ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ENTRECTINIB

Entrectinib

**Φαρμακοδυναμική** Το εντρεκτινίμπη και ο ενεργός του μεταβολίτης καταστέλλουν πολλαπλές οδούς που συμβάλλουν στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αυτή η καταστολή μετατοπίζει την ισορροπία υπέρ της απόπτωσης, αποτρέποντας έτσι την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων και …

Εμπορικά Ονόματα

ROZLYTREK

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ROZLYTREK

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση600 mg entrectinib

Η δόση μπορεί να μειωθεί μέχρι και 2 φορές, βάσει της ανεκτικότητας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A είναι αναπόφευκτη, η δόση μειώνεται σε 100 mg άπαξ ημερησίως. Εάν με μέτριους αναστολείς του CYP3A, η δόση μειώνεται σε 200 mg άπαξ ημερησίως. Μετά τη διακοπή των αναστολέων, η δόση μπορεί να επανέλθει στην αρχική.
Παιδιατρικός πληθυσμός (≥12 ετών)

Δόση300 mg/m2 επιφάνειας σώματος (BSA)

Για BSA 1.11 m2 έως 1.50 m2: 400 mg άπαξ ημερησίως. Για BSA ≥ 1.51 m2: 600 mg άπαξ ημερησίως. Η δόση μπορεί να μειωθεί έως και 2 φορές με βάση την ανεκτικότητα. Εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη χαμηλότερη μειωμένη δόση, η θεραπεία διακόπτεται οριστικά. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

block

SPC-ROZLYTREK

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-ROZLYTREK

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους όγκου

Το Rozlytrek θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (δηλαδή, για τις οποίες το κλινικό όφελος δεν έχει τεκμηριωθεί ή όπου αυτές οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί).
Γνωστικές διαταραχές

ΠληθυσμόςΑσθενείς (ειδικά άνω των 65 ετών)

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία γνωστικών μεταβολών. Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται βάσει της βαρύτητας των γνωστικών διαταραχών (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με την πιθανότητα γνωστικών μεταβολών. Να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα εάν παρουσιάσουν γνωστικές διαταραχές (βλ. Οδήγηση).
Κατάγματα

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς (ειδικά κάτω των 12 ετών)

Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα καταγμάτων (π.χ. άλγος, μη φυσιολογικό βάδισμα, μεταβολές στην κινητικότητα, παραμόρφωση) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως.
Υπεουριχαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το ουρικό οξύ πρέπει να ξεκινά όπως ενδείκνυται κλινικά και το Rozlytrek να διακόπτεται προσωρινά για σημεία και συμπτώματα υπεουριχαιμίας. Η δόση Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται με βάση τη σοβαρότητα (βλ. Δοσολογία).
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς (ειδικά με συμπτώματα ή γνωστούς παράγοντες κινδύνου ΣΚΑ)

Η θεραπεία με Rozlytrek πρέπει να τροποποιείται με βάση τη βαρύτητα (βλ. Δοσολογία).
Παράταση του διαστήματος QTc

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Η χρήση του Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με διάστημα QTc μεγαλύτερο από 450 ms κατά την έναρξη, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QTc, και σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc. Το Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ανωμαλίες ηλεκτρολυτών ή σημαντική καρδιακή νόσο. Εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων, θα πρέπει να πραγματοποιείται πρόσθετη παρακολούθηση και να λαμβάνεται υπόψη η διαβούλευση με ειδικό. Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται βάσει της βαρύτητας της παράτασης του QTc (βλ. Δοσολογία).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek.
Αντισύλληψη για άνδρες

ΠληθυσμόςΆνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία

Θα πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία και Προκλινικά δεδομένα).
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

ΠληθυσμόςΕνήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Rozlytrek με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A. Για τους ενήλικες ασθενείς, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η δόση του Rozlytrek πρέπει να μειωθεί (βλ. Δοσολογία). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek η κατανάλωση γκρέιπφρουτ και προϊόντων γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται. Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο επαγωγέα του CYP3A ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) θα πρέπει να αποφεύγεται.
Δυσανεξία στη λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Sunset yellow FCF (E110)

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Να έχουν υπόψη ότι το Sunset yellow FCF (E110) ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

SPC-ROZLYTREK

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, τακρόλιμους, αλφεντανύλη, σιρόλιμους)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (αναστολή CYP3A4 από entrectinib)

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Διγοξίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp)
αμελητέα

Αύξηση Cmax της διγοξίνης κατά 28% και AUC κατά 18% (αναστολή P-gp από entrectinib)
Από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη, λαπατινίμπη)
προσοχή

Κίνδυνος αυξημένης απορρόφησης (αναστολή BCRP από entrectinib)

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, ρεπαγλινίδη, βοσεντάνη)
προσοχή

Κίνδυνος αυξημένης απορρόφησης (αναστολή OATP1B1 από entrectinib)

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλινίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη, ομεπραζόλη)
προσοχή

Μείωση της έκθεσής τους (πιθανή επαγωγή PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων από entrectinib)
Ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση
προσοχή

Πιθανή μείωση της αποτελεσματικότητας του αντισυλληπτικού

ΣύστασηΠροσθήκη μεθόδου φραγμού
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A, P-gp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, απαλουταμίδη, ριτοναβίρη)
αντένδειξη

Μείωση της AUCinf του entrectinib κατά 77% και της Cmax κατά 56%

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση
Ισχυροί, μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια της Σεβίλλης)
προσοχή

Αύξηση της AUCinf του entrectinib κατά 600% και της Cmax κατά 173%

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του entrectinib.
Ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, φλουβοξαμίνη, παροξετίνη)
προσοχή

Κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο entrectinib

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs), ανταγωνιστές υποδοχέων Η2, αντιόξινα)
αμελητέα

Μείωση της AUC του entrectinib κατά 25% και της Cmax κατά 23%

ΣύστασηΔεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης

sick

SPC-ROZLYTREK

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

pregnant_woman

SPC-ROZLYTREK

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν διατίθενται διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του entrectinib σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τις μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το entrectinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα). Το Rozlytrek δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν το Rozlytrek θα πρέπει να ενημερώνονται για την δυνητική βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Rozlytrek. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον για 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού. Οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Διακοπή θηλασμού

Δεν είναι γνωστό αν το entrectinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του entrectinib (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το εντρεκτινίμπη είναι αναστολέας τυροσινικής κινάσης που δρα σε πολλαπλούς υποδοχείς. Λειτουργεί ως ανταγωνιστής ATP για την αναστολή των τροπομυοσινο-σχετιζόμενων υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, καθώς και της…

monitor_heart

SPC-ROZLYTREK

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX14 ### Μηχανισμός δράσης Το entrectinib είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που…

biotech

SPC-ROZLYTREK

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το CYP3A4 είναι υπεύθυνο για το 76% του μεταβολισμού του εντρεκτινίμπη στους ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού στον ενεργό μεταβολίτη, M5. Το M5 έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με το εντρεκτινίμπη και βρίσκεται περίπου στο…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το εντρεκτινίμπη έχει Tmax 4-5 ώρες μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 600 mg. Η τροφή δεν προκαλεί σημαντική επίδραση στην έκταση της απορρόφησης. Μετά από μία εφάπαξ ραδιοσημασμένη δόση εντρεκτινίμπη, το 83% της…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ουρικό οξύ ορού · Πριν την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Κατά την έναρξη και μετά από 1 μήνα θεραπείας	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Περιοδική παρακολούθηση, όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Συνεχής παρακολούθηση	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Δύσπνοια	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	Προσεκτική παρακολούθηση (ongoing)	Λήψη Rozlytrek
Γνωστική λειτουργία	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Συνεχής παρακολούθηση	—
Οίδημα	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Προσεκτική παρακολούθηση (ongoing)	Λήψη Rozlytrek

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Κατά την έναρξη και μετά από 1 μήνα θεραπείας	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Περιοδική παρακολούθηση, όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη της θεραπείας	Συμπτώματα ή παράγοντες κινδύνου συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Προσεκτική παρακολούθηση (ongoing)	Λήψη Rozlytrek

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να ξεκινάει από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιλογή ασθενών

Θετικοί για σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκοι

Μια επικυρωμένη εργαστηριακή δοκιμασία απαιτείται για την επιλογή των ασθενών με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους. Η θετικότητα για τη σύντηξη γονιδίων NTRK πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

ROS1-θετικός μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Μια επικυρωμένη εργαστηριακή δοκιμασία απαιτείται για την επιλογή των ασθενών με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ. Η θετικότητα για ROS1- πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες είναι 600 mg entrectinib άπαξ ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, είναι 300 mg/m2 επιφάνειας σώματος (body surface area, BSA) entrectinib άπαξ ημερησίως (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς

Επιφάνεια σώματος (BSA)	Δόση άπαξ ημερησίως
1.11 m2 έως 1.50 m2	400 mg
≥ 1.51m2	600 mg

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε θεραπεία με Rozlytrek έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Εάν μια προγραμματισμένη δόση του Rozlytrek παραληφθεί, οι ασθενείς μπορούν να αναπληρώσουν αυτή τη δόση εκτός εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών. Σε περίπτωση εμέτου αμέσως μετά τη λήψη μιας δόσης του Rozlytrek, οι ασθενείς μπορούν να επαναλάβουν αυτή τη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Rozlytrek, σε περίπτωση καθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακα 4) ή βάσει της εκτίμησης του συνταγογράφου ιατρού σχετικά με την ασφάλεια ή ανεκτικότητα του ασθενούς.

Ενήλικες

Για τους ενήλικες, η δόση του Rozlytrek μπορεί να μειωθεί μέχρι και 2 φορές, βάσει της ανεκτικότητας (βλ. Πίνακα 2). Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 2: Πρόγραμμα μείωσης δόσης για ενήλικους ασθενείς

Επίπεδο δόσης	Συνιστώμενη δόση
Συνιστώμενη δόση	600 mg άπαξ ημερησίως
Πρώτη μείωση δόσης	400 mg άπαξ ημερησίως
Δεύτερη μείωση δόσης	200 mg άπαξ ημερησίως

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, η δόση του Rozlytrek μπορεί να μειωθεί έως και 2 φορές, με βάση την ανεκτικότητα (βλ. Πίνακα 3).

Για ορισμένους ασθενείς απαιτείται ένα διαλείπον πρόγραμμα δοσολογίας για να επιτευχθεί η συνιστώμενη μειωμένη συνολική εβδομαδιαία παιδιατρική δόση. Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη χαμηλότερη μειωμένη δόση.

Πίνακας 3: Πρόγραμμα μείωσης δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς

Ενέργεια	BSA 1.11 έως 1.50 m2 (άπαξ ημερησίως)	BSA ≥ 1.51m2 (άπαξ ημερησίως)
Συνιστώμενη δόση	400 mg	600 mg
Πρώτη μείωση δόσης	300 mg	400 mg
Δεύτερη μείωση δόσης	200 mg, για 5 ημέρες κάθε εβδομάδα *	200 mg

*5 ημέρες κάθε εβδομάδα: Δευτέρα, Τετάρτη, Παρασκευή, Σάββατο και Κυριακή

Οι συστάσεις για τροποποιήσεις δόσης του Rozlytrek για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς σε περίπτωση συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον Πίνακα 4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για ενήλικες, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A με το Rozlytrek θα πρέπει να περιορίζεται στις 14 ημέρες και η δόση του Rozlytrek θα πρέπει να μειωθεί ως εξής:

100 mg άπαξ ημερησίως για χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
200 mg άπαξ ημερησίως για χρήση με μέτριους αναστολείς του CYP3A.

Μετά τη διακοπή των συγχορηγούμενων ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A, η δόση του Rozlytrek που λαμβανόταν πριν από την έναρξη του ισχυρού ή μέτριου αναστολέα του CYP3A μπορεί να συνεχιστεί. Μπορεί να απαιτηθεί περίοδος έκπλυσης για τους αναστολείς του CYP3A4 με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το entrectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το entrectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του entrectinib σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Rozlytrek προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα σκληρά καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να διαλύονται, καθώς τα περιεχόμενα του καψακίου είναι πολύ πικρά. Το Rozlytrek μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές), αλλά δεν πρέπει να λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

block

Αντενδείξεις

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους όγκου

Το όφελος του Rozlytrek έχει τεκμηριωθεί σε δοκιμές μονού σκέλους που περιέλαβαν ένα σχετικά μικρό δείγμα ασθενών, των οποίων οι όγκοι εμφάνιζαν συντήξεις του γονιδίου NTRK. Οι ευνοϊκές επιδράσεις του Rozlytrek έχουν αποδειχθεί με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπων όγκου. Η επίδραση μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετική ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς και με τις συνυπάρχουσες γονιδιακές μεταλλάξεις (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Για τους λόγους αυτούς, το Rozlytrek θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (δηλαδή, για τις οποίες το κλινικό όφελος δεν έχει τεκμηριωθεί ή όπου αυτές οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί).

Γνωστικές διαταραχές

Γνωστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σύγχυσης, των μεταβολών της νοητικής κατάστασης, της διαταραχής της μνήμης και των ψευδαισθήσεων, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Rozlytrek (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών παρουσίασαν μεγαλύτερη επίπτωση αυτών των συμβάντων σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία γνωστικών μεταβολών. Βάσει της βαρύτητας των γνωστικών διαταραχών, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με την πιθανότητα γνωστικών μεταβολών κατά τη θεραπεία με Rozlytrek. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται, ώστε να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα εάν παρουσιάσουν γνωστικές διαταραχές (βλ. Οδήγηση).

Κατάγματα

Κατάγματα έχουν αναφερθεί στο 21,9% (7/32) των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek στις κλινικές δοκιμές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Κατάγματα των οστών αναφέρθηκαν σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών και ήταν εντοπισμένα στο κάτω άκρο (με μια προδιάθεση για το ισχίο, τον μηρό και την κνήμη). Τα κατάγματα των οστών στους παιδιατρικούς ασθενείς προέκυψαν γενικά με ελάχιστο ή καθόλου τραύμα. Τρεις ασθενείς είχαν περισσότερα από ένα περιστατικά κατάγματος και 3 ασθενείς είχαν προσωρινή διακοπή στη θεραπεία με Rozlytrek λόγω κατάγματος. Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με Rozlytrek και όλα εκτός από ένα συμβάντα κατάγματος ανέκαμψαν. Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα καταγμάτων (π.χ. άλγος, μη φυσιολογικό βάδισμα, μεταβολές στην κινητικότητα, παραμόρφωση) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως.

Υπερουριχαιμία

Υπερουριχαιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν entectinib. Τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη του Rozlytrek και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας. Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το ουρικό οξύ πρέπει να ξεκινά όπως ενδείκνυται κλινικά και το Rozlytrek να διακόπτεται προσωρινά για σημεία και συμπτώματα υπεουριχαιμίας. Η δόση Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται με βάση τη σοβαρότητα όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. Δοσολογία).

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) έχει αναφερθεί στις κλινικές μελέτες με το Rozlytrek (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό καρδιακής νόσου και επιλύθηκαν κατόπιν θεραπείας με διουρητικά και/ή μείωση/διακοπή της δόσης του Rozlytrek. Για ασθενείς με συμπτώματα ή γνωστούς παράγοντες κινδύνου ΣΚΑ, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Rozlytrek πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και εκείνοι με κλινικά σημεία και συμπτώματα ΣΚΑ, συμπεριλαμβανομένης της δυσχέρειας στην αναπνοή ή του οιδήματος, θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Με βάση τη βαρύτητα της ΣΚΑ, η θεραπεία με Rozlytrek πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. Δοσολογία).

Παράταση του διαστήματος QTc

Παράταση του διαστήματος QTc έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek σε κλινικές μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η χρήση του Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με διάστημα QTc μεγαλύτερο από 450 ms κατά την έναρξη, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QTc, και σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊοντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Το Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ανωμαλίες ηλεκτρολυτών ή σημαντική καρδιακή νόσo, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης, και των βραδυαρρυθμιών. Εάν κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού, τα πιθανά οφέλη του Rozlytrek σε έναν ασθενή με οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις υπερτερούν των πιθανών κινδύνων, θα πρέπει να πραγματοποιείται πρόσθετη παρακολούθηση και να λαμβάνεται υπόψη η διαβούλευση με ειδικό. Συνιστάται η αξιολόγηση του ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών κατά την έναρξη και μετά από 1 μήνα θεραπείας με Rozlytrek. Συνιστάται επίσης περιοδική παρακολούθηση των ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών, όπως ενδείκνυνται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek. Βάσει της βαρύτητας της παράτασης του QTc, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. Δοσολογία).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Rozlytrek μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek. Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία και Προκλινικά δεδομένα).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A αυξάνει τη συγκεντρώση του entrectinib στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις), γεγονός που θα μπορούσε να αυξήσει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Rozlytrek με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A. Για τους ενήλικες ασθενείς, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η δόση του Rozlytrek πρέπει να μειωθεί (βλ. Δοσολογία). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek η κατανάλωση γκρέιπφρουτ και προϊόντων γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται. Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο επαγωγέα του CYP3A ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) μειώνει τις συγκεντρώσεις του entrectinib στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις), γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του Rozlytrek, και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Δυσανεξία στη λακτόζη

Το Rozlytrek περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Sunset yellow FCF (E110)

Τα σκληρά καψάκια Rozlytrek των 200 mg περιέχουν sunset yellow FCF (E110) το οποίο ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Επιδράσεις του entrectinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊοντα

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα του CYP

Το entrectinib είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση του entrectinib των 600mg άπαξ ημερισίως με από του στόματος μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) σε ασθενείς αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 50% αλλά μείωσε τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 21%. Συνιστάται προσοχή όταν το entrectinib χορηγείται μαζί με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, τακρόλιμους, αλφεντανύλη και σιρόλιμους), εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της P-gp

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει δυνατότητα αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης entrectinib των 600mg με διγοξίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της Pgp) αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 28% και την AUC της κατά 18%. Η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπειών με μονοθεραπεία με διγοξίνη και με διγοξίνη συγχορηγούμενη με entrectinib, υποδεικνύοντας ελάχιστη επίδραση του entrectinib στην νεφρική κάθαρση της διγοξίνης.

Η επίδραση του entrectinib στην απορρόφηση της διγοξίνης δε θεωρείται κλινικά σχετική, αλλά είναι άγνωστο εάν η επίδραση του entrectinib μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε πιο ευαίσθητα, από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα της Ρ-gp, όπως η ετεξιλική δαβιγατράνη.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της BCRP

Παρατηρήθηκε αναστολή της BCRP σε in vitro μελέτες.

Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη, λαπατινίμπη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα άλλα υποστρώματα μεταφορέων

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής του Πολυπεπτιδίου Μεταφοράς Οργανικών Ανιόντων (OATP)1B1. Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, ρεπαγλινίδη, βοσεντάνη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι το entrectinib μπορεί να επάγει τα ρυθμιζόμενα από τον υποδοχέα πρεγνάνης X (PXR) ένζυμα (π.χ. οικογένεια CYP2C και UGT). Η συγχορήγηση του entrectinib με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλινίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Επί του παρόντος είναι άγνωστο εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση. Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο entrectinib

Βάσει των in vitro δεδομένων, το CYP3A4 είναι το επικρατέστερο ένζυμο που μεσολαβεί στον μεταβολισμό του entrectinib και στον σχηματισμό του κύριου ενεργού του μεταβολίτη M5.

Επίδραση των επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων ριφαμπικίνης, η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib, μείωσε την AUCinf του entrectinib κατά 77% και τη Cmax κατά 56%.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του entrectinib με επαγωγείς των CYP3A/P-gp (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στην καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [St. John’s Wort] -Hypericum perforatum, απαλουταμίδη, ριτοναβίρη).

Επίδραση των αναστολέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, με μια εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib αύξησε την AUCinf κατά 600% και τη Cmax κατά 173%.

Η συγχορήγηση ισχυρών και μέτριων αναστολέων του CYP3A (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στη ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια της Σεβίλλης) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του entrectinib (βλ. Δοσολογία).

Παρόλο που δεν αναμένεται αξιοσημείωτη επίδραση των ανασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων της P-gP στη φαρμακοκινητική του entrectinib, συνιστάται προσοχή όταν η θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, φλουβοξαμίνη, παροξετίνη) συγχορηγείται με το entrectininb λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στο entrectinib. (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH στο entrectinib

Η συγχορήγηση τη λανσοπραζόλης, που είναι αναστολέας της αντλίας πρωτονίων (PPI, Proton Pump Inhibitor), με μια εφάπαξ δόση entrectinib των 600 mg μείωσε την AUC κατά 25% και τη Cmax κατά 23%.

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το entrectinib συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων Η2 ή αντιόξινα).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ROZLYTREK

expand_more

ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

Ανεπιθύμητες ενέργειες και τροποποιήσεις δόσης

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Συμπτωματική σε μέτρια δραστηριότητα ή άσκηση, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 2 ή 3)	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου της νόσου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
	Βαριά με συμπτώματα σε ηρεμία, ελάχιστη δραστηριότητα ή άσκηση ή σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 4)	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση ή διακόψτε, όπως ενδείκνυται κλινικά
Γνωστικές Διαταραχές	Μη ανεκτές, αλλά μέτριες μεταβολές που επηρεάζουν τις καθημερινές δραστηριότητες (Μη Ανεκτές Βαθμού 2)	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά
	Μεγάλης βαρύτητας μεταβολές που περιορίζουν στις δραστηριότητες της καθημερινότητας (Βαθμός 3)	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
	Ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση για το συμβάν (Βαθμός 4)	- Για παρατεταμένα, μεγάλης βαρύτητας, ή μη ανεκτά συμβάντα, διακόψτε το Rozlytrek, όπως ενδείκνυται κλινικά
Υπερουριχαιμία	Συμπτωματική ή Βαθμός 4	- Ξεκινήστε αγωγή μείωσης του ουρικού οξέος\n- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι να βελτιωθούν τα σημεία ή τα συμπτώματα\n- Συνεχίστε το Rozlytrek στην ίδια ή μειωμένη δόση
Παράταση του διαστήματος QT	QTc 481 έως 500 ms	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση.
	QTc μεγαλύτερο από 500ms	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης του διαστήματος QTc στην αρχική μέτρηση\n- Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν προσδιοριστούν και διορθωθούν οι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν δε διαπιστωθούν άλλοι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT
	Torsade de pointes, πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία· σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας	- Διακόψτε οριστικά το Rozlytrek
Αυξήσεις της τρανσαμινάσης	Βαθμός 3	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμός 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων\n- Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 3 που αποκαθίστανται εντός 4 εβδομάδων
	Βαθμός 4	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμός 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων\n- Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων\n- Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4
	ALT ή AST μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 2 φορές το ULN (απουσία χολοστάσεως ή αιμόλυσης)	- Διακόψτε οριστικά το Rozlytrek
Αναιμία ή Ουδετεροπενία	Βαθμός 3 ή 4	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 2 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμός 3 ή 4	- Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να αποκατασταθεί ή να βελτιωθεί προς αποκατάσταση ή βελτίωση σε Βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση\n- Συνεχίστε στην ίδια ή μειωμένη δόση, εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων\n- Εξετάστε την οριστική διακοπή εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων\n- Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4

*Βαρύτητα όπως ορίζεται από τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του National Cancer Institute (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) έκδοση 4.0

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Rozlytrek. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον για 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού. Οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Κύηση

Δεν διατίθενται διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του entrectinib σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τις μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το entrectinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα). Το Rozlytrek δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν το Rozlytrek θα πρέπει να ενημερώνονται για την δυνητική βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το entrectinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του entrectinib (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX14

Μηχανισμός δράσης

Το entrectinib είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), με τιμές IC50 0.1 έως 2 nM. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του entrectinib, ο M5, έδειξε παρόμοια in vitro ισχύ και δράση κατά των TRK, ROS1, και ALK.

Οι πρωτεΐνες σύντηξης που περιλαμβάνουν περιοχές κινάσης των TRK, ROS1 ή ALK επάγουν τη δυνατότητα ογκογένεσης μέσω της αυξημένης ενεργοποίησης ακόλουθων μονοπατιών σηματοδότησης, που οδηγούν στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το entrectinib κατέδειξε in vitro και in vivo αναστολή καρκινικών κυτταρικών σειρών, προερχόμενων από πολλαπλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων υποδόριων και ενδοκρανιακών όγκων, που φέρουν τα γονίδια σύντηξης NTRK, ROS1 και ALK.

Προηγούμενες θεραπείες με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τις ίδιες κινάσες μπορούν να προκαλέσουν αντίσταση στο entrectinib. Οι μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της TRK κινάσης που εντοπίστηκαν έπειτα από οριστική διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις NTRK1 (G595R, G667C) και NTRK3 (G623R, G623E και G623K). Μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της κινάσης του ROS1 που εντοπίστηκαν μετά τη διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις G2032R, F2004C και F2004I.

Τα μοριακά αίτια της πρωτοπαθούς αντίστασης στο entrectinib δεν είναι γνωστά. Συνεπώς, δεν είναι γνωστό αν η παρουσία ενός συνυπάρχοντος ογκογόνου οδηγού εκτός από τη σύντηξη γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής της TRK.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θετικοί στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκοι

Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με μη εγχειρίσιμους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους, θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές κλινικές μελέτες, μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2). Για να συμπεριληφθούν στη συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένους θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους· μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1· τουλάχιστον 6 μήνες παρακολούθησης μετά την πρώτη δόση του Rozlytrek και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα TRK (οι ασθενείς με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις-οδηγούς, εφόσον αυτές ήταν γνωστές, αποκλείστηκαν). Οι ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ αξιολογήθηκαν ξεχωριστά χρησιμοποιώντας τα νευρο-ογκολογικά κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης (RANO).

Οι ασθενείς έλαβαν Rozlytrek 600 mg από του στόματος, άπαξ ημερησίως, έως μη αποδεκτή τοξικότητα ή την εξέλιξη της νόσου.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR, objective response rate) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR, duration of response) αξιολογούμενα μέσω Τυφλοποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST) v1.1.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 74 ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού που συμπεριλήφθηκε στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, ήταν: 47.3% άνδρες, διάμεσης ηλικίας 57 ετών (εύρος 21 ετών έως 83 ετών), 35% και 14.9% ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών και 75 ετών, αντίστοιχα, 70% λευκoί Καυκάσιοι, 17.6% Ασιάτες, 5.5% Ισπανοί ή Λατίνοι και 59.7% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Συνεργαζόμενη Ογκολογίκη Ομάδα Ανατολικής Ακτής, Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (40.5%), 1 (45.9%), ή 2 (13.5%). Οι περισσότεροι ασθενείς (97.3%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις συχνότερες θέσεις να είναι στους πνεύμονες (60.8%), στους λεμφαδένες (52.7%) και στον εγκέφαλο (25.7%)], 2.7% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο. 86.5% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης (82.4%), της ακτινοθεραπείας (63.5%), της χημειοθεραπείας (81.1%), και 27% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Οι πιο συχνές μορφές καρκίνου ήταν το σάρκωμα (21.6%), ο καρκίνος του πνεύμονα (17.6%), οι όγκοι των σιελογόνων αδένων (17.6%), ο καρκίνος του θυρεοειδούς (9.5%), ο ορθοκολικός καρκίνος (9.5%) και ο καρκίνος του μαστού (8.1%). Οι περισσότεροι ασθενείς (97.3%) είχαν σύντηξη γονιδίων NTRK που ανιχνεύθηκε με αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS, next-generation sequencing) και 2 (7%) είχαν σύντηξη γονιδίων NTRK που ανιχνεύθηκε με άλλες μεθόδους ελέγχου του νουκλεϊνικού οξέος. Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης από τη λήψη της πρώτης δόσης ήταν 14.2 μήνες.

Τα αποτελέσματα που αφορούν στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη NTRK γονιδίων συμπαγείς όγκους

Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας	Rozlytrek N = 74
Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
Αριθμός Ανταποκρίσεων	47/74
ORR% (95% ΔΕ)	63.5% (51.5, 74.4)
Πλήρης Ανταπόκριση, n (%)	5 (6.8%)
Μερική Ανταπόκριση, n (%)	42 (56.8%)
Διάρκεια Ανταπόκρισης*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	21/47 (44.7%)
Διάμεση, μήνες (95% ΔΕ)	12.9 (9.3, ΜE)
Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες% (95% ΔΕ)	71% (58, 85)
Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες% (95% ΔΕ)	65% (51, 80)
Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες% (95% ΔΕ)	55% (39, 72)

ΜΕ (NE, not estimable) = μη εκτιμώμενη. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την μέθοδο Clopper-Pearson. *Διάμεσες τιμές και εκατοστημόρια βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης ανά τύπο όγκου στους ενήλικες ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους, παρουσιάζεται στον Πίνακα 8 παρακάτω.

Πίνακας 8: Αποτελεσματικότητα ανά τύπο όγκου, σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους

Τύπος του όγκου	Ασθενείς (N = 74)	ORR n (%)	95% CI	DOR Εύρος (μήνες)
Σάρκωμα	16	9 (56.3)	(29.9, 80.3)	2.8, 15.1
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα	13	9 (69.2)	(38.6, 90.9)	1.4, 25.9
Σιελογόνοι αδένες (MASC)	13	12 (92.3)	(64.0, 99.8)	2.8, 22.1*
Καρκίνος του μαστού (εκκριτικός)	4	4 (100)	(39.8, 100)	5.5, 20.3*
Καρκίνος του μαστού (μη εκκριτικός)	2	NE, PR	ΔΕ	4.2
Καρκίνος θυροειδούς	7	3 (42.9)	(9.9, 81.6)	5.6, 10.9*
Ορθοκολικός καρκίνος	7	2 (28.6)	(3.7, 71)	7.9*, 15.2
Νευροενδοκρινείς καρκίνοι	4	2 (50.0)	(6.8, 93.2)	1.9, 9.2
Καρκίνος του παγκρέατος	3	2 (66.7)	(9.4, 99.2)	7.1, 12.9
Καρκίνος των ωοθηκών	1	Non CR/PD	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος του ενδομητρίου	1	PR	ΔΕ	26.0*
Χολαγγειοκαρκίνωμα	1	PR	ΔΕ	9.3
Γαστρεντερικός καρκίνος (άλλος)	1	PR	ΔΕ	5.6*
Νευροβλάστωμα	1	NE	ΔΕ	ΔΕ

*Λογοκριμένα ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR: Διάρκεια της ανταπόκρισης; MASC: εκκριτικό καρκίνωμα ομοιάζον του μαστού; ΔΕ (NA, not applicable): δεν εφαρμόζεται λόγω του μικρού αριθμού ή της έλλειψης ανταπόκρισης. CR: πλήρης ανταπόκριση. PR: μερική ανταπόκριση. PD: προοδευτική νόσος. NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενη

Λόγω της σπανιότητας των θετικών σε σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνων, οι ασθενείς μελετήθηκαν σε πολλαπλούς τύπους όγκων με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκων, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση του ORR ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντανακλά την αναμενόμενη ανταπόκριση σε συγκεκριμένο τύπο όγκου.

Το ORR σε 30 ασθενείς που είχαν ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν τη θεραπεία με Rozlytrek ήταν 56.7% [37.4, 74.5]˙ από αυτούς, το ORR σε 24 ασθενείς που είχαν άλλες γενετικές αλλοιώσεις επιπλέον της σύντηξης του γονιδίου NTRK ήταν 50% [29.1,70.9] και το ORR σε 6 ασθενείς χωρίς άλλες γενετικές αλλοιώσεις ήταν 83.3% [35.9, 99.6].

Ενδοκρανιακή ανταπόκριση

Μια αξιολόγηση από τη BICR κατέληξε σε μια υποομάδα 16 ενηλίκων ασθενών με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 8 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. H ενδοκρανιακή (IC) αποτελεσματικότητα, εκτιμώμενη από τη BICR, σύμφωνα με τα RECIST v1.1 αναφέρθηκε σε 5 από αυτούς τους 8 ασθενείς (1 CR και 4 PR), ως ORR 62,5% (95% CI: 24.5, 91.5) και μη εκτιμώμενη DOR (5.0, NE). Τέσσερις από αυτούς τους 8 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.

Πρωτοπαθής όγκος του ΚΝΣ

Στις τρεις μελέτες, έξι ενήλικες ασθενείς, με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ, υπεβλήθησαν σε θεραπεία με Rozlytrek με τουλάχιστον 6 μήνες παρακολούθησης. Ένας από τους έξι ενήλικες ασθενείς είχε αντικειμενική ανταπόκριση αξιολογημένη βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RANO.

Αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω βασίστηκε στην παρέκταση δεδομένων από τρεις, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους, που φέρουν σύντηξη στα γονίδια NTRK (ALKA, STARTRK1 και STARTRK-2), και σε δεδομένα αποτελεσματικότητας και φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς ενταγμένους στη STARTRK-NG. Η καλύτερη συνολική ανταπόκριση, όπως αξιολογήθηκε από τη BICR σε 5 παιδιατρικούς ασθενείς (όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας κάτων των 12 ετών και είχαν πάνω από 6 μήνες παρακολούθησης˙ 3 ασθενείς είχαν συμπαγείς όγκους και 2 ασθενείς είχαν πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ) έδειξε 2 πλήρεις ανταποκρίσεις (επιθηλιοειδές γλοιοβλάστωμα και νεογνικό ινοσάρκωμα) και 3 μερικές ανταποκρίσεις (γλοίωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας, νεογνικό ινοσάρκωμα και μεταστατικό μελάνωμα). Οι ανταποκρίσεις σε 4 στους 5 παιδιατρικούς ασθενείς ήταν σε εξέλιξη κατά τη στιγμή της διακοπής συλλογής των δεδομένων (βλ. Δοσολογία).

ROS1-θετικός ΜΜΚΠ

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με ROS-θετικό μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι λάμβαναν Rozlytrek των 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως και εγγράφηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές κλινικές μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2). Για να συμπεριληφθούν στην συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστολογικά επιβεβαιωμένο, υποτροπιάζων ή μεταστατικό, ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, κατάσταση λειτουργικής ικανότητας ECOG ≤2, μετρήσιμη νόσο βάσει RECIST v1.1, ≥ 6 μήνες παρακολούθησης, και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ROS1. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για βλάβες του ΚΝΣ κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ORR και η DOR, όπως αξιολογήθηκαν από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την PFS, την OS, και σε ασθενείς που παρουσίασαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη το IC-ORR και την IC-DOR (επίσης αξιολογούμενα από τη BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v1.1).

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 161 ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: 35.4% άνδρες, μέσης ηλικίας 54 ετών (εύρος 20 ετών έως 86 ετών), 24.2% και 4.3% ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών και 75 ετών, αντίστοιχα, 44.1% λευκoί Καυκάσιοι, 45.3% Ασιάτες, 4.3% Μαύροι, 2.6% Ισπανοί ή Λατίνοι και 62.7% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (41%), 1 (49.1%) ή 2 (9.9%). Οι περισσότεροι ασθενείς (98.1%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις πιο συχνές θέσεις να είναι οι λεμφαδένες (69.6%), οι πνεύμονες (50.3%) και ο εγκέφαλος (32.9%)], 1.9% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο και 37.3% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Η ROS1 θετικότητα προσδιορίστηκε μέσω NGS στο 83% των ασθενών, μέσω FISH στο 9% των ασθενών, και μέσω RT-PCR στο 8% των ασθενών. Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης από τη λήψη της πρώτης δόσης ήταν 15.8 μήνες.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ασθενείς με ROS1θετικό ΜΜΚΠ

Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας	Rozlytrek N= 161
Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1)
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης
Αριθμός Ανταποκρίσεων	108/161
ORR% (95% ΔΕ)	67.1% (59.25, 74.27)
Πλήρης Ανταπόκριση, n (%)	14 (8.7%)
Μερική Ανταπόκριση, n (%)	94 (58.4%)
Διάρκεια Ανταπόκρισης*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	48/108 (44.4%)
Εύρος (μήνες)	1.8, 42.3
Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες% (95% ΔΕ)	83% (76, 90)
Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες% (95% ΔΕ)	75% (67, 84)
Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες% (95% ΔΕ)	63% (53, 73)
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από BICR, RECIST 1.1)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	82/161 (50.9%)
PFS στους 6 μήνες% (95% CI)	77% (70, 84)
PFS στους 9 μήνες% (95% CI)	66% (58, 74)
PFS στους 12 μήνες% (95% CI)	55% (47, 64)
Συνολική Επιβίωση *
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	38/161 (23.6%)
OS στους 6 μήνες% (95% CI)	91% (87, 96)
OS στους 9 μήνες% (95% CI)	86% (81, 92)
OS στους 12 μήνες% (95% CI)	81% (74, 87)

NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενη. Τα Διαστήματα Εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson. *Ποσοστά ελεύθερα συμβάντων βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier **Λογοκριμένα

Στους αξιολογήσιμους ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς με ROS1 θετικό ΜΜΚΠ με ≥12 μήνες παρακολούθησης (N = 94), το ORR ήταν 73.4% (95% CI: 63.3, 82), η διάμεση DoR ήταν 16.5 μήνες (95% CI: 14.6, 28.6) και η διάμεση PFS ήταν 16.8 μήνες, (95% CI: 12, 21.4).

Ενδοκρανιακή ανταπόκριση

Μια αξιολόγηση από τη BICR εντόπισε μια υποομάδα 46 ROS1-θετικών ασθενών με ΜΜΚΠ με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 24 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση, όπως εκτιμήθηκε από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, αναφέρθηκε σε 19 από αυτούς τους 24 ασθενείς (3 CR και 16 PR) ως ORR 79.2% (95% CI 57.8, 92.9). Το ποσοστό των ασθενών (95% CI) με DOR ≥6 μήνες, ≥9 μήνες και ≥12 μήνες ήταν 76% (56, 97), 62% (38, 86), και 55% (29, 80), αντίστοιχα (εκτιμήσεις Kaplan-Meier). Εννιά από αυτούς τους 24 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τις νέες πληροφορίες σχετικά με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν τουλάχιστον κάθε χρόνο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών θα επικαιροποιείται, όπως κρίνεται απαραίτητο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rozlytrek σε μια ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία θετικών στη σύντηξη γονιδίων NTRK τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών συμπαγών όγκων (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ROZLYTREK

expand_more

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το entrectinib και τον κύριο ενεργό του μεταβολίτη (M5), έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με θετικούς για σύντηξη γονιδίων NRTK συμπαγείς όγκους και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ και σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του entretinib και του M5 είναι γραμμική και δεν εξαρτάται από τη δόση ή από το χρόνο. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός μιας εβδομάδας για το entrectinib και εντός δύο εβδομάδων για το M5, με ημερήσια χορήγηση του Rozlytrek.

Το entrectinib είναι ένα ασθενές υπόστρωμα της P-gp με βάση τα in vitro δεδομένα. Η ακριβής in vivo συνεισφορά της P-gp είναι άγνωστη. Το M5 είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Το entrectinib δεν είναι υπόστρωμα της BCRP αλλά το M5 είναι υπόστρωμα της BCRP. Το entrectinib και το M5 δεν είναι υποστρώματα των OATP1B1 ή OATP1B3.

Απορρόφηση

Μετά από μία εφάπαξ, από του στόματος χορήγηση 600 mg Rozlytrek σε ασθενείς με θετικό στη σύντηξη γονιδίων NTRK και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, υπό συνθήκες σίτισης, το entrectinib απορροφήθηκε ταχέως φθάνοντας το χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) μετά από περίπου 4 έως 6 ώρες. Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 5 ημερών για το entrectinib με δοσολογία 600 mg άπαξ ημερησίως.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα του entrectinib.

Κατανομή

Το entrectinib και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του M5 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ανεξάρτητα από τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Στο ανθρώπινο πλάσμα, το entrectinib και το M5 είχαν παρόμοια πρόσδεση σε πρωτεΐνες με > 99% δεσμευμένο σε κλινικά σημαντική συγκέντρωση.

Κατόπιν μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης entrectinib, ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vz/F) ήταν 600 L, που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή του φαρμάκου. Το entrectinib έδειξε σταθερή κατάσταση αναλογίας συγκέντρωσης εγκεφάλου προς πλάσμα 0.4 έως 2.2 σε πολλαπλά ζωϊκά είδη (μύς, επίμυς και σκύλους) σε κλινικά σημαντικές συστηματικές εκθέσεις.

Βιομετασχηματισμός

Το entrectinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (~ 76%). Οι μικρές συνεισφορές από διάφορα άλλα CYPs και UGT1A4 εκτιμήθηκαν σε ποσοστό <25% συνολικά. Ο ενεργός μεταβολίτης Μ5 (που σχηματίζεται από το CYP3A4) και το άμεσο συζυγές του Ν-γλυκουρονιδίου, το M11 (που σχηματίζεται από το UGT1A4) είναι οι δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες που εντοπίστηκαν.

Αποβολή

Το μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK) υπολόγισε πως η διάμεση συσσώρευση σε σταθερή κατάσταση, κατόπιν χορήγησης 600 mg entrectinib άπαξ ημερησίως ήταν 1.89 (± 0.381) και 2.01 (± 0.437%) για το M5. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης [14C]-επισημασμένου entrectinib, 83% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (36% της δόσης ως αμετάβλητο entrectinib και 22% ως M5) με ελάχιστη απέκκριση στα ούρα (3%).

Το entrectinib και το M5 αντιπροσωπεύουν περίπου το 73% της ραδιενέργειας στη συστηματική κυκλοφορία στη Cmax και περίπου το ήμισυ της συνολικής ραδιενέργειας της AUCINF.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση υπολόγισε πως η εμφανής κάθαρση CL/F ήταν 19.6 L/ h και 52.4 L/ h για το entrectinib και το M5 αντίστοιχα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής του entrectinib και του Μ5 εκτιμήθηκαν πως είναι 20 ώρες και 40 ώρες αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το entrectinib έχει γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσης από 100 mg έως 600 mg.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεδομένα που αποκτήθηκαν από πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις δείχνουν ότι σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, μια δόση Rozlytrek 400 mg άπαξ ημερησίως για BSA εύρους 1.11-1.50 m2 και μια δόση Rozlytrek 600 mg άπαξ ημερησίως για BSA εύρους ≥ 1.51 m2 έχει ως αποτέλεσμα παρόμοια συστηματική έκθεση με αυτή που επιτυγχάνεται σε ενήλικες που λαμβάνουν 600 mg Rozlytrek, άπαξ ημερησίως.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκθεση του entrectinib σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και νεότερους ενήλικες, βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Αμελητέες ποσότητες entrectinib και του ενεργού μεταβολίτη M5 απεκκρίνονται αμετάβλητα στα ούρα (~ 3% της δόσης) υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση παίζει ελάσσονα ρόλο στην αποβολή του entrectinib. Βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων, η φαρμακοκινητική του entrectinib δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική του entrectinib είναι άγνωστη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς η αποβολή του entrectinib γίνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του entrectinib στο πλάσμα και/ή του κύριου ενεργού της μεταβολίτη M5. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του entrectinib με βάση την ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της μέτριας έως βαριάς ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του entrectinib είναι άγνωστη.

Επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, της φυλής και του φύλου

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του entrectinib με βάση την ηλικία (4 έως 86 έτη), το φύλο, τη φυλή (Ασιάτες, Μαύροι και Λευκοί) και το σωματικό βάρος (32 kg έως 130 kg).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το εντρεκτινίμπη και ο ενεργός του μεταβολίτης καταστέλλουν πολλαπλές οδούς που συμβάλλουν στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αυτή η καταστολή μετατοπίζει την ισορροπία υπέρ της απόπτωσης, αποτρέποντας έτσι την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων και συρρικνώνοντας τους όγκους.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το εντρεκτινίμπη είναι αναστολέας τυροσινικής κινάσης που δρα σε πολλαπλούς υποδοχείς. Λειτουργεί ως ανταγωνιστής ATP για την αναστολή των τροπομυοσινο-σχετιζόμενων υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, καθώς και της πρωτο-ογκογονιδιακής τυροσινικής κινάσης ROS1 και της αναπλαστικής λεμφωμικής κινάσης (ALK).

Οι υποδοχείς TRK παράγουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό μέσω σηματοδότησης κατάντη μέσω της μιτογόνο-ενεργοποιούμενης πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK), της φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης (PI3K) και της φωσφολιπάσης C-γ (PLC-γ).

Η ALK παράγει παρόμοια σηματοδότηση με την προσθήκη ενεργοποίησης JAK/STAT κατάντη.

Η αναστολή αυτών των οδών καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και μετατοπίζει την ισορροπία υπέρ της απόπτωσης, με αποτέλεσμα τη συρρίκνωση του όγκου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το εντρεκτινίμπη έχει Tmax 4-5 ώρες μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 600 mg. Η τροφή δεν προκαλεί σημαντική επίδραση στην έκταση της απορρόφησης.

Μετά από μία εφάπαξ ραδιοσημασμένη δόση εντρεκτινίμπη, το 83% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και το 3% στα ούρα. Από τη δόση στα κόπρανα, το 36% βρέθηκε ως εντρεκτινίμπη και το 22% ως M5.

Το εντρεκτινίμπη έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 551 L. Ο ενεργός μεταβολίτης, M5, έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 81.1 L. Το εντρεκτινίμπη είναι γνωστό ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η φαινομενική κάθαρση του εντρεκτινίμπη είναι 19.6 L/h, ενώ η φαινομενική κάθαρση του ενεργού μεταβολίτη M5 είναι 52.4 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το εντρεκτινίμπη συνδέεται σε ποσοστό άνω του 99% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το CYP3A4 είναι υπεύθυνο για το 76% του μεταβολισμού του εντρεκτινίμπη στους ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού στον ενεργό μεταβολίτη, M5. Το M5 έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με το εντρεκτινίμπη και βρίσκεται περίπου στο 40% της σταθερής συγκέντρωσης του μητρικού φαρμάκου.

Σε αρουραίους, έχουν ταυτοποιηθεί έξι in vivo μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων των N-απελευθερωμένων, N-οξειδωμένων, υδροξυλιωμένων και γλυκουρονιδικών συζευγμένων μεταβολιτών.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Το εντρεκτινίμπη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 20 ώρες. Ο ενεργός μεταβολίτης, M5, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 40 ώρες.

MeSH classification

expand_more

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

20 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

άνω του 99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

25141092

Μοριακός τύπος

C31H34F2N6O2

Μοριακό βάρος

560.6

IUPAC

N-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide

InChIKey

HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.