ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EF01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

PALBOCICLIB

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

IBRANCE

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-IBRANCE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση125 mg palbociclib

μία φορά την ημέρα για 21 συνεχόμενες ημέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες χωρίς θεραπεία (Σχήμα 3/1) για πλήρη κύκλο 28 ημερών.
Προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Η θεραπεία με παλμποσικλίμπη και αναστολέα αρωματάσης πρέπει να συνδυάζεται με αγωνιστή LHRH. Η θεραπεία με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη πρέπει να συνδυάζεται με αγωνιστή LHRH.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Β)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Δόση75 mg

μία φορά την ημέρα σε Σχήμα 3/1.
Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥ 15 ml/min)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Τα δεδομένα σε ασθενείς που απαιτούν αιμοδιύλιση είναι ανεπαρκή.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-IBRANCE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Χρήση σκευασμάτων που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

warning

SPC-IBRANCE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Πληθυσμόςπρο/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Όταν το IBRANCE χορηγείται σε συνδυασμό με αναστολέα αρωματάσης, είναι υποχρεωτική η ωοθηκεκτομή ή η καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών με χορήγηση αγωνιστή LHRH. Ο συνδυασμός του palbociclib με τη φουλβεστράντη έχει μελετηθεί μόνο σε συνδυασμό με ένα αγωνιστή LHRH.
Κρίσιμη σπλαγχνική νόσος

Πληθυσμόςασθενείς με κρίσιμη σπλαγχνική νόσο

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του palbociclib δεν έχουν μελετηθεί.
Αιματολογικές διαταραχές

Πληθυσμόςασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4

Συνιστάται διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή καθυστέρηση στην έναρξη των κύκλων της θεραπείας.
Λοιμώξεις

Το IBRANCE έχει μυελοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέσει τους ασθενείς για λοιμώξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ιατρικές ενδείξεις. Οι γιατροί θα πρέπει να ενημερώσουν τους ασθενείς ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε επεισόδια πυρετού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Χορηγήστε το IBRANCE με προσοχή, υπό στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Χορηγήστε το IBRANCE με προσοχή, υπό στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Προσοχή

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση του IBRANCE στα 75 mg μία φορά την ημέρα. Όταν διακοπεί ο ισχυρός αναστολέας, αυξήστε τη δόση του IBRANCE (μετά από 3 - 5 ημιπεριόδους ζωής του αναστολέα) έως την αρχική δόση.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Αποφυγή

Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται.
Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους

Πρέπει να χρησιμοποιούν μία μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας ενώ παίρνουν το IBRANCE.
Λακτόζη
Αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

SPC-IBRANCE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς CYP3A (κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
αντένδειξη

Αυξημένη έκθεση στην παλμποσικλίμπη

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Γκρέιπφρουτ / χυμός γκρέιπφρουτ
αντένδειξη

Αυξημένη έκθεση στην παλμποσικλίμπη

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Ήπιοι και μέτριοι αναστολείς CYP3A
αμελητέα

Περιορισμένη επίδραση στην παλμποσικλίμπη

ΣύστασηΔεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A (καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη)
αντένδειξη

Μείωση της έκθεσης στην παλμποσικλίμπη (AUCinf και Cmax μειώθηκαν κατά 85% και 70% με ριφαμπικίνη)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Υπερικό / βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort)
αντένδειξη

Μείωση της έκθεσης στην παλμποσικλίμπη

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Μέτριοι επαγωγείς CYP3A (μοδαφινίλη)
αμελητέα

Μείωση της έκθεσης στην παλμποσικλίμπη (AUCinf και Cmax μειώθηκαν κατά 32% και 11%)

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs, π.χ. ραμπεπραζόλη)
προσοχή

Μείωση της Cmax (41% με τροφή, 80% με νηστεία) και AUCinf (13% με τροφή, 62% με νηστεία) της παλμποσικλίμπης

ΣύστασηΤο IBRANCE πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή, κατά προτίμηση ένα γεύμα.
Ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων / Τοπικά αντιόξινα
αμελητέα

Δεν αναμένεται κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση σε παλμποσικλίμπη, όταν λαμβάνεται με τροφή
Ευαίσθητα υποστρώματα CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (αλφαιντανύλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, εβερόλιμους, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση στα υποστρώματα αυτά

ΣύστασηΜπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης των υποστρωμάτων αυτών.
Λετροζόλη
αμελητέα

Δεν υπήρξε φαρμακευτική αλληλεπίδραση
Ταμοξιφαίνη
αμελητέα

Οι εκθέσεις στο palbociclib ήταν συγκρίσιμες
Φουλβεστράντη
αμελητέα

Δεν υπήρξε κλινικά σχετική φαρμακευτική αλληλεπίδραση
Από του στόματος αντισυλληπτικά

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης
Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη)
προσοχή

Προβλέπεται αναστολή της μεταφοράς και αύξηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους
Υποστρώματα πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) (π.χ. πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)
προσοχή

Προβλέπεται αναστολή της μεταφοράς και αύξηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους
Υποστρώματα μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT1 (π.χ. μετφορμίνη)
προσοχή

Ενδέχεται να αναστείλει την επαναπρόσληψη του OCT1 και να αυξήσει την έκθεση στα φάρμακα αυτά

sick

SPC-IBRANCE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις

Αίμα

Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Αναιμία
Θρομβοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη

Νευρικό

Δυσγευσία

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Αυξημένη δακρύρροια
Ξηροφθαλμία

Αναπνευστικό

Επίσταξη

Γαστρεντερικό

Στοματίτιδα
Ναυτία
Διάρροια
Έμετος

Δέρμα

Εξάνθημα
Αλωπεκία
Ξηροδερμία

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση
Πυρεξία

Εργαστηριακές

Αυξημένη ALT
Αυξημένη AST

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

WBC μειωμένα

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοιμώξεις

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένα αιμοπετάλια

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένα ουδετερόφιλα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη δακρύρροια

Οφθαλμικές

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές

pregnant_woman

SPC-IBRANCE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση του palbociclib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Αποφεύγεται

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ανθρώπους ή ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης του palbociclib στη γαλακτοφορία, την παρουσία του στο μητρικό γάλα ή τις επιδράσεις του στο θηλάζον βρέφος. Δεν είναι γνωστό εάν το palbociclib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Γονιμότητα
Οι άνδρες μπορούν να εξετάσουν το ενδεχόμενο της συντήρησης σπέρματος.

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στον οιστρικό κύκλο (θηλυκοί αρουραίοι) ή το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα σε αρουραίους (αρσενικούς ή θηλυκούς) σε μη κλινικές μελέτες για την αναπαραγωγή. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Με βάση τα ευρήματα στα ανδρικά όργανα αναπαραγωγής (εκφυλισμός σπερματικών σωληναρίων στους όρχεις, υποσπερμία επιδιδυμίδας, χαμηλή κινητικότητα και πυκνότητα σπέρματος, και μειωμένη προστατική έκκριση) σε μη κλινικές μελέτες ασφάλειας, η ανδρική γονιμότητα μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από τη θεραπεία με το palbociclib (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-IBRANCE

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE33. ### Μηχανισμός δράσης Το palbociclib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών (CDK) 4…

monitor_heart

SPC-IBRANCE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-IBRANCE

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η φαρμακοκινητική του palbociclib χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού, και σε υγιείς εθελοντές. ### Απορρόφηση Η μέση Cmax του palbociclib παρατηρείται γενικά μεταξύ 6 και 12 ωρών μετά την…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ουδετεροπενία	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	—	Ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4
Σημεία λοίμωξης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	—	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Πυρετός	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	αμέσως (για αναφορά)	—
Σημεία τοξικότητας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	στενή παρακολούθηση	Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Σημεία τοξικότητας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	στενή παρακολούθηση	Μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-IBRANCE

expand_more

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με IBRANCE πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 125 mg palbociclib μία φορά την ημέρα για 21 συνεχόμενες ημέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες χωρίς θεραπεία (Σχήμα 3/1), ώστε να σχηματίζεται ένας πλήρης κύκλος 28 ημερών. Η θεραπεία με το IBRANCE πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής έχει κλινικό όφελος από τη θεραπεία ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Όταν συγχορηγείται με palbociclib, ο αναστολέας αρωματάσης θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμα δόσεων που αναφέρεται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Η θεραπεία προ/περιεμμηνοπαυσιακών γυναικών με το συνδυασμό palbociclib μαζί με έναν αναστολέα αρωματάσης θα πρέπει πάντα να συνδυάζεται με ένα αγωνιστή LHRH (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Όταν συγχορηγείται με palbociclib, η συνιστώμενη δόση της φουλβεστράντης είναι 500 mg χορηγούμενα ενδομυϊκά τις Ημέρες 1, 15, 29 και μία φορά το μήνα στη συνέχεια. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της φουλβεστράντης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το συνδυασμό του palbociclib μαζί με φουλβεστράντη και καθ’ όλη τη διάρκειά της, οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές LHRH σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική.

Οι ασθενείς πρέπει να προτρέπονται ώστε να λαμβάνουν τη δόση τους περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό ή χάσει μία δόση, δεν πρέπει να λάβει επιπλέον δόση εκείνη την ημέρα. Η επόμενη συνταγογραφημένη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Προσαρμογές της δόσης

Η τροποποίηση της δόσης του IBRANCE συνιστάται με βάση την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Η διαχείριση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινές διακοπές/καθυστερήσεις στη χορήγηση της δόσης και/ή μειώσεις στη δόση ή οριστική διακοπή σύμφωνα με τα σχήματα μείωσης της δόσης που παρέχονται στους Πίνακες 1, 2 και 3 (βλ. επίσης τις Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πίνακας 1. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του IBRANCE για ανεπιθύμητες ενέργειες

Επίπεδο δόσης	Δόση
Συνιστώμενη δόση	125 mg/ημέρα
Πρώτη μείωση δόσης	100 mg/ημέρα
Δεύτερη μείωση δόσης	75 mg/ημέρα*

*Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης κάτω από τα 75 mg/ημέρα, διακόψτε τη θεραπεία.

Πρέπει να εκτελείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της θεραπείας με IBRANCE και κατά την έναρξη του κάθε κύκλου, καθώς και την Ημέρα 15 των πρώτων 2 κύκλων και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οι ασθενείς που εκδηλώνουν ουδετεροπενία μέγιστου Βαθμού 1 ή 2 κατά τους πρώτους 6 κύκλους, θα πρέπει να παρακολουθούνται με πλήρη αιματολογικό έλεγχο κάθε 3 μήνες για τους επόμενους κύκλους, πριν από την έναρξη κάποιου κύκλου και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Για τη λήψη του IBRANCE συνιστάται ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων (ANC) να είναι ≥ 1.000/mm3 και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι ≥ 50.000/mm3.

Πίνακας 2. Τροποποίηση και διαχείριση της δόσης του IBRANCE - Αιματολογικές τοξικότητες

Βαθμός CTCAE	Τροποποιήσεις της δόσης
Βαθμός 1 ή 2	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Βαθμός 3α
Ημέρα 1 του κύκλου:	Διακόψτε προσωρινά το IBRANCE, μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού ≤ 2 και επαναλάβετε τον πλήρη αιματολογικό έλεγχο παρακολούθησης εντός 1 εβδομάδας. Όταν υπάρξει επαναφορά σε Βαθμό ≤ 2, ξεκινήστε τον επόμενο κύκλο στην ίδια δόση.
Ημέρα 15 των πρώτων 2 κύκλων:	Εάν Βαθμού 3 την Ημέρα 15, συνεχίστε το IBRANCE στην τρέχουσα δόση για να ολοκληρωθεί ο κύκλος και επαναλάβετε τον πλήρη αιματολογικό έλεγχο την Ημέρα 22. Εάν Βαθμού 4 την Ημέρα 22, δείτε τις κατευθυντήριες οδηγίες τροποποίησης της δόσης για Βαθμού 4 παρακάτω.
ANCβ Βαθμού 3 (< 1.000 έως 500/mm3) + Πυρετός ≥ 38,5 ºC και/ή λοίμωξη	Οποιαδήποτε χρονική στιγμή: Διακόψτε προσωρινά το IBRANCE μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού ≤2. Επαναχορηγείστε στην αμέσως χαμηλότερη δόση.
Βαθμός 4α	Οποιαδήποτε χρονική στιγμή: Διακόψτε προσωρινά το IBRANCE μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού ≤ 2. Επαναχορηγείστε στην αμέσως χαμηλότερη δόση.

Βαθμολογία σύμφωνα με τα CTCAE 4.0. ANC= απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Κοινά Kριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, LLN (lower limit of normal) = Κατώτερο Φυσιολογικό Όριο α. Ο πίνακας εφαρμόζεται για όλες τις αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός από τη λεμφοπενία (εκτός αν συσχετίζεται με κλινικά συμβάντα, π.χ. ευκαιριακές λοιμώξεις). β. ANC: Βαθμού 1: ANC < LLN - 1.500/mm3, Βαθμού 2: ANC 1.000 - < 1.500/mm3, Βαθμού 3: ANC 500 - < 1.000/mm3, Βαθμού 4: ANC < 500/mm3.

Πίνακας 3. Τροποποίηση και διαχείριση της δόσης του IBRANCE - Μη αιματολογικές τοξικότητες

Βαθμός CTCAE	Τροποποιήσεις της δόσης
Βαθμός 1 ή 2	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 (εάν επιμένει παρά την ιατρική θεραπεία)	Προσωρινή διακοπή μέχρι να αποκατασταθούν τα συμπτώματα σε: - Βαθμού ≤ 1, - Βαθμού ≤ 2 (εάν δεν θεωρείται ότι θέτει σε κίνδυνο την ασφάλεια του ασθενή). Επαναχορήγηση στην αμέσως χαμηλότερη δόση.

Βαθμολογία σύμφωνα με τα CTCAE 4.0. CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)=κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του IBRANCE σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης του IBRANCE για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh). Για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), η συνιστώμενη δόση του IBRANCE είναι 75 mg μία φορά την ημέρα σε Σχήμα 3/1 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης του IBRANCE για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 15 ml/min). Τα δεδομένα που διατίθενται σε ασθενείς για τους οποίους απαιτείται αιμοδιύλιση είναι ανεπαρκή για να δοθεί οποιαδήποτε σύσταση για την προσαρμογή της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IBRANCE σε παιδιά και εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το IBRANCE προορίζεται για από στόματος χρήση. Πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή, κατά προτίμηση ένα γεύμα, ώστε να διασφαλιστεί συνέπεια στην έκθεση στο palbociclib (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το palbociclib δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με φρούτο ή χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Τα καψάκια IBRANCE πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα (δεν πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να ανοίγονται πριν την κατάποση). Δε θα πρέπει να ληφθεί κανένα καψάκιο εάν είναι σπασμένο, ραγισμένο ή αν δεν είναι άθικτο με οποιoδήποτε τρόπο.

block

Αντενδείξεις

SPC-IBRANCE

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Χρήση σκευασμάτων που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-IBRANCE

expand_more

Προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Όταν το IBRANCE χορηγείται σε προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε συνδυασμό με αναστολέα αρωματάσης, είναι υποχρεωτική η ωοθηκεκτομή ή η καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών με χορήγηση αγωνιστή LHRH, λόγω του μηχανισμού δράσης των αναστολέων της αρωματάσης. Ο συνδυασμός του palbociclib με τη φουλβεστράντη σε προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχει μελετηθεί μόνο σε συνδυασμό με ένα αγωνιστή LHRH.

Κρίσιμη σπλαγχνική νόσος

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του palbociclib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με κρίσιμη σπλαγχνική νόσο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Αιματολογικές διαταραχές

Για ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 συνιστάται διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή καθυστέρηση στην έναρξη των κύκλων της θεραπείας. Θα πρέπει να διεξάγεται κατάλληλη παρακολούθηση (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Λοιμώξεις

Καθώς το IBRANCE έχει μυελοκατασταλτικές ιδιότητες, μπορεί να προδιαθέσει τους ασθενείς για λοιμώξεις. Λοιμώξεις έχουν αναφερθεί σε υψηλότερο ποσοστό σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το IBRANCE σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο αντίστοιχο σκέλος σύγκρισης. Λοιμώξεις Βαθμού 3 και Βαθμού 4 εμφανίστηκαν αντίστοιχα στο 4,5% και το 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το IBRANCE σε οποιονδήποτε συνδυασμό (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και τα οποία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ιατρικές ενδείξεις (βλ. Δοσολογία). Οι γιατροί θα πρέπει να ενημερώσουν τους ασθενείς ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε επεισόδια πυρετού.

Ηπατική δυσλειτουργία

Χορηγήστε το IBRANCE με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, υπό στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Χορηγήστε το IBRANCE με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, υπό στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη τοξικότητα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το palbociclib. Το ενδεχόμενο συγχορήγησης θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών και κινδύνων. Εάν η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση του IBRANCE στα 75 mg μία φορά την ημέρα. Όταν διακοπεί ο ισχυρός αναστολέας, αυξήστε τη δόση του IBRANCE (μετά από 3 - 5 ημιπεριόδους ζωής του αναστολέα) έως τη δόση που χρησιμοποιείτο πριν την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο palbociclib και κατά συνέπεια σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση του palbociclib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση του palbociclib με μέτριους επαγωγείς του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι σύντροφοί τους

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μία μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας ενώ παίρνουν το IBRANCE (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-IBRANCE

expand_more

Το palbociclib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A και το ένζυμο SULT2A1 της οικογένειας των σουλφοτρανσφερασών (SULT). In vivo, το palbociclib είναι ένας ασθενής, χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του palbociclib

Επίδραση των αναστολέων του CYP3A Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 200 mg ιτρακοναζόλης με μία μεμονωμένη δόση 125 mg palbociclib αύξησε τη συνολική έκθεση στο palbociclib (AUCinf) και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) κατά περίπου 87% και 34%, αντίστοιχα, σε σχέση με μία μεμονωμένη δόση 125 mg palbociclib που χορηγήθηκε μόνη της.

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων, των: κλαριθρομυκίνης, ινδιναβίρης, ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, νεφαζοδόνης, νελφιναβίρης, ποσακοναζόλης, σακουιναβίρης, τελαπρεβίρης, τελιθρομυκίνης και βορικοναζόλης και του φρούτου ή του χυμού γκρέιπφρουτ, πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δεν χρειάζεται καμία προσαρμογή της δόσης για ήπιους και μέτριους αναστολείς του CYP3A.

Επίδραση των επαγωγέων του CYP3A Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 600 mg ριφαμπικίνης με μία μεμονωμένη δόση 125 mg palbociclib μείωσε την AUCinf και τη Cmax του palbociclib κατά 85% και 70%, αντίστοιχα, σε σχέση με μία μεμονωμένη δόση 125 mg palbociclib που χορηγήθηκε μόνη της.

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των: καρβαμαζεπίνης, ενζαλουταμίδης, φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης και υπερικού/βαλσαμόχορτου (St. John’s Wort) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συγχορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων 400 mg μοδαφινίλης, ενός μέτριου επαγωγέα του CYP3A, με μία μεμονωμένη δόση 125 mg IBRANCE μείωσε την AUCinf και την Cmax του palbociclib κατά 32% και 11%, αντίστοιχα, σε σχέση με μία μεμονωμένη δόση 125 mg IBRANCE που χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για μέτριους επαγωγείς του CYP3A (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση παραγόντων μείωσης των οξέων Υπό συνθήκες σίτισης (πρόσληψη γεύματος με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά), η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) ραμπεπραζόλης με μία μεμονωμένη δόση 125 mg palbociclib μείωσε τη Cmax του palbociclib κατά 41%, αλλά είχε περιορισμένη επίδραση στην AUCinf (μείωση 13%) σε σύγκριση με μία μεμονωμένη δόση 125 mg IBRANCE που χορηγήθηκε μόνη της.

Υπό συνθήκες νηστείας, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) ραμπεπραζόλης με μία μεμονωμένη δόση 125 mg IBRANCE μείωσε την AUCinf και την Cmax του palbociclib κατά 62% και 80%, αντίστοιχα. Συνεπώς, το IBRANCE πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή, κατά προτίμηση ένα γεύμα (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Δεδομένης της μειωμένης επίδρασης των ανταγωνιστών των Η2-υποδοχέων και των τοπικών αντιόξινων στο γαστρικό pH σε σύγκριση με τους PPI, δεν αναμένεται κλινικά σχετική επίδραση των ανταγωνιστών των Η2-υποδοχέων ή των τοπικών αντιόξινων στην έκθεση σε palbociclib, όταν το palbociclib λαμβάνεται μαζί με τροφή.

Επιδράσεις του palbociclib στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Το palbociclib είναι ένας ασθενής, χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A μετά από καθημερινή χορήγηση δόσεων 125 mg σε σταθερή κατάσταση. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του palbociclib με μιδαζολάμη αύξησε τις τιμές της AUCinf και της Cmax της μιδαζολάμης κατά 61% και 37%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση μιδαζολάμης μόνο.

Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης των ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., αλφαιντανύλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, εβερόλιμους, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με το IBRANCE, καθώς το IBRANCE μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε αυτά.

Φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ palbociclib και λετροζόλης Δεδομένα από το μέρος της αξιολόγησης φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μίας κλινικής μελέτης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού κατέδειξαν ότι δεν υπήρξε φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ του palbociclib και της λετροζόλης, όταν συγχορηγήθηκαν τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επίδραση της ταμοξιφαίνης στην έκθεση σε palbociclib Δεδομένα από μία μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε υγιείς άνδρες υπέδειξε ότι οι εκθέσεις στο palbociclib ήταν συγκρίσιμες όταν συγχορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση palbociclib με πολλαπλές δόσεις ταμοξιφαίνης και όταν το palbociclib χορηγήθηκε μόνο του.

Φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ palbociclib και φουλβεστράντης Δεδομένα από μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού κατέδειξαν ότι δεν υπήρξε κλινικά σχετική φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ του palbociclib και της φουλβεστράντης, όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγήθηκαν.

Φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ palbociclib και από στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης του palbociclib με από στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Μελέτες in vitro με μεταφορείς Με βάση τα δεδομένα in vitro, προβλέπεται ότι το palbociclib θα αναστέλλει τη μεταφορά που διαμεσολαβείται από την εντερική P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Συνεπώς, η χορήγηση του palbociclib με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ., διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη) ή της BCRP (π.χ., πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη) ενδέχεται να αυξήσει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους.

Με βάση τα δεδομένα in vitro, το palbociclib ενδέχεται να αναστείλει την επαναπρόσληψη του μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT1 και στη συνέχεια ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε φάρμακα που είναι υποστρώματα αυτού του μεταφορέα (π.χ., μετφορμίνη).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-IBRANCE

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του IBRANCE βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 872 ασθενείς που έλαβαν palbociclib σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία (N = 527 σε συνδυασμό με λετροζόλη και N = 345 σε συνδυασμό με φουλβεστράντη) σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε HR-θετικό, HER2-αρνητικό προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν palbociclib σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ήταν ουδετεροπενία, λοιμώξεις, λευκοπενία, κόπωση, ναυτία, στοματίτιδα, αναιμία, αλωπεκία και διάρροια. Οι πιο συχνές (≥ 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 του palbociclib ήταν ουδετεροπενία, λευκοπενία, αναιμία, κόπωση, λοιμώξεις και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST).

Μειώσεις της δόσης ή τροποποιήσεις της δόσης λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας αναφέρθηκαν στο 34,4% των ασθενών που έλαβαν το IBRANCE σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ανεξαρτήτως συνδυασμού.

Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας αναφέρθηκε στο 4,1% των ασθενών που έλαβαν το IBRANCE σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ανεξαρτήτως συνδυασμού.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 4 αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων 3 τυχαιοποιημένων μελετών. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με palbociclib στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ήταν 12,7 μήνες.

Στον Πίνακα 5 αναφέρονται οι εργαστηριακές παθολογικές τιμές που παρατηρήθηκαν σε συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων 3 τυχαιοποιημένων μελετών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων από 3 τυχαιοποιημένες μελέτες (N = 872)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Προτιμώμενος όροςα	Όλοι οι Βαθμοί n (%)	Βαθμός 3 n (%)	Βαθμός 4 n (%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Λοιμώξειςβ	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Ουδετεροπενίαγ	703 (80,6)	394 (45,2)	241 (27,6)
	Πολύ συχνές	Λευκοπενίαδ	482 (55,3)	228 (26,1)	38 (4,4)
	Πολύ συχνές	Αναιμίαε	388 (44,5)	88 (10,1)	5 (0,6)
	Πολύ συχνές	Θρομβοπενίαστ	166 (19,0)	14 (1,6)	1 (0,1)
	Συχνές	Εμπύρετη ουδετεροπενία	14 (1,6)	10 (1,1)	0 (0,0)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη	227 (26,0)	5 (0,6)	0 (0,0)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Συχνές	Δυσγευσία	74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές	Όραση θαμπή	50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
	Συχνές	Δακρύρροια αυξημένη	38 (4,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
	Συχνές	Ξηροφθαλμία	31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Συχνές	Επίσταξη	73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Στοματίτιδαζ	298 (34,2)	6 (0,7)	0 (0,0)
	Πολύ συχνές	Ναυτία	252 (28,9)	3 (0,3)	0 (0,0)
	Πολύ συχνές	Διάρροια	214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
	Πολύ συχνές	Έμετος	149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημαη	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
	Πολύ συχνές	Αλωπεκία	226 (25,9)	N/A	N/A
	Συχνές	Ξηροδερμία	82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση	342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
	Πολύ συχνές	Εξασθένιση	112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
	Πολύ συχνές	Πυρεξία	108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	ALT αυξημένη	70 (8,0)	15 (1,7)	1 (0,1)
	Συχνές	AST αυξημένη	75 (8,6)	22 (2,5)	0 (0,0)

ALT= αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST= ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Ν/n = αριθμός ασθενών. Ν/Α=δεν εφαρμόζεται α. Οι προτιμώμενοι όροι (PT, Preferred Terms) αναγράφονται σύμφωνα με το MedDRA 17.1. β. Οι λοιμώξεις περιλαμβάνουν όλους τους PT που αποτελούν μέρος της Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος «Λοιμώξεις και παρασιτώσεις». γ. Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Ουδετεροπενία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος. δ. Η λευκοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Λευκοπενία, Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος. ε. Η αναιμία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Αναιμία, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, Αιματοκρίτης μειωμένος. στ. Η θρομβοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Θρομβοπενία, Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος. ζ. Η στοματίτιδα περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Αφθώδης στοματίτιδα, Χειλίτιδα, Γλωσσίτιδα, Γλωσσοδυνία, Εξέλκωση του στόματος, Φλεγμονή βλεννογόνου, Άλγος του στόματος, Στοματοφαρυγγική δυσφορία, Στοματοφαρυγγικό άλγος, Στοματίτιδα. η. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους PT: Εξάνθημα, Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, Κνησμώδες εξάνθημα, Ερυθηματώδες εξάνθημα, Βλατιδώδες εξάνθημα, Δερματίτιδα, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Τοξικό εξάνθημα δέρματος.

Πίνακας 5. Εργαστηριακές παθολογικές τιμές που παρατηρήθηκαν σε συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων 3 τυχαιοποιημένων μελετών (N=872)

Εργαστηριακές παθολογικές τιμές	Ibrance συν λετροζόλη ή φουλβεστράντη (Κάθε Βαθμού %)	Ibrance συν λετροζόλη ή φουλβεστράντη (Βαθμού 3 %)	Ibrance συν λετροζόλη ή φουλβεστράντη (Βαθμού 4 %)	Σκέλη συγκριτικού παράγοντα* (Κάθε Βαθμού %)	Σκέλη συγκριτικού παράγοντα* (Βαθμού 3 %)	Σκέλη συγκριτικού παράγοντα* (Βαθμού 4 %)
WBC μειωμένα	97,2	39,6	0,9	25,5	0,2	0,2
Ουδετερόφιλα μειωμένα	95,5	55,9	10,4	17,2	1,1	0,6
Αναιμία	78,6	4,8	Δ/Ι	40,5	2,2	Δ/Ι
Αιμοπετάλια μειωμένα	62,6	1,6	0,6	12,7	0,2	0,0
AST αυξημένη	48,4	3,3	0,0	40,8	1,9	0,0
ALT αυξημένη	40,8	2,2	0,1	31,1	0,2	0,0

WBC-λευκά αιμοσφαίρια, AST-ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT-αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, N-αριθμός ασθενών, Δ/Ι-δεν ισχύει. Σημείωση: Τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων βαθμολογούνται ανάλογα με τον βαθμό βαρύτητας της έκδοσης 4.0 των NCI CTCAE.

λετροζόλη ή φουλβεστράντη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Συνολικά, ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε σε 703 (80,6%) ασθενείς που έλαβαν IBRANCE ανεξαρτήτως συνδυασμού, με ουδετεροπενία Βαθμού 3 να έχει αναφερθεί σε 482 (55,3%) ασθενείς και ουδετεροπενία Βαθμού 4 να έχει αναφερθεί σε 88 (10,1%) ασθενείς (βλ. Πίνακα 4).

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το πρώτο επεισόδιο ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 15 ημέρες (12-700 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ουδετεροπενίας Βαθμού ≥ 3 στις 3 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ήταν 7 ημέρες.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν IBRANCE σε συνδυασμό με φουλβεστράντη και στο 2,1% των ασθενών που έλαβαν palbociclib σε συνδυασμό με λετροζόλη. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε περίπου 2% των ασθενών που εκτέθηκαν στο IBRANCE κατά τη διάρκεια του συνολικού κλινικού προγράμματος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-IBRANCE

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή οι άνδρες σύντροφοί τους, πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκείς αντισυλληπτικές μεθόδους (π.χ. αντισύλληψη διπλού φραγμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 εβδομάδες ή 14 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για τις γυναίκες και τους άνδρες, αντίστοιχα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση του palbociclib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δε συνιστάται το IBRANCE κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ανθρώπους ή ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης του palbociclib στη γαλακτοφορία, την παρουσία του στο μητρικό γάλα ή τις επιδράσεις του στο θηλάζον βρέφος. Δεν είναι γνωστό εάν το palbociclib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν το palbociclib δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στον οιστρικό κύκλο (θηλυκοί αρουραίοι) ή το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα σε αρουραίους (αρσενικούς ή θηλυκούς) σε μη κλινικές μελέτες για την αναπαραγωγή. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Με βάση τα ευρήματα στα ανδρικά όργανα αναπαραγωγής (εκφυλισμός σπερματικών σωληναρίων στους όρχεις, υποσπερμία επιδιδυμίδας, χαμηλή κινητικότητα και πυκνότητα σπέρματος, και μειωμένη προστατική έκκριση) σε μη κλινικές μελέτες ασφάλειας, η ανδρική γονιμότητα μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από τη θεραπεία με το palbociclib (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Συνεπώς, οι άνδρες μπορούν να εξετάσουν το ενδεχόμενο της συντήρησης σπέρματος πριν την έναρξη της θεραπείας με το IBRANCE.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-IBRANCE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE33.

Μηχανισμός δράσης

Το palbociclib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών (CDK) 4 και 6. Η κυκλίνη D1 και οι CDK4/6 ρυθμίζονται από πολλά σηματοδοτικά μονοπάτια που οδηγούν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το palbociclib μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μέσω της αναστολής της CDK4/6, παρεμποδίζοντας την μετάβαση του κυττάρου από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Η προσθήκη του palbociclib σε ένα σύνολο κυτταρικών γραμμών καρκίνου του μαστού με ταυτοποιημένο μοριακό προφίλ αποκάλυψε υψηλή δραστικότητα έναντι των αυλικών (luminal) καρκίνων του μαστού, ειδικά των ER-θετικών καρκίνων του μαστού. Στις κυτταρικές σειρές που εξετάστηκαν, η απώλεια της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb) συσχετίστηκε με απώλεια δραστικότητας του palbociclib. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα αναφέρονται στην παράγραφο για την κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Μηχανιστικές αναλύσεις έδειξαν ότι ο συνδυασμός του palbociclib με αντιοιστρογονικούς παράγοντες ενίσχυσε την επανενεργοποίηση της πρωτεΐνης Rb μέσω αναστολής της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης Rb που οδήγησε σε μειωμένη σηματοδότηση μέσω E2F και διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης. Μελέτες in vivo που χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος (HBCx-34) που προήλθε από ασθενείς με ER-θετικό καρκίνο του μαστού κατέδειξαν ότι ο συνδυασμός του palbociclib με λετροζόλη ενίσχυσε περαιτέρω την αναστολή της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης Rb, της μεταγενέστερης σηματοδότησης και της ανάπτυξης του όγκου με δοσοεξαρτώμενη επίδραση. Διεξάγονται μελέτες σε καρκινικά δείγματα με σκοπό την διερεύνηση της σημασίας της έκφρασης της πρωτεΐνης Rb στην δραστικότητα του palbociclib.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του palbociclib στο διορθωμένο για την καρδιακή συχνότητα διάστημα QT (QTc) αξιολογήθηκε με τη χρήση αντίστοιχων ως προς το χρόνο δεδομένων που αξιολογούν τη μεταβολή στο ΗΚΓ από την έναρξη με τα αντίστοιχα φαρμακοκινητικά δεδομένα, σε 77 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Το palbociclib δεν παρέτεινε το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό στη συνιστώμενη δόση των 125 mg ημερησίως (Σχήμα 3/1).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3 PALOMA-2: Το IBRANCE σε συνδυασμό με λετροζόλη.

Η αποτελεσματικότητα του palbociclib σε συνδυασμό με λετροζόλη έναντι της λετροζόλης μαζί με εικονικό φάρμακο αξιολογήθηκε σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε γυναίκες με ER-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν επιδέχεται εκτομή ή ακτινοθεραπεία με θεραπευτική πρόθεση ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες δεν είχαν λάβει στο παρελθόν συστηματική θεραπεία στα πλαίσια της προχωρημένης νόσου τους.

Συνολικά 666 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο σκέλος palbociclib μαζί με λετροζόλη ή το σκέλος εικονικού φαρμάκου μαζί με λετροζόλη και στρωματοποιήθηκαν με βάση τον εντοπισμό της νόσου (σπλαγχνική έναντι μη σπλαγχνικής), το διάστημα χωρίς εκδήλωση της νόσας από το τέλος της (νεο)επικουρικής θεραπείας έως την επανεμφάνιση της νόσου (de novo μεταστατικός έναντι ≤12 μήνες έναντι >12 μήνες), και τον τύπο των προηγούμενων (νεο)επικουρικών αντικαρκινικών θεραπειών (με προηγούμενη ορμονοθεραπεία έναντι χωρίς προηγούμενη ορμονοθεραπεία). Οι ασθενείς με προχωρημένη, συμπτωματική, επεκταμένη σπλαγχνική νόσο, οι οποίοι βρίσκονταν σε κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών βραχυπρόθεσμα (συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μαζικές μη ελεγχόμενες συλλογές [πλευρική, περικαρδιακή, περιτοναιϊκή], με πνευμονική λεμφαγγειίτιδα και με πάνω από 50% εμπλοκής του ήπατος), δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την καθορισμένη θεραπεία μέχρι την αντικειμενική εξέλιξη της νόσου, τη συμπτωματική επιδείνωση, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, το θάνατο ή την απόσυρση της συγκατάθεσης, οποιοδήποτε από αυτά συνέβη πρώτο. Η μετάταξη μεταξύ θεραπευτικών σκελών δεν επιτρεπόταν.

Οι ασθενείς είχαν καλή αντιστοίχιση αρχικών δημογραφικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών μεταξύ του σκέλους του palbociclib μαζί με λετροζόλη και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου μαζί με λετροζόλη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή ήταν τα 62 χρόνια (εύρος 28-89), το 48,3% των ασθενών είχε λάβει χημειοθεραπεία και το 56,3% είχε λάβει αντιορμονική θεραπεία στο (νεο)επικουρικό πλαίσιο πριν από τη διάγνωσή τους με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, ενώ το 37,2% των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία στο (νεο)επικουρικό πλαίσιο. Η πλειοψηφία των ασθενών (97,4%) είχε μεταστατική νόσο κατά την έναρξη, το 23,6% των ασθενών είχε μόνο οστική νόσο και το 49,2% των ασθενών είχε σπλαγχνική νόσο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) αξιολογούμενη σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) έκδοση 1.1, όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση (OR), την ανταπόκριση κλινικού οφέλους (CBR), την ασφάλεια, και τη μεταβολή στην ποιότητα ζωής (QoL).

Κατά την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων, την 26-Φεβρουαρίου-2016, η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της για τη βελτίωση της PFS. Ο παρατηρηθείς λόγος κινδύνου (HR) ήταν 0,576 (95% διάστημα εμπιστοσύνης[CI]: 0,46, 0,72) υπέρ του palbociclib μαζί με λετροζόλη, με τιμή p < 0,000001 στη στρωματοποιημένη μονόπλευρη διαδικασία ελέγχου log-rank. Πραγματοποιήθηκε μια επικαιροποιημένη ανάλυση του πρωτεύοντος και των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων μετά από 15 μήνες επιπλέον παρακολούθησης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31-Μαΐου-2017). Παρατηρήθηκαν συνολικά 405 συμβάντα PFS, 245 συμβάντα (55,2%) στο σκέλος του palbociclib μαζί με λετροζόλη και 160 (72,1%) στο συγκριτικό σκέλος, αντίστοιχα.

Πίνακας 6. PALOMA-2 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) - Δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την πρωτεύουσα και την επικαιροποιημένη ημερομηνία αποκοπής

	Πρωτεύουσα Ανάλυση (Αποκοπή 26 Φεβρουαρίου 2016)		Επικαιροποιημένη Ανάλυση (Αποκοπή 31 Μαΐου 2017)
	IBRANCE μαζί με Λετροζόλη (N = 444)	Εικονικό φάρμακο μαζί με Λετροζόλη (N = 222)	IBRANCE μαζί με Λετροζόλη (N = 444)	Εικονικό φάρμακο μαζί με Λετροζόλη (N = 222)
Ελεύθερη Προόδου Νόσου Επιβίωση με βάση την Αξιολόγηση του Ερευνητή
Αριθμός συμβάντων (%)	194 (43,7)	137 (61,7)	245 (55,2)	160 (72,1)
Διάμεση PFS [μήνες (95% CI)]	24,8 (22,1, NE)	14,5 (12,9, 17,1)	27,6 (22,4, 30,3)	14,5 (12,3, 17,1)
Λόγος κινδύνου [(95% CI) και τιμή-p]	0,576 (0,463, 0,718), p<0,000001		0,563 (0,461, 0,687), p<0,000001
Ελεύθερη Προόδου Νόσου Επιβίωση με βάση την Ανεξάρτητη Αξιολόγηση
Αριθμός συμβάντων (%)	152 (34,2)	96 (43,2)	193 (43,5)	118 (53,2)
Διάμεση PFS [μήνες (95% CI)]	30,5 (27,4, NE)	19,3 (16,4, 30,6)	35,7 (27,7, 38,9)	19,5 (16,6, 26,6)
Λόγος κινδύνου (95% CI) και μονόπλευρη τιμή-p	0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532		0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012
OR* [% (95% CI)]	46,4 (41,7, 51,2)	38,3 (31,9, 45,0)	47,5 (42,8, 52,3)	38,7 (32,3, 45,5)
OR*, μετρήσιμη νόσος [% (95% CI)]	60,7 (55,2, 65,9)	49,1 (41,4, 56,9)	62,4 (57,0, 67,6)	49,7 (42,0, 57,4)
CBR* [% (95% CI)]	85,8 (82,2, 88,9)	71,2 (64,7, 77,0)	85,6 (82,0, 88,7)	71,2 (64,7, 77,0)

Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία βασίστηκαν σε επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS που βασίστηκαν στην επικαιροποιημένη ημερομηνία αποκοπής, 31 Μαΐου 2017, εμφανίζονται στην Εικόνα 1 παρακάτω.

Εικόνα 1. Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (αξιολόγηση του ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) - μελέτη PALOMA-2 (31-Μαΐου-2017) Πιθανότητα Ελεύθερης Προόδου Νόσου Επιβίωσης (%)

PAL=palbociclib, LET=λετροζόλη, PCB=εικονικό φάρμακο.

Πραγματοποιήθηκε μία σειρά αναλύσεων της PFS σε προκαθορισμένες υποομάδες με βάση προγνωστικούς παράγοντες και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, ώστε να ερευνηθεί η εσωτερική συνέπεια του θεραπευτικού αποτελέσματος. Παρατηρήθηκε μία μείωση του κινδύνου για εξέλιξη της νόσου ή θάνατο υπέρ του σκέλους του palbociclib μαζί με λετροζόλη σε όλες τις μεμονωμένες υποομάδες ασθενών, όπως ορίστηκαν από τους παράγοντες στρωματοποίησης και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στην πρωτεύουσα και την επικαιροποιημένη ανάλυση.

Με βάση την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 31-Μαΐου-2017, αυτή η μείωση του κινδύνου συνέχισε να παρατηρείται στις παρακάτω υποομάδες: (1) ασθενείς είτε με σπλαγχνικές μεταστάσεις (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], διάμεση ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση [mPFS] 19,3 μήνες έναντι 12,3 μηνών), είτε χωρίς σπλαγχνικές μεταστάσεις (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 μήνες έναντι 17,0 μηνών) και (2) ασθενείς είτε μόνο με οστική νόσο (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 μήνες έναντι 11,2 μηνών) είτε χωρίς οστική νόσο μόνο (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 μήνες έναντι 14,5 μηνών). Παρομοίως, παρατηρήθηκε μία μείωση του κινδύνου για εξέλιξη της νόσου ή θάνατο στο σκέλος του palbociclib μαζί με λετροζόλη σε 512 ασθενείς στους οποίους ο όγκος ήταν θετικός για έκφραση της πρωτεΐνης Rb με ανοσοϊστοχημεία (IHC) (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 μήνες έναντι 13,7 μηνών)]. Για τους 51 ασθενείς αρνητικούς για έκφραση της πρωτεΐνης Rb με IHC, η διαφορά μεταξύ των σκελών θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 μήνες έναντι 18,5 μηνών) για το σκέλος του palbociclib μαζί με λετροζόλη έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου μαζί με λετροζόλη, αντίστοιχα.

Επιπρόσθετες μετρήσεις αποτελεσματικότητας (OR και TTR) που αξιολογήθηκαν στις υποομάδες των ασθενών με ή χωρίς σπλαγχνική νόσο με βάση την επικαιροποιημένη ημερομηνία αποκοπής 31-Μαΐου-2017 απεικονίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σπλαγχνική ή μη-σπλαγχνική νόσο από τη μελέτη PALOMA-2 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία, ημερομηνία αποκοπής 31-Μαΐου-2017)

	Σπλαγχνική Νόσος		Μη-σπλαγχνική Νόσος
	IBRANCE μαζί με λετροζόλη (N=214)	Εικονικό φάρμακο μαζί με λετροζόλη (N=110)	IBRANCE μαζί με λετροζόλη (N=230)	Εικονικό φάρμακο μαζί με λετροζόλη (N=112)
OR [% (95% CI)]	59,8 (52,9, 66,4)	46,4 (36,8, 56,1)	36,1 (29,9, 42,7)	31,3 (22,8, 40,7)
TTR, Διάμεσος [μήνες (εύρος)]	5,4 (2,0, 30,4)	5,3 (2,6, 27,9)	3,0 (2,1, 27,8)	5,5 (2,6, 22,2)

N=αριθμός ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, OR=αντικειμενική ανταπόκριση με βάση επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1, TTR=χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση του όγκου.

Κατά την ανάλυση των επικαιροποιημένων δεδομένων, ο διάμεσος χρόνος από την τυχαιοποίηση εώς τη δεύτερη επακόλουθη θεραπεία ήταν 38,8 μήνες στο σκέλος palbociclib + λετροζόλη και 28,8 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + λετροζόλη, HR 0.73 (95% CI: 0.58, 0.91).

Τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3 PALOMA-3: Το IBRANCE σε συνδυασμό με φουλβεστράντη Η αποτελεσματικότητα του palbociclib σε συνδυασμό με φουλβεστράντη έναντι της φουλβεστράντης μαζί με εικονικό φάρμακο αξιολογήθηκε σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν επιδέχεται εκτομή ή ακτινοθεραπεία με θεραπευτική πρόθεση ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ανεξαρτήτως της εμμηνοπαυσιακής τους κατάστασης, των οποίων η νόσος εξελίχθηκε μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σε (νεο)επικουρικό ή μεταστατικό πλαίσιο.

Συνολικά 521 προ/ περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες των οποίων η νόσος είχε εξελιχθεί κατά την διάρκεια ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή κατά την διάρκεια ή εντός 1 μηνός από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε palbociclib μαζί με φουλβεστράντη ή εικονικό φάρμακο μαζί με φουλβεστράντη και στρωματοποιήθηκαν με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση κατά την εισαγωγή στη μελέτη (προ/περι-έναντι μετεμμηνοπαυσιακών) και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων. Οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έλαβαν τον αγωνιστή LHRH γοσερελίνη. Οι ασθενείς με προχωρημένη/μεταστατική, συμπτωματική, επεκταμένη σπλαγχνική νόσο, οι οποίοι βρίσκονταν σε κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών βραχυπρόθεσμα (συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μαζικές μη ελεγχόμενες συλλογές [πλευρική, περικαρδιακή, περιτοναιϊκή], με πνευμονική λεμφαγγειίτιδα και με πάνω από 50% εμπλοκής του ήπατος), δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς είχαν καλή αντιστοίχιση αρχικών δημογραφικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών μεταξύ του σκέλους του palbociclib μαζί με φουλβεστράντη και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου μαζί με φουλβεστράντη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή ήταν τα 57 χρόνια (εύρος 29, 88). Σε κάθε σκέλος θεραπείας οι ασθενείς στην πλειοψηφία τους ήταν Λευκές, είχαν τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, και ήταν μετεμμηνοπαυσιακές. Περίπου το 20% των ασθενών ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία και οι περισσότερες ασθενείς σε κάθε σκέλος θεραπείας είχαν λάβει προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση. Περισσότερες από τις μισές (62%) είχαν PS κατά ECOG 0, 60% είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις, και 60% είχαν λάβει προηγουμένως περισσότερα από 1 ορμονικά σχήματα θεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή με αξιολόγηση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1. Υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε Ανεξάρτητη Κεντρική Ακτινολογική Αξιολόγηση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τις OR, CBR, OS, την ασφάλεια και το σύνθετο καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την επιδείνωση του πόνου (TTD).

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της παράτασης της PFS όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή κατά την ενδιάμεση ανάλυση που διεξήχθη στο 82% των προγραμματισμένων συμβάντων PFS. Τα αποτελέσματα ξεπέρασαν το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας κατά Haybittle-Peto (α = 0,00135), καταδεικνύοντας μία στατιστικά σημαντική παράταση στην PFS και ένα κλινικά σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Πιο ώριμα επικαιροποιημένα δεδομένα αποτελεσματικότητας αναφέρονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας- Μελέτη PALOMA-3 (Αξιολόγηση ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

	Επικαιροποιημένη ανάλυση (Αποκοπή 23 Οκτωβρίου 2015)
	IBRANCE μαζί με φουλβεστράντη (N = 347)	Εικονικό φάρμακο μαζί με φουλβεστράντη (N = 174)
Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS)
Αριθμός συμβάντων (%)	200 (57,6%)	133 (76,4%)
Διάμεση [μήνες (95% CI)]	11,2 (9,5, 12,9)	4,6 (3,5, 5,6)
Λόγος κινδύνου (95% CI) και τιμή p	0,497 (0,398, 0,620), p < 0,000001
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας
OR [%(95% CI)]	26,2 (21,7, 31,2)	13,8 (9,0, 19,8)
OR (μετρήσιμη νόσος) [%(95% CI)]	33,7 (28,1, 39,7)	17,4 (11,5, 24,8)
CBR [%(95% CI)]	68,0 (62,8, 72,9)	39,7 (32,3, 47,3)

N=αριθμός ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, NE=δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OR=αντικειμενική ανταπόκριση, CBR=ανταπόκριση κλινικού οφέλους, PFS=ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση. Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία βασίστηκαν σε επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1.

Εικόνα 2. Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (αξιολόγηση του ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) - Μελέτη PALOMA-3 Πιθανότητα Ελεύθερης Προόδου Νόσου Επιβίωσης (%)

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-IBRANCE

expand_more

Η φαρμακοκινητική του palbociclib χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού, και σε υγιείς εθελοντές.

Απορρόφηση

Η μέση Cmax του palbociclib παρατηρείται γενικά μεταξύ 6 και 12 ωρών μετά την από στόματος χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του palbociclib μετά από μία δόση 125 mg από στόματος είναι 46%. Στο δοσολογικό εύρος από 25 mg έως 225 mg, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) και η Cmax αυξάνουν γενικά αναλογικά με τη δόση. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 8 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα, το palbociclib συσσωρεύεται με διάμεσο ρυθμό συσσώρευσης 2,4 (εύρος 1,5-4,2).

Επίδραση της τροφής Η απορρόφηση και η έκθεση στο palbociclib ήταν πολύ χαμηλές σε περίπου 13% του πληθυσμού σε κατάσταση νηστείας. Η πρόσληψη τροφής αύξησε την έκθεση στο palbociclib σε αυτή τη μικρή υποομάδα του πληθυσμού, αλλά δεν μετέβαλλε την έκθεση στο palbociclib στον υπόλοιπο πληθυσμό σε κλινικά σημαντική έκταση. Σε σύγκριση με το palbociclib που χορηγήθηκε μετά από ολονύκτια νηστεία, οι AUCinf και Cmax του palbociclib αυξήθηκαν κατά 21% και 38% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, κατά 12% και 27% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, και κατά 13% και 24% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά, όταν η τροφή χορηγήθηκε 1 ώρα πριν και 2 ώρες μετά τη χορήγηση του palbociclib. Επιπλέον, η πρόσληψη τροφής μείωσε σημαντικά την ενδοατομική και διατομική μεταβλητότητα της έκθεσης στο palbociclib. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το palbociclib πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η σύνδεση του palbociclib με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν ~85%, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Το μέσο αδέσμευτο κλάσμα (fu) του palbociclib στο ανθρώπινο πλάσμα in vivo αυξήθηκε σταδιακά με την επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπήρξε εμφανής τάση στο μέσο fu του palbociclib στο ανθρώπινο πλάσμα in vivo με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. In vitro, η επαναπρόσληψη του palbociclib στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω παθητικής διάχυσης. Το palbociclib δεν αποτελεί υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι το palbociclib υπόκειται σε εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό στον άνθρωπο. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης 125 mg [14C]palbociclib σε ανθρώπους, οι μείζονες κύριες μεταβολικές οδοί για το palbociclib περιλάμβαναν την οξείδωση και τη σουλφούρωση, με την ακυλίωση και τη γλυκουρονιδίωση να συμβάλλουν ως ελάσσονες οδοί. Το palbociclib ήταν η κύρια ουσία που κυκλοφορούσε στο πλάσμα και προερχόταν από το φάρμακο.

Το μεγαλύτερο μέρος του υλικού απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Στα κόπρανα, το σύζευγμα του palbociclib με σουλφαμικό οξύ ήταν ο κύριος παράγοντας που σχετιζόταν με το φάρμακο, αποτελώντας το 25,8% της χορηγούμενης δόσης. Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, ηπατικά κυτταροπλασματικά και S9 κλάσματα, και ανασυνδυασμένα ένζυμα σουλφοτρανσφεράσης (SULT) υπέδειξαν ότι κυρίως τα CYP3A και SULT2A1 εμπλέκονται στο μεταβολισμό του palbociclib.

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση από στόματος (CL/F) του palbociclib ήταν 63 l/h, και η μέση ημιπερίοδος ζωής απέκκρισης στο πλάσμα ήταν 28,8 ώρες σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Σε 6 υγιείς άνδρες που χορηγήθηκε από στόματος μία μεμονωμένη δόση [14C]palbociclib, διάμεσο ποσοστό 92% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε σε 15 ημέρες. Τα κόπρανα (74% της δόσης) ήταν η κύρια οδός απέκκρισης, ενώ το 17% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Η απέκκριση του αμετάβλητου palbociclib στα κόπρανα και τα ούρα ήταν 2% και 7% της χορηγούμενης δόσης, αντίστοιχα.

In vitro, το palbociclib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, και 2D6, και δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, 2B6, 2C8, και 3A4 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

In vitro αξιολογήσεις υποδεικνύουν ότι το palbociclib έχει χαμηλό δυναμικό αναστολής των δραστηριοτήτων των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT)1, OAT3, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, OATP1B3, και της αντλίας εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, και σωματικό βάρος Με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 183 ασθενείς με καρκίνο (50 άνδρες και 133 γυναίκες ασθενείς, με ηλικία που κυμαινόταν από 22 έως 89 ετών, και σωματικό βάρος που κυμαινόταν από 38 έως 123 kg), το φύλο δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση σε palbociclib, και η ηλικία και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε palbociclib.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του palbociclib δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεδομένα από μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με διαφόρους βαθμούς ηπατικής λειτουργίας υποδεικνύουν ότι η έκθεση σε αδέσμευτο palbociclib (AUCinf αδέσμευτου) μειώθηκε κατά 17% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και αυξήθηκε κατά 34% και 77% σε ασθενείς με μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση σε αδέσμευτο palbociclib (Cmax αδέσμευτου) αυξήθηκε κατά 7%, 38% και 72% στην ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Επιπλέον, βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού που περιλάμβανε 183 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, όπου 40 ασθενείς είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία βάσει της ταξινόμησης του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute, NCI) [ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN, ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST], η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) του palbociclib.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεδομένα από μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με διαφόρους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας υποδεικνύουν ότι η ολική έκθεση σε palbociclib (AUCinf) αυξήθηκε κατά 39%, 42% και 31% στην ήπια (60 mL/min≤CrCl<90 mL/min), μέτρια (30 mL/min≤CrCl <60 mL/min) και σοβαρή (CrCl <30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική (CrCl ≥90 mL/min) νεφρική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση σε palbociclib (Cmax) αυξήθηκε κατά 17%, 12% και 15% στην ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού που περιέλαβε 183 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, όπου 73 ασθενείς είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 29 ασθενείς είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία επίδραση στη ΦΚ του palbociclib. Η φαρμακοκινητική του palbociclib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς για τους οποίους απαιτείται αιμοδιύλιση.

Εθνικότητα Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, οι τιμές των AUCinf και Cmax του palbociclib ήταν 30% και 35% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τις τιμές σε μη Ασιάτες ασθενείς μετά από μία μοναδική δόση από του στόματος. Ωστόσο, αυτό το εύρημα δεν αναπαράχθηκε σταθερά σε επόμενες μελέτες σε Ιάπωνες ή Ασιάτες ασθενείς με καρκίνο του μαστού μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Βάσει μιας ανάλυσης των αθροιστικών δεδομένων φαρμακοκινητικής, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας μεταξύ ασιατικών και μη ασιατικών πληθυσμών, δεν θεωρείται απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης με βάση την ασιατική φυλή.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science