ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EG02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

EVEROLIMUS

Εβερόλιμους

Προφύλαξη από την απόρριψη αλλομοσχεύματος νεφρού και καρδιάς. Χορηγείται μαζί με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή.

Εμπορικά Ονόματα

AFINITOR ARLINA CERTICAN EVEROLIMUS/FARAN EVEROLIMUS/PHARMAZAC EVEROLIMUS/SANDOZ EVEROLIMUS/TEVA VOTUBIA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-VOTUBIA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC

Δόση10 mg άπαξ ημερησίως
Ενήλικες με SEGA που σχετίζεται με TSC

Αρχική δόση 4,5 mg/m2 (με βάση την επιφάνεια σώματος BSA). Τιτλοποίηση για να επιτευχθούν κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
Παιδιατρικοί ασθενείς (1 έως <3 ετών) με SEGA που σχετίζεται με TSC

Αρχική δόση 7 mg/m2 (με βάση την επιφάνεια σώματος BSA). Τιτλοποίηση για να επιτευχθούν κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Δόση7,5 mg ημερησίως
Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)

Δόση5 mg ημερησίως
Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Μέγ. δόση2,5 mg ημερησίως

Συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Παιδιατρικοί ασθενείς (<18 ετών) με SEGA και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται.
Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με SEGA που σχετίζεται με TSC και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Δόση75% της συνιστώμενης δόσης έναρξης

Η δόση υπολογίζεται με βάση την BSA και στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη δύναμη.
Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με SEGA που σχετίζεται με TSC και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)

Δόση50% της συνιστώμενης δόσης έναρξης

Η δόση υπολογίζεται με βάση την BSA και στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη δύναμη.
Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με SEGA που σχετίζεται με TSC και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Δόση25% της συνιστώμενης δόσης έναρξης

Συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Η δόση υπολογίζεται με βάση την BSA και στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη δύναμη.

block

SPC-VOTUBIA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-VOTUBIA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα

Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα (υποξία, υπεζοκωτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια) και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια. Κατά την διαφορική διάγνωση, πρέπει να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια, να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση, με πιθανή χρήση κορτικοστεροειδών, και επανέναρξη Votubia σε δόση 50% χαμηλότερη. Εάν τα συμπτώματα είναι σοβαρά, η θεραπεία με Votubia πρέπει να διακοπεί, μπορεί να ενδείκνυται χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση, και επανέναρξη Votubia σε δόση 50% χαμηλότερη ανάλογα με την κλινική κατάσταση. Για ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή για μη λοιμώδη πνευμονίτιδα, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP.
Λοιμώξεις

Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις πρέπει να θεραπεύονται πλήρως πριν την έναρξη της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης. Εάν διαγνωσθεί λοίμωξη, να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας. Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με Votubia πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία. Να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Να παρατηρούνται συμπτώματα όπως αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία).
Αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη)

Πιθανός αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια).
Στοματίτιδα

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Votubia

Η αντιμετώπιση μπορεί να περιλαμβάνει την προληπτική (στους ενήλικες) και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός στεροειδούς πόσιμου διαλύματος ελεύθερου οινοπνεύματος που χρησιμοποιείται σαν στοματικό διάλυμα. Να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που βασίζονται σε στεροειδή. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη.
Αιμορραγία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Votubia

Συνιστάται προσοχή, ειδικά κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με δραστικά συστατικά με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών διαταραχών. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν υπάρχει συνδυασμός των παραγόντων κινδύνου.
Νεφρική ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Votubia

Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.
Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP)

Η συγχορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της PgP θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση ενός μέτριας ισχύος αναστολέα ή επαγωγέα δεν μπορεί να αποφευχθεί, μπορεί να απαιτείται η ρύθμιση της δόσης του Votubia. Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 δεν συνιστάται. Προσοχή όταν το Votubia λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη, παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας ή καρβαµαζεπίνη). Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς ≥18 ετών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Δεν συνιστάται η χρήση, εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς <18 ετών οι οποίοι έχουν SEGA και συνυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Α, Β και C)

Δεν συνιστάται η χρήση.
Εμβολιασμοί

Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia. Για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA οι οποίοι δεν χρειάζονται άμεση θεραπεία, συνιστάται η ολοκλήρωση της συνιστώμενης σειράς εμβολίων με ζώντες οργανισμούς σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές πριν την έναρξη της θεραπείας.
Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος

Χρειάζεται προσοχή όταν το Votubia χρησιμοποιείται στην περι-εγχειρητική περίοδο.
Δυσανεξία στη λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

SPC-VOTUBIA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, PgP (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη)
αντενδείκνυται

Αύξηση συγκεντρώσεων everolimus (AUC έως 15,3 φορές, Cmax έως 4,1 φορές με κετοκοναζόλη).

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4, PgP (π.χ. ερυθρομυκίνη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων everolimus (π.χ. AUC έως 4,4 φορές με ερυθρομυκίνη).

ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή. Για νεφρικό αγγειομυολίπωμα: μείωση δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg. Για SEGA: μείωση ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
Χυμός Γκρέιπφρουτ ή άλλη τροφή που επηρεάζει το CYP3A4/PgP
προσοχή

Αναμένεται αύξηση της έκθεσης (η επίδραση ποικίλλει ευρέως).

ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ισχυροί, μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, εφαβιρένζη)
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων everolimus (AUC έως 63%, Cmax έως 58% με ριφαμπικίνη).

ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για νεφρικό αγγειομυολίπωμα: αύξηση δόσης Votubia από 10 mg/μέρα μέχρι 20 mg/μέρα. Για SEGA: μπορεί να χρειαστεί αυξημένη δόση Votubia, τιτλοποίηση για 5-15 ng/ml Cmin.
Υπερικόν το διάτρητον (Hypericum Perforatum)
αντενδείκνυται

Αναμένεται μεγάλη μείωση της έκθεσης του everolimus.

ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα που περιέχουν υπερικόν το διάτρητον κατά τη διάρκεια της θεραπείας με everolimus.
Υποστρώματα του CYP3A (π.χ. μιδαζολάμη)
προσοχή

Το everolimus μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 (αύξηση Cmax κατά 25% και AUC κατά 30% για τη μιδαζολάμη).

ΣύστασηΚλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Αντιεπιληπτικά (καρβαμαζεπίνη, κλοβαζάμη, N-desmethylclobazam)
προσοχή

Το everolimus αύξησε τις συγκεντρώσεις τους πριν από τη δόση κατά περίπου 10%.

ΣύστασηΠροσαρμογές στις δόσεις των αντιεπιληπτικών με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος μπορεί να ληφθούν υπόψη.
Αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος.

Σύσταση(βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς (π.χ. ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, κίτρινος πυρετός, ανεμοβλογιά, BCG)
αντενδείκνυται

Μειωμένη ανοσοποιητική ανταπόκριση, λιγότερο αποτελεσματικός εμβολιασμός.

ΣύστασηΗ χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia.

sick

SPC-VOTUBIA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Λοίμωξη άνω αναπνευστικής οδού
Πνευμονία
Ουρολοίμωξη
Κολπίτιδα
Φαρυγγίτιδα
Μέση ωτίτιδα
Κυτταρίτιδα
Φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο
Ιογενής γαστροεντερίτιδα
Έρπης ζωστήρας
Σηψαιμία
Ιογενής βρογχίτιδα

Γαστρεντερικό

Ουλίτιδα
Στοματίτιδα
Διάρροια
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Μετεωρισμός
Άλγος στόματος
Γαστρίτιδα

Αίμα

Αναιμία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Θρομβοπενία
Λεμφοπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υπερχοληστερολαιμία
Υπερλιπιδαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπεργλυκαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Επιθετικότητα
Ευερεθιστότητα

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Δυσγευσία

Αγγειακές

Υπέρταση
Λεμφοίδημα

Αναπνευστικό

Βήχας
Επίσταξη
Πνευμονίτιδα

Δέρμα

Εξάνθημα
Ακμή
Ξηροδερμία
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Κνησμός
Αλωπεκία
Αγγειοοίδημα

Μυοσκελετικό

Ραβδομυόλυση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πρωτεϊνουρία

Αναπαραγωγικό

Αμηνόρροια
Ακανόνιστη έμμηνος ρύση
Μηνορραγία
Κύστη ωοθήκης
Κολπική αιμορραγία
Καθυστερημένη έμμηνος ρύση

Γενικές

Πυρετός
Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη γαλακτική αφυδρογενάση αίματος

Εργαστηριακές

Αυξημένη ωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος
Αυξημένη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ακανόνιστη έμμηνος ρύση

Αναπαραγωγικό

Πολύ συχνές
Ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αμηνόρροια

Αναπαραγωγικό

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κολπίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λοίμωξη άνω αναπνευστικής οδού

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρετός

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερχοληστερολαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Φαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Άλγος στόματος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη ωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Επιθετικότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Ευερεθιστότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Ιογενής γαστροεντερίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κολπική αιμορραγία

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κύστη ωοθήκης

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Λεμφοίδημα

Αγγειακές

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μέση ωτίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μηνορραγία

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ουλίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Υπερλιπιδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο

Λοιμώξεις

Συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Αυξημένη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Όχι συχνές
Ιογενής βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Καθυστερημένη έμμηνος ρύση

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Ραβδομυόλυση

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-VOTUBIA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Αντισύλληψη
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν everolimus και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άντρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.
Κύηση
Το everolimus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του everolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Γυναίκες που λαμβάνουν everolimus δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Δεν είναι γνωστό εάν το everolimus απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το everolimus και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα
Η πιθανότητα το everolimus να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά δευτεροπαθής αμηνόρροια και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς. Με βάση μη κλινικων ευρημάτων, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθούν με τη χρήση everolimus.

(βλ. επίσης Προκλινικά δεδομένα για προκλινικές παρατηρήσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά συστήματα).

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην πρωτεΐνη δέσμευσης FK506-12 (FKBP-12), σχηματίζοντας έτσι ένα σύμπλοκο φαρμάκου που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει τη…

monitor_heart

SPC-VOTUBIA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE10 ### Μηχανισμός δράσης Το everolimus είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα…

biotech

SPC-VOTUBIA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις everolimus (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg everolimus σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η everolimus είναι υπόστρωμα της CYP3A4 και της PgP. Τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο προϊόντα υδρολυτικής διάνοιξης του δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλοχολινικό συζυγές της everolimus ήταν οι 6 κύριοι μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Κόπρανα

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Ουρία αίματος (BUN)	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Πρωτεΐνες ούρων	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Λεμφοκύτταρα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Ουδετερόφιλα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	—
Γλυκόζη ορού νηστείας	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	Συγχορήγηση με φάρμακα που προκαλούν υπεργλυκαιμία
Τριγλυκερίδια	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	Πριν την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα
Χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	πριν από την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα	Πριν την έναρξη θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VOTUBIA

expand_more

Η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με TSC και στην παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής.

Δοσολογία

Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg everolimus άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή μέχρι να επισυμβεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση.

SEGA που σχετίζεται με TSC Μπορεί να απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη θεραπευτική δράση. Οι δόσεις που θα είναι ανεκτές και αποτελεσματικές διαφέρουν ανάμεσα στους ασθενείς. Παράλληλη θεραπεία με αντιεπιληπτικά μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό του everolimus και μπορεί να συντελέσει σε αυτή τη μεταβλητότητα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η δοσολογία εξατομικεύεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) με την χρήση του τύπου Dubois, όπου το βάρος (W) είναι σε κιλογραμμάρια και το ύψος (Η) σε εκατοστόμετρα: BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Η συνιστώμενη αρχική δόση του Votubia για τη θεραπεία των ασθενών με SEGA είναι 4,5 mg/m2. Μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m2 συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με βάση τις φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις (βλ. Φαρμακοκινητικές). Διαφορετικές δυνάμεις διασπειρόμενων δισκίων Votubia μπορεί να συνδυαστούν για την επίτευξη της επιθυμητής δοσολογίας.

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις everolimus στο ολικό αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ώστε να επιτευχθούν ψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις εντός των ορίων στόχων για επίτευξη της βέλτιστης αποτελεσματικότητας, σύμφωνα με την ανεκτικότητα. Εξατομικευμένη δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται με αυξήσεις της δόσης των 2,5 mg για την επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης για τη βέλτιστη κλινική ανταπόκριση. Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, η συγχορηγούμενη θεραπεία, και η πιο πρόσφατη κατώτατη συγκέντρωση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον σχεδιασμό για την τιτλοποίηση της δόσης. Η εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης μπορεί να βασίζεται σε απλή αναλογία: Νέα δόση everolimus = σημερινή δόση x (στοχευμένη συγκέντρωση / σημερινή συγκέντρωση)

Για παράδειγμα, η σημερινή δόση ενός ασθενή με βάση το BSA είναι 2,5 mg με συγκέντρωση σταθερής κατάστασης 4 ng/ml. Για επίτευξη της στοχευμένης συγκέντρωσης πάνω από το κατώτερο όριο Cmin των 5 ng/ml, π.χ. 8 ng/ml, η νέα δόση του everolimus θα είναι 5 mg (μια αύξηση των 2,5 mg από τη σημερινή καθημερινή δόση). Σε περιπτώσεις όπου η αναθεωρημένη δόση δεν είναι πολλαπλάσιο των 2,5 mg, θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην επόμενη διαθέσιμη δύναμη δισκίου. Οι δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA είναι ίδιες με εκείνες για τον ενήλικο πληθυσμό με SEGA, με εξαίρεση τους ασθενείς από 1 έως λιγότερο από 3 ετών και αυτούς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» πιο κάτω και Φαρμακοκινητικές).

Ο όγκος του SEGA πρέπει να αξιολογείται περίπου 3 μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας με Votubia, με μεταγενέστερες προσαρμογές δόσης λαμβάνοντας υπόψη τις μεταβολές του όγκου του SEGA, την αντίστοιχη κατώτατη συγκέντρωση και την ανοχή. Όταν επιτευχθεί μια σταθερή δόση, πρέπει να παρακολουθούνται οι κατώτατες συγκεντρώσεις κάθε 3 έως 6 μήνες σε ασθενείς με μεταβολή BSA, ή κάθε 6 έως 12 μήνες σε ασθενείς με σταθερή BSA, για την διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή μέχρι να επισυμβεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να χρήζει προσωρινής μείωσης της δόσης ή/και διακοπής της θεραπείας με Votubia. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η προτεινόμενη δόση είναι περίπου 50% χαμηλότερη από την προηγούμενη ημερήσια δόση. Για μειώσεις της δόσης σε δόσεις κάτω από την μικρότερη διαθέσιμη δύναμη, θα πρέπει να αξιολογηθεί εναλλακτικό ημερήσιο δοσολογικό σχήμα. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 1 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του Votubia

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Σοβαρότητα	Προσαρμογή δόσης του Votubia
Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα	Βαθμού 2	Εξέταση διακοπής της θεραπείας μέχρι τα συμπτώματα να βελτιωθούν σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως. Διακοπή της θεραπείας εάν παρουσιαστεί αποτυχία υποχώρησης εντός 4 εβδομάδων.
	Βαθμού 3	Διακοπή του Votubia έως ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν σε Βαθμό ≤1. Εξέταση επανέναρξης του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως. Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα επανεμφανίζεται σε Βαθμό 3.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.
Στοματίτιδα	Βαθμού 2	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση. Αν η στοματίτιδα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia
Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες (εξαιρούμενων των μεταβολικών επεισοδίων)	Βαθμού 2	Εάν η τοξικότητα είναι ανεκτή, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν η τοξικότητα γίνει μη ανεκτή, προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση. Αν η τοξικότητα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Εξέταση επανέναρξης του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως. Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα επανεμφανίζεται σε Βαθμό 3.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.
Μεταβολικά επεισόδια (π.χ. υπογλυκαιμία, δυσλιπιδαιμία)	Βαθμού 2	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.
Θρομβοπενία	Βαθμού 2 (<75, ≥50x109/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1 (≥75x109/l). Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση.
	Βαθμού 3 & 4 (<50x109/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1 (≥75x109/l). Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
Ουδετεροπενία	Βαθμού 2 (≥1x109/l)	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 3 (<1, ≥0,5x109/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤2 (≥1x109/l). Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση.
	Βαθμού 4 (<0,5x109/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤2 (≥1x109/l). Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
Εμπύρετη ουδετεροπενία	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤2 (≥1,25x109/l) και χωρίς πυρετό. Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.

Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής

Απαιτείται η παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του everolimus στο αίμα, με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, για ασθενείς με SEGA. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την αρχική δόση, μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης ή της φαρμακοτεχνικής μορφής, μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) ή μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της ηπατικής κατάστασης (Child-Pugh) (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» και Φαρμακοκινητικές). Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται 2 με 4 εβδομάδες μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) καθώς ο φυσικός χρόνος αποικοδόμησης των επαγωγικών ενζύμων πρέπει να ληφθεί υπόψη. Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του everolimus στο αίμα, με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, είναι μια επιλογή που θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC (βλ. Φαρμακοδυναμικές) μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) ή μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της ηπατικής κατάστασης (Child-Pugh) (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» και Φαρμακοκινητικές). Όταν είναι δυνατό, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δοκιμασία και ο ίδιος εργαστηριακός έλεγχος για την παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αλλαγή φαρμακοτεχνικών μορφών

Το Votubia διατίθεται σε δύο φαρμακοτεχνικές μορφές: δισκία και διασπειρόμενα δισκία. Τα δισκία Votubia και τα διασπειρόμενα δισκία Votubia δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ανταλλάξιμα. Οι δύο φαρμακοτεχνικές μορφές δεν πρέπει να συνδυάζονται για την επίτευξη της επιθυμητής δόσης. Η ίδια φαρμακοτεχνική μορφή πρέπει να χρησιμοποιείται με συνέπεια, όπως ενδείκνυται για την ένδειξη υπό αγωγή. Κατά την αλλαγή των φαρμακοτεχνικών μορφών, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στην πλησιέστερη δύναμη μιλιγραμμαρίων της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής και η κατώτατη συγκέντρωση everolimus πρέπει να αξιολογηθεί τουλάχιστον 1 εβδομάδα αργότερα (βλ. «Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής» πιο πάνω).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC:

Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A): η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως
Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β): η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C): το Votubia συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου, δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 2,5 mg ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές)

Τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να γίνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν στον ασθενή παρουσιαστούν μεταβολές της κατάστασης της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh).

Ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Ασθενείς ηλικίας <18 ετών: Το Votubia δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών με SEGA και ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών:

Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A): 75% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)
Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B): 50% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C): το Votubia συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται το 25% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις everolimus στο αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από οποιαδήποτε αλλαγή στην ηπατική κατάσταση (Child-Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Votubia σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC κατά την απουσία SEGA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ του Votubia σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους με TSC που έχουν SEGA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές). Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν κάποια επίδραση του Votubia στην εφηβική ανάπτυξη.

Τρόπος χορήγησης

Το Votubia θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλ. Φαρμακοκινητικές). Τα δισκία Votubia θα καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται. Για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν SEGA και οι οποίοι δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, τα δισκία Votubia μπορεί να διαλύονται πλήρως σε ένα ποτήρι με περίπου 30 ml νερού ανακατεύοντας ελαφρά μέχρι το(α) δισκίο(α) να διαλυθεί(ούν) πλήρως (περίπου 7 λεπτά), αμέσως πριν από την κατάποση. Αφού καταποθεί το διάλυμα, κάθε υπόλειμμα πρέπει να διαλυθεί ξανά με τον ίδιο όγκο νερού, και να καταποθεί (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-VOTUBIA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VOTUBIA

expand_more

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα

Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του everolimus. Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει περιγραφεί πολύ συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν everolimus για προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζοκωτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (βλ. ενότητα «Λοιμώξεις» παρακάτω). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα. Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Votubia χωρίς προσαρμογές της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών. Το Votubia μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως. Για περιπτώσεις στις οποίες τα συμπτώματα μη λοιμώδους πνευμονίτιδας είναι σοβαρά, η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να διακοπεί και μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα. Το Votubia μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για την θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από την πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Λοιμώξεις

Το everolimus έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ασθενείς που λαμβάνουν everolimus έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση, ή πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) και ιογενείς λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία [συμπεριλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας], αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το Votubia. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Votubia. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Votubia, οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης, εάν διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με Votubia. Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία. Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν everolimus. H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που φανερώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε, αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το everolimus (βλ. Αντενδείξεις).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Στοματίτιδα

Η στοματίτιδα, περιλαμβανομένων των στοματικών εξελκώσεων και της στοματικής βλεννογονίτιδας, είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Votubia (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η στοματίτιδα εμφανίζεται κυρίως εντός των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας. Μια μονού σκέλους μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού που έκαναν θεραπεία με Afinitor (everolimus) και εξεμεστάνη κατέδειξε πως ένα στεροειδές πόσιμο διάλυμα ελεύθερο οινοπνεύματος, χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να μειώσει την εμφάνιση και την σοβαρότητα της στοματίτιδας (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η αντιμετώπιση της στοματίτιδας μπορεί επομένως να περιλαμβάνει την προληπτική (στους ενήλικες) και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός στεροειδούς πόσιμου διαλύματος ελεύθερου οινοπνεύματος που χρησιμοποιείται σαν στοματικό διάλυμα. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που βασίζονται σε στεροειδή. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αιμορραγία

Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας, μερικά με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με everolimus για ογκολογικές ενδείξεις. Δεν παρουσιάστηκαν σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για TSC. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν Votubia, ειδικά κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με δραστικά συστατικά με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όπως επίσης και σε ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών διαταραχών. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν υπάρχει συνδυασμός των παραγόντων κινδύνου.

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας

Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Votubia (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.

Αλληλεπιδράσεις

Η συγχορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση ενός μέτριας ισχύος αναστολέα ή επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί, μπορεί να απαιτείται η ρύθμιση της δόσης του Votubia (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του everolimus στο αίμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την περίπτωση. Έτσι, η ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Votubia λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων. Εάν το Votubia λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη, παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας ή καρβαµαζεπίνη), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Votubia δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς:

Ηλικίας ≥18 ετών και συνυπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Ηλικίας <18 ετών οι οποίοι έχουν SEGA και συνυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Α, Β και C) (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Εμβολιασμοί

Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA οι οποίοι δεν χρειάζονται άμεση θεραπεία, συνιστάται η ολοκλήρωση της συνιστώμενης σειράς εμβολίων με ζώντες οργανισμούς σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές πριν την έναρξη της θεραπείας.

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος

Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων της ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του Votubia. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το Votubia χρησιμοποιείται στην περι-εγχειρητική περίοδο.

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VOTUBIA

expand_more

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4, και επίσης υπόστρωμα και μέτριος αναστολέας της PgP. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του everolimus μπορεί να επηρεαστεί από προϊόντα που επηρεάζουν το CYP3A4 ή/και την Pgp. In vitro, το everolimus είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολέας του CYP2D6. Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 πιο κάτω.

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα μέσω μείωσης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα μέσω αύξησης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Πίνακας 2 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο everolimus

Δραστική ουσία με βάση την αλληλεπίδραση	Αλληλεπίδραση - Αλλαγή στο AUC/Cmax του Everolimus Γεωμετρική μέση αναλογία (παρατηρούμενο όριο)	Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/PgP
Κετοκοναζόλη	AUC ↑15,3 φορές (όριο 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 φορές (όριο 2,6-7,0)	Η ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.
Ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη, αταζαναβίρη, σανκουϊναβίρη, δαρουναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του everolimus.	Η ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4/PgP
Ερυθρομυκίνη	AUC ↑4,4 φορές (όριο 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 φορές (όριο 0,9-3,5)	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μείωση της δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg τη μέρα. Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων everolimus.
Ιματινίμπη	AUC ↑3,7 φορές Cmax ↑2,2 φορές	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μείωση της δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg τη μέρα. Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων everolimus.
Βεραπαμίλη	AUC ↑3,5 φορές (όριο 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 φορές (όριο 1,3-3,8)	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μείωση της δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg τη μέρα. Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων everolimus.
Κυκλοσπορίνη από το στόμα	AUC ↑2,7 φορές (όριο 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 φορές (όριο 1,3-2,6)	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μείωση της δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg τη μέρα. Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων everolimus.
Φλουκοναζόλη, Διλτιαζέμη, Δρονεδαρόνη, Αμπρεναβίρη, φοσαμπρεναβίρη, Χυμός Γκρέιπφρουτ ή άλλη τροφή που επηρεάζει το CYP3A4/PgP	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αύξηση της έκθεσης (η επίδραση ποικίλλει ευρέως).	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μείωση της δόσης σε 5 mg ή 2,5 mg τη μέρα. Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC: Εάν απαιτείται, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων everolimus. Ο συνδυασμός με χυμό γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ισχυροί και μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4
Ριφαμπικίνη	AUC ↓63% (όριο 0-80%) Cmax ↓58% (όριο 10-70%)	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα: αύξηση δόσης Votubia από 10 mg/μέρα μέχρι 20 mg/μέρα. Για ασθενείς με SEGA: μπορεί να χρειαστεί αυξημένη δόση Votubia, τιτλοποίηση για 5-15 ng/ml Cmin.
Δεξαμεθαζόνη, Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη), Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση της έκθεσης.	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα: αύξηση δόσης Votubia από 10 mg/μέρα μέχρι 20 mg/μέρα. Για ασθενείς με SEGA: μπορεί να χρειαστεί αυξημένη δόση Votubia, τιτλοποίηση για 5-15 ng/ml Cmin.
Υπερικόν το διάτρητον (Hypericum Perforatum)	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μεγάλη μείωση της έκθεσης.	Σκευάσματα που περιέχουν υπερικόν το διάτρητον δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με everolimus.

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το everolimus

Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη. Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, με το everolimus είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της Cmax της μιδαζολάμης και την κατά 30% αύξηση της AUC(0-inf) της μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 μέσω του εντέρου από το everolimus. Ως εκ τούτου το everolimus μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Στην EXIST-3 (Μελέτη CRAD001M2304), τo everolimus αύξησε τις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών καρβαμαζεπίνη, κλοβαζάμη, και τον μεταβολίτη κλοβαζάμης Ν-desmethylclobazam περίπου κατά 10%. Η αύξηση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση αυτών των αντιεπιληπτικών μπορεί να μην είναι κλινικά σημαντική αλλά οι προσαρμογές στις δόσεις των αντιεπιληπτικών με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος π.χ. καρβαμαζεπίνη μπορεί να ληφθούν υπόψη. Το everolimus δεν είχε επίδραση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών που είναι υποστρώματα του CYP3A (κλοναζεπάμη, διαζεπάμη, φελβαμάτη και ζονισαμίδη).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εμβολιασμοί

Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστεί και, συνεπώς, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με Votubia. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia. Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο για την γρίππη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG (Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VOTUBIA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τρείς τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πιλοτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων διπλά-τυφλών και ανοικτών θεραπευτικών περιόδων και μία μη-τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ συμβάλλουν στο προφίλ ασφαλείας του Votubia (n=612, συμπεριλαμβανομένων 409 ασθενών <18 ετών, διάμεση διάρκεια έκθεσης 36,8 μηνών [εύρος 0,5 έως 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ συγκρίνοντας συμπληρωματική θεραπεία μειωμένης και αυξημένης έκθεσης στο everolimus (χαμηλή συγκέντρωση [LT] εύρος 3-7 ng/ml [n=117] και αυξημένη συγκέντρωση [HT] εύρος 9-15 ng/ml [n=130]) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=119), σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις μερικής εκδήλωσης που λαμβάνουν 1 έως 3 αντιεπιληπτικά. Η μέση διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου ήταν 18 εβδομάδες. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης του Votubia (361 ασθενείς που έχουν πάρει τουλάχιστον μία δόση everolimus) ήταν 30,4 μήνες (εύρος 0,5 έως 48,8).
EXIST-2 (CRAD001M2302): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του everolimus (n=79) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=113) ή σποραδική λεμφαγγειολειομυωμάτωση (LAM) συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=5). Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 48,1 εβδομάδες (εύρος 2 έως 115) για τους ασθενείς που λάμβαναν Votubia και 45,0 εβδομάδες (εύρος 9 έως 115) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Votubia (112 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση everolimus) ήταν 46,9 μήνες (εύρος 0,5 έως 63,9).
EXIST-1 (CRAD001M2301): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του everolimus (n=78) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC οι οποίοι είχαν SEGA ανεξαρτήτως ηλικίας. Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 52,2 εβδομάδες (εύρος 24 έως 89) για τους ασθενείς που έλαβαν Votubia και 46,6 εβδομάδες (εύρος 14 έως 88) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Votubia (111 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση everolimus) ήταν 204,9 εβδομάδες (εύρος 8,1 έως 253,7).
CRAD001C2485: Αυτή ήταν μια προοπτική, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ του everolimus σε ασθενείς με SEGA (n=28). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 47,1 μήνες (εύρος 1,9 έως 58,3).

Τα ανεπιθύμητα γεγονότα που θεωρούνται ότι συσχετίζονται με τη χρήση του Votubia (ανεπιθύμητες ενέργειες), με βάση την αναθεώρηση και ιατρική αξιολόγηση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις πιο πάνω μελέτες περιγράφονται πιο κάτω.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) βάσει των συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας είναι (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, πυρεξία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, έμετος, βήχας, εξάνθημα, κεφαλαλγία, αμηνόρροια, ακμή, πνευμονία, ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, φαρυγγίτιδα, μειωμένη όρεξη, κόπωση, υπερχοληστερολαιμία και υπέρταση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1%) ήταν πνευμονία, στοματίτιδα, αμηνόρροια, ουδετεροπενία, πυρεξία έμμηνος ρύση ακανόνιστη, υποφωσφοραιμία, διάρροια και κυτταρίτιδα. Οι βαθμίδες ακολουθούν την έκδοση 3.0 και 4.03 CTCAE.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων ασθενών που λάμβαναν everolimus κατά τις τρεις μελέτες του TSC (συμπεριλαμβανομένων τις διπλά τυφλής και της ανοικτής φάσης επέκτασης, όπου εφαρμοζόταν). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτες του TSC

Κατηγορία οργάνου συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού, πνευμονία, ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, φαρυγγίτιδα
	Συχνές	Μέση ωτίτιδα, κυτταρίτιδα, φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο, ιογενής γαστροεντερίτιδα, ουλίτιδα
	Όχι συχνές	Έρπης ζωστήρας, σηψαιμία, ιογενής βρογχίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λεμφοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Συχνές	Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη, υπερχοληστερολαιμία
	Συχνές	Υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποφωσφοραιμία, υπεργλυκαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Αϋπνία, επιθετικότητα, ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
	Όχι συχνές	Δυσγευσία
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Λεμφοίδημα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές	Βήχας
	Συχνές	Επίσταξη, πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Στοματίτιδα, διάρροια, έμετος
	Συχνές	Δυσκοιλιότητα, ναυτία, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, άλγος του στόματος, γαστρίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα, ακμή
	Συχνές	Ξηροδερμία, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, κνησμός, αλωπεκία
	Όχι συχνές	Αγγειοοίδημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Όχι συχνές	Ραβδομυόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Συχνές	Πρωτεϊνουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Πολύ συχνές	Αμηνόρροια, έμμηνος ρύση ακανόνιστη
	Συχνές	Μηνορραγία, κύστη στις ωοθήκες, κολπική αιμορραγία
	Όχι συχνές	Καθυστερημένη έμμηνος ρύση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Πυρετός, κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη ωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος
	Όχι συχνές	Ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε κλινικές μελέτες, το everolimus έχει σχετιστεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση της λοίμωξης είναι μια προβλεπόμενη αντίδραση κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής. Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το everolimus έχει σχετιστεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης), πρωτεϊνουρίας και αυξημένης κρεατινίνης ορού. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε κλινικές μελέτες, το everolimus έχει σχετιστεί με περιστατικά αιμορραγίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκαν θανατηφόρες εκβάσεις κατά τη χρήση για ογκολογικές ενδείξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν παρουσιάστηκαν περιπτώσεις νεφρικής αιμορραγίας για την ένδειξη TSC. Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συνδεθεί με περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι πρόσθετες σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ογκολογικές κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου ήταν καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, διαταραχή στην επούλωση πληγών και υπεργλυκαιμία. Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με ή χωρίς την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙ, 22 από τους 28 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών και στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, 101 από τους 117 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών. Στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις, οι 299 από τους 366 ασθενείς που μελετήθηκαν ήταν κάτω των 18 ετών. Ο γενικός τύπος, η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στα παιδιά και έφηβους ήταν όμοια με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τις λοιμώξεις οι οποίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα και σοβαρότητα, σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Ένα σύνολο 49 από 137 ασθενείς (36%) ηλικίας <6 ετών είχε λοιμώξεις Βαθμού ¾, συγκριτικά με 53 από 272 ασθενείς (19%) ηλικίας 6 έως 18 ετών και 27 από 203 ασθενείς (13%) ηλικίας ≥18 ετών. Δύο θανατηφόρα περιστατικά λόγω λοίμωξης έχουν αναφερθεί σε 409 ασθενείς που λάμβαναν everolimus ηλικίας <18 ετών.

Ηλικιωμένοι

Στα ογκολογικά συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με everolimus ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών ογκολογίας με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε στην διακοπή του everolimus ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ≥65 ετών (20% έναντι 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες οδήγησαν στην διακοπή ήταν πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), κόπωση, δύσπνοια και στοματίτιδα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VOTUBIA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν everolimus και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άντρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του everolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το everolimus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το everolimus απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το everolimus και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν everolimus δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Η πιθανότητα το everolimus να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά δευτεροπαθής αμηνόρροια και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς (βλ. επίσης Προκλινικά δεδομένα για προκλινικές παρατηρήσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά συστήματα). Με βάση μη κλινικων ευρημάτων, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθούν με τη χρήση everolimus (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VOTUBIA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE10

Μηχανισμός δράσης

Το everolimus είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά), μιας βασικής κινάσης σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται σε αριθμό ανθρώπινων καρκίνων. Το everolimus δεσμεύεται στην ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει τη δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεϊνών, μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Το everolimus μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Σε ασθενείς με TSC, η θεραπεία με everolimus αυξάνει τα επίπεδα VEGF-A και μειώνει τα επίπεδα VEGF-D. Το everolimus είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ινοβλαστών και των σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo. Δύο πρωτεύοντες ρυθμιστές της μεταγωγής σημάτων mTORC1 είναι τα κατασταλτικά ογκογονίδια του συμπλέγματος οζώδους σκλήρυνσης 1 & 2 (TSC1, TSC2). Απώλεια του TSC1 ή του TSC2 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα rheb-GTP, μιας GTPάσης της οικογένειας ras, η οποία αλληλεπιδρά με το σύμπλοκο mTORC1 ώστε να προκαλέσει την ενεργοποίησή του. Η ενεργοποίηση της mTORC1 οδηγεί σε καθοδική αλληλουχία μεταγωγής σημάτων της κινάσης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των κινασών S6. Στο σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης, οι μεταλλάξεις αδρανοποίησης στα γονίδια TSC1 ή TSC2 οδηγούν σε σχηματισμό αμαρτώματος σε ολόκληρο τον οργανισμό.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Η EXIST-2 (μελέτη CRAD001M2302), μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθηκε για να αξιολογήσει της αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Votubia σε ασθενείς με TSC συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα. Η παρουσία τουλάχιστον ενός αγγειομυολιπώματος ≥3 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο με τη χρήση CT/MRI (βάση τοπικής ακτινολογικής αξιολόγησης) ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος βάσει ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης. Η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος και το ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών. Συνολικά 118 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 79 σε λήψη Votubia 10 mg ημερησίως και 39 σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 61 έτη, το 46,6% ήταν <30 ετών κατά την εισαγωγή), το 33,9% ήταν άνδρες, και το 89,0% ήταν Καυκάσιοι. Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν, το 83,1% είχε αγγειομυολιπώματα ≥ 4 cm (28,8% ≥8 cm), το 78,0% είχε αμφοτερόπλευρα αγγειομυολιπώματα και το 39,0% είχε υποβληθεί σε προηγούμενο νεφρικό εμβολισμό/νεφρεκτομή. Το 96,6% παρουσίαζε δερματικές βλάβες κατά την έναρξη και το 44,1% είχε SEGA-στόχο (τουλάχιστον ένα SEGA ≥1 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο καταληκτικός στόχος που σχετίζεται με την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του αγγειομυολιπώματος επιτεύχθηκε με τα καλύτερα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) για το σκέλος του Votubia σε σύγκριση με 0% (95% CI: 0,0, 9,0) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001) (Πίνακας 4). Οι ασθενείς που αρχικά λάμβαναν εικονικό φάρμακο είχαν τη δυνατότητα να μεταβιβαστούν σε everolimus κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του αγγειομυολιπώματος και μετά την αναγνώριση ότι η θεραπεία με everolimus ήταν ανώτερη από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Κατά τη τελική ανάλυση (4 χρόνια μετά από την τελευταία τυχαιοποίηση των ασθενών), η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε everolimus ήταν 204,1 εβδομάδες (εύρος από 2 έως 278). Το καλύτερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος είχε αυξηθεί στο 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), με ποσοστό σταθερής πορείας της νόσου 30,4% (Πίνακας 4). Στο σκέλος των ασθενών που έλαβε θεραπεία με everolimus κατά τη διάρκεια της μελέτης, δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις νεφρεκτομής που σχετίζεται με αγγειομυολίπωμα και μόνο μία περίπτωση νεφρικού εμβολισμού έχει αναφερθεί.

Πίνακας 4 EXIST-2 - Ανταπόκριση αγγειομυολιπώματος

	Αρχική ανάλυση3 Votubia n=79	Εικονικό φάρμακο n=39	Τιμή p	Τελική ανάλυση4 Votubia n=112
Κύρια ανάλυση Ποσοστό ανταπόκρισης αγγειομυολιπώματος1,2 -%	41,8	0	<0,0001	58,0
95% CI	30,8, 53,4	0,0, 9,0		48,3, 67,3
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση αγγειομυολιπώματος -%
Ανταπόκριση	41,8	0		58,0
Σταθερή νόσος	40,5	79,5		30,4
Εξέλιξη	1,3	5,1		0,9
Μη αξιολογήσιμη	16,5	15,4		10,7

Σταθερές θεραπευτικές επιδράσεις στα ποσοστά ανταπόκριση του αγγειομυολιπώματος παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (δηλαδή χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων έναντι μη χρήσης αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων, φύλο, ηλικία και φυλή) στην αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας. Κατά την τελική ανάλυση, η μείωση στα ποσοστά αγγειομυολιπώματος βελτιώθηκε με αυξημένη διάρκεια θεραπείας με Votubia. Κατά τις εβδομάδες 12, 96 και 192, παρατηρήθηκαν μειώσεις ≥30% στο 75,0%, 80,6% και 85,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, αντίστοιχα. Παρομοίως, στα ίδια χρονικά σημεία, παρατηρήθηκαν μειώσεις ≥50% στο 44,2%, 63,3% και 68,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος ήταν 11,4 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ενώ δεν επετεύχθη στο σκέλος θεραπείας με everolimus (HR 0,08, 95% CI: 0,02, 0,37, p<0,0001). Εξέλιξη παρατηρήθηκε στο 3,8% των ασθενών στο σκέλος που έλαβε everolimus σε σύγκριση με 20,5% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες ήταν 98,4% για το σκέλος του everolimus και 83,4% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά την τελική ανάλυση, ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος δεν επετεύχθη. Εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος παρατηρήθηκε στο 14,3% των ασθενών. Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη αγγειομυολιπώματος στους 24 μήνες και στους 48 μήνες ήταν 91,6% και 83,1%, αντίστοιχα. Κατά την αρχική ανάλυση, παρατηρήθηκαν ποσοστά της ανταπόκριση των δερματικών βλαβών της τάξης του 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) για το σκέλος του Votubia και 0% (95% CI: 0,0, 9,5) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p=0,0002). Κατά την τελική ανάλυση, το ποσοστό της ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών αυξήθηκε στο 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), με ένα ασθενή να αναφέρει μια επιβεβαιωμένη ολοκληρωμένη κλινική δερματική βλάβη και δεν υπήρχαν ασθενείς που παρουσίασαν προοδευτική εξέλιξη της ασθένειας ως η καλύτερή τους απάντηση. Η διερευνητική ανάλυση των ασθενών με TSC με αγγειομυολίπωμα που είχαν επίσης SEGA, παρουσίασε ποσοστό ανταπόκρισης του SEGA (ποσοστό των ασθενών με ≥50% μείωση από την αρχική τιμή του στοχευμένου ποσοστού βλαβών σε περίπτωση απουσίας της εξέλιξης) 10,3% για το σκέλος του everolimus κατά την αρχική ανάλυση (σε σχέση με καμία αναφορά ανταπόκρισης στους 13 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο με βλάβη SEGA στην αρχική τιμή) και αυξήθηκε στο 48,0% κατά την τελική ανάλυση. Η μετέπειτα ανάλυση των υποομάδων της EXIST-2 (μελέτη CRAD001M2302) κατά την διάρκεια της αρχικής ανάλυσης παρουσίασε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος μειώθηκε πιο κάτω από το όριο των 5 ng/ml (Πίνακας 5).

Πίνακας 5 EXIST-2 - Ποσοστά ανταπόκρισης αγγειομυολιπώματος μέσω κατηγοροποίησης διάμεσου χρόνου Cmin κατά την αρχική ανάλυση

Κατηγοροποίησης διάμεσου χρόνου Cmin	Αριθμός ασθενών	Ποσοστά ανταπόκρισης
≤5 ng/ml	20	0,300
>5 ng/ml	42	0,524
1 Διαφορά		-0,224
Διάστημα εμπιστοσύνης 95%		0,099, 0,501
		0,373, 0,675
		-0,475, 0,027

SEGA που σχετίζεται με TSC

Μελέτη φάσης III σε ασθενείς με SEGA Η EXIST-1 (Μελέτη CRAD001M2301), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική φάσης III μελέτη του Votubia έναντι εικονικού φαρμάκου, διεξήχθηκε σε ασθενείς με SEGA, ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε Votubia είτε εικονικό φάρμακο. Η παρουσία τουλάχιστον μιας βλάβης SEGA ≥1.0 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο με τη χρήση MRI (βάση τοπικής ακτινολογικής αξιολόγησης) ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του SEGA βάσει ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης. Η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά ιεραρχική σειρά εξέτασης περιελάμβαναν την απόλυτη αλλαγή σε συχνότητα των συνολικών επιληπτικών κρίσεων ανά 24-ωρο EEG από την έναρξη εώς την εβδομάδα 24, το χρόνο έως την εξέλιξη του SEGA και το ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 117 ασθενείς, 78 σε λήψη Votubia και 39 σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Τα δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν γενικά καλά ισοζυγισμένα σε σχέση με τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσας και το ιστορικό πριν τις αντι-SEGA θεραπείες. Στον συνολικό πληθυσμό, 57,3% των ασθενών ήταν άνδρες και 93% ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση ηλικία για τον συνολικό πληθυσμό ήταν 9,5 έτη (ηλικιακό εύρος για το σκέλος του Votubia: 1,0 έως 23,9· ηλικιακό εύρος για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου: 0,8 έως 26,6), το 69,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 3 έως <18 ετών και 17,1% ήταν <3 ετών κατά την εισαγωγή. Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν, το 79,5% είχε αμφοτερόπλευρα SEGAs, το 42,7% είχε ≥2 βλάβες SEGA στόχους, το 25,6% είχε κατώτερη ανάπτυξη, το 9,4% είχε σημεία εν τω βάθους παρεγχυματικής διήθησης, το 6,8% είχε ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου, και το 6,8% είχε υποβληθεί προηγουμένως σε επέμβαση σχετική με SEGΑ. Το 94,0% παρουσίαζε δερματικές βλάβες κατά την έναρξη και το 37,6% είχε στοχευμένες νεφρικές αγγειομυολιπωματικές βλάβες (τουλάχιστον ένα αγγειομυολίπωμα ≥1 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο). Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 9,6 μήνες (εύρος: 5,5 έως 18,1) για τους ασθενείς που έλαβαν Votubia και 8,3 μήνες (εύρος: 3,2 έως 18,3) για αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτέλεσματα έδειξαν ότι το Votubia υπερτερούσε σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για το κύριο καταληκτικό σημείο της καλύτερης συνολικής ανταπόκρισης του SEGA (p<0.0001). Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) για το σκέλος του Votubia σε σύγκριση με 0% (95% CI: 0,0, 9,0) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 6). Επιπλέον, και οι 8 ασθενείς στο σκέλος του Votubia οι οποίοι είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου κατά την έναρξη, είχαν μείωση του κοιλιακού όγκου. Οι ασθενείς που αρχικά είχαν χορηγηθεί με εικoνικό φάρμακο είχαν την δυνατότητα να περάσουν στο everolimus κατά την διάρκεια της εξέλιξης του SEGA και μετά την αναγνώριση ότι η θεραπεία με το everolimus είναι ανώτερη από την θεραπεία με το εικoνικό φάρμακο. Σε όσους ασθενείς χoρηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση everolimus η θεραπεία ακολουθήθηκε μέχρι τη διακοπή του φαρμάκου ή την ολοκλήρωση της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 204,9 εβδομάδες (εύρος: 8,1 έως 253,7). Η καλύτερη συνολική ποσοστιαία ανταπόκρισης του SEGA είχε αυξηθεί στο 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) στην τελική ανάλυση. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε χειρουργική επέμβαση για το SEGA κατά την ολική διάρκεια της μελέτης.

Πίνακας 6 EXIST-1 - Ανταπόκριση SEGA

	Αρχική ανάλυση3 Votubia N=78	Εικονικό φάρμακο N=39	Votubia N=111	Τελική ανάλυση4 Votubia N=111
Ποσοστό ανταπόκρισης SEGA 1, 2 - (%)	34,6	0	57,7	57,7
95% CI	24,2, 46,2	0,0, 9,0	47,9, 67,0	47,9, 67,0
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση SEGA - (%)
Ανταπόκριση	34,6	0	57,7	57,7
Σταθερή νόσος	62,8	92,3	57,7	39,6
Εξέλιξη	0	7,7	39,6	0
Μη αξιολογήσιμη	2,6	0	0	2,7

Σταθερές θεραπευτικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (δηλαδή χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων έναντι μη χρήσης αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων, φύλο και ηλικία) στην αρχική ανάλυση. Κατά την διάρκεια της διπλά τυφλοποιημένης περιόδου, παρατηρήθηκε μείωση του SEGA εντός των αρχικών 12 εβδομάδων της θεραπείας με Votubia: το 29,7% (22/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 73,0% (54/74) παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA. Διατηρούμενες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 24, 41,9% (31/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 78,4% (58/74) των ασθενών παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA. Στο σκέλος θεραπείας με everolimus (Ν=111), συμπεριλαμβανομένου τους ασθενείς που είχαν μεταφερθεί από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η αντίδραση στον όγκο παρουσιάστηκε αρχικά στις 12 εβδομάδες θεραπείας με everolimus και διατηρήθηκε σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση του SEGA ήταν 45,9% (45/98) και 62,1% (41/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με everolimus. Παρομοίως, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 30% μείωση του SEGA ήταν 71,4% (70/98) και 77,3% (51/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με everolimus. Η ανάλυση του πρώτου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου, της αλλαγής στην συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, δεν οδήγησε σε ασφαλή συμπεράσματα, επομένως, παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκαν θετικά αποτελέσματα για τα δύο επόμενα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA και ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών), δεν θα μπορούσαν να θεωρηθούν σαν επίσημα στατιστικά σημαντικά. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA βάσει της κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης δεν επιτεύχθη σε κανένα σκέλος θεραπείας. Εξελίξεις παρατηρήθηκαν μόνο στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο (15,4%· p=0,0002). Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες ήταν 100% για το σκέλος του Votubia και 85,7% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε everolimus και των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο οι οποίοι στην συνέχεια μεταφέρθηκαν στο everolimus επέδειξαν διαρκείς ανταποκρίσεις. Κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς ανάλυσης το Votubia κατέδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην ανταπόκριση των δερματικών βλαβών (p=0,0004), με βαθμό ανταπόκρισης 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) για το σκέλος του Votubia και 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η ανταπόκριση των δερματικών βλαβών αυξήθηκε στο 5,1% (95% CI: 48,1, 67,7).

Μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με SEGA Μια προοπτική, ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, φάσης ΙΙ (Μελέτη CRAD001C2485) πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Votubia σε ασθενείς με SEGA. Για την ένταξη απαιτούντο ακτινολογικές ενδείξεις σειριακής ανάπτυξης SEGA. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή του όγκου του SEGA κατά την βασική φάση θεραπείας διάρκειας 6 μηνών, όπως αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης Μετά από την κύρια φάση θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να ενταχθούν σε φάση παράτασης, στην οποία ο όγκος του SEGA αξιολογείτο ανά 6 μήνες. Συνολικά, 28 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Votubia. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 11 έτη (εύρος 3 έως 34), 61% άνδρες, 86% Καυκάσιοι. Δεκατρείς ασθενείς (46%) παρουσίαζαν δευτεροπαθές μικρότερο SEGA, συμπεριλαμβανομένων 12 στην αντίπλευρη κοιλία. Ο όγκος του πρωτοπαθούς SEGA μειώθηκε στον μήνα 6 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης (p<0,001 [βλ. Πίνακα 7]). Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε νέες βλάβες, επιδεινούμενο υδροκέφαλο ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και κανένας δεν χρειάστηκε χειρουργική εκτομή ή άλλη θεραπεία για SEGA.

Πίνακας 7 Αλλαγή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA με τον χρόνο

Όγκος SEGA (cm3)	Ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση Έναρξη μελέτης n=27	Μήνας 6 n=26	Μήνας 12 n=28	Μήνας 24 n=24	Μήνας 36 n=23	Μήνας 48 n=10	Μήνας 60 N=23
Αρχικός όγκος
Μέση τιμή	2,45 (2,813)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,16 (0,961)	1,24 (0.959)
Διάμεσος	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Εύρος	0,49 - 4,23	0,31 - 8	0,29 - 8	0,20 - 4,63	0,22 - 6,52	0,18 - 4,19	0,21 - 4,39
Μείωση από την αρχική τιμή
Μέση τιμή		1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,43 (2,267)	1,44 (2,230)	0,71 (-0,55 - 9,60)	0,71 (0,15 - 7,71)
Διάμεσος		0,83	0,85	0,71	0,83	0,50	0,50
Εύρος		0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	0,00 - 10,96	-0,74 - 9,84	0,00 - 5,09	0,00 - 5,09
Ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή, n (%)
≥50%		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥30%		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%		27 (100,0)	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23 (95,8)	21 (91,3)
Καμία μεταβολή		0	0	0	0	0	0
Αύξηση		0	0	1 (4,2)	0	1 (4,2)	2 (8,7)

Η αξιοπιστία και η συνέπεια της κύριας ανάλυσης υποστηρίχθηκαν με:

Μεταβολή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA σύμφωνα με την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001), με το 75,0% και το 39,3% των ασθενών να παρουσιάζει μειώσεις ≥30% και ≥50% αντίστοιχα
Μεταβολή του συνολικού όγκου του SEGA σύμφωνα με την ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση (p<0,001) ή την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001). Ένας ασθενής πληρούσε τα προκαθορισμένα κριτήρια για επιτυχία της θεραπείας (μείωση >75% του όγκου του SEGA) και αποσύρθηκε προσωρινά από τη θεραπεία της μελέτης. Ωστόσο, η εκ νέου ανάπτυξη του SEGA ήταν εμφανής κατά την επόμενη αξιολόγηση στους 4,5 μήνες και η θεραπεία ξεκίνησε και πάλι. Μακροχρόνια παρακολούθηση διάμεσου διάρκειας 67,8 μηνών (εύρος: 4,7 έως 83,2) κατέδειξε διατήρηση της αποτελεσματικότητας.

Άλλες μελέτες

Η στοματίτιδα αποτελεί την πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με Votubia (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μια μετεγκριτική μελέτη ενός σκέλους, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού (Ν=92), κατά την έναρξη της θεραπείας με Afinitor (everolimus, 10 mg/ημέρα) και εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα) χορηγήθηκε τοπική θεραπεία με ελεύθερο οινοπνεύματος πόσιμο διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,5 mg/5 ml χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα (4 φορές ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας) για την μείωση της εμφάνισης και σοβαρότητας της στοματίτιδας. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού ≥2 στις 8 εβδομάδες ήταν 2,4% (n=2/85 αξιολογήσιμοι ασθενείς) η οποία ήταν χαμηλότερη από τις εώς τότε αναφορές. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού 1 ήταν 18,8% (n=16/85) και δεν υπήρχαν αναφορές για περιστατικά στοματίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας στην μελέτη αυτή ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε τεκμηριωθεί για το everolimus σε ογκολογικό πλαίσιο και σε περιπτώσεις TSC, με εξαίρεση μια ελαφρώς αυξημένη συχνότητα καντιντίασης του στόματος που αναφέρθηκε σε 2,2% (n=2/92) των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Votubia σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αγγειομυολίπωμα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Votubia σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με ανθεκτική επιληψία που σχετίζεται με TSC (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VOTUBIA

expand_more

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις everolimus (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg everolimus σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Το everolimus αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής Σε υγιή άτομα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε Votubia 10 mg δισκία (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη Cmax κατά 42%. Σε υγιή άτομα που λάμβαναν μια εφάπαξ δόση 9 mg (3 x 3 mg) Votubia διασπειρόμενα δισκία σε εναιώρημα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν την AUC κατά 11,7% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 59,8%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 29,5% και τη Cmax κατά 50,2%. Η τροφή, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση 24 ώρες μετά τη χορήγηση και στις δύο δοσολογικές μορφές.

Σχετική βιοδιαθεσιμότητα/βιοισοδυναμία Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας, η AUC0-inf 5 x 1 mg δισκίων everolimus χορηγούμενα σαν εναιώρημα σε νερό ήταν ισοδύναμη με αυτή των 5 x 1 mg everolimus δισκίων χορηγούμενα σαν άθικτα δισκία, και η Cmax των 5 x 1 mg everolimus δισκίων σε εναιώρημα ήταν 72% των 5 x 1 mg άθικτων δισκίων everolimus. Σε μια μελέτη βιοισοδυναμίας, η AUC0-inf 5 x 1 mg δισκίων everolimus χορηγούμενα σαν εναιώρημα σε νερό ήταν ισοδύναμη με αυτή των 5 x 1 mg everolimus δισκίων χορηγούμενα σαν άθικτα δισκία, και η Cmax των 5 x 1 mg everolimus δισκίων σε εναιώρημα ήταν 64% των 5 x 1 mg άθικτων δισκίων everolimus.

Κατανομή

Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του everolimus, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης everolimus στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα των ασθενών με καρκίνο που λάμβαναν Votubia 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο Vd ήταν 191 l για το εμφανές κεντρικό συστατικό και 517 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό. Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν τα εξής:

Ταχεία πρόσληψη του everolimus στον εγκέφαλο ακολουθούμενη από βραδεία εκροή.
Οι ραδιενεργοί μεταβολίτες του [3H]everolimus δεν διαπερνούν σε σημαντικό βαθμό τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Δοσοεξαρτώμενη εγκεφαλική διείσδυση του everolimus, η οποία είναι σε συμφωνία με την υπόθεση του κορεσμού μίας αντλίας εκροής που βρίσκεται στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου.
Η συγχορήγηση του αναστολέα PgP κυκλοσπορίνη, αυξάνει την έκθεση του everolimus στον εγκεφαλικό φλοιό, κάτι που συνάδει με την αναστολή του PgP στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για την κατανομή του everolimus στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν κατανομή στον εγκέφαλο μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από του στόματος.

Βιομετασχηματισμός

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το everolimus είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του everolimus έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του everolimus. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το everolimus. Επομένως, το everolimus θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή

Η μέση CL/F του everolimus μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του everolimus είναι περίπου 30 ώρες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου everolimus σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Μετά από τη χορήγηση everolimus σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC0-τ σε σταθερή κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε 2 εβδομάδες. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο tmax παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC0-τ και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του Votubia αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης Votubia δισκίων σε 8 και 34 ενήλικα άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στην πρώτη μελέτη, η μέση AUC του everolimus σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στη δεύτερη μελέτη των 34 ατόμων με διαφορετικού βαθμού ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε άυξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC0-inf) για τα άτομα με ήπια (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Εξομειώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν την δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh. Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του everolimus. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του everolimus σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός Σε ασθενείς με SEGA, η Cmin του everolimus ήταν περίπου ανάλογη της δόσης, εντός του δοσολογικού εύρους από 1,35 mg/m2 σε 14,4 mg/m2. Σε ασθενείς με SEGA, οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmin σε mg/m2 δόσης σε ασθενείς ηλικίας <10 ετών και 10-18 ετών ήταν χαμηλότερες κατά 54% και 40% αντίστοιχα σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (ηλικίας >18 ετών), υποδηλώνοντας υψηλότερη κάθαρση του everolimus στους νεαρότερους ασθενείς. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (n=13) καταδεικνύουν ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι περίπου δύο-φορές υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή BSA (τιμή BSA 0,556 m2) από ότι στους ενήλικες. Επομένως θεωρείται ότι η σταθερή κατάσταση μπορεί να επιτευχθεί συντομότερα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις). Η φαρμακοκινητική του everolimus δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους. Έχει αναφερθεί, όμως, μείωση στην δράση του CYP3A4 κατά την εγκυμοσύνη και αύξηση κατά την διάρκεια του πρώτου έτους ζωής, το οποίο μπορεί να επηρεάζει την κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 111 ασθενών με SEGA ηλικίας από 1,0 έως 27,4 ετών (περιλαμβανομένου 18 ασθενών ηλικίας από 1 έως λιγότερο από 3 ετών με τιμή BSA 0,42 m2 έως 0,74 m2) καταδεικνύει ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι γενικά υψηλότερη στους νεαρότερους ασθενείς. Τα μοντέλα προσομοίωσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η αρχική δόση των 7 mg/m2 χρειάζεται για να διατηρηθεί η τιμή Cmin σε επίπεδα από 5 έως 15 ng/ml σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. Επομένως μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m2 συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με SEGA (βλ. Δοσολογία).
Ηλικιωμένοι Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του everolimus.
Εθνικότητα Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε ιάπωνες και καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους μεταμοσχευμένους ασθενείς.

DrugBank

Description

expand_more

Περιγραφή

Η Εβερόλιμους είναι παράγωγο της Ραπαμυκίνης (σιρόλιμους) και λειτουργεί ομοίως με τη Ραπαμυκίνη ως αναστολέας του mTOR (mammalian target of rapamycin). Επί του παρόντος χρησιμοποιείται ως ανοσοκατασταλτικό για την πρόληψη της απόρριψης οργάνων μετά από μεταμόσχευση. Με παρόμοιο τρόπο με άλλους αναστολείς του mTOR, η δράση της Εβερόλιμους αφορά αποκλειστικά την πρωτεΐνη mTORC1 και όχι την πρωτεΐνη mTORC2.

DrugBank

Indication

expand_more

Ενδείξεις

Διερευνήθηκε για χρήση/θεραπεία σε μεταμόσχευση (απόρριψη) και νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Φαρμακολογία

Περίληψη: Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που περιορίζει την κυτταρική ανάπτυξη και την αγγειογένεση, αναστέλλοντας το mTORC1, με επιδράσεις στη σηματοδότηση που σχετίζεται με την υποξία και στον VEGF μέσω της κατάργησης του HIF.
Δευτερογενείς επιδράσεις: Αναστέλλει την έκφραση του VEGF μέσω μειωμένου HIF.
Σύντοχος μηχανισμός: Αναστέλλει τη μετάβαση από G1 σε S, μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προάγει την απόπτωση.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην πρωτεΐνη δέσμευσης FK506-12 (FKBP-12), σχηματίζοντας έτσι ένα σύμπλοκο φαρμάκου που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει τη δραστηριότητα των κατάντη ρυθμιστών, οδηγώντας σε μπλοκάρισμα της προόδου των κυττάρων από τη φάση G1 στην S, προκαλώντας επακόλουθα διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωση. Η Εβερόλιμους επίσης αναστέλλει την έκφραση του παράγοντα που επάγεται από την υποξία, οδηγώντας σε μείωση της έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Το αποτέλεσμα της αναστολής του mTOR από την Εβερόλιμους είναι η μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της αγγειογένεσης και της πρόσληψης γλυκόζης.

DrugBank

Absorption

expand_more

null

DrugBank

Half life

expand_more

null

DrugBank

Protein binding

expand_more

null

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Οδός Απέκκρισης

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης Εβερόλιμους σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση που λάμβαναν κυκλοσπορίνη, η πλειοψηφία (80%) της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και μόνο μια μικρή ποσότητα (5%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

null

DrugBank

Clearance

expand_more

null

DrugBank

Toxicity

expand_more

null

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η everolimus είναι ένας αναστολέας της mTOR που δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην πρωτεΐνη FKBP-12 (FK506 binding protein-12), σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο που αναστέλλει την ενεργοποίηση της mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει τη δραστηριότητα των κατάντη ρυθμιζόμενων παραγόντων, οδηγώντας σε αναστολή της προόδου των κυττάρων από τη φάση G1 στην S, και επακόλουθη πρόκληση διακοπής της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωσης.

Η everolimus αναστέλλει επίσης την έκφραση του παράγοντα που επάγεται από την υποξία (hypoxia-inducible factor), οδηγώντας σε μείωση της έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Το αποτέλεσμα της αναστολής της mTOR από την everolimus είναι η μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, της αγγειογένεσης και της πρόσληψης γλυκόζης.

Η μηχανιστική πρωτεϊνική κινάση στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR) είναι μια σερίνης-θρεονίνης κινάση που λειτουργεί μέσω δύο πολυ-πρωτεϊνικών συμπλόκων, της mTORC1 και της mTORC2. Η λειτουργία της mTORC1 ρυθμίζεται στενά από την PI3-K/Akt και είναι ευαίσθητη στη ραπαμυκίνη. Η mTORC2 είναι ευαίσθητη στους αυξητικούς παράγοντες, όχι στα θρεπτικά συστατικά, και σχετίζεται με μη-ευαισθησία στη ραπαμυκίνη. Η mTORC1 ρυθμίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών και την κυτταρική ανάπτυξη μέσω των κατάντη μορίων: 4E-BP1 (επίσης γνωστή ως EIF4E-BP1) και S6K. Επιπλέον, πιστεύεται ότι η mTORC2 ρυθμίζει τη σηματοδότηση αυξητικών παραγόντων φωσφορυλιώνοντας το υδρόφοβο μοτίβο C-άκρου ορισμένων AGC κινασών όπως η Akt και η SGK. Πρόσφατα στοιχεία έχουν υποδείξει ότι η mTORC2 μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση φυσιολογικών καθώς και καρκινικών κυττάρων λόγω της συσχέτισής της με τα ριβοσώματα, τα οποία μπορεί να εμπλέκονται στη μεταβολική ρύθμιση του κυττάρου.

Η ραπαμυκίνη (σιρολίμους) και οι αναλογοί της, γνωστοί ως ραπαλόγια, όπως η RAD001 (everolimus) και η CCI-779 (τεμσιρολίμους), καταστέλλουν τη δραστηριότητα της mTOR μέσω ενός αλλοστερικού μηχανισμού που δρα σε απόσταση από την περιοχή σύνδεσης του ATP, και θεωρούνται ατελείς αναστολείς. Επιπλέον, αυτές οι ενώσεις καταστέλλουν την ενεργοποίηση της S6K που διαμεσολαβείται από την mTORC1, μπλοκάροντας έτσι έναν αρνητικό βρόχο ανάδρασης, οδηγώντας σε ενεργοποίηση μιτογόνων σηματοδοτικών οδών που προάγουν την επιβίωση και την ανάπτυξη των κυττάρων. Κατά συνέπεια, η mTOR αποτελεί κατάλληλο θεραπευτικό στόχο στις θεραπείες του καρκίνου. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα σύμπλοκα δεν αναστέλλεται πλήρως από την αλλοστερική αναστολέα ραπαμυκίνη ή τους αναλόγους της.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί νέοι φαρμακολογικοί παράγοντες που μπορούν να αναστείλουν αυτά τα σύμπλοκα μέσω μηχανισμού σύνδεσης ATP ή διπλής αναστολής της κλασικής οδού σηματοδότησης PI3-K/Akt/mTOR. Αυτές οι ενώσεις περιλαμβάνουν WYE-354, KU-003679, PI-103, Torin1 και Torin2, οι οποίες μπορούν να στοχεύσουν και τα δύο σύμπλοκα ή να λειτουργήσουν ως διπλοί αναστολείς της PI3-K/mTOR.

Οι αναστολείς της θηλαστικής πρωτεϊνικής κινάσης στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) έχουν αντικαρκινικά αποτελέσματα έναντι του νεφροκυτταρικού καρκινώματος, του παγκρεατικού νευροενδοκρινικού καρκίνου και του καρκίνου του μαστού.

Η everolimus αναστέλλει την αντιγονική και την IL-2 και IL-15 προκαλούμενη ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων. Στα κύτταρα, η everolimus δεσμεύεται σε μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη, την FKBP-12, σχηματίζοντας ένα ανοσοκατασταλτικό σύμπλοκο (everolimus: FKBP-12) το οποίο δεσμεύεται και αναστέλλει την θηλαστική πρωτεϊνική κινάση στόχο της ραπαμυκίνης (mTOR), μια βασική ρυθμιστική κινάση. Παρουσία everolimus, αναστέλλεται η φωσφορυλίωση της p70 S6 ριβοσωμικής πρωτεϊνικής κινάσης (p70S6K), ενός υποστρώματος της mTOR. Συνεπακόλουθα, αναστέλλεται η φωσφορυλίωση της ριβοσωμικής S6 πρωτεΐνης και η επακόλουθη σύνθεση πρωτεϊνών και ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός. Το σύμπλοκο everolimus: FKBP-12 δεν έχει καμία επίδραση στη δραστηριότητα της καλσινευρίνης.

Σε πειραματόζωα (αρουραίοι και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα), η everolimus μειώνει αποτελεσματικά την απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος, οδηγώντας σε παράταση της επιβίωσης του μοσχεύματος.

Η everolimus είναι αναστολέας της θηλαστικής πρωτεϊνικής κινάσης στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR), μιας σερίνης-θρεονίνης κινάσης, κατάντη της οδού PI3K/AKT. Η οδός mTOR απορρυθμίζεται σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους. Η everolimus δεσμεύεται σε μια ενδοκυττάρια πρωτεΐνη, την FKBP-12, οδηγώντας στο σχηματισμό ενός ανασταλτικού συμπλόκου με την mTORC1 (mTOR complex 1) και έτσι στην αναστολή της δραστηριότητας της κινάσης mTOR. Η everolimus μείωσε τη δραστηριότητα της S6 ριβοσωμικής πρωτεϊνικής κινάσης (S6K1) και του 4E-binding protein (4E-BP1), κατάντη ρυθμιζόμενους παράγοντες της mTOR, που εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών. Η S6K1 είναι υπόστρωμα της mTORC1 και φωσφορυλιώνει την περιοχή ενεργοποίησης 1 του οιστρογονικού υποδοχέα, οδηγώντας σε ανεξάρτητη από τον συνδέτη ενεργοποίηση του υποδοχέα.

Επιπλέον, η everolimus ανέστειλε την έκφραση του παράγοντα που επάγεται από την υποξία (π.χ., HIF-1) και μείωσε την έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Η αναστολή της mTOR από την everolimus έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την αγγειογένεση και την πρόσληψη γλυκόζης σε in vitro ή/και in vivo μελέτες.

Η συνταγματική ενεργοποίηση της οδού PI3K/Akt/mTOR μπορεί να συμβάλλει στην ενδοκρινική αντίσταση στον καρκίνο του μαστού. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι τα οιστρογονο-εξαρτώμενα κύτταρα καρκίνου μαστού και τα HER2+ κύτταρα είναι ευαίσθητα στις ανασταλτικές επιδράσεις της everolimus, και ότι η συνδυαστική θεραπεία με everolimus και αναστολείς Akt, HER2 ή αρωματάσης ενισχύει την αντικαρκινική δράση της everolimus συνεργιστικά.

Δύο ρυθμιστές της σηματοδότησης mTORC1 είναι οι συζεύξεις καταστολέας του ογκογονιδίου tuberin-sclerosis 1 και 2 (TSC1, TSC2). Η απώλεια ή αδρανοποίηση είτε της TSC1 είτε της TSC2 οδηγεί σε ενεργοποίηση της κατάντη σηματοδότησης. Στη νευροϊνομμάτωση (TSC), μια γενετική διαταραχή, οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε αδρανοποίηση είτε στο γονίδιο TSC1 είτε στο TSC2 οδηγούν στο σχηματισμό αιμαγγειωμάτων σε όλο το σώμα.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Σε ασθενείς με προχωρημένες συμπαγείς κακοήθειες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της everolimus (Cmax) παρατηρούνται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσεων που κυμαίνονται από 5 mg έως 70 mg. Μετά από εφάπαξ δόσεις, η Cmax είναι αναλογική της δόσης μεταξύ 5 mg και 10 mg. Σε δόσεις 20 mg και άνω, η αύξηση της Cmax είναι μικρότερη από την αναλογία της δόσης, ωστόσο η AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) παρουσιάζει αναλογικότητα της δόσης στο εύρος δόσεων 5 mg έως 70 mg. Η σταθερή κατάσταση (steady-state) επετεύχθη εντός 2 εβδομάδων μετά τη χορήγηση άπαξ ημερησίως.

Δοσοαναλογικότητα σε Ασθενείς με SEGA και TSC: Σε ασθενείς με SEGA και TSC, η ελάχιστη συγκέντρωση της everolimus (Cmin) ήταν περίπου αναλογική της δόσης στο εύρος δόσεων από 1,35 mg/m² έως 14,4 mg/m².

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης everolimus σε μεταμοσχευμένους ασθενείς που λάμβαναν κυκλοσπορίνη, η πλειονότητα (80%) της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα και μόνο μια μικρή ποσότητα (5%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

Ο λόγος αίματος προς πλάσμα της everolimus είναι 17% έως 73%.

Μετά από εφάπαξ δόση 3 mg ραδιοσημασμένης everolimus, ανακτήθηκε το 80% της ραδιενέργειας από τα κόπρανα, ενώ το 5% απεκκρίθηκε στα ούρα.

Ο λόγος αίματος προς πλάσμα της everolimus είναι εξαρτώμενος από τη συγκέντρωση, κυμαινόμενος από 17% έως 73% στο εύρος των 5 ng/mL έως 5000 ng/mL. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 74% τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής που σχετίζεται με την τελική φάση (Vz/F) από μελέτη φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια απoρριπτική αγωγή νεφρικού μοσχεύματος είναι 342 ± 107 L (εύρος 128 έως 589 L).

Ο λόγος αίματος προς πλάσμα της everolimus, ο οποίος είναι εξαρτώμενος από τη συγκέντρωση στο εύρος των 5 έως 5000 ng/mL, είναι 17% έως 73%. Η ποσότητα της everolimus που περιορίζεται στο πλάσμα είναι περίπου 20% σε συγκεντρώσεις στο αίμα που παρατηρούνται σε καρκινοπαθείς που λαμβάνουν Afinitor 10 mg/ημέρα. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 74% τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

Μετά τη χορήγηση δισκίων Afinitor σε ασθενείς με προχωρημένες συμπαγείς κακοήθειες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της everolimus (Cmax) παρατηρούνται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσεων που κυμαίνονται από 5 mg έως 70 mg. Μετά από εφάπαξ δόσεις, η Cmax είναι αναλογική της δόσης με ημερήσια χορήγηση μεταξύ 5 mg και 10 mg. Με εφάπαξ δόσεις 20 mg και άνω, η αύξηση της Cmax είναι μικρότερη από την αναλογία της δόσης, ωστόσο η AUC παρουσιάζει αναλογικότητα της δόσης στο εύρος δόσεων 5 mg έως 70 mg. Η σταθερή κατάσταση (steady-state) επετεύχθη εντός 2 εβδομάδων μετά τη χορήγηση άπαξ ημερησίως.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 3 mg ραδιοσημασμένης everolimus σε ασθενείς που λάμβαναν κυκλοσπορίνη, ανακτήθηκε το 80% της ραδιενέργειας από τα κόπρανα, ενώ το 5% απεκκρίθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή στα κόπρανα. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της everolimus είναι περίπου 30 ώρες.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

~ 74% τόσο σε υγιείς ασθενείς όσο και σε αυτούς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η everolimus είναι υπόστρωμα της CYP3A4 και της PgP. Τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο προϊόντα υδρολυτικής διάνοιξης του δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλοχολινικό συζυγές της everolimus ήταν οι 6 κύριοι μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν στο ανθρώπινο αίμα. In vitro, η everolimus ανέστειλε ανταγωνιστικά τον μεταβολισμό της CYP3A4 και ήταν μικτός αναστολέας του υποστρώματος δεξτρομεθορφάνης της CYP2D6.

Η everolimus είναι υπόστρωμα της CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η everolimus είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες της everolimus έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, συμπεριλαμβανομένων τριών μονοϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών, δύο προϊόντων υδρολυτικής διάνοιξης του δακτυλίου και ενός φωσφατιδυλοχολινικού συζυγούς της everolimus. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν επίσης σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και έδειξαν δραστικότητα περίπου 100 φορές μικρότερη από την ίδια την everolimus.

Η everolimus έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν (1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone και (1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

~ 30 ώρες.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της everolimus είναι περίπου 30 ώρες.

MeSH classification

expand_more

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των TOR SERINE-THREONINE KINASES.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

9HW64Q8G6G

EVEROLIMUS

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανοσοκατασταλτικός Αναστολέας mTOR
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς mTOR
Φυσιολογικά Αποτελέσματα [PE] - Μειωμένη Ανοσολογική Δραστηριότητα

Η everolimus είναι Αναστολέας Κινάσης και Ανοσοκατασταλτικός Αναστολέας mTOR. Ο μηχανισμός δράσης της everolimus είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A4 και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6 και Αναστολέας mTOR. Το φυσιολογικό αποτέλεσμα της everolimus είναι μέσω Μειωμένης Ανοσολογικής Δραστηριότητας.

EVEROLIMUS

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA] · Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης [MoA] · Αναστολέας Κινάσης [EPC] · Ανοσοκατασταλτικός Αναστολέας mTOR [EPC] · Μειωμένη Ανοσολογική Δραστηριότητα [PE] · Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA] · Αναστολείς mTOR [MoA]

EVEROLIMUS TABLETS

Ανοσοκατασταλτικός Αναστολέας mTOR [EPC] · Αναστολέας Κινάσης [EPC] · Αναστολείς mTOR [MoA] · Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA] · Μειωμένη Ανοσολογική Δραστηριότητα [PE] · Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης [MoA] · Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

30 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

74%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

DrugBank

science

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Επιληψία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Ε L01EG02

Ενήλικες — Ειδικά επιληπτικά σύνδρομα
- Οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σύνδρομο Dravet
- Μετά αποτυχία ≥ 3 φαρμάκων μονοθεραπείας/πρόσθετης αγωγής
Δοσολογία: Με οδηγό τα επίπεδα πλάσματος · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

6442177

Μοριακός τύπος

C53H83NO14

Μοριακό βάρος

958.2

IUPAC

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone

InChIKey

HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N

Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των TOR SERINE-THREONINE KINASES.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

EVEROLIMUS

Εβερόλιμους

Εμπορικά Ονόματα

Κλινική Σύνοψη

Ενδείξεις

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / γαλουχία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Απέκκριση

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Μονογραφίες Πηγών

Δοσολογία

Δοσολογία

Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής

Αλλαγή φαρμακοτεχνικών μορφών

Ειδικοί πληθυσμοί

Τρόπος χορήγησης

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα

Λοιμώξεις

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Στοματίτιδα

Αιμορραγία

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας

Αλληλεπιδράσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Εμβολιασμοί

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος

Λακτόζη

Αλληλεπιδράσεις

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το everolimus

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ

Εμβολιασμοί

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ηλικιωμένοι

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κύηση / γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Κύηση

Θηλασμός

Γονιμότητα

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Άλλες μελέτες

Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Ειδικοί πληθυσμοί

Ανοσοκατασταλτικά

Description

Indication

Pharmacology

Mechanism of action

Absorption

Half life

Protein binding

Route of elimination