Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EH02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NERATINIB

Νερατινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Το Neratinib είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης που εμφανίζει αντικαρκινική δράση κατά καρκινωμάτων θετικών για τον Υποδοχέα του Επιθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (EGFR), HER2 και τον Υποδοχέα 4 του Ανθρώπινου Επιθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (HER4).

Chemical structure of NERATINIB

Εμπορικά Ονόματα

NERLYNX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-NERLYNX

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από το στόμα
Χορήγηση:
μία φορά την ημέρα, επί ένα έτος, με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί. Εάν χρησιμοποιούνται ανταγωνιστές υποδοχέων H2, το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά. Μεταξύ της δόσης Nerlynx και των αντιόξινων πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 3 ώρες.
Δόση έναρξης:
240 mg ημερησίως
Τιτλοποίηση:
Η δόση μπορεί να μειωθεί κλιμακωτά από 240 mg σε 200 mg, μετά σε 160 mg και τέλος σε 120 mg ημερησίως λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τοξικότητα βαθμού 3, διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση σε βαθμό 0-1 εντός 3 εβδομάδων, μετά επανέναρξη με την αμέσως χαμηλότερη δόση. Εάν δεν υποχωρήσει εντός 3 εβδομάδων ή για τοξικότητα βαθμού 4, οριστική διακοπή. Ειδικές οδηγίες για διάρροια και ηπατοτοξικότητα. Δόσεις που παραλείπονται δεν αντικαθίστανται.
  • Ενήλικες
    Δόση240 mg (έξι δισκία των 40 mg) μία φορά την ημέρα
    Για ένα έτος. Λαμβάνεται με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί. Έναρξη θεραπείας εντός 1 έτους από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Ήπια έως μέτρια: δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Βαριά ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση: δεν συνιστάται χορήγηση της θεραπείας.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Σταδίου Α ή Β κατά Child Pugh (ήπια έως μέτρια): δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Δεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη του καρκίνου του μαστού.
block
SPC-NERLYNX

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς των ισομορφών CYP3A4/Pgp του κυτοχρώματος P450
  • Βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Kατηγορίας C κατά Child-Pugh)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία
warning
SPC-NERLYNX

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Διάρροια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Ξεκινήστε προφυλακτική θεραπεία με αντιδιαρροϊκό από την πρώτη δόση του Nerlynx και διατηρήστε τη συνήθη δοσολογία κατά τους πρώτους 1-2 μήνες, τιτλοποιώντας τη δόση για 1-2 κινήσεις του εντέρου την ημέρα.
  • Διάρροια
    ΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)
    Προσεκτική παρακολούθηση λόγω υψηλότερου κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας και αφυδάτωσης ως επιπλοκές της διάρροιας.
  • Σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή με διάρροια ως μείζον σύμπτωμα
    Πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
  • Διάρροια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Προσεκτική παρακολούθηση λόγω μεγαλύτερου κινδύνου επιπλοκών αφυδάτωσης σε περίπτωση εμφάνισης διάρροιας.
  • Ηπατοτοξικότητα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν Nerlynx
    Αξιολογήστε για τυχόν αλλαγές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, συνολική χολερυθρίνη) την εβδομάδα 1, έπειτα μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 6 εβδομάδες ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Συλλέξτε δεδομένα σχετικά με τον χρόνο κλασματοποιημένης χολερυθρίνης και προθρομβίνης σε ασθενείς με διάρροια ≥ βαθμού 3 ή σημεία/συμπτώματα ηπατοτοξικότητας.
  • Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVEF)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου
    Παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, περιλαμβανομένου του LVEF, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις.
  • Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που αυξάνουν το γαστρεντερικό pH
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Δεν συνιστάται συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Σε περίπτωση ανταγωνιστών υποδοχέων H2 ή αντιόξινων, οι τρόποι χορήγησης πρέπει να προσαρμοστούν.
  • Κύηση
    ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες
    Η νερατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο κύημα όταν χορηγείται.
  • Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμπτωματικές διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Προσεκτική παρακολούθηση.
  • Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς του CYP3A4 και P-gp
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Δεν συνιστάται η συντρέχουσα θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 και P-gp. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του Nerlynx. Αποφύγετε την κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ή ροδιού.
  • Αλληλεπιδράσεις με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Δεν συνιστάται η συντρέχουσα θεραπεία με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp λόγω κινδύνου απώλειας αποτελεσματικότητας.
  • Αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα P-gp
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτικούς παράγοντες με στενό θεραπευτικό παράθυρο των οποίων η απορρόφηση περιλαμβάνει P-gp μεταφορείς στο γαστρεντερικό σωλήνα
    Προσεκτική παρακολούθηση.
swap_horiz
SPC-NERLYNX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4, P-gp (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, Υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort))
    αντένδειξη
    Μειωμένη έκθεση σε νερατινίμπη
  • Μέτριοι επαγωγείς CYP3A4, P-gp (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, δεξαμεθαζόνη)
    προσοχή
    Απώλεια αποτελεσματικότητας
    ΣύστασηΔεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση
  • Ισχυροί αναστολείς CYP3A4, P-gp (π.χ. αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, λοπιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη, κομπισιστάτη)
    προσοχή
    Αύξηση της συστημικής έκθεσης σε νερατινίμπη
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Nerlynx.
  • Μέτριοι αναστολείς CYP3A4, P-gp (π.χ. σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, φλουβοξαμίνη, βεραπαμίλη)
    προσοχή
    Αύξηση της συστημικής έκθεσης σε νερατινίμπη
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Nerlynx.
  • Γκρέιπφρουτ/ρόδι ή χυμός γκρέιπφρουτ/ροδιού
    προσοχή
    Αύξηση της συγκέντρωσης της νερατινίμπης στο πλάσμα
    ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
  • Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη ή λανσοπραζόλη)
    προσοχή
    Μειωμένη απορρόφηση της νερατινίμπης, μειώνοντας τη συστηματική έκθεση
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
  • Ανταγωνιστές H2 υποδοχέων
    προσοχή
    Μείωση της απορρόφησης της νερατινίμπης
    ΣύστασηΤο Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη λήψη του ανταγωνιστή H2.
  • Αντιόξινα
    προσοχή
    Μείωση της απορρόφησης της νερατινίμπης
    ΣύστασηΠρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 3 ώρες μεταξύ της δόσης του Nerlynx και του αντιόξινου.
  • Λοπεραμίδη (αντιδιαρροϊκή)
    παρακολούθηση
    Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση σε νερατινίμπη.
  • Συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά
    προσοχή
    Δεν είναι γνωστό εάν μειώνεται η αποτελεσματικότητα
    ΣύστασηΟι γυναίκες πρέπει να προσθέσουν και μέθοδο φραγμού.
  • Υποστρώματα P-gp με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. διγοξίνη, κολχικίνη, δαμπιγκατράνη, φαινυτοΐνη, στατίνες, κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης των υποστρωμάτων P-gp
    ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
  • Υποστρώματα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη, ιρινοτεκάνη)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης των υποστρωμάτων BCRP
    ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
sick
SPC-NERLYNX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Ουρολοίμωξη
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Αφυδάτωση
  • Μειωμένο βάρος
Αναπνευστικό
  • Επίσταξη
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Κοιλιακό άλγος
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
  • Στοματίτιδα
  • Κοιλιακή διόγκωση
  • Ξηροστομία
  • Δυσπεψία
Ήπαρ
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
  • Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Διαταραχή όνυχα
  • Ρωγμές δέρματος
  • Ξηροδερμία
Μυοσκελετικό
  • Μυικοί σπασμοί
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Αυξημένη ουρία αίματος
  • Νεφρική ανεπάρκεια
Γενικές
  • Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Μυικοί σπασμοί
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη ουρία αίματος
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Διαταραχή όνυχα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Επίσταξη
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Κοιλιακή διόγκωση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μειωμένο βάρος
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ρωγμές δέρματος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
    Εργαστηριακές
    Όχι συχνές
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-NERLYNX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Αντισύλληψη
    Οι γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του Nerlynx και για 1 μήνα μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη διακοπή της.
    Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η νερατινίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο κύημα. Δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών, επομένως οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με νερατινίμπη.
    Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του Nerlynx σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν εμβρυική θνησιμότητα και μορφολογικές ανωμαλίες στο κύημα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Εάν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Nerlynx, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το κύημα.
  • Γαλουχία
    Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί η θεραπεία με Nerlynx λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης της σημασίας της θεραπείας με Nerlynx για τη γυναίκα και του οφέλους του θηλασμού για το παιδί.
    Δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες γονιμότητας σε γυναίκες ή άνδρες. Καμία σημαντική αλλαγή στις παραμέτρους γονιμότητας δεν παρατηρήθηκε σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόση έως 12 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Το Neratinib συνδέεται και αναστέλλει μη αναστρέψιμα τους EGFR, HER2 και HER4. Αυτό εμποδίζει την αυτοφωσφορυλίωση των καταλοίπων τυροσίνης στον υποδοχέα και μειώνει την ογκογόνο σηματοδότηση μέσω των οδών του μιτογονιδίως…
monitor_heart
SPC-NERLYNX

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EH02 ### Μηχανισμός δράσης Η νερατινίμπη είναι μη αντιστρεπτός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του ERBB και η δράση της συνίσταται στον…
biotech
SPC-NERLYNX

Φαρμακοκινητική

expand_more
Το ισοζύγιο μάζας μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 mg νερατινίμπης από το στόμα μελετήθηκε σε έξι υγιή υποκείμενα. ### Απορρόφηση Μετά από χορήγηση 240 mg νερατινίμπης από το στόμα, η απορρόφηση ήταν αργή και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της νερατινίμπης στο…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Το Neratinib υφίσταται κυρίως μεταβολισμό μέσω του CYP3A4. Μεταβολίζεται επίσης από την φλαβινο-περιέχουσα μονοοξυγενάση σε μικρότερο βαθμό. Η συστημική έκθεση των ενεργών μεταβολιτών του neratinib M3, M6, M7 και M11 είναι 15%, 33%, 22% και…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το Neratinib και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες του M3, M6 και M7 έχουν Tmax 2-8 ώρες. Η χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει την Cmax κατά 1,7 φορές και τη συνολική έκθεση κατά 2,2 φορές. Η χορήγηση…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Εβδομάδα 1, έπειτα μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 6 εβδομάδες ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις Ασθενείς που λαμβάνουν Nerlynx
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Εβδομάδα 1, έπειτα μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 6 εβδοδέες ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις Ασθενείς που λαμβάνουν Nerlynx
Κλάσματα χολερυθρίνης gastroenterologyΗπατική λειτουργία — Διάρροια ≥ βαθμού 3 (ενδοφλέβια θεραπεία) ή σημεία/συμπτώματα ηπατοτοξικότητας
Συνολική χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία Εβδομάδα 1, έπειτα μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 6 εβδομάδες ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις Ασθενείς που λαμβάνουν Nerlynx
Χρόνος προθρομβίνης (PT) water_dropΠηκτικότητα αίματος — Διάρροια ≥ βαθμού 3 (ενδοφλέβια θεραπεία) ή σημεία/συμπτώματα ηπατοτοξικότητας
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις Γνωστοί παράγοντες καρδιακού κινδύνου
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-NERLYNX
expand_more

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Nerlynx πρέπει να πραγματοποιείται από γιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Nerlynx είναι 240 mg (έξι δισκία των 40 mg) και λαμβάνεται από το στόμα μία φορά την ημέρα, επί ένα έτος. Το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί. Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία εντός 1 έτους από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη.

Τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Η τροποποίηση της δόσης του Nerlynx συνιστάται βάσει της ατομικής ασφάλειας και ανεκτικότητας. Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί διακοπή της δόσης ή/και μείωση της δόσης, όπως αναφέρεται στον Πίνακα 1, Πίνακα 2, Πίνακα 3 και Πίνακα 4.

Διακοπή της θεραπείας με Nerlynx για τους ασθενείς οι οποίοι:

  • Δεν κατάφεραν να επανέλθουν στον βαθμό 0 από τον βαθμό 1 σε ό,τι αφορά την τοξικότητα της θεραπείας,
  • Εμφάνισαν τοξικότητα που προκάλεσε καθυστέρηση της θεραπείας > 3 εβδομάδων, ή
  • Έχουν δυσανεξία στη δόση των 120 mg ημερησίως.

Υπάρχουν και άλλες κλινικές καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν στην προσαρμογή της δόσης (π.χ. μη ανεκτές τοξικότητες, επίμονες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 2, κ.λπ.)

Πίνακας 1: Τροποποίηση της δόσης Nerlynx λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Επίπεδο δόσης Δόση Nerlynx
Συνιστώμενη δόση έναρξης 240 mg ημερησίως
Πρώτη μείωση της δόσης 200 mg ημερησίως
Δεύτερη μείωση της δόσης 160 mg ημερησίως
Τρίτη μείωση της δόσης 120 mg ημερησίως

**Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της δόσης Nerlynx και διαχείριση - γενικές τοξικότητες **

Βαρύτητα της τοξικότητας Μέτρα
Βαθμός 3 Σταματήστε τη θεραπεία με Nerlynx μέχρι την επάνοδο σε βαθμό 0-1 ή στις αρχικές τιμές εντός 3 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας. Στη συνέχεια, ξαναρχίστε τη θεραπεία με την αμέσως χαμηλότερη δόση. Εάν η τοξικότητα βαθμού 3 δεν υποχωρήσει εντός 3 εβδομάδων, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.
Βαθμός 4 Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.
  • Ανατρέξτε στον Πίνακα 3 και Πίνακα 4 παρακάτω για τη διαχείριση της διάρροιας και της ηπατοτοξικότητας † Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE)

Τροποποιήσεις της δόσης λόγω διάρροιας

Η διαχείριση της διάρροιας απαιτεί την ορθή χρήση αντιδιαρροϊκού φαρμακευτικού προϊόντος, αλλαγές στη διατροφή και κατάλληλη τροποποίηση της δόσης του Nerlynx. Οι κατευθυντήριες γραμμές για την προσαρμογή της δόσης του Nerlynx σε περιπτώσεις διάρροιας αναφέρονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Τροποποιήσεις δόσης λόγω διάρροιας

Βαρύτητα της διάρροιας* Μέτρα
Διάρροια βαθμού 1 [αύξηση < 4 κενώσεων την ημέρα από τις αρχικές τιμές]
Διάρροια βαθμού 2 [αύξηση 4-6 κενώσεων την ημέρα από τις αρχικές τιμές] για διάστημα < 5 ημερών
Διάρροια βαθμού 3 [αύξηση ≥ 7 κενώσεων την ημέρα από τις αρχικές τιμές, ακράτεια, ενδεικνυόμενη νοσηλεία, περιορισμένες δραστηριότητες αυτοφροντίδας] για διάστημα ≤ 2 ημερών - Προσαρμογή της αντιδιαρροϊκής θεραπείας
  • Αλλαγές στη διατροφή
  • Για την αποφυγή αφυδάτωσης, η πρόσληψη υγρών πρέπει να διατηρείται σε περίπου 2 λίτρα ημερησίως
  • Μόλις το συμβάν υποχωρήσει σε ≤ βαθμού 0-1 ή στις αρχικές τιμές, εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της αντιδιαρροϊκής προφύλαξης, μετά από κάθε επακόλουθη χορήγηση του Nerlynx (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). | | Οποιοσδήποτε βαθμός με επιπλεγμένα χαρακτηριστικά† Διάρροια βαθμού 2 που διαρκεί επί 5 ημέρες ή περισσότερο‡ Διάρροια βαθμού 3 που διαρκεί από 2 ημέρες έως 3 εβδομάδες‡ | - Διακόψτε τη θεραπεία με Nerlynx
  • Αλλαγές στη διατροφή
  • Για την αποφυγή αφυδάτωσης, η πρόσληψη υγρών πρέπει να διατηρείται σε περίπου 2 λίτρα ημερησίως
  • Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμού 0-1 εντός μίας εβδομάδας ή νωρίτερα, τότε ξαναρχίστε τη θεραπεία με την ίδια δόση Nerlynx.
  • Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμού 0-1 σε περισσότερο από μία εβδομάδα, τότε ξαναρχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση Nerlynx (βλ. Πίνακα 1).
  • Μόλις το συμβάν υποχωρήσει σε βαθμού 0-1 ή στις αρχικές τιμές, εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της αντιδιαρροϊκής προφύλαξης, μετά από κάθε επακόλουθη χορήγηση του Nerlynx (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Εάν η διάρροια βαθμού 3 επιμείνει για περισσότερο από 3 εβδομάδες, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx. | | Διάρροια βαθμού 4 [απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση] | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx | | Η διάρροια επανεμφανίζεται με τη δόση των 120 mg την ημέρα σε βαθμού 2 ή μεγαλύτερου | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx |
  • Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE) † Στα επιπλεγμένα χαρακτηριστικά περιλαμβάνονται αφυδάτωση, πυρετός, υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια ή ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 ‡ Παρά τη χορήγηση αγωγής με τη βέλτιστη ιατρική θεραπεία

Τροποποιήσεις δόσης λόγω ηπατοτοξικότητας

Οι κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης του Nerlynx σε περιπτώσεις ηπατικής τοξικότητας αναφέρονται στον Πίνακα 4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 4: Τροποποιήσεις δόσης λόγω ηπατοτοξικότητας

Βαρύτητα ηπατοτοξικότητας* Μέτρα
ALT Βαθμού 3 (>5-20 x ULN)
Ή
Χολερυθρίνη βαθμού 3 (>3-10 x ULN) - Διακόψτε τη θεραπεία με Nerlynx έως την υποχώρηση σε βαθμού 0-1
  • Αξιολογήστε εναλλακτικές αιτίες
  • Συνεχίστε τη θεραπεία με Nerlynx με την επόμενη χαμηλότερη δόση, εφόσον η υποχώρηση σε βαθμού 0-1 παρατηρηθεί εντός 3 εβδομάδων.
  • Εάν ο βαθμός 3 ALT ή χολερυθρίνης εμφανιστεί ξανά παρά τη μείωση της δόσης, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.
  • Εάν η ηπατοτοξικότητα βαθμού 3 επιμείνει για περισσότερο από 3 εβδομάδες, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx. | | ALT βαθμού 4 (>20 x ULN) Ή Χολερυθρίνη βαθμού 4 (>10 x ULN) | - Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx
  • Αξιολογήστε εναλλακτικές αιτίες | ULN=ανώτερο φυσιολογικό όριο, ALT= αμινοτρανσφεράση αλανίνης
  • Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE)

Παράλειψη δόσης

Οι δόσεις που παραλείπονται δεν πρέπει να αντικαθίστανται και η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη προγραμματισμένη ημερήσια δόση (βλ. Υπερδοσολογία).

Γκρέιπφρουτ και ρόδι

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση νερατινίμπης με γκρέιπφρουτ ή ρόδι / χυμό γκρέιπφρουτ ή ροδιού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Χρήση αναστολέων CYP3A4/Pgp

Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση του Nerlynx:

  • σε 40 mg (ένα δισκίο των 40 mg) μία φορά την ημέρα με ισχυρό αναστολέα CYP3A4/Pgp.
  • σε 40 mg (ένα δισκίο) μία φορά την ημέρα με μέτριο αναστολέα CYP3A4 / P-gp. Εάν είναι καλά ανεκτή, αυξήστε σε 80 mg για τουλάχιστον 1 εβδομάδα, στη συνέχεια σε 120 mg για τουλάχιστον 1 εβδομάδα και σε 160 mg ως μέγιστη ημερήσια δόση. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ειδικά οι επιδράσεις στο ΓΕ, περιλαμβανομένων της διάρροιας και της ηπατοτοξικότητας.

Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα CYP3A4/Pgp, συνεχίστε με την προηγούμενη δόση Nerlynx των 240 mg (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ανταγωνιστές υποδοχέων H2 και αντιόξινα

Εάν χρησιμοποιούνται ανταγωνιστές υποδοχέων H2, το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη λήψη του ανταγωνιστή υποδοχέα H2. Πρέπει να εφαρμόζεται μεσολάβηση τουλάχιστον 3 ωρών μεταξύ της δόσης Nerlynx και των αντιόξινων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Το Nerlynx δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν συνιστάται χορήγηση της θεραπείας σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σταδίου Α ή Β κατά Child Pugh (ήπια έως μέτρια) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Nerlynx στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του καρκίνου του μαστού.

Τρόπος χορήγησης

Το Nerlynx προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα κατά προτίμηση με νερό, δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να διαλύονται και πρέπει να λαμβάνονται με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-NERLYNX
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν ισχυρούς επαγωγείς των ισομορφών CYP3A4/Pgp του κυτοχρώματος P450, όπως (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές):
    • καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη (αντιεπιληπτικά)
    • λειχηνόχορτο ή υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort) (Hypericum perforatum) (φυτικό προϊόν)
    • ριφαμπικίνη (φάρμακο κατά του μυκοβακτηριδίου)
  • Βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Kατηγορίας C κατά Child-Pugh) (βλ. Φαρμακοκινητικές).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-NERLYNX
expand_more

Διάρροια

Διάρροια έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nerlynx (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η διάρροια μπορεί να είναι βαριάς μορφής και να σχετίζεται με αφυδάτωση. Η διάρροια παρατηρείται γενικά κατά την πρώτη ή δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας με Nerlynx και μπορεί να είναι υποτροπιάζουσα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να ξεκινούν προφυλακτική θεραπεία με αντιδιαρροϊκό φαρμακευτικό προϊόν από την πρώτη δόση του Nerlynx και να διατηρούν τη συνήθη δοσολογία του αντιδιαρροϊκού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τους πρώτους 1-2 μήνες της θεραπείας με Nerlynx, τιτλοποιώντας τη δόση ώστε να επιτυγχάνονται 1-2 κινήσεις του εντέρου την ημέρα.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών) διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας και αφυδάτωσης ως επιπλοκές της διάρροιας και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Ασθενείς με σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή

Οι ασθενείς με σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή με διάρροια ως μείζον σύμπτωμα δεν συμπεριλήφθηκαν στη βασική μελέτη και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών αφυδάτωσης σε περίπτωση που εμφανίσουν διάρροια, και αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική λειτουργία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς που έλαβαν Nerlynx. Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας, στις οποίες περιλαμβάνονται δείκτες όπως η αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η συνολική χολερυθρίνη, πρέπει να διενεργούνται την εβδομάδα 1, έπειτα σε μηνιαία βάση για τους πρώτους 3 μήνες και, στη συνέχεια, κάθε 6 εβδομάδες για όσο χρονικό διάστημα χορηγείται η θεραπεία ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια ≥ βαθμού 3 που χρήζει ενδοφλέβιας θεραπείας με υγρά ή παρουσιάζουν οιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ηπατοτοξικότητας, όπως επιδείνωση της κόπωσης, ναυτία, έμετο, ίκτερο, πόνο ή ευαισθησία στο άνω δεξιά τεταρτημόριο της κοιλίας, πυρετό, εξάνθημα ή ηωσινοφιλία, πρέπει να αξιολογούνται για τυχόν αλλαγές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Στο πλαίσιο της αξιολόγησης της ηπατοτοξικότητας πρέπει επίσης να συλλέγονται δεδομένα σχετικά με τον χρόνο κλασματοποιημένης χολερυθρίνης και προθρομβίνης.

Λειτουργία αριστερής κοιλίας

Η δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας έχει συσχετισθεί με την αναστολή του HER2. Το Nerlynx δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μικρότερο από το κατώτατο όριο ή με σημαντικό καρδιακό ιστορικό. Οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, περιλαμβανομένου του LVEF, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις.

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές H2 υποδοχέων και αντιόξινα

Θεραπείες που αυξάνουν το γαστρεντερικό pH μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της νερατινίμπης, μειώνοντας έτσι τη συστηματική έκθεση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Σε περίπτωση ανταγωνιστών υποδοχέων H2 ή αντιόξινων, οι τρόποι χορήγησης πρέπει να προσαρμοστούν (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Κύηση

Η νερατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο κύημα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Το Nerlynx σχετίζεται με διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού. Οι ασθενείς με συμπτωματικές διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Συντρέχουσα θεραπεία με αναστολείς του CYP3A4 και P-gp

Η συντρέχουσα θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 και P-gp δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στη νερατινίμπη. Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του Nerlynx (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ή ροδιού πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nerlynx (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Συντρέχουσα θεραπεία με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp

Η συντρέχουσα θεραπεία με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp δεν συνιστάται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας της νερατινίμπης (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ταυτόχρονη θεραπεία με υποστρώματα P-gp

Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτικούς παράγοντες με στενό θεραπευτικό παράθυρο των οποίων η απορρόφηση περιλαμβάνει P-gp μεταφορείς στο γαστρεντερικό σωλήνα, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-NERLYNX
expand_more

Επιδράσεις άλλων ουσιών στη νερατινίμπη

Η νερατινίμπη μεταβολίζεται πρωτίστως από το CYP3A4 και είναι υπόστρωμα του P-gp.

Επαγωγείς CYP3A4 / P-gp Μια κλινική μελέτη έχει δείξει ότι η συντρέχουσα χρήση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 / P-gp μείωσε σημαντικά την έκθεση σε νερατινίμπη, συνεπώς ταυτόχρονη χρήση νερατινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4/P-gp (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν λειχηνόχορτο (Υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort))) αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χρήση νερατινίμπης με μέτριους επαγωγείς CYP3A4 / P-gp δεν συνιστάται, καθώς μπορεί επίσης να οδηγήσει σε απώλεια αποτελεσματικότητας (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, δεξαμεθαζόνη) (βλ. Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές).

Αναστολείς CYP3A4/Pgp Μια κλινική μελέτη και προβλέψεις βάσει μοντέλου έχουν δείξει ότι η συντρέχουσα χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων CYP3A4/P-gp αύξησε σημαντικά τη συστημική έκθεση σε νερατινίμπη, συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση της νερατινίμπης με ισχυρούς και μέτριους αναστολείς του CYP3A4/P-gp (π.χ. ισχυροί αναστολείς: αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, λοπιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και κομπισιστάτη· μέτριοι αναστολείς: σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, φλουβοξαμίνη και βεραπαμίλη) δεν συνιστάται. Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του Nerlynx (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Το γκρέιπφρουτ/το ρόδι ή ο χυμός γκρέιπφρουτ/ροδιού ενδέχεται επίσης να αυξάνουν τη συγκέντρωση της νερατινίμπης στο πλάσμα και πρέπει να αποφεύγονται (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές H2 υποδοχέων και αντιόξινα Η in vitro διαλυτότητα της νερατινίμπης εξαρτάται από το pH. Η συντρέχουσα θεραπεία με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της νερατινίμπης ελαττώνοντας έτσι τη συστηματική έκθεση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη ή λανσοπραζόλη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη λήψη του ανταγωνιστή υποδοχέα H2 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Μεταξύ της δόσης του Nerlynx και του αντιόξινου πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 3 ώρες (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Αντιδιαρροϊκή λοπεραμίδη Μια κλινική μελέτη έχει δείξει ότι δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση των ατόμων στη νερατινίμπη με ή χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία με λοπεραμίδη (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Επιδράσεις της νερατινίμπης σε άλλες ουσίες

Ορμονικά αντισυλληπτικά Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το Nerlynx μειώνει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν και μέθοδο φραγμού (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Διαβιβαστές εκροής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης In vitro μελέτες έδειξαν ότι η νερατινίμπη αποτελεί αναστολέα των διαβιβαστών εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από μια κλινική μελέτη που χρησιμοποίησε διγοξίνη ως υπόστρωμα ανιχνευτή που οδήγησε σε αύξηση κατά 54% και 32% της Cmax και της AUC αντίστοιχα. Αυτό ενδέχεται να είναι κλινικά σημαντικό για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτικούς παράγοντες με στενό θεραπευτικό παράθυρο των οποίων η απορρόφηση περιλαμβάνει διαβιβαστές της P-gp στη γαστρεντερική οδό (π.χ. διγοξίνη, κολχικίνη, δαμπιγκατράνη, φαινυτοΐνη, στατίνες, κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Διαβιβαστές εκροής πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) Η νερατινίμπη μπορεί να αναστέλλει μετρίως την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο εντερικό επίπεδο όπως υποδηλώνεται σε μελέτες in vitro. Δεν έχει διεξαχθεί κλινική μελέτη με BCRP υποστρώματα. Καθώς η συγχορήγηση της νερατινίμπης με υποστρώματα BCRP μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσής τους, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποστρώματα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη και ιρινοτεκάνη) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Φαρμακοκινητικές).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-NERLYNX
expand_more

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ανεξαρτήτως βαθμού ήταν διάρροια (93,6%), ναυτία (42,5%), κόπωση (27,3%), έμετος (26,8%), κοιλιακό άλγος (22,7%), εξάνθημα (15,4%), μειωμένη όρεξη (13,7%), άλγος άνω κοιλιακής χώρας (13,2%), στοματίτιδα (11,2%) και μυικοί σπασμοί (10,0%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 ήταν διάρροια (36,9% βαθμού 3 και 0,2% βαθμού 4) και έμετος (3,4% βαθμού 3 και 0,1% βαθμού 4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές ήταν διάρροια (1,9%), έμετος (1,3%), αφυδάτωση (1,1%), ναυτία (0,5%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (0,4%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (0,4%), κοιλιακό άλγος (0,3%), κόπωση (0,3%) και μειωμένη όρεξη (0,2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας που ακολουθεί παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νερατινίμπη, με βάση την αξιολόγηση των δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από 1.710 ασθενείς.

Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η συνθήκη συχνότητας σύμφωνα με το MedDRA και η βάση δεδομένων κατάταξης ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα:

  • Πολύ συχνές (≥ 1/10)
  • Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
  • Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
  • Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
  • Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
  • Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στο Nerlynx σε μελέδες μονοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάρροια Από τους 1.660 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Nerlynx χωρίς προφύλαξη με λοπεραμίδη, το 94,6% εμφάνισαν τουλάχιστον 1 επεισόδιο διάρροιας. Στο 37,5% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx αναφέρθηκε διάρροια βαθμού 3. Ποσοστό 0,2% των ασθενών εμφάνισαν διάρροια βαθμού 4. Η διάρροια οδήγησε σε νοσηλεία το 1,9% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Η διάρροια παρατηρείται εν γένει κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας, με το 83,6% των ασθενών να αναφέρουν την εν λόγω τοξικότητα κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, το 46,9% κατά τη δεύτερη εβδομάδα, το 40,2% κατά την τρίτη και το 43,2% κατά την τέταρτη εβδομάδα (ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 2 ημέρες).

Η διάμεση διάρκεια ενός μεμονωμένου επεισοδίου διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 2 ημέρες. Η διάμεση αθροιστική διάρκεια της διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 59 ημέρες και η διάμεση αθροιστική διάρκεια της διάρροιας βαθμού 3 ήταν 5 ημέρες.

Η διάρροια ήταν επίσης η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας, με ποσοστό 14,4% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx χωρίς προφύλαξη λοπεραμίδης να διακόπτουν τη θεραπεία λόγω διάρροιας. Μείωση της δόσης παρατηρήθηκε στο 24,7% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Εξάνθημα Στην ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με Nerlynx, το 16,7% των ασθενών εμφάνισαν εξάνθημα. Η συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 13,3% και 2,9% αντίστοιχα. Ποσοστό 0,4% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx εμφάνισαν εξάνθημα βαθμού 3.

Διαταραχές των ονύχων Στην ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με Nerlynx το 7,8% των ασθενών εμφάνισαν διαταραχές των ονύχων. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 6,2% και 1,4% αντίστοιχα. Ποσοστό 0,2% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx εμφάνισαν διαταραχές των ονύχων βαθμού 3.

Αμφότερες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του εξανθήματος και των διαταραχών των ονύχων οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ποσοστό 0,6% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Ηπατοτοξικότητα Στο πλαίσιο της βασικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, της ExteNET (3004), οι σχετιζόμενες με το ήπαρ ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν συχνότερα στο σκέλος Nerlynx σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου (12,4% έναντι 6,6%), λόγω κυρίως της αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (8,5% έναντι 3,2%), της αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) (7,4 έναντι 3,3%) και της αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης (2,1% έναντι 1,1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 1,6% έναντι 0,5% και ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 0,2% έναντι 0,1% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυξημένη ALT βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 1,1% έναντι 0,2% των ασθενών και αυξημένη ALT βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 0,2% έναντι 0,0% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυξημένη AST βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 0,5% έναντι 0,3% των ασθενών και αυξημένη AST βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 0,2% έναντι 0,0% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένης χολερυθρίνης αίματος βαθμού 3 ή 4.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Στη βασική μελέτη φάσης III, την ExteNET (3004), ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών στο σκέλος του Nerlynx ήταν 52 έτη, 1236 ασθενείς ήταν <65 ετών, 172 ήταν ≥65 ετών, εκ των οποίων 25 ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μεγαλύτερη στην ηλικιακή ομάδα ασθενών ≥65 σε σύγκριση με την ηλικιακή ομάδα ασθενών <65 ετών. Στο σκέλος Nerlynx, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 44,8% έναντι 25,2%.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,0% στο σκέλος Nerlynx έναντι 5,7% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου (<65 ετών) και 9,9% έναντι 8,1% (≥65 ετών) αντίστοιχα. Οι συχνότερα αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ηλικιακή ομάδα ≥65 ετών ήταν έμετος (2,3%), διάρροια (1,7%), αφυδάτωση (1,2%) και νεφρική ανεπάρκεια (1,2%).

Οι οφειλόμενες στη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε νοσηλεία στο σκέλος θεραπείας με Nerlynx έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 6,3% έναντι 4,9% για την ηλικιακή ομάδα <65 ετών και 8,7% έναντι 8,1% για την ηλικιακή ομάδα ≥65 ετών.

Επίδραση της φυλής Στη βασική μελέτη φάσης III, την ExteNET (3004), η συχνότητα των οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού σε Ασιάτες που έλαβαν θεραπεία με Nerlynx ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς (56,4% έναντι 34,5%) αλλά συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (24,9% έναντι 22,8%). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 1710 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Nerlynx έδειξαν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης δερματολογικής τοξικότητας σε Ασιάτες ασθενείς (57,1%) έναντι των Καυκάσιων ασθενών (34,6%).

Στην ανάλυση των συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας, η πλειονότητα των οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού σε Ασιάτες ήταν βαθμού 1 (43,3%) και βαθμού 2 (12,3%). Σε Καυκάσιους, η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 25,6% και 7,8% αντίστοιχα. Η συχνότητα συμβάντων βαθμού 3 ήταν παρόμοια σε Ασιάτες και Καυκάσιους (1,6% έναντι 1,0%). Δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα Διαταραχές του Δέρματος μεταξύ των Ασιατών και των Καυκάσιων.

Οι συχνότερες οφειλόμενες στη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες στην κατηγορία /οργανικό σύστημα Διαταραχές του Δέρματος που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε Ασιάτες ασθενείς απ’ ό,τι σε Καυκάσιους ήταν εξάνθημα (29,4% έναντι 13,5%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (9,9% έναντι 1,0%) και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή (6,0 έναντι 1,0%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-NERLYNX
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η νερατινίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο κύημα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της λήψης του Nerlynx και για έως και 1 μήνα μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του Nerlynx και για 1 μήνα μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών και επομένως, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη διακοπή της.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του Nerlynx σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν εμβρυική θνησιμότητα και μορφολογικές ανωμαλίες στο κύημα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Nerlynx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με νερατινίμπη.

Εάν η νερατινίμπη χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Nerlynx, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το κύημα.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί η θεραπεία με Nerlynx λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης της σημασίας της θεραπείας με Nerlynx για τη γυναίκα και του οφέλους του θηλασμού για το παιδί.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες γονιμότητας σε γυναίκες ή άνδρες. Καμία σημαντική αλλαγή στις παραμέτρους γονιμότητας δεν παρατηρήθηκε σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόση έως 12 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-NERLYNX
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EH02

Μηχανισμός δράσης

Η νερατινίμπη είναι μη αντιστρεπτός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του ERBB και η δράση της συνίσταται στον αποκλεισμό της μεταγωγής σήματος του μιτογενικού αυξητικού παράγοντα μέσω ομοιοπολικής και υψηλής συγγένειας πρόσδεσης στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) 3 υποδοχέων επιδερμικών αυξητικών παραγόντων (EGFR): του EGFR (κωδικοποιημένου από το ERBB1), του HER2 (κωδικοποιημένου από το ERBB2), και του HER4 (κωδικοποιημένου από το ERBB4) ή των ενεργών ετεροδιμερών τους με HER3 (κωδικοποιημένο από το ERBB3). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παρατεταμένη αναστολή των εν λόγω θέσεων ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού με υπερέκφραση/ενίσχυση του HER2 ή μετάλλαξη του HER2. Η νερατινίμπη δεσμεύεται στον υποδοχέα HER2, μειώνει την αυτοφωσφορυλίωση του EGFR και του HER2, τα καθοδικά σηματοδοτικά μονοπάτια MAPK και AKT, και αναστέλλει δραστικά τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων in vitro. Η νερατινίμπη ανέστειλε τις κυτταρικές σειρές καρκινώματος με έκφραση EGFR ή/και HER2, με ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) στα κύτταρα <100 nM.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη- με εικονικό φάρμακο βασική μελέτη φάσης III, την ExteNET (3004), 2.840 γυναίκες με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου (όπως επιβεβαιώθηκε τοπικά με δοκιμασία), οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την ενισχυτική θεραπεία με τραστουζουμάμπη, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν Nerlynx ή εικονικό φάρμακο καθημερινά επί ένα έτος. Η διάμεση ηλικία του προς θεραπεία πληθυσμού (ITT) ήταν 52 έτη (59,9% ήταν ≥50 ετών, 12,3% ήταν ≥65 ετών)· 81,0% ήταν Καυκάσιοι, 2,6% Μαύροι ή Αφρο-Αμερικανοί, 13,6% Ασιάτες και 2,9% άλλης φυλετικής ομάδας. Στις αρχικές τιμές, 57,7% των ασθενών είχαν θετική σε ορμονικούς υποδοχείς νόσο (οριζόμενη ως θετική σε οιστρογονικούς υποδοχείς ή/και θετική σε υποδοχείς προγεστερόνης), 27,2% είχαν αρνητικούς λεμφαδένες, 41,5% είχαν έναν έως τρεις θετικούς λεμφαδένες και 29,4% είχαν τέσσερεις ή περισσότερους θετικούς λεμφαδένες. Περίπου 10% των ασθενών είχαν όγκους σταδίου I, περίπου 40% είχαν όγκους σταδίου II και περίπου 30% είχαν όγκους σταδίου III. Ο διάμεσος χρόνος από την τελευταία ενισχυτική θεραπεία με τραστουζουμάμπη έως την τυχαιοποίηση ήταν 4,5 μήνες.

Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο. Το δευτερεύον τελικό σημείο της μελέτης αφορούσε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, περιλαμβανομένου του πορογενούς καρκινώματος in situ (DFS-DCIS), του χρόνου έως την απομακρυσμένη υποτροπή (TTDR), της επιβίωσης χωρίς απόμακρες υποτροπές (DDFS), της αθροιστικής συχνότητας εμφάνισης υποτροπών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και της συνολικής επιβίωσης (OS).

Η αρχική ανάλυση της μελέτης 2 έτη μετά την τυχαιοποίηση κατέδειξε ότι το Nerlynx μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής διηθητικής νόσου ή θανάτου κατά 33% (αναλογία κινδύνου= 0,67 με 95% ΔΕ (0,49, 0,91), αμφίπλευρη τιμή p = 0,011) στον προς θεραπεία πληθυσμό (ITT).

Πίνακας 6: Πρωτεύοντα αποτελέσματα 2 ετών για την αποτελεσματικότητα - Προς θεραπεία πληθυσμός (ITT) και πληθυσμός θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς οι οποίοι δεν είχαν συμπληρώσει ένα έτος από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη

Μεταβλητή Nerlynx (N=1420) Εικονικό φάρμακο (N=1420) Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) Τιμή p
Πληθυσμός ITT
Επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο 94,2% 91,9% 0,67 (0,49, 0,91) 0,011
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, περιλαμβανομένου του πορογενούς καρκινώματος in situ 94,2% 91,3% 0,62 (0,46, 0,84) 0,002
Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη εξέλιξη της νόσου 95,3% 94,0% 0,75 (0,53, 1,06) 0,110
Χρόνος μέχρι την απομακρυσμένη υποτροπή 95,5% 94,2% 0,74 (0,52, 1,06) 0,102
Υποτροπή στο ΚΝΣ 0,92 1,16 - 0,586
Πληθυσμός με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς οι οποίοι δεν είχαν συμπληρώσει ένα έτος από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη
Επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο 95,3% (N=671) 90,9% (N=668) 0,50 (0,31, 0,78) 0,003
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, περιλαμβανομένου του πορογενούς καρκινώματος in situ 95,3% (N=671) 90,1% (N=668) 0,45 (0,28, 0,71) <0,001
Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη εξέλιξη της νόσου 96,1% (N=671) 93,0% (N=668) 0,53 (0,31, 0,88) 0,015
Χρόνος μέχρι την απομακρυσμένη υποτροπή 96,3% (N=671) 93,3% (N=668) 0,53 (0,30, 0,89) 0,018
Υποτροπή στο ΚΝΣ 0,34 1,01 - 0,189
ΚΝΣ = κεντρικό νευρικό σύστημα
1 Ποσοστά χωρίς συμβάματα για όλα τα τελικά σημεία, εκτός από την υποτροπή στο ΚΝΣ για την οποία αναφέρεται η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης.
2 Στρωματοποιημένο αναλογικό μοντέλο κινδύνων του Cox
3 Στρωματοποιημένη διπλή δοκιμή λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) για όλα τα τελικά σημεία, εκτός από την υποτροπή στο ΚΝΣ για την οποία χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Gray.
4 Μη στρωματοποιημένο αναλογικό μοντέλο κινδύνων του Cox
5 Μη στρωματοποιημένη διπλή δοκιμή λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) για όλα τα τελικά σημεία, εκτός από την υποτροπή στο ΚΝΣ για την οποία χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Gray.

Στους ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς οι οποίοι δεν είχαν συμπληρώσει ένα έτος από την ολοκλήρωσητης θεραπείας με τραστουζουμάμπη, το σχετικό όφελος της θεραπείας με Nerlynx σε προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών παρουσιάζεται στο Σχήμα 2.

Στους ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς, ανεξαρτήτως του χρόνου από τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, η αναλογία κινδύνου για επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο στα 2 έτη ήταν 0,94 με 95% ΔΕ (0,61 - 1,46). Στον πληθυσμό αυτό δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα.

Ποσοστό περίπου 75% των ασθενών έδωσαν εκ νέου συγκατάθεση για παρατεταμένη παρακολούθηση πέραν των 24 μηνών. Οι παρατηρήσεις με ελλιπή δεδομένα αποκλείστηκαν την τελευταία ημέρα της αξιολόγησης. Παρόλο που το όφελος της θεραπείας με Nerlynx έναντι του εικονικού φαρμάκου διατηρήθηκε στα πέντε έτη, το μέγεθος της επίδρασης δεν μπορεί να εκτιμηθεί με αξιοπιστία.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης στον προς θεραπεία πληθυσμό (ITT) ήταν 8,06 έτη, 8,03 στο σκέλος της νερατινίμπης και 8,10 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, με συνολικά 1542 (54,3%) ασθενείς υπό παρακολούθηση για την επιβίωση επί 8 ή περισσότερα έτη, 746 (52,5%) στο σκέλος της νερατινίμπης και 796 (56,1%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Ο αριθμός των θανάτων ήταν 264 (9,3%), με 127 (8,9%) στους ασθενείς που έλαβαν νερατινίμπη και 137 (9,6%) στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ του Nerlynx και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου [Αναλογία Kινδύνου (HR) 0,96 (95% ΔΕ: 0,75, 1,22)] στον πληθυσμό ITT σε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης 8,06 ετών.

Στον θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς πληθυσμό που είχε λιγότερο από ένα έτος από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 8,0 έτη στο σκέλος της νερατινίμπης και 8,1 χρόνια στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, με συνολικά 1339 ασθενείς (47,1%) σε παρακολούθηση για την επιβίωση επί 8 ή περισσότερα έτη, 671 (23,6%) στο σκέλος της νερατινίμπης και 668 (23,5%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε αυτόν τον υποπληθυσμό ο αριθμός των θανάτων ήταν 55 (8,2%) στους ασθενείς που έλαβαν νερατινίμπη και 68 (10,2%) στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR 0,83 (95% ΔΕ, 0,58, 1,18)].

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του καρκινώματος του μαστού.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-NERLYNX
expand_more

Το ισοζύγιο μάζας μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 mg νερατινίμπης από το στόμα μελετήθηκε σε έξι υγιή υποκείμενα.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση 240 mg νερατινίμπης από το στόμα, η απορρόφηση ήταν αργή και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της νερατινίμπης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 7 ώρες μετά τη χορήγηση. Η εφάπαξ δόση 240 mg νερατινίμπης με τροφή αύξησε τη Cmax και την AUC κατά περίπου 17% και 13%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η εφάπαξ δόση 240 mg νερατινίμπης από το στόμα με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε τόσο τη Cmax όσο και τη AUC κατά περίπου 100%. Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας, η συνολική ανάκτηση (απέκκρισης ούρων και κοπράνων) της άθικτης νερατινίμπης και των μεταβολιτών της, αποδεικνύει ότι το κλάσμα που απορροφάται για τη νερατινίμπη είναι τουλάχιστον 10% και πιθανότατα περισσότερο από 20%. Επιπλέον, οι προβλέψεις βάσει μοντέλου υποδήλωσαν ένα συνολικό απορροφούμενο κλάσμα από το έντερο (fa) 26%.

Η διαλυτότητα in vitro της νερατινίμπης εξαρτάται από το pH. Θεραπείες που αυξάνουν το γαστρεντερικό pH μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της νερατινίμπης, μειώνοντας έτσι τη συστηματική έκθεση.

Κατανομή

Η προσκόλληση της νερατινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, περιλαμβανομένης της ομοιοπολικής δέσμευσης στην αλβουμίνη ανθρώπινου ορού (HSA), ήταν μεγαλύτερη από 98% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης της νερατινίμπης που ελέγχθηκε. Η νερατινίμπη δεσμεύεται κυρίως από την αλβουμίνη ανθρώπινου ορού και την άλφα-1 οξική γλυκοπρωτεΐνη (AAG).

In vitro μελέτες έδειξαν ότι η νερατινίμπη είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) και BCRP. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η νερατινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της M6 δεν αποτελούν υποστρώματα διακομιστών ηπατικής πρόσληψης OATP1B1* 1a και OATP1B3 στα 10 μΜ.

Βιομετασχηματισμός

Η νερατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως σε ηπατικά μικροσώματα από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από μονο-οξυγενάσες που περιέχουν φλαβίνη (FMO). Οι προκαταρκτικοί μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα υποδηλώνουν ότι μετά τη χορήγηση από το στόμα, η νερατινίμπη υπόκειται σε οξειδωτικό μεταβολισμό μέσω του CYP3A4. Στους κυκλοφορούντες μεταβολίτες περιλαμβάνεται Ν-οξείδιο πυριδίνης νερατινίμπης (Μ3), N-διμεθυλιωμένη νερατινίμπη (Μ6), Ν-οξείδιο διμεθυλαμίνης νερατινίμπης (Μ7) και ίχνη Ν-οξειδίου υδροξυνερατινίμπης και δις-Ν-οξειδίου νερατινίμπης (Μ11). Η νερατινίμπη αποτελεί το κύριο συστατικό στο πλάσμα και μεταξύ των κυκλοφορούντων μεταβολιτών (Μ2, M3, M6, M7 και M11) κανένας δεν είναι άνω του 8% της συνολικής έκθεσης της νερατινίμπης συν του μεταβολίτη μετά από χορήγηση της νερατινίμπης από το στόμα. Οι μεταβολίτες νερατινίμπης M3, M6, M7 και M11 αποδείχθηκε ότι έχουν παρόμοια δραστικότητα με τη νερατινίμπη τόσο σε in vitro ένζυμα (δοκιμές δέσμευσης) όσο και σε δοκιμές με βάση κύτταρα έναντι των κυττάρων που εκφράζουν τις πρωτεΐνες ERBB1, ERBB2 (HER2) και ERBB4. Με βάση τις εκθέσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η νερατινίμπη παρέχει το κύριο μέρος της φαρμακολογικής δράσης (73%), 20% παρέχεται μέσω έκθεσης στον Μ6, 6% από τον Μ3 και ελάχιστη συμβολή (<1%) από την Μ7 και Μ11 AUC.

Αποβολή

Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης νερατινίμπης, ο διάμεσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής της νερατινίμπης στους ασθενείς ήταν 17 ώρες. Η απέκκριση της νερατινίμπης γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης πόσιμου διαλύματος νερατινίμπης 240 mg, ανακτήθηκαν στα κόπρανα και τα ούρα το 95,5% και το 0,96% της συνολικής χορηγούμενης δόσης, αντίστοιχα. Η απέκκριση ήταν ταχεία και πλήρης, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης να ανακτάται στα κόπρανα εντός 48 ωρών και 96,5% της συνολικής ραδιενέργειας να ανακτάται σε περιττώματα μετά από 8 ημέρες. Η αναλλοίωτη νερατινίμπη ήταν το πιο άφθονο είδος στα περιττώματα, αντιπροσωπεύοντας το 62,1% της συνολικής δόσης που ανακτήθηκε στα περιττώματα. Οι πιο άφθονοι μεταβολίτες στα κόπρανα ήταν ο M6 (19,7% της χορηγηθείσας δόσης), ακολουθούμενος από τους M2, M3 και M7, όλοι κάτω από το 10% της χορηγηθείσας δόσης.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Επίδραση του επαγωγέα CYP3A4/P-gp στη νερατινίμπη Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση 240 mg νερατινίμπης με επαναλαμβανόμενες δόσεις 600 mg ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα CYP3A4/P-gp, οι εκθέσεις της νερατινίμπης μειώθηκαν σημαντικά κατά 76% και 87% για Cmax και AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση νερατινίμπης μόνο (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση του αναστολέα CYP3A4/P-gp στη νερατινίμπη Η συγχορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 240 mg νερατινίμπης παρουσία κετοκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως για 5 ημέρες), ενός ισχυρού αναστολέα CYP3A4/P-gp, αύξησε τη συστηματική έκθεση σε νερατινίμπη κατά 3,2 και 4,8 φορές για Cmax και AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με νερατινίμπη χορηγούμενη μόνη της.

Σύμφωνα με προβλέψεις βάσει μοντέλου, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 240 mg νερατινίμπης παρουσία φλουκοναζόλης (200 mg μία φορά την ημερησίως για 8 ημέρες), ενός μέτριου αναστολέα CYP3A4, αύξησε τη συστημική έκθεση σε νερατινίμπη κατά 1,3 και 1,7 φορές για Cmax και AUC, σε σύγκριση με νερατινίμπη που χορηγήθηκε μόνη της.

Προβλέψεις βάσει μοντέλου έδειξαν ότι η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 240 mg νερατινίμπης από του στόματος παρουσία βεραπαμίλης (120 mg δύο φορές ημερησίως για 8 ημέρες), ενός μέτριου αναστολέα CYP3A4/ P-gp, αύξησε τη συστηματική έκθεση της νερατινίμπης κατά 3,0 και 4,0 φορές για Cmax και AUC, σε σύγκριση με νερατινίμπη που χορηγήθηκε μόνη της (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση των τροποποιητών του γαστρικού pH στη νερατινίμπη Η συγχορήγηση λανσοπραζόλης ή ρανιτιδίνης (1x300 mg) με εφάπαξ δόση 240 mg νερατινίμπης σε υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση σε νερατινίμπη κατά περίπου 70% ή 50%, αντίστοιχα. Το μέγεθος της αλληλεπίδρασης ρανιτιδίνης στην AUC της νερατινίμπης μειώθηκε κατά περίπου 25%, κλιμακώνοντας τη χορήγηση ρανιτιδίνης (2x150 mg) 2 ώρες μετά τη χορήγηση νερατινίμπης (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση άλλης θεραπείας στη νερατινίμπη Δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων για τη νερατινίμπη όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη, πακλιταξέλη, τραστουζουμάμπη, βινορελβίνη ή αντιδιαρροϊκά (λοπεραμίδη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση της νερατινίμπης στα υποστρώματα CYP Η νερατινίμπη και ο μεταβολίτης Μ6 δεν ήταν ισχυροί άμεσοι αναστολείς των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ή 3A4. Η χρονοεξαρτώμενη αναστολή των CYP3A4 και CYP2B6 από τη νερατινίμπη και τον M6 δεν μπορούσε να αποκλειστεί. Η νερατινίμπη δεν ήταν επαγωγέας των CYP1A2, 2B6, 2C9 ή 3A4.

Επίδραση της νερατινίμπης σε διαβιβαστές Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική αναστολή της ανθρώπινης δραστικότητας του διαβιβαστή εκροής BSEP in vitro, με αναφερόμενη τιμή IC50> 10 μΜ. Η νερατινίμπη στα 10 μΜ φάνηκε να αναστέλλει τον διαβιβαστή εκροής BCRP που θα μπορούσε να είναι κλινικά σχετικός σε εντερικό επίπεδο (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Σε in vitro μελέτες, η νερατινίμπη ήταν ένας αναστολέας των διαβιβαστών εκροής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), ο οποίος επιβεβαιώθηκε περαιτέρω σε μια κλινική μελέτη. Πολλαπλές από του στόματος δόσεις νερατινίμπης 240 mg αύξησαν τις εκθέσεις διγοξίνης (54 και 32% αύξηση της Cmax και της AUC, αντίστοιχα) χωρίς καμία επίδραση στο επίπεδο νεφρικής κάθαρσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Η νερατινίμπη δεν παρήγαγε καμία ανασταλτική δραστηριότητα έναντι των διαβιβαστών πρόσληψης, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 και OCT2, με αναφερόμενες τιμές IC50 > 10 μΜ. Η νερατινίμπη παρήγαγε ανασταλτική δραστηριότητα στον διαβιβαστή πρόσληψης OCT1, με IC50 2,9 μΜ.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διενεργηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η φαρμακοκινητική προτυποποίηση πληθυσμού αποκάλυψε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν ερμηνεύει τη μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών και, συνεπώς, δεν συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Η νερατινίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. Σε υποκείμενα με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας C κατά Child Pugh) χωρίς καρκίνο, η κάθαρση της νερατινίμπης μειώθηκε κατά 36% και η έκθεση στη νερατινίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 3 φορές σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

7-17 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
9915743
Μοριακός τύπος
C30H29ClN6O3
Μοριακό βάρος
557.0
IUPAC
(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
InChIKey
JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH στη Φαρμακολογία

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.