CERITINIB

Η θεραπεία με Zykadia θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Έλεγχος ALK

Απαιτείται επικυρωμένη δοκιμασία ALK ακριβείας για την επιλογή των ALK-θετικών ασθενών με ΜΜΚΠ (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η ALK-θετική κατάσταση ΜΜΚΠ θα πρέπει να θεμελιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Zykadia. Η εκτίμηση του ALK-θετικού ΜΜΚΠ θα πρέπει να πραγματοποιείται από εργαστήρια, τα οποία έχουν επιδείξει επάρκεια στη χρήση της συγκεκριμένης τεχνολογίας.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Zykadia είναι 450 mg λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση με τροφή είναι 450 mg λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος. Σε περίπτωση παράλειψης μίας δόσης, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη δόση που παραλήφθηκε εκτός αν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών. Εάν παρουσιαστεί εμετός κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά πρέπει να συνεχίσει με την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Το Zykadia θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν δόση 150 mg ημερησίως λαμβανόμενη με τροφή.

Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή της δόσης ή/και μείωση της δόσης του Zykadia βάσει της ασφάλειας και ανεκτικότητας του ατόμου. Σε περίπτωση που απαιτείται μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας η οποία δεν περιλαμβάνεται στον Πίνακα 1, τότε η μείωση αυτή θα πρέπει να επιτυγχάνεται με σταδιακή μείωση της τάξεως των 150 mg ημερησίως. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρώιμου εντοπισμού και αντιμετώπισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα περίθαλψης. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zykadia 450 mg με τροφή, 10% των ασθενών παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία απαίτησε μία τουλάχιστον μείωση της δόσης και το 42% των ασθενών παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία απαίτησε τουλάχιστον μία διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη μείωση της δόσης ήταν 8 εβδομάδες. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσωρινή διακοπή, μείωση ή οριστική διακοπή της δόσης του Zykadia για την αντιμετώπιση επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR).

Πίνακας 1 Προσαρμογή της δόσης και συστάσεις αντιμετώπισης των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADR) για το Zykadia

| Κριτήρια |

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ηπατοτοξικότητα

Περιστατικά ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν σε 1,1% των ασθενών που έλαβαν ceritinib σε κλινικές μελέτες. Αυξήσεις σε 3ου ή 4ου βαθμού αυξημένες τιμές ALT παρατηρήθηκαν στο 25% των ασθενών. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν αντιμετωπίσιμη μέσω προσωρινής διακοπής της δόσης και/ή μείωσης της δόσης. Λίγα συμβάντα έχρηζαν προσωρινής διακοπής της θεραπείας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και της ολικής χολερυθρίνης) πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών μηνών θεραπείας και μηνιαίως, στη συνέχεια. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένες τρανσαμινάσες, πρέπει να πραγματοποιείται συχνότερη παρακολούθηση των ηπατικών τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης σύμφωνα με τις κλινκές ενδείξεις (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η δόση πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία). Η περιορισμένη εμπειρία σε αυτούς τους ασθενείς έδειξε επιδείνωση της υποκείμενης νόσου (ηπατική εγκεφαλοπάθεια) σε 2 από τους 10 ασθενείς που εκτέθηκαν σε εφάπαξ δόσεις ceritinib 750 mg υπό συνθήκες νηστείας (βλ. Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές). Άλλοι παράγοντες πέραν της υπό μελέτη θεραπείας θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει τα περιστατικά ηπατικής εγκεφαλοπάθειας που παρατηρήθηκαν, ωστόσο, η σχέση μεταξύ της υπό μελέτη θεραπείας και των περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία).

Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες. Τα περισσότερα από αυτά τα σοβαρά/απειλητικά για τη ζωή περιστατικά βελτιώθηκαν ή απέδραμαν με προσωρινή διακοπή της θεραπείας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας. Θα πρέπει να αποκλειστούν οι άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας, και το Zykadia πρέπει να διακόπτεται οριστικά στους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με οποιουδήποτε βαθμού σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD/πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παράταση του διαστήματος QT

Παράταση του QTc έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλικών ταχυαρρυθμιών (π.χ. ριποειδή ταχυκαρδία (torsade de pointes)) ή αιφνίδιου θανάτου.

Η χρήση του Zykadia σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT θα πρέπει να αποφέυγεται. Τα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι του ceritinib θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που έχουν προϋπάρχουσα βραδυκαρδία, (καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 60 παλμούς ανά λεπτό [bpm]), ασθενείς που έχουν ιστορικό ή προδιάθεση παράτασης του QTc, ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και/ή διαταραχές ηλεκτρολυτών. Περιοδική παρακολούθηση με ΗΚΓ και η περιοδική παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών (π.χ. του καλίου) συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Σε περίπτωση εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, διορθώστε τους ηλεκτρολύτες σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Το Zykadia θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν QTc >500 msec ή μεταβολή >60 msec από την αρχική εκτίμηση και ριποειδή ταχυκαρδία (torsade de pointes) ή πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία ή σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας. Η χορήγηση του Zykadia θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς που εμφανίζουν QTc >500 msec σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά ΗΚΓ μέχρι την ανάκαμψη στην αρχική τιμή ή μέχρι QTc ≤480 msec, στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη κατά 150 mg (βλ. Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές).

Βραδυκαρδία

Ασυμπτωματικά περιστατικά βραδυκαρδίας (καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 60 bpm) έχουν παρατηρηθεί σε 21 από τους 925 (2,3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες.

Η χρήση του Zykadia σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία (π.χ. βήτα αποκλειστές, μη διϋδροπυριδινικούς αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, κλονιδίνη και διγοξίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται όσο το δυνατό περισσότερο. Ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά. Σε περιπτώσεις συμπτωματικής βραδυκαρδίας, η οποία δεν είναι απειλητική για τη ζωή, η χορήγηση του Zykadia θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω, θα πρέπει να αξιολογείται η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων και θα πρέπει να τροποποιείται η δόση του Zykadia, εάν είναι απαραίτητο. Σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή βραδυκαρδίας, το Zykadia θα πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν δεν εντοπιστεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο συμβάλλει στη βραδυκαρδία. Ωστόσο, εάν η βραδυκαρδία συσχετιστεί με κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία ή υπόταση, η χορήγηση του Zykadia θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω. Εάν το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να προσαρμοστεί ή να διακοπεί, το Zykadia θα πρέπει να ξεκινήσει πάλι με μειωμένη κατά 150 mg μετά από την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω, με συχνή παρακολούθηση (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε μία μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας, διάρροια, ναυτία, ή έμετος παρουσιάστηκαν στο 74,2% των 89 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zykadia στη συνιστώμενη δόση των 450 mg λαμβανόμενη με τροφή και ήταν κυρίως περιστατικά Βαθμού 1 (49,4%). Ένας ασθενής (1,1%) παρουσίασε διάρροια Βαθμού 3. Σε επτά ασθενείς (7,9%) απαιτήθηκε η διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου λόγω διάρροιας ή ναυτίας. Η επίπτωση και η βαρύτητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zykadia 750 mg σε κατάσταση νηστείας (διάρροια 76%, ναυτία 50%, έμετος 56%. 12% ανέφεραν ένα περιστατικό Βαθμού 3/4) σε σύγκριση με 450 mg με τροφή (διάρροια 56% ναυτία 50%, έμετος 35%. 1,1% ανέφεραν περιστατικό Βαθμού 3/4).

Δεν απαιτήθηκε σε κανέναν ασθενή μείωση της δόσης ή πλήρης διακοπή του Zykadia λόγω διάρροιας, ναυτίας, ή εμέτου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται χρησιμοποιώντας καθιερωμένη φροντίδα, συμπεριλαμβανομένων αντιδιαρροϊκών, αντιεμετικών ή αποκατάστασης των υγρών, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται εφόσον κρίνεται απαραίτητο (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί έμετος κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν μια επιπλέον δόση αλλά να συνεχίζουν με τις επόμενες προγραμματισμένες δόσεις.

Υπεργλυκαιμία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπεργλυκαιμίας (όλων των βαθμών) σε λιγότερο από το 10% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ceritinib σε κλινκές μελέτες. Αναφέρθηκε υπεργλυκαιμία 3ου-4ου στο 5,4% των ασθενών. Ο κίνδυνος υπεργλυκαιμίας ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και/ή ταυτόχρονη χρήση στεροειδών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται όσον αφορά τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Zykadia και κατά διαστήματα στη συνέχεια σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων κατά της υπεργλυκαιμίας θα πρέπει να ξεκινά ή να βελτιστοποιείται σύμφωνα με τις ενδείξεις (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αυξήσεις της λιπάσης και/ή της αμυλάσης

Αυξήσεις της λιπάσης η/και της αμυλάσης έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης πριν την έναρξη της θεραπείας με Zykadia και έπειτα περιοδικά σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Περιστατικά παγκρεατίτιδας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ceritinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση του ceritinib στο πλάσμα

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A

Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 450 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με κετοκοναζόλη (200 mg δις ημερησίως για 14 ημέρες), η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας των CYP3A/Pgp, είχε ως αποτέλεσμα 2,9 φορές και 1,2 φορές αύξηση της AUCinf και της Cmax του ceritinib, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο ceritinib. Μέσω προσομοιώσεων προβλέφθηκε ότι AUC σταθερής κατάστασης του ceritinib σε μειωμένες δόσεις μετά από συγχορήγηση με κετοκοναζόλη 200 mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες είναι παρόμοια με την AUC σταθερής κατάστασης του ceritinib που χορηγείται μόνο του. Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών CYP3A αναστολέων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zykadia. Αν δεν είναι δυνατό να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (στους οποίους περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων, η ριτοναβίρη, η σακουιναβίρη, η τελιθρομυκίνη, η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η ποσακοναζόλη και η νεφαζοδόνη), μειώστε τη δόση του ceritinib κατά το ένα τρίτο περίπου με προσέγγιση προς το πλησιέστερο πολλαπλάσιο της περιεκτικότητας των 150 mg. Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, επιστρέψτε στη δόση που λαμβάνονταν πριν την έναρξη της χορήγησης του ισχυρού αναστολέα CYP3A.

Αναστολείς P-gp

Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αποτελεί υπόστρωμα για την αντλία εκροής γλυκοπρωτεΐνη -P (Pgp). Εάν το ceritinib χορηγηθεί με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την Pgp, είναι πιθανή η αύξηση της συγκέντρωσης του ceritinib. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της Pgp και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του ceritinib στο πλάσμα

Ισχυροί επαγωγείς CYP3A και P-gp

Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 750 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως για 14 ημέρες), η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας των CYP3A/Pgp, είχε ως αποτέλεσμα ελάττωση κατά 70% και 44% της AUCinf και της Cmax του ceritinib, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο ceritinib. Η συγχορήγηση του ceritinib με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A/Pgp μειώνει τις συγκεντρώσεις του ceritinib στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε αυτούς περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βότανο St. John (Hypericum perforatum). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων της Pgp.

Παράγοντες που επηρεάζουν το γαστρικό pH

To ceritinib παρουσιάζει pH-εξαρτώμενη διαλυτότητα και in vitro γίνεται δυσδιάλυτο όσο το pH αυξάνει. Παράγοντες που μειώνουν το οξύ (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, αντιόξινα) μπορεί να μεταβάλουν τη διαλυτότητα του ceritinib και να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 750 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (esomeprazole) 40 mg ημερησίως για 6 ημέρες σε υγιή σε κατάσταση νηστείας άτομα, μείωσε την AUC του ceritinib κατά 76% και τη Cmax κατά 79%. Η μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων σχεδιάστηκε ώστε να παρατηρηθεί η επίδραση αναστολέα της αντλίας πρωτονίων κατά το χειρότερο δυνατό σενάριο, αλλά κατά την κλινική χρήση η επίδραση αναστολέα της αντλίας πρωτονίων στην έκθεση στο ceritinib φαίνεται να είναι λιγότερο έντονη. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για να αξιολογηθεί η επίδραση παραγόντων που μειώνουν το γαστρικό οξύ στη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib σε σταθερή κατάσταση. Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων αντλίας πρωτονίων, καθώς η έκθεση στο ceritinib μπορεί να μειωθεί. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση Η2 αναστολέων ή αντιόξινων. Ωστόσο ο κίνδυνος μιας κλινικά σχετικής μείωσης στη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib είναι πιθανά χαμηλότερος με ταυτόχρονη χρήση Η2 αναστολέων όταν αυτοί χορηγούνται 10 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση του ceritinib και με αντιόξινα αν αυτά χορηγούνται 2 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση του ceritinib.

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το ceritinib

Υποστρώματα των CYP3A και CYP2C9

Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αναστέλει ανταγωνιστικά τον μεταβολισμό ενός υποστρώματος του CYP3A, της μιδαζολάμης, και ενός υποστρώματος του CYP2C9, της δικλοφαινάκης. Παρατηρήθηκε, επίσης, εξαρτώμενη από τον χρόνο αναστολή του CYP3A. Το ceritinib έχει ταξινομηθεί in vivo ως ισχυρός CYP3A4 αναστολέας και έχει την δυνατότητα να αλληλεπιδρά με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ορού του άλλου προϊόντος. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης μιδαζολάμης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A) μετά από 3 εβδομάδες χορήγησης ceritinib σε ασθενείς (750 mg ημερησίως σε κατάσταση νηστείας) αυξησε την AUCinf (90% CI) κατά 5,4 φορές (4,6, 6,3) σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη μόνο. Η συγχορήγηση του ceritinib με υποστρώματα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A ή με υποστρώματα του CYP3A, τα οποία είναι γνωστό ότι έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κετιαπίνη, κινιδίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλντεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, τακρόλιμους, αλφαιντανύλη και σιρόλιμους) θα πρέπει να αποφεύγεται και εάν είναι δυνατόν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι λιγότερο ευαίσθητα την αναστολή του CYP3A4. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τους, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A και έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες. Το ceritinib έχει ταξινομηθεί in vivo ως ασθενής αναστολέας του CYP2C9. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9) μετά από 3 εβδομάδες χορήγησης ceritinib σε ασθενείς (750 mg ημερησίως σε κατάσταση νηστείας) αύξησε την S-warfarin AUCinf (90% CI) κατά 54% (36%, 75%) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνο. Η συγχορήγηση του ceritinib με υποστρώματα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 ή υποστρώματα του CYP2C9 που είναι γνωστό ότι έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. φαινυντοΐνη και βαρφαρίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τους, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP2C9 και έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες. Αν η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί θα πρέπει να εξετάζεται η αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του διεθνούς ομαλοποιημένου κλάσματος (INR).

Υποστρώματα των CYP2A6 και CYP2E1

Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αναστέλλει επίσης τα CYP2A6 και CYP2E1 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Επομένως, το ceritinib μπορεί δυνητικά να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται πρωτίστως από αυτά τα ένζυμα. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων των CYP2A6 και CYP2E1 και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Κίνδυνος επαγωγής άλλων ενζύμων που ρυθμίζονται από υποδοχέα του πρεγνανίου (PXR) εκτός του CYP3A4 δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. Η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χορήγησης από του στόματος αντισυλληπτικών ενδέχεται να μειωθεί.

Παράγοντες που είναι υποστρώματα μεταφορέων

Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib δεν αναστέλλει τις κορυφαίες αντλίες εκροής, MRP2, τους ηπατικούς μεταφορείς πρόσληψης OATP1B1 ή OATP1B3, τους νεφρικούς μεταφορείς πρόσληψης οργανικών ανιόντων OAT1 και OAT3, ή τους μεταφορείς πρόσληψης οργανικών κατιόντων OCT1 ή OCT2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Επομένως, είναι απίθανο να συμβούν κλινικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ως αποτέλεσμα της διαμεσολαβούμενης από το ceritinib αναστολής των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων. Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib προβλέπεται να αναστέλλει τις σπλαχνικές Pgp και BCRP σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Για το λόγο αυτό το ceritinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από αυτές τις πρωτεΐνες. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων της BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, τοποτεκάνη, σουλφασαλαζανίνη) και υποστρωμάτων της P-gp (διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) και οι ανεπιθύμητε ενέργειες να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε παράταση του QT με το ceritinib. Επομένως, το ceritinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή ενδέχεται να αναπτύξουν παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτικά σκευάσματα όπως αντιαρρυθμικά κατηγορίας 1 (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, δισοπιραμίδη) ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη) ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του QT όπως δομπεριδόνη, δροπεριδόλη, χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, σισαπρίδη και μοξιφλοξασίνη. Σε περίπτωση συνδυασμού τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων ενδείκνυται η παρακολούθηση του διαστήματος QT (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αλληλεπιδράσεις με τροφές/ποτά

Το Zykadia πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib αυξάνεται παρουσία τροφής. Για ασθενείς που παρουσιάζουν κάποια ταυτόχρονη ιατρική πάθηση και δεν μπορούν να λάβουν το Zykadia με τροφή, το Zykadia μπορεί να ληφθεί με άδειο στομάχι σύμφωνα με το εναλλακτικό θεραπευτικό σχήμα συνεχούς αγωγής κατά το οποίο δεν θα πρέπει να καταναλώνεται τροφή για τουλάχιστον δύο ώρες πριν και μία ώρα μετά τη χορήγηση. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να εναλλάσσουν μεταξύ χορήγησης με και χωρίς τροφή. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται κατάλληλα, δηλαδή για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 450 mg ή 300 mg με τροφή, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε 750 mg ή 450 mg αντίστοιχα, λαμβανόμενα με άδειο στομάχι (βλ. Φαρμακοκινητικές) και για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 150 mg με τροφή, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Για επακόλουθες προσαρμογές της δόσης και συστάσεις για το χειρισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών, παρακαλούμε ακολουθείστε τον πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία). Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση υπό συνθήκες νηστείας είναι 750 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες προκειμένου να αποφύγουν το γκρέιπφρουτ και τον χυμό γκρέιπφρουτ καθώς μπορεί να αναστέλλουν το CYP3A στο εντερικό τοίχωμα και ενδέχεται να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στη συνέχεια αποτυπώνουν την έκθεση στο Zykadia 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας 925 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ σε μία ομάδα επτά κλινικών μελετών περιλαμβανομένων δύο τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με ενεργό φάρμακο, μελετών φάσης 3 (μελέτες Α2301 και Α2303). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο Zykadia 750 mg σε κατάσταση νηστείας ήταν 44,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1 έως 200,1 εβδομάδες). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADR) με επίπτωση ≥10% σε ασθενείς υπό θεραπεία με Zykadia 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας ήταν η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος, η κόπωση, οι μη φυσιολογικές τιμές στις ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, το κοιλιακό άλγος, η μειωμένη όρεξη, το μειωμένο σωματικό βάρος η δυσκοιλιότητα, η αυξημένη κρεατινίνη αίματος, το εξάνθημα, η αναιμία, και η οισοφαγική διαταραχή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φάρμακου 3-4ου βαθμού με επίπτωση ≥5% σε ασθενείς υπό θεραπεία με Zykadia 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας ήταν οι μη φυσιολογικές τιμές στις ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, η κόπωση, ο εμετός, η υπεργλυκαιμία, η ναυτία και η διάρροια. Στη μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας A2112 (ASCEND-8) τόσο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με προχωρημένο ALK-θετικό ΜΜΚΠ, το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Zykadia στη συνιστώμενη δόση των 450 mg με τροφή (Ν=89) ήταν σύμφωνο με αυτό του Zykadia 750 mg σε κατάσταση νηστείας (Ν=90), εκτός από τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου, επιτυγχάνοντας ταυτόχρονα συγκρίσιμη έκθεση σε σταθερή κατάσταση (βλ. Φαρμακοδυναμικές και υποπαράγραφο γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADR) υπό μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADR) που έχει αναφερθεί με το Zykadia σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 750 mg σε κατάσταση νηστείας (N=925) σε επτά κλινικές μελέτες. Η συχνότητα επιλεγμένων γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ναυτία και έμετος) βασίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 450 mg μία φορά την ημέρα με τροφή (Ν=89). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADR) παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία συστήματος οργάνων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπρόσθετα, παρέχεται, επίσης, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III) για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου (ADR): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zykadia

| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Προτιμώμενος όρος |—|—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————- ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Zykadia (ceritinib) is an oral ALK (anaplastic lymphoma kinase) inhibitor. It is used to treat ALK-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). This bundle summarizes its dosage, interactions, side effects, pharmacodynamics, and pharmacokinetics as per the provided text.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zykadia και έως 3 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ceritinib σε έγκυο γυναίκα. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Zykadia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με το ceritinib.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ceritinib/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με Zykadia, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Γονιμότητα

Δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσει το Zykadia στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί και ανοσορυθμιστικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XE28.

Μηχανισμός δράσης

Το ceritinib είναι ένας από του στόματος λαμβανόμενος υψηλής εκλεκτικότητας και δραστικότητας αναστολέας της ALK. Το ceritinib αναστέλλει την αυτο-φωσφορυλίωση της ALK, την διαμεσολαβούμενη από την ALK φωσφορυλίωση πρωτεϊνών σηματοδότησης καθόδου και τον πολλαπλασιασμό των εξαρτώμενων από την ALK-καρκινικών κυττάρων τόσο in vitro όσο και in vivo. Η αντιμετάθεση του ALK προσδιορίζει την έκφραση της προκύπτουσας πρωτεΐνης σύντηξης και την επακόλουθη παρεκκλίνουσα σηματοδότηση της ALK στο ΜΜΚΠ. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ΜΜΚΠ, το EML4 λειτουργεί ως εταίρος αντιμετάθεσης για το ALK. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μία πρωτεΐνη σύντηξης EML4ALK, η οποία περιέχει την περιοχή πρωτεϊνικής κινάσης της ALK συντηγμένη στο N-τελικό άκρο του EML4. Το ceritinib έχει καταδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό έναντι της δραστηριότητας της EML4ALK σε μία κυτταρική σειρά ΜΜΚΠ (H2228), προκαλώντας αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού in vitro και αποδρομή των όγκων σε προερχόμενα από H2228 ξενομοσχεύματα σε επίμυες και αρουραίους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Προχωρημένος ALK-θετικός ΜΜΚΠ χωρίς προηγούμενη θεραπεία-τυχαιοποιημένη φάσης 3 Μελέτη Α2301 (ASCEND-4)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Zykadia για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ΑLK-θετικό ΜΜΚΠ οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως συστηματική αντικαρκινική θεραπεία (περιλαμβανομένου αναστολέα της ALK) με την εξαίρεση συμπληρωματικής ή εισαγωγικής θεραπείας επιδείχθηκε σε μια παγκόσμια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη φάσης 3 τη Μελέτη A2301 Συνολικά 376 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 (Διαστρωμάτωση σύμφωνα με την κατάσταση απόδοσης του ΠΟΥ, προηγούμενη εισαγωγική/συμπληρωματική χημειοθεραπεία και παρουσία/απουσία εγκεφαλικής μετάστασης κατά την διαλογή) ώστε να λάβουν είτε ceritinib (750 mg ημερησίως, σε κατάσταση νηστείας) είτε χημειοθεραπεία (με βάση την επιλογή του ερευνητή πεμετρεξίδη [500 mg/m2] συν σισπλατίνη [75 mg/m2] ή καρβοπλατίνη [AUC 5-6], χορηγούμενα κάθε 21 ημέρες). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν 4 κύκλους χημειοθεραπείας (επαγωγή) χωρίς επιδείνωση της νόσου έλαβαν στη συνέχεια πεμετρεξίδη (500 mg/m2) ως μονοθεραπεία συντήρησης κάθε 21 ημέρες. Εκατόν ογδόντα εννέα (189) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο ceritinib και εκατόν ογδόντα επτά (187) τυχαιοποιήθηκαν σε χημειοθεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 22 έως 81 έτη, 78,5% των ασθενών ήταν νεότεροι από 65 ετών. Συνολικά 57,4% των ασθενών ήταν γυναίκες. 53,7% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Καυκάσιοι, το 42,0% Ασιάτες, 1,6% Μαύροι και 2,6% άλλες φυλές. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα (96,5%) και είτε δεν ήταν ποτέ καπνιστές είτε ήταν πρώην καπνιστές (92,0%). Η κατάσταση απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ήταν 0/1/2 στο 37,0%/56,4%/6,4% των ασθενών και 32,2% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. 59,5% των ασθενών με εγκεφαλική μετάσταση κατά την έναρξη δεν έλαβαν προηγούμενη ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο. Οι ασθενείς με συμπτωματικές μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) που ήταν νευρολογικά ασταθείς ή απαίτησαν αυξημένες δόσεις στεροειδών σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από τη διαλογή για τη διαχείριση των συμπτωμάτων από το ΚΝΣ, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Στους ασθενείς επετράπη να συνεχιστεί η καθορισμένη από τη μελέτη θεραπεία και μετά από την αρχική επιδείνωση σε περίπτωση συνεχιζόμενου κλινικού οφέλους σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας μπορούσαν να λάβουν ceritinib (διασταύρωση) σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου όπως αυτή καθορίζεται από τα κριτήρια RECIST επιβεβαιωμένης από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC). Εκατόν πέντε (105) ασθενείς από τους 145 ασθενείς (72,4%) που διέκοψαν τη θεραπεία στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν ακολούθως αναστολέα της ALK ως πρώτη αντινεοπλασματική θεραπεία. Από αυτούς τους ασθενείς 81 έλαβαν ceritinib. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 19,7 μήνες (από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία αποκοπής). Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της, δείχνοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς επιδείνωση (PFS) σύμφωνα με την BIRC (βλ. Πίνακα 3 και Εικόνα 1). Το όφελος του ceritinib στην PFS ήταν συνεπές σύμφωνο με την εκτίμηση του ερευνητή και σε ποικίλες υποομάδες, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατηγορία καπνίσματος, την κατάσταση απόδοσης ECOG και η επιβάρυνση από τη νόσο. Τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση (OS) δεν ήταν ώριμα με 107 θανάτους που αντιπροσωπεύουν το περίπου 42,3% των απαιτούμενων περιστατικών για την τελική ανάλυση της OS. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη Α2301 συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 1 και την Εικόνα 2 αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Τα μέγιστα επίπεδα του ceritinib στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται περίπου σε 4 έως 6 ώρες μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση στους ασθενείς. Η από του στόματος απορρόφηση υπολογίστηκε ότι είναι ≥25% με βάση τα ποσοστά μεταβολιτών στα κόπρανα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib δεν έχει προσδιοριστεί. Η συστηματική έκθεση του ceritinib αυξήθηκε όταν χορηγείται μαζί με τροφή. Οι τιμές της AUCinf του ceritinib ήταν περίπου 58% και 73% υψηλότερες (Cmax περίπου 43% και 41% υψηλότερη) σε υγιή άτομα όταν μία εφάπαξ δόση 500 mg ceritinib χορηγήθηκε με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος (που περιείχε περίπου 330 θερμίδες και 9 γραμμάρια λίπους) και με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος, (που περιείχε περίπου 1.000 θερμίδες και 58 γραμμάρια λίπους) αντίστοιχα σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Σε μία μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας την A2112 (ASCEND-8) σε ασθενείς η οποία συνέκρινε Zykadia 450 mg ή 600 mg την ημέρα με τροφή (περίπου 100 έως 500 θερμίδες και 1,5 έως 15 γραμμάρια λίπους) με 750 mg την ημέρα σε κατάσταση νηστείας (δόση και διατροφική κατάσταση όπως εγκρίθηκαν αρχικά), δεν υπήρχε κλινικά ουσιώδης διαφορά στη συστημική έκθεση σταθερής κατάστασης του ceritinib για τον κλάδο των 450 mg με τροφή (Ν=36) σε σύγκριση με τον κλάδο των 750 mg σε κατάσταση νηστείας (Ν=31), με μικρές μόνο αυξήσεις κατά τη σταθερή κατάσταση AUC (90% CI) κατά 4% (-13%, 24%) και Cmax (90% CI) κατά 3% (-14%, 22%). Σε αντίθεση, η AUC σταθερής κατάστασης (90% CI) και Cmax (90% CI) για τον κλάδο των 600 mg με τροφή (N=30) αυξήθηκε κατά 24% (3%, 49%) και 25% (4%, 49%), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τον κλάδο των 750 mg σε κατάσταση νηστείας. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Zykadia είναι 450 mg λαμβανόμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα με τροφή (βλ. Δοσολογία). Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του ceritinib σε ασθενείς, η έκθεση του πλάσματος στο ceritinib, όπως αποτυπώνεται στην Cmax και την AUClast, αυξήθηκε σε αναλογία με τη δόση σε εύρος δόσεων από 50 έως 750 mg σε κατάσταση νηστείας. Σε αντίθεση με τα δεδομένα για την εφάπαξ δόση, η συγκέντρωση προ της δόσης (Cmin) μετά από επαναλαμβανόμενη ημερήσια δοσολογία φάνηκε να αυξάνεται με τρόπο μεγαλύτερο από ότι ανάλογα με τη δόση.

Κατανομή

Η δέσμευση του ceritinib σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι περίπου 97% με τρόπο ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση, από τα 50 ng/ml έως τα 10.000 ng/ml. Το ceritinib διαθέτει επίσης ελαφρώς κατά προτίμηση κατανομή στα ερυθρά αιμοσφαίρια, σε σχέση με το πλάσμα, με μέση in vitro αναλογία αίμα/πλάσμα της τάξης του 1,35. In vitro μελέτες προτείνουν ότι το ceritinib είναι υπόστρωμα για την γλυκοπρωτεΐνη-P (Pgp), αλλά όχι για την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) ή για την πρωτεΐνη-2 πολλαπλής αντοχής (MRP2). Η in vitro προκύπτουσα παθητική διαπερατότητα του ceritinib προσδιορίστηκε ότι είναι χαμηλή. Στους αρουραίους, το ceritinib διαπερνά τον ακέραιο αιματοεγκεφαλικό φραγμό με λόγο έκθεσης εγκεφάλου/αίματος (AUCinf) της τάξεως περίπου του 15%. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να σχετίζονται με το λόγο έκθεσης εγκεφάλου/αίματος στους ανθρώπους.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το CYP3A ήταν το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στην μεταβολική κάθαρση του ceritinib. Μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιενεργού ceritinib σε δόση 750 mg σε κατάσταση νηστείας, το ceritinib ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα. Διαπιστώθηκε ότι συνολικά κυκλοφορούν στο πλάσμα 11 μεταβολίτες σε χαμηλά επίπεδα με μέση συνεισφορά στην ραδιοενεργή AUC της τάξης του ≤2,3% για κάθε μεταβολίτη. Τα κύρια μονοπάτια βιομετασχηματισμού που εντοπίστηκαν σε υγιή άτομα περιέλαβαν μονοοξυγόνωση, O-απαλκυλίωση και N-φορμυλίωση. Τα δευτερεύοντα μονοπάτια βιομετασχηματισμού που αφορούν στα κύρια προϊόντα του βιομετασχηματισμού περιελάμβαναν τη γλυκουρονιδίωση και την αφυδρογόνωση. Επίσης παρατηρήθηκε προσθήκη μίας θειολο-ομάδας στο O-απαλκυλιωμένο ceritinib.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις ceritinib σε κατάσταση νηστείας, ο εμφανής γεωμετρικός μέσος φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής (T½) του ceritinib κυμαινόταν από 31 έως 41 ώρες στους ασθενείς σε εύρος δόσεων 400 έως 750 mg. Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσεων ceritinib οδηγεί σε επίτευξη σταθερής κατάστασης σε περίπου 15 ημέρες και στη συνέχεια παραμένει σταθερή, με γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης της τάξης του 6,2 μετά από 3 εβδομάδες ημερήσιας δοσολογίας. Η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ceritinib ήταν μικρότερη σε σταθερή κατάσταση (33,2 λίτρα/ώρα) μετά από ημερήσια χορήγηση δόσης των 750 mg σε σχέση με την εφάπαξ δόση των 750 mg από του στόματος (88,5 λίτρα/ώρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι το ceritinib εμφανίζει μη-γραμμική φαρμακοκινητική με την πάροδο του χρόνου. Η κύρια οδός αποβολής του ceritinib και των μεταβολιτών του είναι με τα κόπρανα. Η ανάκτηση του αμετάβλητου ceritinib από τα κόπρανα αντιστοιχεί στο 68% μίας από του στόματος δόσης. Μόνο 1,3% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης ανακτάται στα ούρα

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης ceritinib (750 mg σε κατάσταση νηστείας) αξιολογήθηκε σε άτομα με ήπια (κατηγορία Child-Pugh A, N=8), μέτρια (κατηγορία Child-Pugh class B, N=7), ή σοβαρή (κατηγορία Child-Pugh C, N=7) ηπατική δυσλειτουργία και σε 8 υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η γεωμετρική μέση AUCinf (unbound AUCinf) του ceritinib αυξήθηκε κατά 18% (35%) και 2% (22%) σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η γεωμετρική μέση AUCinf (unbound AUCinf) του ceritinib αυξήθηκε κατά 66% (108%) σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη φαρμακοκινητικής υπό σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η αποβολή του ceritinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα (1,3% της εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενης δόσης). Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού 345 ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60 έως <90 ml/min), 82 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 to <60 ml/min) και 546 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (≥90 ml/min), οι εκθέσεις στο ceritinib ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, υποδεικνύοντας ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 ml/min) δεν συμπεριλήφθησαν στις κλινικές μελέτες του Zykadia (βλ. Δοσολογία).

Επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου και της φυλής

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η φυλή δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ceritinib.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το ceritinib εκτιμήθηκε σε επτά κλινικές μελέτες με το Zykadia. Συνελέγησαν διαδοχικά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση για να αξιολογηθεί η επίδραση του ceritinib στο διάστημα QT σε 925 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zykadia 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας. Μία ανάλυση κατηγορικής απόκλισης των δεδομένων του ΗΚΓ έδειξε νέο QTc >500 msec σε 12 ασθενείς (1,3%). Υπήρξαν 58 ασθενείς (6,3%) με αύξηση του QTc από την αρχική εκτίμηση >60 msec. Μία κεντρική ανάλυση τάσης των δεδομένων του QTc σε μέση συγκέντρωση σταθερής κατάστασης από τη Μελέτη A2301 το άνω όριο του αμφίπλευρου 90% CI για το QTc ήταν 15,3 msec αύξηση από την αρχική τιμή για το Zykadia στη δόση των 750 mg σε κατάσταση νηστείας. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι το ceritinib προκαλεί εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση του QTc (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).