΙΟΥ (διπλά τυφλή μελέτη 13 εβδομάδων)
| Μεταβλητή | Ομάδα | Προσαρμοσμένοι θεραπευτικοί μέσοι (SE) [95% CI] | Θεραπευτική διαφορά (SE) [95% CI] | τιμή p* |
|---|---|---|---|---|
| SDQ Εξωτερικευμένες συμπεριφορές | Slenyto | -0,70 (0,244) [-1,19, -0,22] | -0,83 (0,355) [-1,54, -0,13] | 0,021 |
| Εικονικό φάρμακο | 0,13 (0,258) [-0,38, 0,64] | |||
| Συνολική βαθμολογία | Slenyto | -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] | -1,01 (0,563) [-2,12, 0,11] | 0,077 |
| Εικονικό φάρμακο | 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98] | |||
| CGAS | Slenyto | 1,84 (1,355) [-0,84, 4,52] | 0,13 (1,901) [-3,64, 3,89] | ΜΣ |
| Εικονικό φάρμακο | 1,96 (1,328) [-0,67, 4,60] |
*Ανάλυση MMRM CI = διάστημα εμπιστοσύνης, SDQ = Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών, CGAS = Παιδική Κλίμακα Γενικής Εκτίμησης Λειτουργικότητας, SE = τυπικό σφάλμα
Η θεραπευτική δράση στις μεταβλητές του ύπνου συσχετίστηκαν με τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των γονέων. Υπήρξε σημαντική βελτίωση με το Slenyto σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς την εκτιμώμενη ικανοποίηση των γονέων για τις συνήθειες ύπνου του παιδιού με βάση τον Σύνθετο Δείκτη Διαταραχής Ύπνου (CSDI) (p=0,005) και για την ποιότητα ζωής των φροντιστών όπως εκτιμήθηκε με βάση τον δείκτη WHO-5 μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας (p=0,01) (Πίνακας 2).
Πίνακας 2: ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΓΟΝΕΩΝ (διπλά τυφλή μελέτη 13 εβδομάδων)
| Μεταβλητή | Ομάδα | Προσαρμοσμένοι θεραπευτικοί μέσοι (SE) [95% CI] | Θεραπευτική διαφορά (SE) [95% CI] | τιμή p* |
|---|---|---|---|---|
| WHO-5 | Slenyto | 1,43 (0,565) [0,31, 2,55] | 2,17 (0,831) [0,53, 3,82] | 0,01 |
| Εικονικό φάρμακο | -0,75 (0,608) [-1,95, 0,46] | |||
| Ικανοποίηση CSDI | Slenyto | 1,43 (0,175) [1,08, 1,78] | 0,72 (0,254) [0,22, 1,23] | 0,005 |
| Εικονικό φάρμακο | 0,71 (0,184) [0,34, 1,07] |
*Ανάλυση MMRM CI = διάστημα εμπιστοσύνης, WHO-5 = Δείκτης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για την ποιότητα ζωής, CSDI = Σύνθετος Δείκτης Διαταραχής Ύπνου, SE = τυπικό σφάλμα
Αποτελέσματα περιόδου ανοικτής θεραπείας (91 εβδομάδες)
Οι ασθενείς (51 από την ομάδα του Slenyto και 44 από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μέση ηλικία 9 ± 4,24 έτη, εύρος 2-17,0 έτη) λάμβαναν ανοικτή θεραπεία με Slenyto 2/5 mg σύμφωνα με τη δόση της διπλά τυφλής φάσης, για 91 εβδομάδες με προαιρετική προσαρμογή της δοσολογίας σε 2, 5 ή 10 mg/ημέρα μετά τις πρώτες 13 ημέρες της περιόδου παρακολούθησης. 74 ασθενείς ολοκλήρωσαν 104 εβδομάδες θεραπείας, 39 ολοκλήρωσαν 2 έτη και 35 ολοκλήρωσαν 21 μήνες θεραπείας με Slenyto. Η βελτίωση στον συνολικό χρόνο ύπνου (TST), στη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (SL) και στη διάρκεια αδιάκοπου ύπνου (LSE, μέγιστο επεισόδιο ύπνου) που παρατηρήθηκε κατά τη διπλά τυφλή φάση διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 39 εβδομάδων.
Μετά από 2 εβδομάδες αποχώρησης από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε διακριτή μείωση στα περισσότερα σκορ, αλλά τα επίπεδα παρέμεναν σημαντικά καλύτερα από τα αντίστοιχα στην αρχή της μελέτης, χωρίς ενδείξεις υποτροπής.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-SLENYTO
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Στον παιδιατρικό πληθυσμό που αποτελείται από 16 παιδιά με ΔΑΦ ηλικίας 7-15 ετών που πάσχουν από αϋπνία, μετά τη χορήγηση Slenyto 2 mg (2 x 1 mg μίνι δισκία) μετά από ένα τυπικό πρωινό γεύμα, η συγκέντρωση της μελατονίνης έφτασε στο μέγιστο σημείο της εντός 2 ωρών μετά τη χορήγηση και παρέμεινε αυξημένη για 6 ώρες στη συνέχεια με Cmax (SD) 410 pg/ml (210) στο σάλιο.
Στους ενήλικες, μετά τη χορήγηση Slenyto 5 mg (1 x 5 mg μίνι δισκίο) μετά το φαγητό, η συγκέντρωση της μελατονίνης έφτασε στο μέγιστο σημείο της εντός 3 ωρών μετά τη χορήγηση, με Cmax (SD) 3,57 ng/ml (3,64) στο πλάσμα. Σε συνθήκες νηστείας, το Cmax ήταν χαμηλότερο (1,73 ng/ml) και το tmax επήλθε νωρίτερα (εντός 2 ωρών) με μικρή δράση στην τιμή AUC-∞ η οποία ήταν ελαφρώς μειωμένη (-14%) σε σύγκριση με την αντίστοιχη τιμή μετά το φαγητό.
Η απορρόφηση της μελατονίνης που χορηγείται από το στόμα είναι πλήρης στους ενήλικες και μπορεί να μειωθεί έως και 50% στα ηλικιωμένα άτομα. Η κινητική της μελατονίνης είναι γραμμική πάνω από το φάσμα των 2-8 mg.
Τα δεδομένα που προκύπτουν από τη χορήγηση δισκίων μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 2 mg και τα δεδομένα από τη χορήγηση μίνι δισκίων 1 mg και 5 mg υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει συσσώρευση μελατονίνης μετά από επανειλημμένη δοσολογία. Αυτό το εύρημα είναι συμβατό με τη μικρής διάρκειας ημιζωή της μελατονίνης στον άνθρωπο.
Η βιοδιαθεσιμότητα είναι της τάξης του 15%. Σημειώνεται σημαντική επίδραση κατά την πρώτη δίοδο με υπολογιζόμενο μεταβολισμό κατά την πρώτη δίοδο 85%.
Κατανομή
Η in vitro σύνδεση της μελατονίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%. Η μελατονίνη κυρίως συνδέεται με τη λευκωματίνη, την άλφα1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η μελατονίνη υφίσταται ταχύ ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου και μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP1A και πιθανόν από το CYP2C19 του κυτοχρωμικού συστήματος P450, με χρόνο ημιζωής περίπου 40 λεπτά. Τα παιδιά προεφηβικής ηλικίες και οι νεαροί ενήλικες μεταβολίζουν τη μελατονίνη πιο γρήγορα από τους ενήλικες. Συνολικά, ο μεταβολισμός της μελατονίνης φθίνει με την πάροδο του χρόνου, καθώς μεταβολίζεται πιο γρήγορα στην προεφηβική και την εφηβική ηλικία σε σύγκριση με τις μεγαλύτερες ηλικίες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η 6-σουλφατοξυ-μελατονίνη (6-SMT), η οποία είναι αδρανής. Το σημείο του βιομετασχηματισμού είναι το ήπαρ. Η απέκκριση του μεταβολίτη συμπληρώνεται εντός 12 ωρών μετά την κατάποση.
Η μελατονίνη δεν είναι επαγωγέας των ενζύμων CYP1A2 ή CYP3A in vitro σε υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) είναι 3,5-4 ώρες. Δύο μεταβολικές οδοί με μεσολάβηση του ήπατος αντιστοιχούν σε περίπου 90% του μεταβολισμού της μελατονίνης. Η κυρίαρχη μεταβολική ροή γίνεται μέσω υδροξυλίωσης στο C6 μέσω του ηπατικού μικροσωμιακού συστήματος P-450 για την παραγωγή 6-υδροξυμελατονίνης. Η δεύτερη, λιγότερο σημαντική οδός, είναι η 5-απομεθυλίωση, από την οποία παράγεται μια φυσιολογική πρόδρομη ένωση της μελατονίνης, η Ν-ακετυλοσεροτονίνη. Τόσο η 6-υδροξυμελατονίνη όσο και η Ν-ακετυλοσεροτονίνη συζεύγνυνται εν τέλει με θειικό και γλυκουρονικό οξύ, και εκκρίνονται στα ούρα ως το αντίστοιχο 6-σουλφατοξυ και 6-γλυκουρονικό παράγωγό τους.
Η αποβολή γίνεται μέσω νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών, 89% ως θειική και γλυκουρονική σύζευξη της 6-υδροξυμελατονίνης (πάνω από 80% ως 6-σουλφατοξυ-μελατονίνη) και 2% εκκρίνεται ως μελατονίνη (αναλλοίωτη δραστική ουσία).
Φύλο
Είναι εμφανής τριπλάσια-τετραπλάσια αύξηση στο Cmax στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες. Έχει επίσης παρατηρηθεί πενταπλάσια μεταβλητότητα στο Cmax μεταξύ διαφορετικών μελών του ίδιου φύλου. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν φαρμακοδυναμικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών, παρά τις διαφορές στα επίπεδα στο αίμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, καθώς η μελατονίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, και ο μεταβολίτης 6-SMT είναι αδρανής, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την αποβολή της μελατονίνης.
Ηπατική δυσλειτουργία Το ήπαρ είναι η πρωτεύουσα θέση μεταβολισμού της μελατονίνης και επομένως η ηπατική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα ενδογενούς μελατονίνης.
Τα επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα ασθενών με κίρρωση ήταν σημαντικά αυξημένα κατά τις ώρες φωτός της ημέρας. Οι ασθενείς είχαν σημαντικά μειωμένη συνολική απέκκριση της 6-σουλφατοξυμελατονίνης σε σύγκριση με τους μάρτυρες.
Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Από στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί επιδεικνύονται σημαντικά αυξημένα επίπεδα ενδογενούς μελατονίνης κατά τη διάρκεια των ωρών της ημέρας λόγω μειωμένης κάθαρσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μελατονίνη είναι μια ορμόνη που παράγεται φυσιολογικά στην επίφυση και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Ο απαραίτητος αμινοξύς L-τρυπτοφάνη είναι πρόδρομος στη σύνθεση της μελατονίνης. Βοηθά στη ρύθμιση των κύκλων ύπνου-εγρήγορσης ή του κιρκάδιου ρυθμού. Η παραγωγή μελατονίνης διεγείρεται από το σκοτάδι και αναστέλλεται από το φως. Υψηλά επίπεδα μελατονίνης προκαλούν υπνηλία και επομένως η λήψη του φαρμάκου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της αϋπνίας και του jet lag. Οι υποδοχείς MT1 και MT2 ενδέχεται να αποτελούν στόχο για τη θεραπεία διαταραχών ύπνου, κιρκάδιων και μη, λόγω των διαφορών τους στη φαρμακολογία και τη λειτουργία εντός του SCN. Το SCN είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση του 24ωρου κύκλου που ρυθμίζει πολλές διαφορετικές σωματικές λειτουργίες, από τον ύπνο έως τις ανοσολογικές λειτουργίες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μελατονίνη είναι παράγωγο της τρυπτοφάνης. Συνδέεται με τον υποδοχέα μελατονίνης τύπου 1A, ο οποίος δρα στην αδενυλική κυκλάση και στην αναστολή μιας οδού σηματοδότησης cAMP. Η μελατονίνη όχι μόνο αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, αλλά ενεργοποιεί επίσης τη φωσφολιπάση C (PLC). Αυτό ενισχύει την απελευθέρωση αραχιδονικού. Συνδέοντας με τους υποδοχείς μελατονίνης 1 και 2, οι κατάντη οδοί σηματοδότησης έχουν διάφορες επιδράσεις στον οργανισμό. Οι υποδοχείς μελατονίνης είναι υποδοχείς που συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες (GPCRs) και εκφράζονται σε διάφορους ιστούς του σώματος. Υπάρχουν δύο υποτύποι του υποδοχέα στους ανθρώπους, ο υποδοχέας μελατονίνης 1 (MT1) και ο υποδοχέας μελατονίνης 2 (MT2). Η μελατονίνη και οι αγωνιστές των υποδοχέων μελατονίνης, στην αγορά ή σε κλινικές δοκιμές, συνδέονται και ενεργοποιούν και τους δύο τύπους υποδοχέων. Η σύνδεση των αγωνιστών με τους υποδοχείς έχει διερευνηθεί για πάνω από δύο δεκαετίες ή από το 1986. Είναι κάπως γνωστή, αλλά ακόμα όχι πλήρως κατανοητή. Όταν οι αγωνιστές των υποδοχέων μελατονίνης συνδέονται και ενεργοποιούν τους υποδοχείς τους, προκαλούν πολλαπλές φυσιολογικές διεργασίες. Οι υποδοχείς MT1 εκφράζονται σε πολλές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ): ο υπερχιασματικό ν nucleus (SCN) του υποθαλάμου, ο ιππόκαμπος, η ουσία μαύρη, ο παρεγκεφαλίδα, οι κεντρικές ντοπαμινεργικές οδοί, η κοιλιακή χώρα της μέσης και ο πυρήνας accumbens. Το MT1 εκφράζεται επίσης στον αμφιβληστροειδή, τις ωοθήκες, τους όρχεις, τον μαστικό αδένα, την στεφανιαία κυκλοφορία και την αορτή, τη χοληδόχο κύστη, το ήπαρ, τους νεφρούς, το δέρμα και το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι υποδοχείς MT2 εκφράζονται κυρίως στο ΚΝΣ, επίσης στον πνεύμονα, τον καρδιακό, στεφανιαίο και αορτικό ιστό, το μυομήτριο και τα κοκκιώδη κύτταρα, τα ανοσοποιητικά κύτταρα, το δωδεκαδάκτυλο και τα λιποκύτταρα. Η σύνδεση της μελατονίνης με τους υποδοχείς μελατονίνης ενεργοποιεί μερικές οδούς σηματοδότησης. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα MT1 αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση και η αναστολή της προκαλεί ένα κυματοειδές αποτέλεσμα μη ενεργοποίησης. ξεκινώντας με τη μείωση του σχηματισμού κυκλικής αδενοσίνης μονοφωσφορικής (cAMP) και στη συνέχεια προχωρώντας σε λιγότερη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), η οποία με τη σειρά της εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης που αποκρίνεται στο cAMP (CREB) σε P-CREB. Οι υποδοχείς MT1 ενεργοποιούν επίσης τη φωσφολιπάση C (PLC), επηρεάζουν τα ιόντα κανάλια και ρυθμίζουν τη ροή ιόντων εντός του κυττάρου. Η σύνδεση της μελατονίνης με τους υποδοχείς MT2 αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, μειώνοντας το σχηματισμό cAMP. Επίσης, εμποδίζει την γουανυλική κυκλάση και επομένως το σχηματισμό κυκλικής γουανίνης μονοφωσφορικής (cGMP). Η σύνδεση με τους υποδοχείς MT2 πιθανώς επηρεάζει την PLC, αυξάνοντας την δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC). Η ενεργοποίηση του υποδοχέα μπορεί να οδηγήσει σε ροή ιόντων εντός του κυττάρου.
Η μελατονίνη εμπλέκεται σε πολλαπλές φυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των κιρκάδιων ρυθμών, του στρες και της αναπαραγωγής, πολλές από τις οποίες ρυθμίζονται από τον υποθάλαμο και την υπόφυση. Οι φυσιολογικές δράσεις της μελατονίνης ρυθμίζονται κυρίως από τους υποδοχείς μελατονίνης. Οι συγγραφείς περιγράφουν την κατανομή του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στον ανθρώπινο υποθάλαμο και την υπόφυση με ανοσοκυτταροχημεία. Η MT1 ανοσοαντιδραστικότητα έδειξε ένα ευρύ μοτίβο στον υποθάλαμο. Εκτός από την περιοχή του υπερχιασματικού πυρήνα (SCN), παρατηρήθηκε έκφραση νευρωνικών υποδοχέων MT1 σε ορισμένες νέες θέσεις, συμπεριλαμβανομένου του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN), του περικοιλιακού πυρήνα, του υπεροπτικού πυρήνα (SON), του φυλο-διμορφικού πυρήνα, της διαγώνιας λωρίδας του Broca, του βασικού πυρήνα του Meynert, του ενδοκοιλιακού πυρήνα, του κοιλιακο-μέσου και ραχιαίου-μέσου πυρήνα, του σωματο-θηλαμοειδούς πυρήνα και του παρακοιλιακού θάλαμου. Δεν παρατηρήθηκε χρώση στον πλάγιο θηλαμικό πυρήνα και τον πυρήνα της εγκάρσιας λωρίδας του τελικού. Ο υποδοχέας MT1 συν-εντοπίστηκε με ορισμένους νευρώνες βασοπρεσσίνης (AVP) στο SCN, συν-εντοπίστηκε με ορισμένους παρακυτταρικούς και μαγνοκυτταρικούς νευρώνες AVP και ωκυτοκίνης (OXT) στους PVN και SON, και συν-εντοπίστηκε με ορισμένους παρακυτταρικούς νευρώνες κορτικοτροπίνης (CRH) στον PVN. Στην υπόφυση, παρατηρήθηκε ισχυρή έκφραση MT1 στην pars tuberalis, ενώ παρατηρήθηκε ασθενής χρώση στην οπίσθια και πρόσθια υπόφυση. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια νευροβιολογική βάση για τη συμμετοχή της μελατονίνης στη ρύθμιση διαφόρων υποθαλαμικών και υπόφυσης λειτουργιών. Η συν-εντόπιση του MT1 και του CRH υποδηλώνει ότι η μελατονίνη μπορεί να ρυθμίζει άμεσα τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων στον PVN, κάτι που μπορεί να έχει επιπτώσεις σε καταστάσεις στρες όπως η κατάθλιψη.
Ένας κύριος μηχανισμός μέσω του οποίου η μελατονίνη μειώνει την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού βασίζεται στις αντι-οιστρογονικές της δράσεις, παρεμβαίνοντας σε διαφορετικά επίπεδα στις οδοούς σηματοδότησης των οιστρογόνων. Η μελατονίνη αναστέλλει τόσο τη δραστηριότητα όσο και την έκφραση της αρωματάσης in vitro (κύτταρα MCF-7) όσο και in vivo, συμπεριφερόμενη έτσι ως εκλεκτικός ρυθμιστής του ενζύμου οιστρογόνων. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της υπερέκφρασης του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 στις αρωματάσης-κατασταλτικές επιδράσεις της μελατονίνης. Η μεταμόσχευση του υποδοχέα μελατονίνης MT1 σε κύτταρα MCF-7 μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα της αρωματάσης των κυττάρων και τα κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1 έδειξαν επίπεδο δραστηριότητας αρωματάσης που ήταν 50% των κυττάρων MCF-7 που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Ο πολλαπλασιασμός των ευαίσθητων στα οιστρογόνα κυττάρων MCF-7 σε μέσο χωρίς οιστραδιόλη αλλά με παρουσία τεστοστερόνης (έμμεση μέτρηση της δραστηριότητας της αρωματάσης) αναστέλλεται έντονα από τη μελατονίνη σε αυτά τα κύτταρα που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα MT1. Αυτή η ανασταλτική επίδραση της μελατονίνης στην κυτταρική ανάπτυξη ήταν μεγαλύτερη στα κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1 σε σύγκριση με τα κύτταρα που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Σε κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1, η δραστηριότητα της αρωματάσης (μετρημένη με τη δοκιμασία απελευθέρωσης τριτιωμένου ύδατος) αναστέλλετο από τη μελατονίνη (20% σε 1 nM· 40% σε συγκεντρώσεις 10 μM). Οι ίδιες συγκεντρώσεις μελατονίνης δεν επηρέασαν σημαντικά τη δραστηριότητα της αρωματάσης των κυττάρων που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Η μεταμόσχευση του υποδοχέα μελατονίνης MT1 προκάλεσε επίσης σημαντική αναστολή 55% της έκφρασης mRNA αρωματάσης σε σύγκριση με τα κύτταρα MCF-7 που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα (p<0,001). Επιπλέον, σε κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1, η θεραπεία με μελατονίνη ανέστειλε την έκφραση mRNA αρωματάσης και 1 nM μελατονίνης προκάλεσε μεγαλύτερη και σημαντική μείωση της έκφρασης mRNA αρωματάσης (p<0,05) σε σύγκριση με κύτταρα που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Τα ευρήματα που παρουσιάζονται εδώ υποδεικνύουν τη σημασία του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στη διαμεσολάβηση της ογκοστατικής δράσης της μελατονίνης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 και επιβεβαιώνουν τον υποδοχέα μελατονίνης MT1 ως κύριο διαμεσολαβητή στην οδό σηματοδότησης της μελατονίνης στον καρκίνο του μαστού.
Σχεδόν όλη η μελατονίνη που σχηματίζεται σε θηλαστικά συντίθεται εντός της επίφυσης… Η τρυπτοφάνη πρώτα υδροξυλιώνεται (από το ένζυμο τρυπτοφάνη υδροξυλάση) και στη συνέχεια αποκαρβοξυλιώνεται (από το ένζυμο αρωματική L-αμινο οξύ αποκαρβοξυλάση) για να σχηματίσει 5-υδροξυτρυπταμίνη ή σεροτονίνη. Κατά τις ώρες της ημέρας, η σεροτονίνη στις επίφυσης κύτταρα τείνει να αποθηκεύεται και δεν είναι διαθέσιμη σε ένζυμα (μονοαμίνη οξειδάση και τα ένζυμα σχηματισμού μελατονίνης) που αλλιώς θα δρούσαν πάνω της. Με την έναρξη του σκότους, η μεταγαγγλιακή συμπαθητική εκροή προς την επίφυση αυξάνεται, και η επακόλουθη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης στα επίφυσης κύτταρα προκαλεί την προσβασιμότητα της αποθηκευμένης σεροτονίνης για ενδοκυτταρικό μεταβολισμό. Την ίδια στιγμή, η νορεπινεφρίνη ενεργοποιεί τα ένζυμα (ιδιαίτερα τη σεροτονίνη-Ν-ακετυλοτρανσφεράση (SNAT), αλλά και την υδροξυϊνδολο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (HIOMT)) που μετατρέπουν τη σεροτονίνη σε μελατονίνη. Κατά συνέπεια, τα επίπεδα μελατονίνης της επίφυσης αυξάνονται πολλαπλάσια. … Η μελατονίνη στη συνέχεια διάγεται έξω από την επίφυση στην κυκλοφορία του αίματος και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αυξάνοντας γρήγορα τα ανθρώπινα επίπεδα μελατονίνης πλάσματος από περίπου 2-10 σε 100-200 pg/mL.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα της μελατονίνης ποικίλλουν σημαντικά.
Για να προσδιοριστεί εάν η φαρμακοκινητική της μελατονίνης αλλάζει κατά τη διάρκεια της εφηβείας, … εγχύθηκε μελατονίνη ενδοφλεβίως σε 9 προεφηβικά, 8 εφηβικά και 16 ενήλικα άτομα και μετρήθηκαν μελατονίνη στον ορό και στο σάλιο και 6-υδροξυμελατονίνη θειική στα ούρα. Μια πιλοτική μελέτη 3 ενήλικων ανδρών έδειξε γραμμικότητα δόσης, απουσία κινητικής κορεσμού και αμετάβλητο μεταβολισμό και νεφρική απέκκριση για δόσεις 0,1, 0,5 και 5,0 μg/kg. Όλα τα άλλα άτομα έλαβαν 0,5 μg/kg μελατονίνης. Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που υπολογίστηκαν από τη μελατονίνη ορού δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές φύλου σε ενήλικες. Ωστόσο, οι διαφορές στην ανάπτυξη ήταν σημαντικές μεταξύ προεφηβικών παιδιών και ενηλίκων για τη σταθερά ταχείας αποβολής (1,08 +/- 0,25 έναντι 0,89 +/- 0,11 ανά ώρα), τον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (0,67 +/- 0,12 έναντι 0,79 +/- 0,10 ώρες) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (250,9 +/- 91,8 έναντι 376,9 +/- 154,3 (pg/mL)ώρες, αντίστοιχα). Σε όλα τα χρονικά σημεία, τα επίπεδα μελατονίνης ήταν υψηλότερα στον ορό παρά στο σάλιο, και η αναλογία μεταξύ μελατονίνης ορού και σάλιου κυμαινόταν έως και 55 φορές εντός και μεταξύ των ατόμων. Τα αποτελέσματα που βασίζονται στη μελατονίνη του σάλιου έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ προεφηβικών παιδιών και ενηλίκων για τη σταθερά ταχείας αποβολής (1,90 +/- 0,95 έναντι 1,06 +/- 0,28 ανά ώρα). Οι περιγραφόμενες ομαδικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους υποδηλώνουν ότι τα προεφηβικά παιδιά μεταβολίζουν τη μελατονίνη ταχύτερα από τους ενήλικες. Η ασυνεπής αναλογία μεταξύ μελατονίνης ορού και σάλιου απαιτεί προσοχή στη χρήση σιελικής μελατονίνης για φαρμακοκινητικές μελέτες ή για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη λειτουργία της επίφυσης. Τα παρόντα ευρήματα, που υποδηλώνουν ταχύτερο μεταβολισμό της μελατονίνης σε προεφηβικά παιδιά, σε συνδυασμό με τη γνωστή μείωση της μελατονίνης ορού με την ηλικία και τον υψηλότερο ρυθμό απέκκρισης του μεταβολίτη σε προεφηβικά παιδιά, μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο προεφηβικός αδένας επίφυσης έχει υψηλότερο ρυθμό έκκρισης μελατονίνης από τον ενήλικο αδένα.
Η φαρμακοκινητική της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας μελετήθηκε σε 4 υγιή άτομα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση bolus 5 ή 10 μg/άτομο και μετά από έγχυση 5 ωρών 20 μg ανά άτομο σε 6 υγιή άτομα. Επιπλέον, ένας ασθενής με πεσιλομεκτομή, του οποίου η νυχτερινή μελατονίνη πλάσματος είχε εξαλειφθεί, διερευνήθηκε μετά από ενδοφλέβια έγχυση - μία φορά κατά τη διάρκεια της νύχτας και μία φορά κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η κάθαρση της μελατονίνης από το αίμα έδειξε διεκθετική φθίνουσα πορεία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στις δύο μελέτες ήταν παρόμοιες, εκτός από τη σταθερά ταχείας αποβολής beta και τον φαινομενικό όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vss). Συμπληρωματικές κορυφές ή κοιλάδες επιβάλλονταν στην πλατό και το φθίνον τμήμα του προφίλ. Δεν οφείλονταν σε διέγερση ενδογενούς έκκρισης, επειδή παρατηρήθηκαν και στον ασθενή με πεσιλομεκτομή. Κατά τη διάρκεια της έγχυσης μελατονίνης, το επίπεδο μελατονίνης στο πλάσμα έφτασε σε κατάσταση ισορροπίας μετά από 60 και 120 λεπτά, και όταν ήταν ίσο με το νυχτερινό επίπεδο.
… Σε μια τυχαιοποιημένη και διπλά-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη, 10 υγιή άρρενα άτομα υποβλήθηκαν σε 80λεπτη εντατική υπερτροφική άσκηση βαρέως τύπου (RES) για τους κύριους μύες των κάτω και άνω άκρων. Τα άτομα μελετήθηκαν σε δύο περιπτώσεις λαμβάνοντας είτε μελατονίνη (6 mg) είτε εικονικό φάρμακο (6 mg) σε τυχαία σειρά 60 λεπτά πριν από κάθε RES. Δείγματα αίματος λαμβάνονταν από μια βραχιόνια φλέβα τόσο σε κατάσταση νηστείας το πρωί όσο και πριν από το RES (πριν από 60 λεπτά, πριν από 0 λεπτά), κατά τη διάρκεια του RES (μέση) και μετά το RES (μετά από 0 λεπτά, μετά από 15 λεπτά, μετά από 30 λεπτά, μετά από 60 λεπτά). … Η συγκέντρωση μελατονίνης ορού αυξήθηκε σημαντικά (P<0,05-0,001) στην ομάδα μελατονίνης μετά τη χορήγηση μελατονίνης από το στόμα και ήταν αυξημένη σε κάθε χρονικό σημείο μετά από αυτό. Η συγκέντρωση έφτασε σε μέγιστη τιμή 1171,3+/-235,2 pg/mL σε 60 λεπτά πριν από 0. Η μελατονίνη ορού αυξήθηκε ελαφρώς αλλά σημαντικά (P<0,05) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ακριβώς πριν το RES, στη μέση του RES και μετά το RES (μετά από 0, μετά από 15). Υπήρχαν μεγάλες διαφορές (P<0,01-0,001) στη συγκέντρωση μελατονίνης ορού μεταξύ των ομάδων σε όλα τα χρονικά σημεία. …
…Φαρμακοκινητική της μελατονίνης μελετήθηκε σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους μετά από ενδοφλέβια και από το στόμα χορήγηση, και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της μελατονίνης υπολογίστηκε από την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα. Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της μελατονίνης μετά από ενδοφλέβια δόση 3 mg/kg (5 mg/kg σε αρουραίους) ήταν 19,8, 18,6 και 34,2 λεπτά, αντίστοιχα, σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Η βιοδιαθεσιμότητα ανά δόση από το στόμα της μελατονίνης μετά από από το στόμα δόση 10 mg/kg ήταν 53,5% σε αρουραίους, ενώ ήταν πάνω από 100% σε σκύλους και πιθήκους. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιμότητα της μελατονίνης μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση 10 mg/kg σε αρουραίους ήταν 74,0%, υποδηλώνοντας την απουσία σημαντικής ηπατικής κάθαρσης πρώτης διόδου της μελατονίνης σε αρουραίους. Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της μελατονίνης σε σκύλους μειώθηκε στο 16,9% μετά από από το στόμα δόση 1 mg/kg, υποδεικνύοντας δόση-εξαρτώμενη βιοδιαθεσιμότητα σε σκύλους.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ (11 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Μ/Δ
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μεταβολίζεται ηπατικά σε τουλάχιστον 14 αναγνωρισμένους μεταβολίτες (αναγνωρισμένοι σε ούρα ποντικών): 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο, 6-υδροξυμελατονίνη θειικό, Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλοσεροτονίνη θειικό, 6-υδροξυμελατονίνη, 2-οξομελατονίνη, 3-υδροξυμελατονίνη, μελατονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική μελατονίνη, κυκλική Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική 6-υδροξυμελατονίνη, 5-υδροξυϊνδόλη-3-ακεταλδεΰδη, δι-υδροξυμελατονίνη και το γλυκουρονικό της σύζευγμα. Το 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο είναι ο κύριος μεταβολίτης που ανευρίσκεται στα ούρα ποντικών (65-88% του συνόλου των μεταβολιτών μελατονίνης στα ούρα).
Το μεγαλύτερο μέρος της μελατονίνης στην κυκλοφορία αδρανοποιείται στο ήπαρ όπου πρώτα οξειδώνεται σε 6-υδροξυμελατονίνη από μια μικροσωμική οξειδάση που εξαρτάται από P450 και στη συνέχεια κατά το μεγαλύτερο μέρος συζεύγνυται με θειικό άλας ή γλυκουρονίδιο πριν από την απέκκριση στα ούρα ή στα κόπρανα.
Στους ανθρώπους, η επίφυση ορμόνη μελατονίνη (MEL) μεταβολίζεται κυρίως σε 6-υδροξυμελατονίνη (6-HMEL), η οποία περαιτέρω συζεύγνυται με θειικό άλας και απεκκρίνεται στα ούρα. Η Ο-απομεθυλίωση της MEL αποτελεί μια δευτερεύουσα αντίδραση. Ο ακριβής ρόλος των μεμονωμένων ανθρώπινων ισοενζύμων κυτοχρώματος P450 (P450s) σε αυτές τις οδούς δεν έχει καθοριστεί. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ένα πάνελ 11 ανασυνδυασμένων ανθρώπινων ισοενζύμων P450 για να διερευνήσουν για πρώτη φορά την 6-υδροξυλίωση και την Ο-απομεθυλίωση της MEL. Τα CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1 6-υδροξυλίωσαν τη MEL, με το CYP2C19 να παίζει δευτερεύοντα ρόλο. Αυτές οι αντιδράσεις ήταν NADPH-εξαρτώμενες. Τα CYP2C19 και, σε κάποιο βαθμό, το CYP1A2, Ο-απομεθύλιωσαν τη MEL. Οι K(m) (μM) και V(max) (k(cat), pmol/min/pmol P450) για την 6-υδροξυλίωση εκτιμήθηκαν ως 19,2 +/- 2,01 και 6,46 +/- 0,22 (CYP1A1), 25,9 +/- 2,47 και 10,6 +/- 0,32 (CYP1A2), και 30,9 +/- 3,76 και 5,31 +/- 0,21 (CYP1B1). Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν την πρόταση άλλων ότι το CYP1A2 είναι πιθανώς το κυριότερο ηπατικό P450 στην 6-υδροξυλίωση της MEL και μια μεμονωμένη αναφορά ότι το CYP1A1 είναι επίσης ικανό να διαμεσολαβεί αυτή την αντίδραση. Ωστόσο, αυτή είναι η πρώτη φορά που το CYP1B1 έχει αποδειχθεί ότι 6-υδροξυλιώνει τη MEL. Η IC50 για τον εκλεκτικό αναστολέα CYP1B1 (E)-2,4,3’,5’-τετραμεθοξυστiλβένιο εκτιμήθηκε σε 30 nM για την 6-υδροξυλίωση MEL από ανασυνδυασμένο ανθρώπινο CYP1B1. Η σύγκριση ομογενατών εγκεφάλου από άγριου τύπου και cyp1b1-null ποντικούς αποκάλυψε ότι η 6-υδροξυλίωση MEL διαμεσολαβείτο σε σημαντικό βαθμό από το CYP1B1. Το CYP1B1 δεν εκφράζεται στο ήπαρ, αλλά έχει ευρέως εξωηπατική κατανομή και βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα σε ιστούς που συσσωρεύουν είτε MEL είτε 6-HMEL, όπως το έντερο και ο εγκεφαλικός φλοιός, όπου μπορεί να συμβάλλει στη ρύθμιση των επιπέδων MEL και 6-HMEL.
Η μελατονίνη συντίθεται τη νύχτα στην ανθρώπινη επίφυση και απελευθερώνεται στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Δρα στον εγκέφαλο των ανθρώπων για να προάγει τον ύπνο, και επίσης επηρεάζει τη χρονική ρύθμιση του ύπνου και διάφορους άλλους κιρκάδιους ρυθμούς. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, τα επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα είναι χαμηλά· τη νύχτα, αυξάνονται 10 έως 100 φορές ή περισσότερο σε νεαρούς ενήλικες, αλλά κατά πολύ λιγότερο σε μεγαλύτερους ανθρώπους - οι οποίοι συχνά μπορεί να έχουν συχνές νυχτερινές αφυπνίσεις ως συνέπεια. Πολύ μικρές από το στόμα δόσεις μελατονίνης αυξάνουν τα ημερήσια επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα στα νυχτερινά επίπεδα, καθιστώντας έτσι ευκολότερο για τους ανθρώπους να αποκοιμηθούν το απόγευμα ή το βράδυ. Τέτοιες δόσεις μπορούν επίσης να βοηθήσουν τους μεγαλύτερους ανθρώπους να παραμείνουν κοιμισμένοι κατά τη διάρκεια της νύχτας. Η μελατονίνη έχει επίσης περιστασιακά ισχυριστεί ότι προσφέρει άλλα ιατρικά οφέλη, π.χ. πρόληψη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία όπως η αθηροσκλήρωση, ο καρκίνος και η νόσος του Alzheimer. Τα στοιχεία για τέτοιους ισχυρισμούς είναι ακαθόριστα.
Η μελατονίνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν N-Ακετυλο-5-υδροξυτρυπταμίνη, 6-[3-(2-Ακεταμιδοαιθυλο)-5-μεθοξυϊνδολο-1-υλο]-3,4,5-τριυδροξυοξάνη-2-καρβοξυλικό οξύ, και 6-Υδροξυμελατονίνη.
Μεταβολίζεται ηπατικά σε τουλάχιστον 14 αναγνωρισμένους μεταβολίτες (αναγνωρισμένοι σε ούρα ποντικών): 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο, 6-υδροξυμελατονίνη θειικό, Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλοσεροτονίνη θειικό, 6-υδροξυμελατονίνη, 2-οξομελατονίνη, 3-υδροξυμελατονίνη, μελατονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική μελατονίνη, κυκλική Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική 6-υδροξυμελατονίνη, 5-υδροξυϊνδόλη-3-ακεταλδεΰδη, δι-υδροξυμελατονίνη και το γλυκουρονικό της σύζευγμα. Το 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο είναι ο κύριος μεταβολίτης που ανευρίσκεται στα ούρα ποντικών (65-88% του συνόλου των μεταβολιτών μελατονίνης στα ούρα).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
35 έως 50 λεπτά
…Η σταθερά ταχείας αποβολής (1,90 +/- 0,95 έναντι 1,06 +/- 0,28 ώρες⁻¹). …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά υποστρώματα που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.
Μια πολύ χαλαρά ορισμένη ομάδα φαρμάκων που τείνουν να μειώνουν τη δραστηριότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι κύριες ομάδες που περιλαμβάνονται εδώ είναι η αιθυλική αλκοόλη, τα αναισθητικά, οι υπνωτικοί και τα ηρεμιστικά, τα ναρκωτικά και οι αγχολυτικοί παράγοντες (αντιψυχωσικά και αγχολυτικοί παράγοντες).
Ημίσεια ζωή
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά υποστρώματα που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.
Μια πολύ χαλαρά ορισμένη ομάδα φαρμάκων που τείνουν να μειώνουν τη δραστηριότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι κύριες ομάδες που περιλαμβάνονται εδώ είναι η αιθυλική αλκοόλη, τα αναισθητικά, οι υπνωτικοί και τα ηρεμιστικά, τα ναρκωτικά και οι αγχολυτικοί παράγοντες (αντιψυχωσικά και αγχολυτικοί παράγοντες).