Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XX52 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VENETOCLAX

Βενετοκλάξη

**Φαρμακοδυναμική** Η βενετοκλάκη προκαλεί ταχεία και ισχυρή έναρξη απόπτωσης στα κύτταρα της ΧΛΛ, αρκετά ισχυρή ώστε να δράσει εντός 24 ωρών και να οδηγήσει σε σύνδρομο λύσης όγκου. Η επιλεκτική στόχευση της BCL-2 με βενετοκλάκη έχει επιδείξει διαχειρίσιμο προφίλ ασφάλειας και …

Chemical structure of VENETOCLAX

Εμπορικά Ονόματα

VENCLYXTO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-VENCLYXTO

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Μία φορά ημερησίως
Δόση έναρξης:
20 mg
Τιτλοποίηση:
Η δόση αυξάνεται σταδιακά, σε περίοδο 5 εβδομάδων, έως την ημερήσια δόση των 400 mg.
  • Ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία
    Δόση400 mg
    Μέγ. δόση400 mg
    Η δόση αυξάνεται σταδιακά, σε περίοδο 5 εβδομάδων, έως την ημερήσια δόση των 400 mg.
block
SPC-VENCLYXTO

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης
    Πληθυσμόςασθενείς με ΧΛΛ
  • Ταυτόχρονη χρήση σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort (βαλσαμόχορτο)
    Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς
warning
SPC-VENCLYXTO

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
    Περιστατικά TLS, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση και νεφρικής ανεπάρκειας που απαιτούσε αιμοδιύλιση, αναφέρθηκαν. Το venetoclax μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση του όγκου, ενέχοντας κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης. Μεταβολές στους ηλεκτρολύτες που συνάδουν με TLS μπορεί να συμβούν 6-8 ώρες μετά την πρώτη δόση και σε κάθε αύξηση της δόσης. Ο κίνδυνος TLS ποικίλλει και βασίζεται σε συννοσηρότητες (ιδιαίτερα μειωμένη νεφρική λειτουργία), φορτίο όγκου και σπληνομεγαλία στη ΧΛΛ. Πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες για την πρόληψη και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.
  • Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
    Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς
    Πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο και να λαμβάνουν κατάλληλη προφύλαξη για TLS, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης και των αντι-υπερουριχαιμικών. Οι αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να παρακολουθούνται και οι διαταραχές να διορθώνονται άμεσα. Σε περίπτωση αυξημένου κινδύνου, λαμβάνονται πιο εντατικά μέτρα (ενδοφλέβια ενυδάτωση, συχνή παρακολούθηση, νοσηλεία). Εάν απαιτείται, η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται. Κατά την επανέναρξη, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης δόσης (βλέπε Πίνακα 4 και Πίνακα 5).
  • Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και TLS
    προσοχή
    Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A αυξάνει την έκθεση σε venetoclax και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης. Οι αναστολείς της P-gp ή της BCRP μπορεί επίσης να αυξήσουν την έκθεση σε venetoclax.
  • Ουδετεροπενία
    Πληθυσμόςασθενείς με ΧΛΛ
    Έχει αναφερθεί 3ου ή 4ου βαθμού ουδετεροπενία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό ή ως μονοθεραπεία.
  • Ουδετεροπενία
    Πληθυσμόςασθενείς με ΟΜΛ
    Η ουδετεροπενία 3ου ή 4ου βαθμού είναι συχνή πριν από την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να επιδεινωθεί με το venetoclax σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα. Μπορεί να επανεμφανιστεί σε επακόλουθους κύκλους θεραπείας.
  • Λοιμώξεις
    Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας με θανατηφόρο έκβαση. Πιθανολογούμενες λοιμώξεις πρέπει να λαμβάνουν άμεση θεραπεία (αντιμικροβιακά, προσωρινή διακοπή/μείωση δόσης, χρήση αυξητικών παραγόντων).
  • Ανοσοποίηση
    Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν έχει μελετηθεί. Τα εμβόλια ζώντων ιών δεν πρέπει να χορηγούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι την ανάκαμψη των Β-λεμφοκυττάρων.
  • Επαγωγείς του CYP3A4
    αποφεύγεται
    Η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση σε venetoclax και σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται.
  • Αντισύλληψη
    ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης όταν παίρνουν venetoclax.
swap_horiz
SPC-VENCLYXTO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη)
    προσοχή
    Αύξηση της AUC του venetoclax κατά μέσο όρο 5,8 με 7,8 φορές.
    ΣύστασηΗ χορήγηση του venetoclax θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 7 (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας και μπορεί να χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Η δόση venetoclax που χρησιμοποιούταν πριν από την έναρξη του αναστολέα του CYP3A πρέπει να συνεχίζεται 2 με 3 ημέρες μετά τη διακοπή του αναστολέα.
  • Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ., σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη)
    προσοχή
    Αύξηση της AUC του venetoclax.
    ΣύστασηΗ χορήγηση του venetoclax θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 7 (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας και μπορεί να χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Η δόση venetoclax που χρησιμοποιούταν πριν από την έναρξη του αναστολέα του CYP3A πρέπει να συνεχίζεται 2 με 3 ημέρες μετά τη διακοπή του αναστολέα.
  • Προϊόντα γκρέιπφρουτ, νεράντζια, αβερροΐα (καράμβολα ή starfruit)
    αποφεύγεται
    Περιέχουν αναστολείς του CYP3A, πιθανή αύξηση συγκεντρώσεων venetoclax.
    ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax.
  • Αναστολείς των P-gp και BCRP
    αποφεύγεται
    Αύξηση της Cmax και AUC του venetoclax.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση venetoclax με αναστολείς των P-gp και BCRP κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοδότησης της δόσης πρέπει να αποφεύγεται. Αν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας αναστολέας των P-gp και BCRP, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη) ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A (π.χ., βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη)
    αποφεύγεται
    Μείωση της Cmax και AUC του venetoclax.
    ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης άλλων θεραπειών με μικρότερη επαγωγή του CYP3A.
  • St. John’s wort (βαλσαμόχορτο)
    αντενδείκνυται
    Μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα του venetoclax.
    ΣύστασηΑντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax.
  • Αζιθρομυκίνη
    καμία
    Μείωσε τη Cmax του venetoclax κατά 25% και την AUC κατά 35%.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγείται για σύντομο χρονικό διάστημα αζιθρομυκίνη με venetoclax.
  • Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος (π.χ., αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των υποδοχέων του Η2, αντιόξινα)
    καμία
    Δεν επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του venetoclax.
  • Δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων
    αποφεύγεται
    Μπορεί να μειώσει την απορρόφηση του venetoclax.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί, το venetoclax πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τον δεσμευτικό παράγοντα.
  • Βαρφαρίνη
    παρακολούθηση
    18% με 28% αύξηση της Cmax και της AUC της R-βαρφαρίνης και S-βαρφαρίνης.
    ΣύστασηΣυνιστάται η στενή παρακολούθηση του INR.
  • Υποστρώματα της P-gp ή της BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., διγοξίνη, dabigatran, εβερόλιμους, σιρόλιμους)
    αποφεύγεται
    Αύξηση Cmax και AUC των υποστρωμάτων.
    ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση που πρέπει να χρησιμοποιηθεί, πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή. Για ένα από του στόματος χορηγούμενο, ευαίσθητο σε αναστολή εντός του γαστρεντερικού σωλήνα, υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP (π.χ., dabigatran etexilate), η χορήγησή του πρέπει να απέχει από τη χορήγηση του venetoclax όσο το δυνατόν περισσότερο.
  • Στατίνες (υπόστρωμα OATP)
    παρακολούθηση
    Πιθανή αυξημένη τοξικότητα που σχετίζεται με τις στατίνες.
    ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση της τοξικότητας που σχετίζεται με τις στατίνες.
sick
SPC-VENCLYXTO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Πνευμονία
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Σηψαιμία
  • Ουρολοίμωξη
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Αναιμία
  • Λεμφοπενία
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
  • Θρομβοπενία
Μεταβολισμός
  • Υπερκαλιαιμία
  • Υπερφωσφαταιμία
  • Υπασβεστιαιμία
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
  • Υπερουριχαιμία
  • Υποκαλιαιμία
  • Μειωμένη όρεξη
  • Μειωμένο βάρος
Νευρικό
  • Ζάλη
  • Συγκοπή
  • Κεφαλαλγία
Αγγειακές
  • Υπόταση
  • Αιμορραγία
Αναπνευστικό
  • Δύσπνοια
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Δυσκοιλιότητα
  • Στοματίτιδα
  • Κοιλιακό άλγος
Ήπαρ
  • Χολοκυστίτιδα
  • Χολολιθίαση
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Εξασθένιση
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αιμορραγία
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένο βάρος
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Σηψαιμία
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Συγκοπή
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Υπασβεστιαιμία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Υπερκαλιαιμία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Υπερφωσφαταιμία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Υποκαλιαιμία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Υπερουριχαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Χολοκυστίτιδα
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Χολολιθίαση
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
    Εργαστηριακές
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-VENCLYXTO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Αποφεύγεται
    Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το Venclyxto και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης όταν παίρνουν το venetoclax και για 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, και κατά συνέπεια, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού. Με βάση μελέτες σε ζώα για την εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα), το venetoclax μπορεί να βλάψει το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν επαρκή και επιβεβαιωμένα δεδομένα από τη χρήση του venetoclax σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το venetoclax δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.
  • Γαλουχία
    Πρέπει να διακόπτεται
    Δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για την επίδραση του venetoclax στη γονιμότητα. Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθεί από τη θεραπεία με το venetoclax, βάσει μελετών τοξικότητας σε όρχεις σκύλων σε ανάλογη κλινική έκθεση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η σύσταση για την αποθήκευση σπέρματος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ορισμένους άνδρες ασθενείς.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Οι πρωτεΐνες της οικογένειας B cell CLL/lymphoma 2 (BCL-2) είναι απαραίτητοι ρυθμιστές της απόπτωσης (αντι-κυτταρικός προγραμματισμένος θάνατος). Αυτή η οικογένεια περιλαμβάνει προ-αποπτωτικές και προ-επιβιωτικές πρωτεΐνες για διάφορα…
monitor_heart
SPC-VENCLYXTO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX52 ### Μηχανισμός δράσης Το venetoclax είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της B-cell lymphoma (BCL)-2, μιας αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης. Σε κύτταρα ΧΛΛ και ΟΜΛ έχει…

biotech
SPC-VENCLYXTO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Έπειτα από πολλαπλές από του στόματος χορηγήσεις, η μέγιστη συγκέντρωση του venetoclax στο πλάσμα επιτεύχθηκε 5-8 ώρες μετά τη δόση. Η AUC του venetoclax στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε αναλογικά στο εύρος δόσης των 150-800 mg. Υπό συνθήκες…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βενετοκλάκη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο ως υπόστρωμα των CYP3A4/5.
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από πολλαπλές από του στόματος χορηγήσεις μετά από γεύμα, η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση της βενετοκλάκης επιτεύχθηκε 5-8 ώρες μετά τη δόση. Η σταθερή κατάσταση της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αιματολογικός έλεγχος bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος — —
Γενική αίματος bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας —
Σημεία λοίμωξης coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος — —
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) κίνδυνος more_horizΆλλο / λοιπά — —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Η θεραπεία με venetoclax πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ένα γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι ασθενείς που έλαβαν venetoclax μπορεί να αναπτύξουν σύνδρομο λύσης όγκου (TLS). Οι πληροφορίες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο, συμπεριλαμβανομένων της αξιολόγησης κινδύνου, των μέτρων προφύλαξης, του προγράμματος τιτλοποίησης δόσης, της παρακολούθησης εργαστηριακών εξετάσεων και των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου, θα πρέπει να ακολουθούνται για την πρόληψη και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.

Δοσολογία

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Πρόγραμμα τιτλοποίησης δόσης

Η δόση έναρξης είναι 20 mg venetoclax μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες. Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, σε μια περίοδο 5 εβδομάδων, έως την ημερήσια δόση των 400 mg.

Πίνακας 1: Αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα ασθενείς με ΧΛΛ

Εβδομάδα
1
2
3
block

Αντενδείξεις

SPC-VENCLYXTO
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Σε ασθενείς με ΧΛΛ, η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
  • Σε όλους τους ασθενείς, η ταυτόχρονη χρήση σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Σύνδρομο λύσης όγκου

Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου (TLS), συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση και νεφρικής ανεπάρκειας που απαιτούσε αιμοδιύλιση, αναφέρθηκαν σε ασθενείς όταν έλαβαν θεραπεία με venetoclax (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Το venetoclax μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση του όγκου, και ως εκ τούτου ενέχει κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης. Μεταβολές στους ηλεκτρολύτες που συνάδουν με TLS, οι οποίες απαιτούν έγκαιρη αντιμετώπιση μπορεί να συμβούν 6 με 8 ώρες μετά την πρώτη δόση venetoclax, καθώς και σε κάθε αύξηση της δόσης. Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε TLS, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων συμβάντων, μετά από μία εφάπαξ δόση 20 mg venetoclax.

Οι πληροφορίες που περιγράφονται στην (βλ. Δοσολογία), συμπεριλαμβανομένων της αξιολόγησης κινδύνου, των μέτρων προφύλαξης, του προγράμματος τιτλοποίησης και τροποποίησης δόσης, της παρακολούθησης εργαστηριακών εξετάσεων και των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου θα πρέπει να ακολουθούνται για την πρόληψη και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.

Ο κίνδυνος εμφάνισης TLS ποικίλλει και βασίζεται σε πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων (ιδιαίτερα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας), του φορτίου όγκου και της σπληνομεγαλίας στη ΧΛΛ.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο και πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλη προφύλαξη για TLS, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης και των αντι-υπερουριχαιμικών. Πρέπει να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις και οι διαταραχές να διορθώνονται άμεσα. Καθώς αυξάνει ο συνολικός κίνδυνος πρέπει να λαμβάνονται πιο εντατικά μέτρα (ενδοφλέβια ενυδάτωση, συχνή παρακολούθηση, νοσηλεία). Εάν απαιτείται, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση. Κατά την επανέναρξη του venetoclax, θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης δόσης (βλέπε Πίνακα 4 και Πίνακα 5). Οι οδηγίες για την «Πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου» πρέπει να ακολουθούνται (βλ. Δοσολογία).

Η ταυτόχρονη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A αυξάνει την έκθεση σε venetoclax και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Επιπλέον, οι αναστολείς της P-gp ή της BCRP μπορεί να αυξήσουν την έκθεση σε venetoclax (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Σε ασθενείς με ΧΛΛ, έχει αναφερθεί 3ου ή 4ου βαθμού ουδετεροπενία σε ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε μελέτες συνδυασμού με ριτουξιμάμπη ή ομπινουτουζουμάμπη και σε μελέτες μονοθεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε ασθενείς με ΟΜΛ, η ουδετεροπενία 3ου ή 4ου βαθμού είναι συχνή πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ο αριθμός των ουδετερόφιλων μπορεί να επιδεινωθεί με το venetoclax σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα. Η ουδετεροπενία μπορεί να επανεμφανιστεί σε επακόλουθους κύκλους θεραπείας.

Καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Σε ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία συνιστάται προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Απαιτείται παρακολούθηση τυχόν σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης. Πιθανολογούμενες λοιμώξεις πρέπει να λαμβάνουν άμεση θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων αντιμικροβιακών, προσωρινής διακοπής ή μείωσης της δόσης και χρήσης αυξητικών παραγόντων (π.χ. G-CSF), όπως απαιτείται (βλ. Δοσολογία).

Ανοσοποίηση

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με venetoclax δεν έχει μελετηθεί. Τα εμβόλια ζώντων ιών δεν πρέπει να χορηγούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έπειτα, μέχρι την ανάκαμψη των Β-λεμφοκυττάρων.

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση σε venetoclax και, κατά συνέπεια, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση venetoclax με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης όταν παίρνουν venetoclax (βλ. Κύηση και γαλουχία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Το venetoclax μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Παράγοντες που μπορεί να μεταβάλλουν τις συγκεντρώσεις του venetoclax στο πλάσμα

Αναστολείς του CYP3A

Η συγχορήγηση 400 mg κετοκοναζόλης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, της P-gp και της BCRP, για 7 ημέρες σε 11 ασθενείς, αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 2,3 φορές και την AUC∞ κατά 6,4 φορές. Η συγχορήγηση 50 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A και της P-gp, για 14 ημέρες σε 6 υγιή άτομα, αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 2,4 φορές και την AUC κατά 7,9 φορές. Σε σύγκριση με 400 mg venetoclax που χορηγήθηκαν μόνα τους, η συγχορήγηση 300 mg ποζακοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A και της P-gp, με venetoclax 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς αύξησε την τιμή Cmax του venetoclax σε 1,6 φορές και 1,9 φορές και την AUC σε 1,9 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση του venetoclax με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A προβλέπεται να προκαλέσει αύξηση της AUC του venetoclax κατά μέσο όρο 5,8 με 7,8 φορές.

Για ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη) ή με μέτριους αναστολείς του CYP3A (π.χ., σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) η χορήγηση του venetoclax θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 7. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας και μπορεί να χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Η δόση venetoclax που χρησιμοποιούταν πριν από την έναρξη του αναστολέα του CYP3A πρέπει να συνεχίζεται 2 με 3 ημέρες μετά τη διακοπή του αναστολέα (βλ. Δοσολογία).

Τα προϊόντα γκρέιπφρουτ, τα νεράντζια, και η αβερροΐα (καράμβολα ή starfruit) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax, καθώς περιέχουν αναστολείς του CYP3A.

Αναστολείς των P-gp και BCRP

Το venetoclax είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 600 mg ριφαμπικίνης, ενός αναστολέα της P-gp, σε 11 υγιή άτομα αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 106% και την AUC κατά 78%. Η ταυτόχρονη χρήση venetoclax με αναστολείς των P-gp και BCRP κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοδότησης της δόσης πρέπει να αποφεύγεται. Αν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας αναστολέας των P-gp και BCRP, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση 600 mg ριφαμπικίνης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, για 13 ημέρες σε 10 υγιή άτομα μείωσε τη Cmax του venetoclax κατά 42% και την AUC κατά 71%. Η ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη) ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ., βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης άλλων θεραπειών με μικρότερη επαγωγή του CYP3A. Η χρήση σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax, καθώς μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα (βλ. Αντενδείξεις).

Αζιθρομυκίνη

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε 12 υγιή άτομα, η συγχορήγηση 500 mg αζιθρομυκίνης την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 250 mg αζιθρομυκίνης άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες, μείωσε τη Cmax του venetoclax κατά 25% και την AUC κατά 35%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγείται για σύντομο χρονικό διάστημα αζιθρομυκίνη με venetoclax.

Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, παράγοντες που μειώνουν την έκκριση του γαστρικού οξέος (π.χ., αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των υποδοχέων του Η2, αντιόξινα) δεν επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του venetoclax.

Δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση δεσμευτικών παραγόντων χολικών οξέων με venetoclax, καθώς αυτό μπορεί να μειώσει την απορρόφηση του venetoclax. Εάν ένας δεσμευτικός παράγοντας χολικών οξέων πρόκειται να συγχορηγηθεί με venetoclax, πρέπει να ακολουθηθεί η ΠΧΠ του δεσμευτικού παράγοντα χολικών οξέων για να μειωθεί ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης, και το venetoclax πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τον δεσμευτικό παράγοντα.

Παράγοντες των οποίων μπορεί να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα από το venetoclax

Βαρφαρίνη

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε τρεις υγιείς εθελοντές, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400 mg venetoclax με 5 mg βαρφαρίνης οδήγησε σε 18% με 28% αύξηση της Cmax και της AUC της R-βαρφαρίνης και S-βαρφαρίνης. Επειδή το venetoclax δεν χορηγήθηκε σε σταθερή κατάσταση, σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη συνιστάται η στενή παρακολούθηση του INR (international normalized ratio).

Υποστρώματα της P-gp, της BCRP, και του OATP1B1

Το venetoclax είναι ένας αναστολέας της P-gp, της BCRP και του OATP1B1 in vitro. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg venetoclax με 0,5 mg διγοξίνης, ένα υπόστρωμα της P-gp, οδήγησε σε 35% αύξηση της Cmax και 9% αύξηση της AUC της διγοξίνης. Η συγχορήγηση υποστρωμάτων της P-gp ή της BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., διγοξίνη, dabigatran, εβερόλιμους, σιρόλιμους) με το venetoclax πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση που πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένα υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη, πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή. Για ένα από του στόματος χορηγούμενο, ευαίσθητο σε αναστολή εντός του γαστρεντερικού σωλήνα, υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP (π.χ., dabigatran etexilate), η χορήγησή του πρέπει να απέχει από τη χορήγηση του venetoclax όσο το δυνατόν περισσότερο ώστε να ελαχιστοποιηθεί μια πιθανή αλληλεπίδραση.

Εάν μια στατίνη (υπόστρωμα OATP) χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με venetoclax, συνιστάται στενή παρακολούθηση της τοξικότητας που σχετίζεται με τις στατίνες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Venclyxto βασίζεται σε δεδομένα 758 ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη ή ως μονοθεραπεία σε κλινικές δοκιμές. Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax στις μελέτες συνδυασμού με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη ήταν ουδετεροπενία, διάρροια, και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Στις μελέτες μονοθεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία/αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, διάρροια, ναυτία, αναιμία, κόπωση και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη ήταν πνευμονία, σηψαιμία, εμπύρετη ουδετεροπενία, και TLS. Στις μελέτες μονοθεραπείας οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) ήταν πνευμονία και εμπύρετη ουδετεροπενία.

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Venclyxto βασίζεται σε δεδομένα από 314 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με venetoclax σε συνδυασμό με υπομεθυλιωτικό παράγοντα (αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη). Στη μελέτη VIALE-A, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ήταν θρομβοπενία, ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ναυτία, διάρροια, έμετος, αναιμία, κόπωση, πνευμονία, υποκαλιαιμία και μειωμένη όρεξη. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία, σηψαιμία και αιμορραγία.

Στη μελέτη M14-358, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη ήταν θρομβοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ναυτία, αιμορραγία, πνευμονία, διάρροια, κόπωση, ζάλη/συγκοπή, έμετος, ουδετεροπενία, υπόταση, υποκαλιαιμία, μειωμένη όρεξη, πονοκέφαλος, κοιλιακό άλγος και αναιμία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία, βακτηριαιμία και σηψαιμία. Το ποσοστό θνησιμότητας 30-ημερών στη μελέτη VIALE-A ήταν 7,4% (21/283) με το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη και 6,3% (9/144) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με αζακιτιδίνη. Το ποσοστό θνησιμότητας 30-ημερών στη μελέτη M14-358 με το venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη ήταν 6,5% (2/31).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το Venclyxto σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΧΛΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν θεραπεία με venetoclax

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα Συχνότητα Όλοι οι βαθμοία Βαθμού ≥3a
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές Πνευμονία Σηψαιμία
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Πνευμονία
Συχνές Σηψαιμία Ουρολοίμωξη
Ουρολοίμωξη Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Ουδετεροπενία Ουδετεροπενία
Αναιμία Αναιμία
Λεμφοπενία Εμπύρετη ουδετεροπενία
Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία Λεμφοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές Υπερκαλιαιμία Σύνδρομο λύσης όγκου
Υπερφωσφαταιμία Υπερκαλιαιμία
Υπασβεστιαιμία Υπερφωσφαταιμία
Σύνδρομο λύσης όγκου Υπασβεστιαιμία
Συχνές Υπερουριχαιμία Υπερουριχαιμία
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Διάρροια Διάρροια
Έμετος Έμετος
Ναυτία Ναυτία
Συχνές Δυσκοιλιότητα Δυσκοιλιότητα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Κρεατινίνη αίματος αυξημένη
a Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις δοκιμές (με βάση τις μελέτες CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 και M12-175).

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το Venclyxto σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα σε ασθενείς με ΟΜΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με venetoclax

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα Συχνότητα Όλοι οι βαθμοία Βαθμού ≥ 3α
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές Πνευμονίαβ Πνευμονίαβ
Σηψαιμίαβ Σηψαιμίαβ
Συχνές Ουρολοίμωξη Ουρολοίμωξη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Ουδετεροπενία Ουδετεροπενίαβ
Εμπύρετη ουδετεροπενία Εμπύρετη ουδετεροπενία
Αναιμίαβ Αναιμίαβ
Θρομβοπενίαβ Θρομβοπενίαβ
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία Υποκαλιαιμία
Μειωμένη όρεξη Μειωμένη όρεξη
Όχι συχνές Σύνδρομο λύσης όγκου Σύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Ζάλη/συγκοπήβ Ζάλη/συγκοπήβ
Συχνές Πονοκέφαλος Πονοκέφαλος
Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές Υπόταση Αιμορραγίαβ
Αιμορραγίαβ Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές Δύσπνοια Δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Ναυτία Ναυτία
Διάρροια Διάρροια
Έμετος Έμετος
Συχνές Στοματίτιδα Στοματίτιδα
Κοιλιακό άλγος Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές Χολοκυστίτιδα/χολολιθίασηβ Χολοκυστίτιδα/χολολιθίασηβ
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές Αρθραλγία Αρθραλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση Κόπωση
Συχνές Εξασθένιση Εξασθένιση
Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές Μειωμένο βάρος Μειωμένο βάρος
Συχνές Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
α Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις δοκιμές (με βάση τις μελέτες VIALE-A και M14-358).
β Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους ανεπιθύμητης αντίδρασης.

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

16% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη στις μελέτες CLL14 και MURANO, αντίστοιχα, διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Στις μελέτες μονοθεραπείας με venetoclax, 11% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Μείωση της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 21% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη CLL14, στο 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη στη μελέτη MURANO και στο 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax στις μελέτες μονοθεραπείας. Προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 74% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη CLL14 και στο 71% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη στη μελέτη MURANO. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στην προσωρινή διακοπή της δόσης του venetoclax ήταν η ουδετεροπενία (41% και 43% στις μελέτες CLL14 και MURANO, αντίστοιχα). Στις μελέτες μονοθεραπείας με venetoclax, προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 40% των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν η ουδετεροπενία (5%).

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Στη μελέτη VIALE-A, διακοπή του venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκε στο 24% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό venetoclax και αζακιτιδίνης. Μειώσεις της δόσης του Venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 2% των ασθενών. Διακοπές της δόσης του Venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 72% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν κάθαρση της λευχαιμίας από τον μυελό των οστών, το 53% υποβλήθηκε σε διακοπή της δόσης για ANC < 500/μικρολίτρο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης (> 10%) του venetoclax ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ουδετεροπενία, η πνευμονία και η θρομβοπενία.

Στη μελέτη M14-358, διακοπή του venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκε στο 26% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό venetoclax και δεσιταβίνης. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 6% των ασθενών. Διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 65% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης (≥ 5%) του venetoclax ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, ουδετεροπενία/αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, πνευμονία, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος και αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο λύσης όγκου

Το σύνδρομο λύσης όγκου είναι ένας σημαντικός αναγνωρισμένος κίνδυνος κατά την έναρξη της θεραπείας με venetoclax.

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Στις αρχικές μελέτες Φάσης 1 καθορισμού της δόσης, η συχνότητα εμφάνισης TLS ήταν 13% (10/77, 5 εργαστηριακά TLS, 5 κλινικά TLS), συμπεριλαμβανομένων 2 περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση και 3 περιστατικών οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, εκ των οποίων 1 χρειάστηκε αιμοδιύλιση. Ο κίνδυνος εμφάνισης TLS μειώθηκε μετά την αναθεώρηση του δοσολογικού σχήματος και την τροποποίηση των μέτρων προφύλαξης και παρακολούθησης. Σε 168 ασθενείς με ΧΛΛ που ξεκίνησαν με μία ημερήσια δόση 20 mg, η οποία αυξανόταν επί 5 εβδομάδες έως μία ημερήσια δόση 400 mg στις μελέτες M13-982 και M14-032, το ποσοστό των περιστατικών με TLS ήταν 2%. Όλα τα συμβάματα είχαν εργαστηριακά TLS και εμφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν λεμφαδένα(ες) ≥ 5 cm ή ALC ≥ 25 x 109/l. Δεν παρατηρήθηκε TLS με κλινικές συνέπειες. Στην ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (MURANO), η συχνότητα εμφάνισης του TLS ήταν 3% (6/194) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη. Στην ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (CLL14), η συχνότητα εμφάνισης του TLS ήταν 1,4% (3/212) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη. Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε TLS, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων συμβάντων, μετά από μία εφάπαξ δόση 20 mg venetoclax.

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (VIALE-A) με το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, η επίπτωση του TLS ήταν 1,1% (3/283, 1 κλινικό TLS). Όλα τα συμβάματα TLS εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της δόσης. Στη μελέτη M14-358, δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό εργαστηριακού ή κλινικού TLS με το venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη.

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Η ουδετεροπενία είναι ένας αναγνωρισμένος κίνδυνος της θεραπείας με Venclyxto.

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Στη μελέτη CLL14, ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 58% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη. Στο 41% των ασθενών διεκόπη προσωρινά η δόση και στο 2% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 25% των ασθενών και ουδετεροπενία βαθμού 4 στο 28% των ασθενών. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6% των ασθενών, λοιμώξεις βαθμού ≥3 στο 19% των ασθενών, και σοβαρές λοιμώξεις στο 19% των ασθενών. Θάνατοι λόγω λοίμωξης εμφανίστηκαν στο 1,9% των ασθενών. Στη μελέτη MURANO, ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 61% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη. Στο 43% των ασθενών διεκόπη προσωρινά το venetoclax και στο 3% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 32% των ασθενών και ουδετεροπενία βαθμού 4 στο 26% των ασθενών. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη στο 4% των ασθενών αναφέρθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία, στο 18% αναφέρθηκαν λοιμώξεις βαθμού ≥3 και στο 21% σοβαρές λοιμώξεις.

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Στη μελέτη VIALE-A, ουδετεροπενία βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκε στο 45% των ασθενών. Εμπύρετη ουδετεροπενία 42% έναντι 19%, λοιμώξεις βαθμού ≥3 64% έναντι 51% και σοβαρές λοιμώξεις 57% έναντι 44% αναφέρθηκαν στο σκέλος venetoclax + αζακιτιδίνη έναντι του σκέλους εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα. Στη μελέτη M14-358, ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 35% (όλοι οι βαθμοί) και στο 35% (3ου ή 4ου βαθμού) των ασθενών στο σκέλος venetoclax + δεσιταβίνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το Venclyxto και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης όταν παίρνουν το venetoclax και για 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, και κατά συνέπεια, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Κύηση

Με βάση μελέτες σε ζώα για την εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα), το venetoclax μπορεί να βλάψει το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν επαρκή και επιβεβαιωμένα δεδομένα από τη χρήση του venetoclax σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το venetoclax δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Venclyxto.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για την επίδραση του venetoclax στη γονιμότητα. Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθεί από τη θεραπεία με το venetoclax, βάσει μελετών τοξικότητας σε όρχεις σκύλων σε ανάλογη κλινική έκθεση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η σύσταση για την αποθήκευση σπέρματος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ορισμένους άνδρες ασθενείς.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX52

Μηχανισμός δράσης

Το venetoclax είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της B-cell lymphoma (BCL)-2, μιας αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης. Σε κύτταρα ΧΛΛ και ΟΜΛ έχει καταδειχθεί υπερέκφραση της BCL-2, η οποία βοηθά την επιβίωση των κυττάρων του όγκου και έχει συσχετιστεί με την αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Το venetoclax προσδένεται απευθείας στη BH3-αύλακα δέσμευσης της BCL-2, εκτοπίζοντας αποπτωτικές πρωτεΐνες που περιέχουν το μοτίβο ΒΗ3, όπως η BIM, ώστε να ξεκινήσει η διαπερατοποίηση της εξωτερικής μεμβράνης του μιτοχονδρίου (ΜΟΜΡ), η ενεργοποίηση των κασπασών και ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Σε μη-κλινικές μελέτες, το venetoclax κατέδειξε κυτταροτοξική δραστικότητα σε καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τη BCL-2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση πολλαπλών δόσεων venetoclax έως 1200 mg άπαξ ημερησίως στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 176 ασθενείς σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη ενός σκέλους. Το venetoclax δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QTc και δεν υπήρξε σχέση μεταξύ της έκθεσης σε venetoclax και της μεταβολής του διαστήματος QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

  • Το venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία - μελέτη BO25323 (CLL14) Μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη έναντι του ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία και με συννοσηρότητες. Οι ασθενείς της μελέτης αξιολογήθηκαν για τον κίνδυνο εμφάνισης TLS και έλαβαν τα ανάλογα μέτρα προφύλαξης. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 100 mg ομπινουτουζουμάμπης την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορούσαν να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2, στη συνέχεια δόσεις των 1000 mg τις Ημέρες 8 και 15 του Κύκλου 1, και την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου, για ένα σύνολο 6 κύκλων. Την Ημέρα 22 του Κύκλου 1, οι ασθενείς στο σκέλος του venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη ξεκίνησαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης του venetoclax, διάρκειας 5 εβδομάδων, συνεχιζόμενο μέχρι την Ημέρα 28 του Κύκλου 2. Μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης, οι ασθενείς συνέχισαν με venetoclax 400 mg μία φορά ημερησίως από την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 έως την τελευταία ημέρα του Κύκλου 12. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημερών. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη έλαβαν 0,5 mg/kg από του στόματος χλωραμβουκίλη την Ημέρα 1 και Ημέρα 15 των Κύκλων 1-12. Η παρακολούθηση των ασθενών συνεχίστηκε και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για την εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών της μελέτης. Η διάμεσος ηλικία ήταν 72 έτη, 89% ήταν λευκοί, και 67% ήταν άνδρες. Το 36% και το 43% είχαν νόσο σταδίου B και C κατά Binet, αντίστοιχα. Ο διάμεσος βαθμός CIRS ήταν 8,0 και το 58% των ασθενών είχε κάθαρση κρεατινίνης CrCl <70 ml/min. Έλλειψη 17p ανιχνεύθηκε στο 8% των ασθενών, μεταλλάξεις στο TP53 στο 10%, έλλειψη 11q στο 19%, και μη μεταλλαγμένη IgVH στο 57%. Η διάμεση παρακολούθηση κατά την αρχική ανάλυση ήταν 28 μήνες. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος αριθμός των λεμφοκυττάρων ήταν 55 x 109 κύτταρα/l και στα δύο σκέλη της μελέτης. Την Ημέρα 15 του Κύκλου 1, ο διάμεσος αριθμός είχε μειωθεί στα 1,03 x 109 κύτταρα/l στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη και 1,27 x 109 κύτταρα/l στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογήθηκε από τους ερευνητές και από την Επιτροπή Ανεξάρτητης Ανασκόπησης (IRC).

    Πίνακας 10: Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ στη CLL14 (αρχική ανάλυση)

    Venetoclax + Ομπινουτουζουμάμπη (N = 216) Ομπινουτουζουμάμπη + Χλωραμβουκίλη (N = 216)
    Αριθμός συμβαμάτων (%) 30 (14) 77 (36)
    Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) NR NR
    Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,35 (0,23, 0,53)
    Τιμή pa <0,0001
    PFS 12-μηνη εκτίμηση,% (95% CI) 95 (91,5, 97,7) 92 (88,4, 95,8)
    PFS 24-μηνη εκτίμηση,% (95% CI) 88 (83,7, 92,6) 64 (57,4, 70,8)
    a Στρωματοποιημένη Τιμή-p.

    Σε μια επικαιροποιημένη ανάλυση αποτελεσματικότητας (διάμεση παρακολούθηση 40 μηνών), η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη και στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη ήταν 35,6 μήνες [95% CI: 33,7, 40,7] με HR 0,31 [95% CI: 0,22, 0,44]. Η 36-μηνη εκτίμηση PFS στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη ήταν 82% και στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη ήταν 50%. Η Εικόνα 1 δείχνει τις επικαιροποιημένες καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS.

    Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή (πληθυσμός ITT) στη CLL14 για παρακολούθηση 40 μηνών [Διάγραμμα Kaplan-Meier]

    Πίνακας 11: Πρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη CLL14 (αρχική ανάλυση)

    Καταληκτικό σημείο Venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη (N = 216) Ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη (N = 216)
    PFS εκτίμηση της IRC
    Αριθμός συμβαμάτων (%) 29 (13) 79 (37)
    Διάμεση τιμή, μήνες NR NR
    Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,33 (0,22, 0,51)
    Τιμή pa <0,0001
    PFS 12-μηνη εκτίμηση,% (95% CI) 95 (91,5, 97,7) 91 (87,3, 95,1)
    PFS 24-μηνη εκτίμηση,% (95% CI) 89 (84,2, 93) 64 (57, 70,4)
    Ποσοστά ανταπόκρισης
    ORRb,% (95% CI) 85 (79,2, 89,2) 71 (64,8, 77,2)
    CR+CRi, (%) 50 23
    MRD αρνητικό ποσοστόc στο τέλος της θεραπείας
    Περιφερικό αίμα,% (95% CI) 76 (69,2, 81,1) 35 (28,8, 42,0)
    Τιμή p <0,0001
    Μυελός των οστώνd,% (95% CI) 57 (50,1, 63,6) 17 (12,4, 22,8)
    Τιμή p <0,0001

    Το όφελος της PFS με τη θεραπεία venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες: φύλο, ηλικία, στάδιο κατά Binet, εκτιμώμενη CrCL, έλλειψη (17p)/μετάλλαξη TP53, κατάσταση μετάλλαξης IgVH.

  • Το Venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία - μελέτη GO28667 (MURANO) Μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax + ριτουξιμάμπη έναντι του BR σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ. Οι ασθενείς στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 5 εβδομάδων και στη συνέχεια έλαβαν 400 mg μία φορά ημερησίως για 24 μήνες. Η ριτουξιμάμπη ξεκίνησε μετά από το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης με 375 mg/m2 για τον Κύκλο 1 και με 500 mg/m2 για τους Κύκλους 2-6. Η διάμεσος ηλικία ήταν 65 έτη, 74% ήταν άνδρες και 97% ήταν λευκοί. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 6,7 έτη. Οι διάμεσες προγενέστερες γραμμές θεραπείας ήταν 1. Κατά την έναρξη, το 47% των ασθενών είχε έναν ή περισσότερους αδένες ≥5 cm και το 68% είχε ALC ≥25 x 109/l. Έλλειψη 17p ανιχνεύθηκε στο 27% των ασθενών, μετάλλαξη στο ΤΡ53 στο 26%, έλλειψη 11q στο 37% και μη μεταλλαγμένο γονίδιο IgVH στο 68%. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 23,8 μήνες. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογήθηκε από τους ερευνητές. Κατά την αρχική ανάλυση, 16% (32/194) των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη παρουσίασαν ένα συμβάν PFS, σε σύγκριση με 58% (114/195) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (αναλογία κινδύνου: 0,17, P<0,0001). Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και ήταν 17,0 μήνες στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Η 12-μηνη και η 24-μηνη εκτίμηση PFS ήταν 93% και 85% στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 73% και 36% στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη, αντίστοιχα. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη ήταν 93%. Το ORR για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη ήταν 68%. Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) στο τέλος της συνδυαστικής θεραπείας αξιολογήθηκε. Τα ποσοστά αρνητικής MRD στο περιφερικό αίμα ήταν 62% στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 13% στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Τα ποσοστά αρνητικής MRD στον μυελό των οστών ήταν 16% στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 1% στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε κανένα σκέλος θεραπείας. Προέκυψε θάνατος σε ποσοστό 8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη και 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη.

    Παρακολούθηση 59 μηνών Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε μετά από διάμεση παρακολούθηση 59 μηνών. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την παρακολούθηση 59 μηνών της MURANO παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.

    Πίνακας 12: Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εκτίμηση του ερευνητή στη MURANO (59-μηνη παρακολούθηση)

    Καταληκτικό σημείο Venetoclax + ριτουξιμάμπη N = 194 Μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη N = 195
    Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
    Αριθμός συμβαμάτων (%)a 101 (52) 167 (86)
    Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) 54 (48,4, 57,0) 17 (15,5, 21,7)
    Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI) 0,19 (0,15, 0,26)
    Συνολική επιβίωση
    Αριθμός συμβαμάτων (%) 32 (17) 64 (33)
    Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,40 (0,26, 0,62)
    60-μηνη εκτίμηση,% (95% CI) 82 (76,4, 87,8) 62 (54,8, 69,6)
    Χρόνος μέχρι την επόμενη θεραπεία για τη λευχαιμία
    Αριθμός συμβαμάτων (%)b 89 (46) 149 (76)
    Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) 58 (55,1, NE) 24 (20,7, 29,5)
    Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI) 0,26 (0,20, 0,35)
    Αρνητική MRDc
    Περιφερικό αίμα στο τέλος της θεραπείας, n (%)d 83 (64) 61 (47,3, 75,2)
    3-ετής εκτίμηση PFS από το τέλος της θεραπείας,% (95% CI)e ΝΑf ΝΑf
    3-ετής εκτίμηση OS από το τέλος της θεραπείας,% (95% CI)e 95 (90,0, 100,0) ΝΑf

    Στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη, συνολικά, 130 ασθενείς ολοκλήρωσαν 2 έτη θεραπείας με venetoclax χωρίς εξέλιξη νόσου. Για τους ασθενείς αυτούς, η 3-ετής εκτίμηση PFS ήταν 51%. Η καμπύλη Kaplan-Meier της PFS και της συνολικής επιβίωσης παρουσιάζεται στην Εικόνα 2 και 3, αντίστοιχα.

    Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) στη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 8 Μαΐου 2020) με παρακολούθηση 59 μηνών [Διάγραμμα Kaplan-Meier]

    Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) στη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 8 Μαΐου 2020) με παρακολούθηση 59 μηνών [Διάγραμμα Kaplan-Meier]

    Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδων Το παρατηρούμενο όφελος στην PFS από τη χρήση του σχήματος venetoclax + ριτουξιμάμπη συγκριτικά με το σχήμα μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες ασθενών που αξιολογήθηκαν.

    Εικόνα 4: Διάγραμμα Forest plot της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή σε υποομάδες από τη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 8 Μαΐου 2020) με παρακολούθηση 59 μηνών [Διάγραμμα Forest plot]

  • Το Venetoclax ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ με έλλειψη 17p ή μετάλλαξη στο TP53 - μελέτη M13-982 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του venetoclax αξιολογήθηκαν σε 107 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ με έλλειψη 17p. Οι ασθενείς ακολούθησαν ένα πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 4 έως 5 εβδομάδων, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και, τέλος, 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 400 mg venetoclax άπαξ ημερησίως μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Ο διάμεσος ηλικία ήταν 67 έτη. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων αντι-ΧΛΛ θεραπειών ήταν 2. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR).

    Πίνακας 13: Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ με έλλειψη 17p (μελέτη M13-982)

    Καταληκτικό σημείο Εκτίμηση της IRC (N=107)a 30 Απριλίου 2015 Εκτίμηση του ερευνητή (N=158)b 10 Ιουνίου 2016
    ORR,% (95% CI) 79 (70,5, 86,6) 77 (69,9, 83,5)
    CR + CRi,% 7 18
    nPR,% 3 6
    PR,% 69 53
    DOR, μήνες, διάμεσος (95% CI) NR 27,5 (26,5, NR)
    PFS,% (95% CI)
    12-μηνη εκτίμηση 72 (61,8, 79,8) 77 (69,1, 82,6)
    24-μηνη εκτίμηση NA 52 (43, 61)
    PFS, μήνες, διάμεσος (95% CI) NR 27,2 (21,9, NR)
    TTR, μήνες, διάμεσος (εύρος) 0,8 (0,1-8,1) 1,0 (0,5-4,4)

    Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) αξιολογήθηκε σε 93 από τους 158 ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR), πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού (CRi) ή μερική ύφεση (PR) με περιορισμένη υπολειμματική νόσο. 27% των ασθενών δεν είχαν MRD στο περιφερικό αίμα, συμπεριλαμβανομένων 16 ασθενών που επίσης δεν είχαν MRD στο μυελό των οστών.

  • Το Venetoclax ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που έχουν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων - μελέτη M14-032 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του venetoclax αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με ΧΛΛ που είχαν λάβει και είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ibrutinib ή idelalisib. Οι ασθενείς έλαβαν venetoclax μέσω ενός συνιστώμενου προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 400 mg venetoclax άπαξ ημερησίως μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. 127 ασθενείς είχαν ενταχθεί και λάβει θεραπεία με venetoclax. Η διάμεσος ηλικία ήταν 66 έτη. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 8,3 έτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR).

    Πίνακας 14: Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων (μελέτη M14-032)

    Σκέλος A (αποτυχίες με ibrutinib) (N=91) Σκέλος B (αποτυχίες με idelalisib) (N=36) Σύνολο (N=127)
    ORR,% (95% CI) 65 (54,1, 74,6) 67 (49,0, 81,4) 65 (56,4, 73,6)
    CR + CRi,% 10 11 10
    nPR,% 3 0 2
    PR,% 52 56 53
    PFS,% (95% CI)
    12-μηνη εκτίμηση 75 (64,7, 83,2) 80 (63,1, 90,1) 77 (68,1, 83,4)
    24-μηνη εκτίμηση 51 (36,3, 63,9) 61 (39,6, 77,4) 54 (41,8, 64,6)
    PFS, μήνες, διάμεση τιμή (95% CI) 25 (19,2, NR) NR (16,4, NR) 25 (19,6, NR)
    OS,% (95% CI)
    12-μηνη εκτίμηση 91 (82,8, 95,4) 94,2 (78,6, 98,5) 92 (85,6, 95,6)
    TTR, μήνες, διάμεση τιμή (εύρος) 2,5 (1,6-14,9) 2,5 (1,6-8,1) 2,5 (1,6-14,9)

    Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν περαιτέρω από μια IRC επιδεικνύοντας ένα συνδυασμένο ORR της τάξης του 70%. Ο ORR για ασθενείς με έλλειψη 17p και/ή μετάλλαξη στο ΤΡ53 ήταν 72% στο Σκέλος Α και 67% στο Σκέλος Β. Για ασθενείς χωρίς έλλειψη 17p και/ή μετάλλαξη στο ΤΡ53, ο ORR ήταν 69% στο Σκέλος Α και 71% στο Σκέλος Β. Η διάμεσος OS και DOR δεν επιτεύχθηκαν. 25% των ασθενών δεν είχαν ανιχνεύσιμη MRD στο περιφερικό αίμα, συμπεριλαμβανομένων 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν επίσης ανιχνεύσιμη MRD στο μυελό των οστών.

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Το Venetoclax μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών ή με συννοσηρότητες που απέκλειαν τη χρήση εντατικής επαγωγικής χημειοθεραπείας.

  • Venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη για τη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ - μελέτη M15-656 (VIALE-A) Η μελέτη VIALE-A ήταν μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη. Οι ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα 3 ημερών ημερησίως τιτλοποίησης έως την τελική δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας και έλαβαν από του στόματος venetoclax 400 mg άπαξ ημερησίως τις Ημέρες 1-28 συν αζακιτιδίνη 75 mg/m2 τις Ημέρες 1-7 κάθε κύκλου 28-ημερών. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 431 ασθενείς. Η διάμεσος ηλικία ήταν 76 έτη. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το σύνθετο ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR+CRi). Το venetoclax + αζακιτιδίνη κατέδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη (P <0,001).

    Πίνακας 15: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη VIALE-A

    Καταληκτικό σημείο Venetoclax + αζακιτιδίνη (N=286) Εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη (N=145)
    Συνολική επιβίωσηα
    Αριθμός συμβαμάτων n (%) 161 (56) 109 (75)
    Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) 14,7 (11,9, 18,7) 9,6 (7,4, 12,7)
    Αναλογία κινδύνουβ (95% CI) 0,66 (0,52, 0,85)
    Τιμή pβ < 0,001
    Ποσοστό CR+CRiγ (N=147) (N=79)
    n (%) 96 (65) 20 (25)
    (95% CI) (57, 73) (16, 36)
    Τιμή pδ < 0,001

    Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης για τη VIALE-A [Διάγραμμα Kaplan-Meier]

    Πίνακας 16: Πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας από τη VIALE-A

    Καταληκτικό σημείο Venetoclax + αζακιτιδίνη N=286 Εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη N=145
    Ποσοστό CR
    n (%) 105 (37) 26 (18)
    (95% CI) (31, 43) (12, 25)
    Τιμή pα < 0,001
    Διάμεση DORβ, μήνες (95% CI) 17,5 (15,3, -) 13,3 (8,5, 17,6)
    Ποσοστό CR+CRi
    n (%) 190 (66) 41 (28)
    (95% CI) (61, 72) (21, 36)
    Διάμεση DORβ, μήνες (95% CI) 17,5 (13,6, -) 13,4 (5,8, 15,5)
    Ποσοστό CR+CRi κατά την έναρση του Κύκλου 2, n (%) 124 (43) 11 (8)
    (95% CI) (38, 49) (4, 13)
    Τιμή pα < 0,001
    Ποσοστό ανεξαρτησίας από μετάγγιση, αιμοπετάλια
    n (%) 196 (69) 72 (50)
    (95% CI) (63, 74) (41, 58)
    Τιμή pα < 0,001
    Ποσοστό ανεξαρτησίας από μετάγγιση, ερυθρά αιμοσφαίρια
    n (%) 171 (60) 51 (35)
    (95% CI) (54, 66) (27, 44)
    Τιμή pα < 0,001
    Ποσοστό ανταπόκρισης CR+CRi MRDδ
    n (%) 67 (23) 11 (8)
    (95% CI) (19, 29) (4, 13)
    Τιμή pα < 0,001
    Επιβίωση χωρίς συμβάν
    Αριθμός συμβαμάτων, n (%) 191 (67) 122 (84)
    Διάμεσο EFSε, μήνες (95% CI) 9,8 (8,4, 11,8) 7,0 (5,6, 9,5)
    Αναλογία κινδύνου (95% CI)γ 0,63 (0,50, 0,80)
    Τιμή pγ < 0,001

    Από τους ασθενείς με τη μετάλλαξη FLT3, τα ποσοστά CR+CRi ήταν 72% και 36% στα σκέλη venetoclax + αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα (p = 0,021). Από τους ασθενείς με τη μετάλλαξη IDH1/IDH2, τα ποσοστά CR+CRi ήταν 75% και 11% στα σκέλη venetoclax + αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα (p< 0,001). Από τους ασθενείς με εξάρτηση από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας και θεραπεία με venetoclax + αζακιτιδίνη, το 49% απέκτησε ανεξαρτησία από τη μετάγγιση. Από τους ασθενείς με εξάρτηση από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας και θεραπεία με venetoclax + αζακιτιδίνη, το 50% απέκτησε ανεξαρτησία από τη μετάγγιση. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη ανταπόκριση CR ή CRi ήταν 1,3 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι βέλτιστη ανταπόκριση CR ή CRi ήταν 2,3 μήνες.

    Εικόνα 6: Forest plot της συνολικής επιβίωσης σε υποομάδες της VIALE A [Διάγραμμα Forest plot]

  • Venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ - μελέτη M14 358 Η μελέτη M14 358 ήταν μια μη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης 1/2 του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη (n=84) ή δεσιταβίνη (n=31). Οι ασθενείς έλαβαν venetoclax μέσω ημερήσιας τιτλοποίησης έως την τελική δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 40,4 μήνες για venetoclax + δεσιταβίνη. Το ποσοστό CR+CRi ήταν 74% σε συνδυασμό με δεσιταβίνη.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ των μεγαλύτερων και νεότερων σε ηλικία ασθενών στις μελέτες συνδυασμού και μονοθεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Venclyxto σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Venclyxto σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία ΟΜΛ (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VENCLYXTO
expand_more

Απορρόφηση

Έπειτα από πολλαπλές από του στόματος χορηγήσεις, η μέγιστη συγκέντρωση του venetoclax στο πλάσμα επιτεύχθηκε 5-8 ώρες μετά τη δόση. Η AUC του venetoclax στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε αναλογικά στο εύρος δόσης των 150-800 mg. Υπό συνθήκες χαμηλού σε λιπαρά γεύματος, η μέση (± τυπική απόκλιση) Cmax του venetoclax στη σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 1,1 μg/ml και η AUC24 ήταν 32,8 ± 16,9 μg-h/ml στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως.

Επίδραση της τροφής

Σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, η χορήγηση με ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά αύξησε την έκθεση σε venetoclax περίπου κατά 3,4 φορές και η χορήγηση με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την έκθεση σε venetoclax κατά 5,1 με 5,3 φορές. Το venetoclax συνιστάται να χορηγείται με ένα γεύμα (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Το venetoclax συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, με μη-συνδεδεμένο κλάσμα στο πλάσμα < 0,01 σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων από 1 έως 30 μΜ (0,87-26 μg/ml). Η μέση αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 0,57. Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής (Vdss/F) του venetoclax στους ασθενείς κυμαινόταν από 256-321 L.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το venetoclax κατά κύριο λόγο μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο M27 αναγνωρίστηκε ως μείζων μεταβολίτης στο πλάσμα με ανασταλτική δράση έναντι της BCL-2, η οποία είναι τουλάχιστον 58 φορές χαμηλότερη από αυτή του venetoclax in vitro.

In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης

  • Συγχορήγηση με υποστρώματα των CYP και UGT In vitro μελέτες έδειξαν ότι το venetoclax δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το venetoclax είναι ένας ασθενής αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και UGT1A1 in vitro, αλλά δεν αναμένεται να προκαλεί κλινικά σχετική αναστολή. Το venetoclax δεν είναι αναστολέας των UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7.
  • Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφορέων Το venetoclax είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP, καθώς και ένας αναστολέας της P-gp και της BCRP και ένας ασθενής αναστολέας του OATP1B1 in vitro (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Το venetoclax δεν αναμένεται να αναστέλλει τους OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ή MATE2K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής του venetoclax στην τελική φάση ήταν περίπου 26 ώρες. Το venetoclax παρουσιάζει ελάχιστη συσσώρευση, με αναλογία συσσώρευσης 1,30-1,44. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 200 mg ραδιοεπισημασμένου [14C]-venetoclax σε υγιή άτομα, > 99,9% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και < 0,1% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα μέσα σε 9 ημέρες. Το αμετάβλητο venetoclax αντιπροσωπεύεε το 20,8% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης που απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Η φαρμακοκινητική του venetoclax δεν μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι εκθέσεις σε venetoclax στους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι παρόμοιες με εκείνες αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του venetoclax δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με CrCl < 15 ml/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι εκθέσεις σε venetoclax είναι παρόμοιες στους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε αυτούς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η μέση τιμή Cmax του venetoclax ήταν παρόμοια με εκείνη των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά η AUCinf του venetoclax ήταν κατά μέσο όρο 2,7 φορές υψηλότερη από την AUCinf του venetoclax των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Επίδραση της ηλικίας, του φύλου του βάρους και της φυλής

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η ηλικία, το φύλο, και το βάρος δεν επηρεάζουν την κάθαρση του venetoclax. Η έκθεση είναι 67% υψηλότερη στους Ασιάτες σε σύγκριση με μη Ασιάτες. Η διαφορά αυτή δεν κρίνεται ως κλινικά σχετιζόμενη.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

19-26 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

<0.01%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
49846579
Μοριακός τύπος
C45H50ClN7O7S
Μοριακό βάρος
868.4
IUPAC
4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
InChIKey
LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.