ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EG01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TEMSIROLIMUS

Τεμσιρόλιμους

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

TORISEL

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-TORISEL

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Καρκίνωμα νεφρών)

Δόση25 mg

Ενδοφλέβια έγχυση 30-60 λεπτών, μία φορά την εβδομάδα. Πρέπει να χορηγείται διφαινυδραμίνη 25 mg έως 50 mg (ή παρόμοιο αντιισταμινικό) ενδοφλεβίως περίπου 30 λεπτά πριν την έναρξη της κάθε δόσης temsirolimus (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ενήλικες (Λέμφωμα από κύτταρα μανδύα)

Δόση175 mg (για 3 εβδομάδες), ακολουθούμενο από 75 mg

Ενδοφλέβια έγχυση 30-60 λεπτών, μία φορά την εβδομάδα. Η θεραπεία συνεχίζεται έως ότου ο ασθενής δεν έχει πλέον κλινικό όφελος ή έως μη αποδεκτή τοξικότητα. Μειώσεις δόσης: Αρχική δόση 175 mg, στη συνέχεια 75 mg, 50 mg, 25 mg. Προσαρμογές δόσης βάσει ANC και αιμοπεταλίων.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται καμία ειδική προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Προσεκτική χρήση σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Καρκίνωμα νεφρών, ήπια έως μέτρια)

Δε συνιστάται καμία προσαρμογή στη δοσολογία. Προσεκτική χρήση γενικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Καρκίνωμα νεφρών, σοβαρή, με αιμοπετάλια ≥100 x 10^9/l)

Δόση10 mg

Ενδοφλεβίως με έγχυση 30-60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Λέμφωμα από κύτταρα μανδύα, ήπια)

Δε συνιστάται καμία προσαρμογή στη δοσολογία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Λέμφωμα από κύτταρα μανδύα, μέτρια ή σοβαρή)

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. Αντενδείξεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του temsirolimus σε παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις RCC και MCL. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για νευροβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα και γλοίωμα υψηλού βαθμού λόγω αμφιβολιών για την αποτελεσματικότητα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

block

SPC-TORISEL

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στο temsirolimus, στους μεταβολίτες του (συμπεριλαμβανομένου του sirolimus), στο πολυσορβικό 80 ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Χρήση του temsirolimus

Πληθυσμόςασθενείς με MCL με ήπια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

warning

SPC-TORISEL

Προειδοποιήσεις

expand_more

Δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν δόση έναρξης 175 mg εβδομαδιαίως για τη θεραπεία του MCL

Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν απόφαση μειώσεων/καθυστερήσεων της δόσης.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς
προσοχή

Πληθυσμόςπαιδιατρικούς ασθενείς

Δε συστήνεται για χρήση.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ηλικιωμένους
προσοχή

Πληθυσμόςηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Μπορεί να είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (οίδημα, διάρροια, πνευμονία, υπεζωκοτική συλλογή, άγχος, κατάθλιψη, αϋπνία, δύσπνοια, λευκοπενία, λεμφοπενία, μυαλγία, αρθραλγία, απώλεια γεύσης, ζάλη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βλεννογονίτιδα και ρινίτιδα).
Νεφρική ανεπάρκεια
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν temsirolimus για προχωρημένο RCC και/ή με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια

Έχει παρατηρηθεί νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων).
Θεραπεία σε ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Χρήζει προσοχής.
Αυξημένες συγκεντρώσεις temsirolimus και sirolimus
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή επίπεδα χολερυθρίνης

Οι συγκεντρώσεις του temsirolimus και του μεταβολίτη του, sirolimus, αυξήθηκαν.
Θανατηφόρα συμβάματα σε ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Ένα αυξημένο ποσοστό θανατηφόρων συμβαμάτων παρατηρήθηκε.
Δόση σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με RCC και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >3 φορές το ULN με οποιαδήποτε διαταραχή της AST ή όπως καθορίζεται από την ταξινόμηση C κατά Child-Pugh), που έχουν επίπεδα αιμοπεταλίων ≥100 x 10^9/l κατά την έναρξη της θεραπείας

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg ενδοφλεβίως, με έγχυση μέσα σε περίοδο 30-60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα.
Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με όγκους κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (πρωτοπαθείς όγκοι ΚΝΣ ή μεταστάσεις) και/ή που λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπευτική αγωγή

Μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων).
Θρομβοπενία και/ή ουδετεροπενία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Παρατηρήθηκαν Bαθμού 3 και 4.
Αιμορραγικά επεισόδια λόγω θρομβοπενίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με temsirolimus και αναπτύσσουν θρομβοπενία

Μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένης της επίστασης.
Εμπύρετη ουδετεροπενία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus με ουδετεροπενία κατά την έναρξη της θεραπείας

Μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης εμπύρετης ουδετεροπενίας.
Αναιμία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Περιπτώσεις αναιμίας έχουν αναφερθεί σε RCC και MCL.
Ανοσοκαταστολή και λοιμώξεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Μπορεί να είναι σε ανοσοκαταστολή και θα πρέπει να παρατηρούνται προσεκτικά για την εμφάνιση λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων.
Αυξημένες λοιμώξεις σε MCL (175mg/εβδομάδα)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν 175 mg/εβδομάδα για τη θεραπεία του MCL

Οι λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων Βαθμού 3 και 4) αυξήθηκαν σημαντικά.
Πνευμονία από *Pneumocystis jiroveci* (PCP)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν temsirolimus, πολλοί από τους οποίους έλαβαν επίσης κορτικοστεροειδή ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες

Περιπτώσεις πνευμονίας από *Pneumocystis jiroveci* (PCP), ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί.
Προφυλακτική αγωγή για PCP
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς στους οποίους απαιτείται η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων

Μπορεί να εξετασθεί η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής για PCP.
Καταρράκτης
προσοχή

Πληθυσμόςμερικούς ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό temsirolimus και ιντερφερόνης-α (IFN-α)

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά καταρράκτη.
Αντιδράσεις στην έγχυση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Υπερευαισθησία/αντιδράσεις στην έγχυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών απειλητικών για τη ζωή και σπάνιων με θανατηφόρες εκβάσεις αντιδράσεων), συμπεριλαμβανομένων και που δεν περιορίζονται σε έξαψη, θωρακικό άλγος, δύσπνοια, υπόταση, άπνοια, απώλεια συνείδησης, υπερευαισθησία και αναφυλαξία, έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση του temsirolimus.
Διακοπή έγχυσης σε σοβαρές αντιδράσεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση

Η έγχυση του temsirolimus θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία.
Επανέναρξη θεραπείας μετά σοβαρές αντιδράσεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις

Θα πρέπει να γίνεται αξιολόγηση του οφέλους/κινδύνου πριν από τη συνέχιση της θεραπείας με temsirolimus.
Διαχείριση υπερευαισθησίας κατά την έγχυση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που αναπτύσσουν αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης παρά την προκαταρκτική αγωγή

Πρέπει να σταματήσει η έγχυση και να παρακολουθείται ο ασθενής για τουλάχιστον 30 έως 60 λεπτά. Κατά την κρίση του γιατρού, η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί μετά τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα H1 (διφαινυδραμίνη ή παρόμοιο αντιισταμινικό), και ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 (φαμοτιδίνη 20 mg ενδοφλεβίως ή ρανιτιδίνη 50 mg ενδοφλεβίως) περίπου 30 λεπτά πριν την επανεκκίνηση της έγχυσης του temsirolimus. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να εξετασθεί. Η έγχυση μπορεί να επαναληφθεί στη συνέχεια με βραδύτερο ρυθμό (μέχρι 60 λεπτά) και θα πρέπει να ολοκληρωθεί μέσα σε έξι ώρες.
Χρήση σε υπερευαισθησία σε αντιισταμινικά
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο αντιισταμινικό ή σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν αντιισταμινικό για άλλους ιατρικούς λόγους

Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση του temsirolimus.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας με sirolimus
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων, αγγειοοιδήματος, αποφολιδωτικής δερματίτιδας και αγγειίτιδας εξ’ υπερευαισθησίας, έχουν συσχετισθεί με την από του στόματος χορήγηση sirolimus.
Υπεργλυκαιμία
προσοχή

Πληθυσμόςδιαβητικοί και μη-διαβητικοί ασθενείς

Η θεραπεία με temsirolimus μπορεί να σχετίζεται με αύξηση στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Μπορεί να οδηγήσει στην ανάγκη έναρξης ινσουλίνης ή αύξησης της δόσης, και/ή θεραπείας με υπογλυκαιμικό παράγοντα.
Συμπτώματα υπεργλυκαιμίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν την υπερβολική δίψα ή οποιαδήποτε αύξηση του όγκου ή της συχνότητας της ούρησης.
Μη ειδική διάμεση πνευμονίτιδα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν εβδομαδιαίως temsirolimus ενδοφλεβίως

Έχουν υπάρξει περιπτώσεις μη ειδικής διάμεσης πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων αναφορών.
Αναφορά νέων/επιδεινούμενων αναπνευστικών συμπτωμάτων
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Θα πρέπει να συμβουλεύεται στους ασθενείς να αναφέρουν έγκαιρα οποιαδήποτε καινούργια αναπνευστικά συμπτώματα ή επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων.
Διακοπή temsirolimus σε αναπνευστικά συμπτώματα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που αναπτύσσουν σημαντικά κλινικά αναπνευστικά συμπτώματα

Η χορήγηση του temsirolimus μπορεί να διακοπεί προσωρινά μέχρι την ανάκαμψη των συμπτωμάτων και τη βελτίωση των ραδιογραφικών ευρημάτων που σχετίζονται με την πνευμονίτιδα.
Διαφορική διάγνωση PCP
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Ευκαιριακές λοιμώξεις όπως η πνευμονία από *Pneumocystis jiroveci* (PCP) πρέπει να εξετασθούν κατά τη διαφορική διάγνωση.
Εμπειρική θεραπεία και προφύλαξη PCP
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Μπορεί να εξετασθεί η εμπειρική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και/ή αντιβιοτικά. Για ασθενείς στους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών, μπορεί να εξετασθεί η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής για PCP.
Υπερλιπιδαιμία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Η χρήση του temsirolimus συσχετίσθηκε με αυξήσεις στα τριγλυκερίδια και τη χοληστερόλη ορού.
Έμφραγμα του μυοκαρδίου λόγω υπερλιπιδαιμίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Ο γνωστός συσχετισμός του temsirolimus με την υπερλιπιδαιμία ενδέχεται να δημιουργήσει προδιάθεση για έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Μη φυσιολογική επούλωση τραύματος
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Η χρήση του temsirolimus έχει συσχετισθεί με μη φυσιολογική επούλωση τραύματος, και επομένως θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη χρήση του temsirolimus στην περι-εγχειρητική περίοδο.
Εμφάνιση λεμφώματος και άλλων κακοηθειών (δέρματος)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Η ανοσοκαταστολή ενδέχεται να προκαλέσει την εμφάνιση λεμφώματος και άλλων κακοηθειών, ειδικά του δέρματος.
Προστασία από ηλιακή/UV ακτινοβολία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος

Η έκθεση στην ηλιακή και υπεριώδη (UV) ακτινοβολία θα πρέπει να περιορίζεται με τη χρήση προστατευτικών ρούχων και αντηλιακού με υψηλό δείκτη προστασίας.
Ταυτόχρονη χρήση temsirolimus με sunitinib
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς

Ο συνδυασμός temsirolimus και sunitinib είχε ως αποτέλεσμα τη δοσοπεριοριστική τοξικότητα (ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Βαθμού 3/4, ουρική αρθρίτιδα/κυτταρίτιδα που απαιτούν νοσηλεία).
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ και/ή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Χρειάζεται προσοχή. Υπάρχει πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αγγειονευρωτικού οιδήματος (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων επιβραδυνόμενου τύπου που εμφανίζονται δύο μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας).
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4/5
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με RCC

Η συνεχής χορήγηση πέρα από 5-7 ημέρες με παράγοντες οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4/5
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με MCL

Συστήνεται ότι θα πρέπει να αποφεύγεται συγχορήγηση των επαγωγέων του CYP3A4/5, λόγω της υψηλότερης δόσης του temsirolimus.
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς

Ταυτόχρονη θεραπεία με παράγοντες οι οποίοι έχουν ισχυρή δυνατότητα αναστολής του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Μέτριοι αναστολείς CYP3A4
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν δόση 25 mg

Ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριας ισχύος CYP3A4 αναστολείς θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
Μέτριοι αναστολείς CYP3A4
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση με μέτριας ισχύος CYP3A4 αναστολείς.
Εναλλακτικές θεραπείες χωρίς αναστολή CYP3A4
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές θεραπείες με παράγοντες που δεν έχουν δυνατότητα αναστολής του CYP3A4.
Ανοσολογικές απαντήσεις σε εμβολιασμό
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν τις ανοσολογικές απαντήσεις σε εμβολιασμό. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με temsirolimus, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός.
Χρήση ζωντανών εμβολίων
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς

Η χρήση ζωντανών εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με temsirolimus.
Περιεκτικότητα σε αιθανόλη
προσοχή

ΠληθυσμόςΌσοι υποφέρουν από αλκοολισμό

Επιβλαβές.
Περιεκτικότητα σε αιθανόλη
προσοχή

Πληθυσμόςέγκυες ή γυναίκες που θηλάζουν, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατοπάθεια ή επιληψία

Να λαμβάνεται υπόψη.
Αλληλεπίδραση αιθανόλης με άλλα φάρμακα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Η ποσότητα του οινοπνεύματος σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να διαφοροποιήσει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων.
Επίδραση αιθανόλης στην ικανότητα οδήγησης/χειρισμού μηχανημάτων
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Η ποσότητα του οινοπνεύματος σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. Οδήγηση).

swap_horiz

SPC-TORISEL

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Sunitinib
προσοχή

Δοσοπεριοριστική τοξικότητα (ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Βαθμού 3/4, ουρική αρθρίτιδα/κυτταρίτιδα που απαιτεί νοσηλεία)

ΣύστασηΟ συνδυασμός με sunitinib είχε ως αποτέλεσμα δοσοπεριοριστική τοξικότητα. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και, ή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. ραμιπρίλη, αμλοδιπίνη)
προσοχή

Αυξημένη επίπτωση αγγειονευρωτικού οιδήματος (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων επιβραδυνόμενου τύπου)

ΣύστασηΑυξημένος κίνδυνος αγγειονευρωτικού οιδήματος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4, 5 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, St. John’s wort)
αποφεύγεται

Μείωση της Cmax του sirolimus κατά 65% και της AUC κατά 56%. (Δεν επηρεάζει σημαντικά το temsirolimus).

ΣύστασηΤαυτόχρονη θεραπεία με παράγοντες οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ισχυροί αναστολείς της δραστικότητας του CYP3A4 (π.χ. νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, νεφαζοδόνη)
αποφεύγεται

Αύξηση της AUC του sirolimus 3,1 φορές, και της AUCsum (temsirolimus + sirolimus) 2,3 φορές. (Δεν επηρεάζει σημαντικά το temsirolimus Cmax ή AUC).

ΣύστασηΤαυτόχρονη θεραπεία του temsirolimus με αυτούς τους παράγοντες θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, απρεπιτάντη, αμιοδαρόνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση συγκεντρώσεων sirolimus.

ΣύστασηΘα πρέπει να χορηγείται με προσοχή μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση 25 mg και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως δια του συστήματος CYP3A4/5 και έχουν περιορισμένο θεραπευτικό δείκτη
προσοχή

Πιθανή σχετική αναστολή των CYP3A4/5.

ΣύστασηΣυστήνεται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης temsirolimus σε δόση 175 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (π.χ. διγοξίνη, βινκριστίνη, κολχικίνη, δαβιγατράνη, λεναλιδομίδη, πακλιταξέλη)
παρακολούθηση

Αναστολή μεταφοράς υποστρωμάτων της P-gp. Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών.

ΣύστασηΘα πρέπει να εφαρμόζεται στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τα φαρμακευτικά προϊόντα που συγχορηγούνται.
Άλλα αμφίφιλα φάρμακα (π.χ. αμιοδαρόνη, στατίνες)
προσοχή

Πιθανός αυξημένος κίνδυνος αμφίφιλης τοξικότητας στους πνεύμονες.

ΣύστασηΕίναι πιθανό η ταυτόχρονη χορήγηση να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αμφίφιλης τοξικότητας στους πνεύμονες.

sick

SPC-TORISEL

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Βακτηριακές λοιμώξεις
Ιογενείς λοιμώξεις
Πνευμονία
Σηψαιμία
Καντιντίαση
Καντιντίαση στόματος
Καντιντίαση πρωκτού
Μυκητιασική λοίμωξη
Μυκητιασικές λοιμώξεις του δέρματος
Ουρολοίμωξη
Κυστίτιδα
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Φαρυγγίτιδα
Παραρρινοκολπίτιδα
Θυλακίτιδα
Λαρυγγίτιδα
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Αναπνευστικό

Ρινίτιδα
Δύσπνοια
Επίσταξη
Βήχας
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Υπεζωκοτική συλλογή
Πνευμονική εμβολή

Αίμα

Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία

Ανοσοποιητικό

Αντίδραση υπερευαισθησίας
Υπερευαισθησία στο φάρμακο
Αγγειονευρωτικό οίδημα

Μεταβολισμός

Υπεργλυκαιμία
Υπερχοληστερολαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία
Μειωμένη όρεξη
Υποκαλιαιμία
Σακχαρώδης διαβήτης
Αφυδάτωση
Υπασβεστιαιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπερλιπιδαιμία

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Κατάθλιψη
Άγχος

Νευρικό

Δυσγευσία
Κεφαλαλγία
Ζάλη
Παραισθησία
Υπνηλία
Αγευσία
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Οφθαλμικές διαταραχές

Επιπεφυκίτιδα (συμπεριλαμβανομένης επιπεφυκίτιδας, δακρυϊκής διαταραχής)

Οφθαλμικές

Αιμορραγία του οφθαλμού
Καταρράκτης

Καρδιά

Περικαρδιακή συλλογή

Αγγειακές διαταραχές

Φλεβική θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, φλεβικής θρόμβωσης)

Αγγειακές

Θρομβοφλεβίτιδα
Υπέρταση

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Στοματίτιδα
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος
Γαστρίτιδα
Δυσφαγία
Διάταση κοιλίας
Αφθώδης στοματίτιδα
Άλγος στόματος
Ουλίτιδα
Διάτρηση εντέρου
Διάτρηση δωδεκαδακτύλου

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων του πρωκτού, του ορθού, αιμορροΐδων, των χειλιών και αιμορραγίας του στόματος, ουλορραγίας)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, εξανθήματος, γενικευμένου εξανθήματος, κηλιδώδους εξανθήματος, βλατιδώδους εξανθήματος)
Κνησμός (συμπεριλαμβανομένου κνησμού γενικευμένου)

Δέρμα

Ξηροδερμία
Δερματίτιδα
Αποφολιδωτικό εξάνθημα
Ακμή
Διαταραχή ονύχων
Εκχύμωση
Πετέχειες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Μυοσκελετικό

Αρθραλγίες
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Ραβδομυόλυση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση
Φλεγμονή βλεννογόνου
Πυρεξία
Άλγος
Ρίγη
Θωρακικό άλγος
Διαταραχές επούλωσης τραύματος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Οίδημα (συμπεριλαμβανομένων γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος προσώπου, περιφερικού οιδήματος, οιδήματος οσχέου, οιδήματος γεννητικών οργάνων)

Εργαστηριακές

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Ήπαρ

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αντίδραση υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγίες

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοίμωξης, ιογενούς λοίμωξης, κυτταρίτιδας, έρπητα ζωστήρα, έρπητα στόματος, γρίπης, απλού έρπητα, έρπητα ζωστήρα οφθαλμικό, λοίμωξη από τον ιό του έρπητα, βακτηριακής λοίμωξης, βρογχίτιδας, αποστήματος, λοίμωξης τραύματος, μετεγχειρητικής λοίμωξης τραύματος)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, εξανθήματος, γενικευμένου εξανθήματος, κηλιδώδους εξανθήματος, βλατιδώδους εξανθήματος)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κνησμός (συμπεριλαμβανομένου κνησμού γενικευμένου)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα (συμπεριλαμβανομένων γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος προσώπου, περιφερικού οιδήματος, οιδήματος οσχέου, οιδήματος γεννητικών οργάνων)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερχοληστερολαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος

Γενικές

Συχνές
Άλγος στόματος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων του πρωκτού, του ορθού, αιμορροΐδων, των χειλιών και αιμορραγίας του στόματος, ουλορραγίας)

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Ακμή

Δέρμα

Συχνές
Αποφολιδωτικό εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφθώδης στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Διάταση κοιλίας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Διαταραχές επούλωσης τραύματος

Γενικές

Συχνές
Διαταραχή ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Δυσφαγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εκχύμωση

Δέρμα

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα (συμπεριλαμβανομένης επιπεφυκίτιδας, δακρυϊκής διαταραχής)

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θρομβοφλεβίτιδα

Αγγειακές

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Καντιντίαση

Λοιμώξεις

Συχνές
Καντιντίαση πρωκτού

Λοιμώξεις

Συχνές
Καντιντίαση στόματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυκητιασικές λοιμώξεις του δέρματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ουλίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Παραρρινοκολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Πετέχειες

Δέρμα

Συχνές
Ρίγη

Γενικές

Συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Σακχαρώδης διαβήτης

Μεταβολισμός

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερλιπιδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Φλεβική θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, φλεβικής θρόμβωσης)

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές
Αγευσία

Νευρικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία του οφθαλμού

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Διάτρηση δωδεκαδακτύλου

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Διάτρηση εντέρου

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Νευρικό

Όχι συχνές
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Όχι συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Υπεζωκοτική συλλογή

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Αγγειονευρωτικό οίδημα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Καταρράκτης

Οφθαλμικές

Μη γνωστές
Ραβδομυόλυση

Μυοσκελετικό

Μη γνωστές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-TORISEL

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να μη μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν Torisel. Άντρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιατρικώς αποδεκτή μέθοδο αντισύλληψης ενώ λαμβάνουν Torisel.

Λόγω του αγνώστου κινδύνου από πιθανή έκθεση κατά την πρώιμη περίοδο της εγκυμοσύνης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Κύηση
Το Torisel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν ο κίνδυνος για το έμβρυο δικαιολογείται από το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του temsirolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Σε μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε ζώα, το temsirolimus προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα η οποία εκδηλώθηκε με θνησιμότητα και μειωμένο βάρος εμβρύων (με συσχετιζόμενες καθυστερήσεις στην οστέωση του σκελετού) σε αρουραίους και κουνέλια. Τερατογόνες επιδράσεις (ομφαλοκήλη) παρατηρήθηκαν σε κουνέλια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Είναι άγνωστο αν το temsirolimus εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η έκκριση του temsirolimus στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ωστόσο, το sirolimus, ο κύριος μεταβολίτης του temsirolimus, εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Λόγω της δυνατότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το temsirolimus σε βρέφη που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Αναφέρθηκαν μειωμένη γονιμότητα και μερικώς αναστρέψιμες μειώσεις του αριθμού των σπερματοζωαρίων σε αρσενικούς αρουραίους.

(βλ. Προκλινικά δεδομένα)

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-TORISEL

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01X E09 ### Μηχανισμός δράσης Το temsirolimus είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του mTOR (στόχος της rapamycin στα θηλαστικά), δεσμευόμενο με την…

biotech

SPC-TORISEL

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση μίας μόνο ενδοφλέβιας δόσης 25 mg του temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση Cmax στο ολικό αίμα ήταν 585 ng/ml (συντελεστής διακύμανσης [CV] = 14%), και η μέση AUC στο αίμα ήταν 1627 ng∙h/ml (CV = 26%). Για ασθενείς που…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Κυρίως μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο ανθρώπινο ήπαρ. Το Sirolimus, ένας ισοδύναμα δραστικός μεταβολίτης, είναι ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια έγχυση. Άλλες μεταβολικές οδοί που παρατηρήθηκαν σε μελέτες…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Εγχυόμενο ενδοφλεβίως σε 30 - 60 λεπτά. Η Cmax παρατηρείται συνήθως στο τέλος της έγχυσης. Απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (76%), με 4,6% του φαρμάκου και των μεταβολιτών να ανακτάται στα ούρα. Το 17% του φαρμάκου δεν…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αξονική τομογραφία πνεύμονα · πριν την έναρξη την θεραπείας
Ακτινογραφία θώρακος · πριν την έναρξη την θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν και περιοδικά μετά την έναρξη της θεραπείας	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν και περιοδικά μετά την έναρξη της θεραπείας	—
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν και περιοδικά μετά την έναρξη της θεραπείας	—
Τριγλυκερίδια ορού	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—
Χοληστερόλη ορού	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αναπνευστικά συμπτώματα	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	στενή παρακολούθηση	—

radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ακτινογραφικός έλεγχος	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	περιοδικές αξιολογήσεις	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TORISEL

expand_more

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς διφαινυδραμίνη 25 mg έως 50 mg (ή παρόμοιο αντιισταμινικό) ενδοφλεβίως περίπου 30 λεπτά πριν την έναρξη της κάθε δόσης temsirolimus (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η θεραπεία με Torisel θα πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής δεν έχει πλέον κλινικό όφελος από τη θεραπεία ή μέχρι να παρατηρηθεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Καρκίνωμα νεφρών Η συνιστώμενη δόση του temsirolimus σε προχωρημένο RCC είναι 25 mg χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση εντός χρονικού διαστήματος 30 έως 60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα. Η αντιμετώπιση ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της θεραπείας με temsirolimus. Αν μία ύποπτη αντίδραση δεν αντιμετωπίζεται με καθυστερήσεις της δόσης, τότε το temsirolimus μπορεί να μειωθεί κατά 5 mg/εβδομάδα.

Λέμφωμα από κύτταρα μανδύα Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του temsirolimus σε MCL είναι 175 mg, με έγχυση μέσα σε περίοδο 30-60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα για 3 εβδομάδες, ακολουθούμενο από εβδομαδιαίες δόσεις των 75 mg, με έγχυση μέσα σε περίοδο 30-60 λεπτών. Η δόση έναρξης των 175 mg συσχετίστηκε με μία σημαντική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών και απαιτήθηκαν μειώσεις/καθυστερήσεις της δόσης, στην πλειοψηφία των ασθενών. Η συμβολή των αρχικών δόσεων των 175 mg στην αποτελεσματικότητα δεν είναι προς το παρόν γνωστή. Η αντιμετώπιση ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της θεραπείας με temsirolimus σύμφωνα με τις οδηγίες στους ακόλουθους πίνακες. Εάν μία ύποπτη αντίδραση δεν αντιμετωπίζεται με καθυστερήσεις της δόσης και/ή βέλτιστη ιατρική θεραπεία, τότε η δόση του temsirolimus θα πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα μείωσης της δόσης.

Επίπεδα μείωσης της δόσης Αρχική δόση: 175 mg

Συνεχόμενη δόση: 75 mg
Επίπεδο μείωσης της δόσης -1: 50 mg
Επίπεδο μείωσης της δόσης -2: 25 mg Στην κλινική δοκιμή MCL επιτράπηκαν μέχρι δύο μειώσεις του επιπέδου δόσης ανά ασθενή.

Προσαρμογές της δόσης του temsirolimus βάσει εβδομαδιαίου ANC και αριθμού αιμοπεταλίων

ANC	Αιμοπετάλια	Δόση του temsirolimus
≥1,0 x 10^9/l	≥50 x 10^9/l	100% της προγραμματισμένης δόσης
<1,0 x 10^9/l	<50 x 10^9/l	Συγκράτηση

Κατά την επαναφορά του ANC σε ≥1,0 x 10^9/l (1000 cells/mm^3) και των αιμοπεταλίων σε ≥50 x 10^9/l (50.000 cells/mm^3), οι δόσεις θα πρέπει να προσαρμοστούν στο επόμενο πιο χαμηλό επίπεδο της δόσης σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα. Εάν στο νέο επίπεδο μείωσης της δόσης, ο ασθενής δε μπορεί να διατηρήσει το ANC >1,0 x 10^9/l και τα αιμοπετάλια >50 x 10^9/l, τότε το επόμενο πιο χαμηλό επίπεδο δόσης θα πρέπει να χορηγείται κατόπιν επαναφοράς των μετρήσεων. Σύντμηση: ANC = απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται καμία ειδική προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση του temsirolimus σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση του temsirolimus σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Για ασθενείς με προχωρημένο RCC και ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δε συνιστάται καμία προσαρμογή στη δοσολογία. Για ασθενείς με RCC και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση για τους ασθενείς που έχουν επίπεδα αιμοπεταλίων ≥100 x 10^9/l κατά την έναρξη της θεραπείας, είναι 10 mg ενδοφλεβίως με έγχυση μέσα σε περίοδο 30-60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για ασθενείς με MCL και ήπια ηπατική δυσλειτουργία δε συνιστάται καμία προσαρμογή στη δοσολογία. Το temsirolimus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με MCL και μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του temsirolimus σε παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις RCC και MCL. Το temsirolimus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του νευροβλαστώματος, του ραβδομυοσαρκώματος και του γλοιώματος υψηλού βαθμού, λόγω αμφιβολιών σχετικά με την αποτελεσματικότητα με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Τρόπος χορήγησης

Το Torisel προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χρήση. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Το φιαλίδιο πυκνού σκευάσματος πρέπει πρώτα να αραιώνεται με 1,8 ml του παρεχόμενου διαλύτη προκειμένου να επιτευχθεί μια συγκέντρωση των 10 mg/ml temsirolimus. Η απαιτούμενη ποσότητα του μείγματος temsirolimus-διαλύτη (10 mg/ml) πρέπει να αναρροφάται και στη συνέχεια να ενίεται γρήγορα σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση και την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-TORISEL

expand_more

Υπερευαισθησία στο temsirolimus, στους μεταβολίτες του (συμπεριλαμβανομένου του sirolimus), στο πολυσορβικό 80 ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Χρήση του temsirolimus σε ασθενείς με MCL με ήπια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TORISEL

expand_more

Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι δοσο-εξαρτώμενη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τη δόση έναρξης των 175 mg εβδομαδιαίως για τη θεραπεία του MCL, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν απόφαση μειώσεων/καθυστερήσεων της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το temsirolimus δε συστήνεται για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).

Ηλικιωμένοι

Βάσει των αποτελεσμάτων μίας μελέτης Φάσης 3 σε RCC, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί να είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων του οιδήματος, διάρροιας και πνευμονίας. Βάσει των αποτελεσμάτων μίας μελέτης Φάσης 3 σε MCL, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί να είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων της υπεζωκοτικής συλλογής, άγχους, κατάθλιψης, αϋπνίας, δύσπνοιας, λευκοπενίας, λεμφοπενίας, μυαλγίας, αρθραλγίας, απώλειας γεύσης, ζάλης, λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βλεννογονίτιδας και ρινίτιδας.

Νεφρική δυσλειτουργία/νεφρική ανεπάρκεια

Η απέκκριση του temsirolimus από τα νεφρά είναι αμελητέα· δεν έχουν γίνει μελέτες σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Το temsirolimus δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Έχει παρατηρηθεί νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) σε ασθενείς που έλαβαν temsirolimus για προχωρημένο RCC και/ή με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία χρήζει προσοχής. Το temsirolimus αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μία ανοικτής επισήμανσης, μελέτη Φάσης 1, με κλιμάκωση της δόσης σε 110 άτομα με προχωρημένου βαθμού κακοήθειες και είτε με φυσιολογική είτε διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του temsirolimus και του μεταβολίτη του, sirolimus, αυξήθηκαν σε ασθενείς με αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή επίπεδα χολερυθρίνης. Συνιστάται αξιολόγηση της AST και των επιπέδων χολερυθρίνης πριν και περιοδικά μετά την έναρξη της θεραπείας με temsirolimus. Ένα αυξημένο ποσοστό θανατηφόρων συμβαμάτων παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Τα θανατηφόρα συμβάματα συμπεριελάμβαναν και εκείνα που οφείλονταν σε πρόοδο της νόσου, ωστόσο μία αιτιώδης συσχέτιση δεν μπορεί να αποκλειστεί. Βάσει της μελέτης Φάσης 1, δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης temsirolimus για τους ασθενείς με RCC και με αριθμό αιμοπεταλίων ≥100 x 10^9/l κατά την έναρξη της θεραπείας, και με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη έως και 3 φορές το ανώτατο όριο της φυσιολογικής τιμής [ULN] με οποιαδήποτε διαταραχή της AST ή όπως καθορίζεται από την ταξινόμηση Α ή Β κατά Child-Pugh). Για ασθενείς με RCC και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >3 φορές το ULN με οποιαδήποτε διαταραχή της AST ή όπως καθορίζεται από την ταξινόμηση C κατά Child-Pugh), η συνιστώμενη δόση για τους ασθενείς που έχουν επίπεδα αιμοπεταλίων ≥100 x 10^9/l κατά την έναρξη της θεραπείας, είναι 10 mg ενδοφλεβίως, με έγχυση μέσα σε περίοδο 30-60 λεπτών μία φορά την εβδομάδα, (βλ. Δοσολογία).

Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία

Ασθενείς με όγκους κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (πρωτοπαθείς όγκοι ΚΝΣ ή μεταστάσεις) και/ή που λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπευτική αγωγή μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) καθώς λαμβάνουν θεραπεία με temsirolimus.

Θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία

Στην κλινική δοκιμή MCL παρατηρήθηκαν θρομβοπενία και/ή ουδετεροπενία Bαθμού 3 και 4 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με temsirolimus και αναπτύσσουν θρομβοπενία μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένης της επίστασης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus με ουδετεροπενία κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης εμπύρετης ουδετεροπενίας. Περιπτώσεις αναιμίας έχουν αναφερθεί σε RCC και MCL (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος πριν και περιοδικά μετά την έναρξη της θεραπείας με temsirolimus.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς μπορεί να είναι σε ανοσοκαταστολή και θα πρέπει να παρατηρούνται προσεκτικά για την εμφάνιση λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων. Μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν 175 mg/εβδομάδα για τη θεραπεία του MCL, οι λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων Βαθμού 3 και 4) αυξήθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με χαμηλότερες δόσεις και σε σύγκριση με συμβατική χημειοθεραπεία. Περιπτώσεις πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci (PCP), ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν temsirolimus, πολλοί από τους οποίους έλαβαν επίσης κορτικοστεροειδή ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Για ασθενείς στους οποίους απαιτείται η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων, με βάση την τρέχουσα συνήθη θεραπεία, μπορεί να εξετασθεί η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής για PCP.

Καταρράκτης

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά καταρράκτη σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό temsirolimus και ιντερφερόνης-α (IFN-α).

Υπερευαισθησία/αντιδράσεις στην έγχυση

Υπερευαισθησία/αντιδράσεις στην έγχυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών απειλητικών για τη ζωή και σπάνιων με θανατηφόρες εκβάσεις αντιδράσεων), συμπεριλαμβανομένων και που δεν περιορίζονται σε έξαψη, θωρακικό άλγος, δύσπνοια, υπόταση, άπνοια, απώλεια συνείδησης, υπερευαισθησία και αναφυλαξία, έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση του temsirolimus (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι αντιδράσεις αυτές μπορούν να συμβούν πολύ νωρίς κατά την πρώτη έγχυση, αλλά μπορούν επίσης να συμβούν με τις επακόλουθες εγχύσεις. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται από την αρχή της έγχυσης και θα πρέπει να είναι διαθέσιμη κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα. Η έγχυση του temsirolimus θα πρέπει να διακόπτεται σε όλους τους ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση και θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Θα πρέπει να γίνεται αξιολόγηση του οφέλους/κινδύνου πριν από τη συνέχιση της θεραπείας με temsirolimus σε ασθενείς με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις. Αν κάποιος ασθενής αναπτύξει μία αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης του temsirolimus παρά την προκαταρκτική αγωγή, πρέπει να σταματήσει η έγχυση και να παρακολουθείται ο ασθενής για τουλάχιστον 30 έως 60 λεπτά (εξαρτάται από τη σοβαρότητα της αντίδρασης). Κατά την κρίση του γιατρού, η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί μετά τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα H1 (διφαινυδραμίνη ή παρόμοιο αντιισταμινικό), και ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 (φαμοτιδίνη 20 mg ενδοφλεβίως ή ρανιτιδίνη 50 mg ενδοφλεβίως) περίπου 30 λεπτά πριν την επανεκκίνηση της έγχυσης του temsirolimus. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να εξετασθεί· ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κορτικοστεροειδές ειδικά σε αυτές τις περιπτώσεις δεν έχει τεκμηριωθεί. Η έγχυση μπορεί να επαναληφθεί στη συνέχεια με βραδύτερο ρυθμό (μέχρι 60 λεπτά) και θα πρέπει να ολοκληρωθεί μέσα σε έξι ώρες από τη στιγμή που το temsirolimus προστίθεται αρχικά σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση. Επειδή συνιστάται η χορήγηση ενός H1 αντιισταμινικού στους ασθενείς πριν την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης με temsirolimus, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση του temsirolimus σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο αντιισταμινικό ή σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν αντιισταμινικό για άλλους ιατρικούς λόγους. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων, αγγειοοιδήματος, αποφολιδωτικής δερματίτιδας και αγγειίτιδας εξ’ υπερευαισθησίας, έχουν συσχετισθεί με την από του στόματος χορήγηση sirolimus.

Υπεργλυκαιμία/δυσανεξία στη γλυκόζη/σακχαρώδης διαβήτης

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η θεραπεία με temsirolimus μπορεί να σχετίζεται με αύξηση στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε διαβητικούς και μη-διαβητικούς ασθενείς. Στην κλινική δοκιμή RCC, μία κλινική δοκιμή Φάσης 3 για RCC, το 26% των ασθενών ανέφεραν υπεργλυκαιμία ως ανεπιθύμητη ενέργεια. Στην κλινική δοκιμή MCL, μία κλινική δοκιμή Φάσης 3 για MCL, 11% των ασθενών ανέφεραν υπεργλυκαιμία σαν ανεπιθύμητη ενέργεια. Το γεγονός αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάγκη έναρξης ινσουλίνης ή αύξησης της δόσης, και/ή θεραπείας με υπογλυκαιμικό παράγοντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν την υπερβολική δίψα ή οποιαδήποτε αύξηση του όγκου ή της συχνότητας της ούρησης.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν υπάρξει περιπτώσεις μη ειδικής διάμεσης πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων αναφορών, που εμφανίζονται σε ασθενείς που έλαβαν εβδομαδιαίως temsirolimus ενδοφλεβίως. Μερικοί ασθενείς ήταν ασυμπτωματικοί ή είχαν ελάχιστα συμπτώματα με πνευμονίτιδα που ανιχνεύτηκε σε υπολογιστική τομογραφία ή ακτινογραφία θώρακος. Άλλοι παρουσίασαν συμπτώματα όπως δύσπνοια, βήχα, και πυρετό. Σε μερικούς ασθενείς χρειάσθηκε να διακοπεί η χορήγηση temsirolimus ή να χορηγηθεί θεραπεία με κορτικοστεροειδή και/ή αντιβιοτικά, ενώ μερικοί ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία χωρίς επιπρόσθετη παρέμβαση. Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται στην αρχή σε ακτινογραφική αξιολόγηση με αξονική τομογραφία του πνεύμονα ή ακτινογραφία θώρακος πριν την έναρξη την θεραπείας με temsirolimus. Ενδέχεται να εξετασθεί παρακολούθηση με περιοδικές αξιολογήσεις. Συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για την εμφάνιση κλινικών αναπνευστικών συμπτωμάτων και θα πρέπει να συμβουλεύεται στους ασθενείς να αναφέρουν έγκαιρα οποιαδήποτε καινούργια αναπνευστικά συμπτώματα ή επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Αν αναπτυχθούν σημαντικά κλινικά αναπνευστικά συμπτώματα, η χορήγηση του temsirolimus μπορεί να διακοπεί προσωρινά μέχρι την ανάκαμψη των συμπτωμάτων και τη βελτίωση των ραδιογραφικών ευρημάτων που σχετίζονται με την πνευμονίτιδα. Ευκαιριακές λοιμώξεις όπως η πνευμονία από Pneumocystis jiroveci (PCP) πρέπει να εξετασθούν κατά τη διαφορική διάγνωση. Μπορεί να εξετασθεί η εμπειρική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και/ή αντιβιοτικά. Για ασθενείς στους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών, μπορεί να εξετασθεί η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής για PCP με βάση την τρέχουσα συνήθη θεραπεία.

Υπερλιπιδαιμία

Η χρήση του temsirolimus συσχετίσθηκε με αυξήσεις στα τριγλυκερίδια και τη χοληστερόλη ορού. Στην RCC κλινική δοκιμή 1, η υπερλιπιδαιμία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 27% των ασθενών. Στην κλινική δοκιμή MCL, η υπερλιπιδαιμία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 9,3% των ασθενών. Αυτό μπορεί να χρειαστεί έναρξη ή αύξηση, της δόσης υπολιπιδαιμικών παραγόντων. Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων ορού πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με temsirolimus. Ο γνωστός συσχετισμός του temsirolimus με την υπερλιπιδαιμία ενδέχεται να δημιουργήσει προδιάθεση για έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Επιπλοκές επούλωσης τραύματος

Η χρήση του temsirolimus έχει συσχετισθεί με μη φυσιολογική επούλωση τραύματος, και επομένως θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη χρήση του temsirolimus στην περι-εγχειρητική περίοδο.

Κακοήθειες

Η ανοσοκαταστολή ενδέχεται να προκαλέσει την εμφάνιση λεμφώματος και άλλων κακοηθειών, ειδικά του δέρματος. Όπως συνηθίζεται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στην ηλιακή και υπεριώδη (UV) ακτινοβολία θα πρέπει να περιορίζεται με τη χρήση προστατευτικών ρούχων και αντηλιακού με υψηλό δείκτη προστασίας.

Ταυτόχρονη χρήση temsirolimus με sunitinib

Ο συνδυασμός temsirolimus και sunitinib είχε ως αποτέλεσμα τη δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Οι δοσοπεριοριστικές τοξικότητες (ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Βαθμού 3/4, ουρική αρθρίτιδα/κυτταρίτιδα που απαιτούν νοσηλεία) παρατηρήθηκαν σε 2 από 3 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στην πρώτη ηλικιακή ομάδα μίας μελέτης Φάσης 1 σε δόσεις των 15 mg temsirolimus ενδοφλεβίως ανά εβδομάδα και 25 mg sunitinib από του στόματος ανά ημέρα (Ημέρες 1-28 ακολουθούμενες από μία περίοδο ανάκαμψης 2 εβδομάδων) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και/ή αποκλειστών διαύλων ασβεστίου

Χρειάζεται προσοχή όταν το temsirolimus χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) και/ή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. αμλοδιπίνη). Υπάρχει πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αγγειονευρωτικού οιδήματος (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων επιβραδυνόμενου τύπου που εμφανίζονται δύο μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας) σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται temsirolimus ταυτόχρονα με αναστολέα ΜΕΑ και/ή αποκλειστή διαύλων ασβεστίου (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παράγοντες που επάγουν το μεταβολισμό δια του συστήματος CYP3A

Παράγοντες όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπικίνη, και το St. John’s wort είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4/5 και μπορεί να μειώσουν τη σύνθετη έκθεση των δραστικών φαρμακευτικών ουσιών, temsirolimus και του μεταβολίτη του, sirolimus. Συνεπώς, για τους ασθενείς με RCC, η συνεχής χορήγηση πέρα από 5-7 ημέρες με παράγοντες οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται. Για ασθενείς με MCL, συστήνεται ότι θα πρέπει να αποφεύγεται συγχορήγηση των επαγωγέων του CYP3A4/5, λόγω της υψηλότερης δόσης του temsirolimus (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Παράγοντες που αναστέλλουν το μεταβολισμό δια του συστήματος CYP3A

Παράγοντες όπως οι αναστολείς της πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη), τα αντιμυκητιασικά (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη), και η νεφαζοδόνη είναι ισχυροί αναστολείς CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο αίμα των δραστικών φαρμακευτικών ουσιών, temsirolimus και του μεταβολίτη του, sirolimus. Συνεπώς, ταυτόχρονη θεραπεία με παράγοντες οι οποίοι έχουν ισχυρή δυνατότητα αναστολής του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριας ισχύος CYP3A4 αναστολείς (π.χ. απρεπιτάντη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, χυμός γκρέιπφρουτ) θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση 25 mg και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές θεραπείες με παράγοντες που δεν έχουν δυνατότητα αναστολής του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Εμβολιασμοί

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν τις ανοσολογικές απαντήσεις σε εμβολιασμό. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με temsirolimus, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση ζωντανών εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με temsirolimus. Παραδείγματα ζωντανών εμβολίων είναι: εμβόλια ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς, από του στόματος έναντι της πολιομυελίτιδας, Βακίλου Calmette-Guérin (BCG), κίτρινου πυρετού, ανεμοβλογιάς και TY21a τυφοειδούς πυρετού.

Έκδοχα

Μετά την πρώτη αραίωση του πυκνού σκευάσματος με 1,8 ml του παρεχόμενου διαλύτη, το μείγμα πυκνού σκευάσματος-διαλύτη περιέχει 35% κατ’ όγκο αιθανόλη (οινόπνευμα), δηλ. έως 0,693 g ανά 25 mg δόση temsirolimus, ισοδύναμο με 17,6 ml μπύρας ή 7,3 ml οίνου ανά δόση. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται η υψηλότερη δόση των 175 mg temsirolimus για την αρχική θεραπεία για MCL μπορεί να λάβουν έως και 4,85 g αιθανόλη (ισοδύναμο με 123 ml μπύρας ή 51 ml οίνου ανά δόση). Επιβλαβές για όσους υποφέρουν από αλκοολισμό. Να λαμβάνεται υπόψη σε έγκυες ή γυναίκες που θηλάζουν, σε παιδιά και σε ομάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατοπάθεια ή επιληψία. Η ποσότητα του οινοπνεύματος σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να διαφοροποιήσει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων. Η ποσότητα του οινοπνεύματος σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. Οδήγηση).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TORISEL

expand_more

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Ταυτόχρονη χρήση του temsirolimus με sunitinib

Ο συνδυασμός του temsirolimus με sunitinib είχε ως αποτέλεσμα δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Δοσοπεριοριστικές τοξικότητες (ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Βαθμού 3/4, ουρική αρθρίτιδα/κυτταρίτιδα που απαιτεί νοσηλεία) παρατηρήθηκαν σε 2 από τους 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην πρώτη ομάδα μίας μελέτης Φάσης 1 σε δόσεις temsirolimus 15 mg ενδοφλέβια ανά εβδομάδα και sunitinib 25 mg από του στόματος ημερησίως (Ημέρες 1-28 ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες ανάπαυσης) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και/ή αποκλειστών διαύλων ασβεστίου

Αυξημένη επίπτωση αγγειονευρωτικού οιδήματος (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων επιβραδυνόμενου τύπου που εμφανίζονται δύο μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν temsirolimus ή άλλοι αναστολείς του mTOR σε συνδυασμό με αναστολέα ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) και/ή αποκλειστή διαύλων ασβεστίου (π.χ. αμλοδιπίνη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παράγοντες που επάγουν το μεταβολισμό δια του συστήματος CYP3A

Η συγχορήγηση του temsirolimus με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4/5, δεν είχε σημαντική επίδραση στη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του temsirolimus και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, αλλά μείωσε τη Cmax του sirolimus κατά 65% και την AUC κατά 56%, συγκρινόμενη με τη μονοθεραπεία με temsirolimus. Συνεπώς, ταυτόχρονη θεραπεία με παράγοντες οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και St. John’s wort) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παράγοντες που αναστέλλουν το μεταβολισμό δια του συστήματος CYP3A

H συγχορήγηση του temsirolimus 5 mg με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, δεν είχε σημαντική επίδραση στη Cmax ή την AUC του temsirolimus, ωστόσο η AUC του sirolimus αυξήθηκε 3,1 φορές, και η AUCsum (temsirolimus + sirolimus) αυξήθηκε 2,3 φορές συγκρινόμενη με τη μονοθεραπεία με temsirolimus. Η επίδραση στις αδέσμευτες συγκεντρώσεις του sirolimus δεν έχει καθοριστεί, όμως αναμένεται να είναι μεγαλύτερη από την επίδραση στις συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα λόγω της κεκορεσμένης δέσμευσης στα ερυθροκύτταρα. Η επίδραση μπορεί επίσης να είναι πιο έντονη σε δόση των 25 mg. Συνεπώς, ουσίες που είναι ισχυροί αναστολείς της δραστικότητας του CYP3A4 (π.χ. νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, νεφαζοδόνη) αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του sirolimus στο αίμα. Ταυτόχρονη θεραπεία του temsirolimus με αυτούς τους παράγοντες θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, απρεπιτάντη, αμιοδαρόνη) θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση 25 mg και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν temsirolimus σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg.

Αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2D6 ή CYP3A4/5

Σε 23 υγιή άτομα, η συγκέντρωση της δεσιπραμίνης, ενός υποστρώματος του CYP2D6, δεν επηρεάσθηκε όταν συγχορηγήθηκαν 25 mg temsirolimus. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση κατά τη συγχορήση του temsirolimus με παράγοντες οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP2D6. Η επίδραση μίας δόσης 175 ή 75 mg temsirolimus σε υποστρώματα του CYPA4/5 δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, in vitro μελέτες σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, ακολουθούμενες από φαρμακοκινητικό μοντέλο που βασίζεται στη φυσιολογία καταδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν μετά από μία δόση temsirolimus 175 mg πιο πιθανόν οδηγούν σε σχετική αναστολή των CYP3A4/5 (βλ. Φαρμακοκινητικές). Συνεπώς, συστήνεται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης temsirolimus σε δόση 175 mg με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως δια του συστήματος CYP3A4/5 και τα οποία έχουν περιορισμένο θεραπευτικό δείκτη.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης

Σε μία μελέτη in vitro, το temsirolimus ανέστειλε τη μεταφορά των υποστρωμάτων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), με μία τιμή IC50 των 2 µM. In vivo, το αποτέλεσμα της αναστολής της P-gp δεν έχει διερευνηθεί σε κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, ωστόσο, πρόσφατα προκαταρκτικά δεδομένα από μία μελέτη Φάσης 1, συνδυασμού λεναλιδομίδης (δόση των 25 mg) και temsirolimus (δόση των 20 mg), φαίνεται να υποστηρίζουν τα in vitro ευρήματα και να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Επομένως, όταν το temsirolimus συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, βινκριστίνη, κολχικίνη, δαβιγατράνη, λεναλιδομίδη και πακλιταξέλη) θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τα φαρμακευτικά προϊόντα που συγχορηγούνται.

Αμφίφιλοι παράγοντες

Το temsirolimus έχει συσχετισθεί με φωσφολιπίδωση σε αρουραίους. Δεν έχει παρατηρηθεί φωσφολιπίδωση σε ποντίκια ή σε πιθήκους που έλαβαν αγωγή με temsirolimus, ούτε έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με temsirolimus. Παρότι η φωσφολιπίδωση δεν έχει δειχθεί να αποτελεί κίνδυνο για τους ασθενείς στους οποίους χορηγείται temsirolimus, είναι πιθανό η ταυτόχρονη χορήγηση του temsirolimus με άλλα αμφίφιλα φάρμακα όπως η αμιοδαρόνη ή οι στατίνες να μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αμφίφιλης τοξικότητας στους πνεύμονες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TORISEL

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σοβαρές αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με το temsirolimus σε κλινικές δοκιμές είναι υπερευαισθησία/αντιδράσεις στην έγχυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών απειλητικών για τη ζωή και σπάνιων με θανατηφόρες εκβάσεις αντιδράσεων), υπεργλυκαιμία/δυσανεξία στη γλυκόζη, λοιμώξεις, διάμεση πνευμονοπάθεια (πνευμονίτιδα), υπερλιπιδαιμία, ενδοκρανιακή αιμορραγία, νεφρική ανεπάρκεια, διάτρηση του εντέρου, επιπλοκές επούλωσης τραύματος, θρομβοπενία, ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας), πνευμονική εμβολή.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις (όλοι οι βαθμοί) που παρατηρήθηκαν τουλάχιστον στο 20% των ασθενών στις μελέτες έγκρισης για RCC και MCL περιλαμβάνουν αναιμία, ναυτία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, φλυκταινώδους εξανθήματος), μειωμένη όρεξη, οίδημα, εξασθένιση, κόπωση, θρομβοπενία, διάρροια, πυρεξία, επίσταξη, φλεγμονή βλεννογόνου, στοματίτιδα, έμετος, υπεργλυκαιμία, υπερχοληστερολαιμία, δυσγευσία, κνησμός, βήχας, λοίμωξη, πνευμονία, δύσπνοια.

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά καταρράκτη σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό temsirolimus και IFN-α.

Βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών φάσης 3, οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων οιδήματος του προσώπου, πνευμονίας, πλευριτικής συλλογής, άγχους, κατάθλιψης, αϋπνίας, δύσπνοιας, λευκοπενίας, λεμφοπενίας, μυαλγίας, αρθραλγίας, αγευσίας, ζάλης, λοίμωξης ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βλεννογονίτιδας και ρινίτιδας.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές του temsirolimus για προχωρημένο RCC αλλά όχι σε κλινικές δοκιμές του temsirolimus για MCL περιλαμβάνουν: αναφυλαξία, επιπλοκές επούλωσης τραύματος, νεφρική ανεπάρκεια με θανατηφόρο έκβαση, και πνευμονική εμβολή.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές του temsirolimus για MCL αλλά όχι σε κλινικές δοκιμές του temsirolimus για προχωρημένο RCC περιλαμβάνουν: θρομβοπενία και ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας). Για επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων κατάλληλων μέτρων που πρέπει να ληφθούν αν εμφανιστούν συγκεκριμένες αντιδράσεις, βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις.

Η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από δόση temsirolimus 175 mg/εβδομάδα για MCL, π.χ. Βαθμού 3 ή 4 λοιμώξεις ή θρομβοπενία, συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα από αυτή που παρατηρείται είτε με temsirolimus 75 mg/εβδομάδα ή με συμβατική χημειοθεραπεία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με RCC και MCL στις μελέτες φάσης 3 παρατίθενται παρακάτω (Πίνακας 1), κατά κατηγορία οργανικού συστήματος, συχνότητα και βαθμό σοβαρότητας (NCI-CTCAE). Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές σε RCC (μελέτη 3066K1-304) και σε MCL (μελέτη 3066K1-305)

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις τύπου αγγειονευρωτικού οιδήματος σε μερικούς ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν temsirolimus και αναστολείς α-ΜΕΑ ταυτόχρονα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονίας από PCP, ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μία μελέτη Φάσης 1/2, χορηγήθηκε temsirolimus σε 71 ασθενείς (59 ασθενείς, ηλικίας από 1 έως 17 ετών και 12 ασθενείς, ηλικίας 18 έως 21 ετών) σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 mg/m^2 έως 150 mg/m^2 (βλέπε Φαρμακοδυναμικές). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από το υψηλότερο ποσοστό των ασθενών ήταν αιματολογικής φύσης (αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία), μεταβολικά (υπερχοληστερολαιμία, υπερλιπιδαιμία, υπεργλυκαιμία, αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) του ορού και των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) στο πλάσμα) και του πεπτικού συστήματος (βλεννογονίτιδα, στοματίτιδα, ναυτία και έμετος).

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TORISEL

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Λόγω του αγνώστου κινδύνου από πιθανή έκθεση κατά την πρώιμη περίοδο της εγκυμοσύνης, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να μη μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν Torisel. Άντρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιατρικώς αποδεκτή μέθοδο αντισύλληψης ενώ λαμβάνουν Torisel (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του temsirolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Σε μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε ζώα, το temsirolimus προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα η οποία εκδηλώθηκε με θνησιμότητα και μειωμένο βάρος εμβρύων (με συσχετιζόμενες καθυστερήσεις στην οστέωση του σκελετού) σε αρουραίους και κουνέλια. Τερατογόνες επιδράσεις (ομφαλοκήλη) παρατηρήθηκαν σε κουνέλια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Torisel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν ο κίνδυνος για το έμβρυο δικαιολογείται από το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο αν το temsirolimus εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η έκκριση του temsirolimus στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ωστόσο, το sirolimus, ο κύριος μεταβολίτης του temsirolimus, εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Λόγω της δυνατότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το temsirolimus σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Αναφέρθηκαν μειωμένη γονιμότητα και μερικώς αναστρέψιμες μειώσεις του αριθμού των σπερματοζωαρίων σε αρσενικούς αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TORISEL

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01X E09

Μηχανισμός δράσης

Το temsirolimus είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του mTOR (στόχος της rapamycin στα θηλαστικά), δεσμευόμενο με την ενδοκυττάρια πρωτεΐνη FKBP-12 για να αναστείλει την κυτταρική διαίρεση και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου. Η αντικαρκινική του δράση οφείλεται επίσης στην καταστολή των επιπέδων HIF και VEGF, διαταράσσοντας την ανάπτυξη των αγγείων. Σε υψηλές συγκεντρώσεις (10-20 μM) in vitro, το temsirolimus μπορεί να δεσμεύσει και να αναστείλει το mTOR απουσία της FKBP-12. Παρατηρήθηκε μία διφασική δόση ανταπόκρισης της αναστολής της ανάπτυξης των κυττάρων. Οι υψηλές συγκεντρώσεις οδήγησαν σε πλήρη αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης in vitro, ενώ η αναστολή με μεσολάβηση του συμπλόκου FKBP-12/temsirolimus μόνο, οδήγησε σε περίπου 50% μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Σε κύτταρα όγκου η αναστολή της δραστικότητας του mTOR προκαλεί την καθυστέρηση της εξέλιξης σε συγκεντρώσεις nanomolar και την αναστολή της εξέλιξης σε συγκεντρώσεις micromolar του κυτταρικού κύκλου στην φάση G1 λόγω εκλεκτικής αναστολής της μετάφρασης πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, όπως οι κυκλίνες τύπου-D, τα c-myc, και η αποκαρβοξυλάση της ορνιθίνης. Όταν αναστέλλεται η δραστικότητα του mTOR, η ικανότητα του να φωσφορυλιώνει, και συνεπώς ο έλεγχος της δραστηριότητας των παραγόντων μετάφρασης πρωτεϊνών (4E-BP1 και S6K, και οι δύο κατώτερα του mTOR στην P13 κινάση/AKT οδό) που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση, αναστέλλεται. Επιπρόσθετα στη ρύθμιση των πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου, ο mTOR μπορεί να ρυθμίσει τη μετάφραση των επαγομένων από την υποξία παραγόντων HIF-1 και HIF-2 άλφα. Αυτοί οι παράγοντες μεταγραφής ρυθμίζουν την ικανότητα των όγκων να προσαρμόζονται σε μικροπεριβάλλοντα υποξίας και να παράγουν τον αγγειογενετικό παράγοντα VEGF, (vascular endothelial growth factor - αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνωμα νεφρών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του temsirolimus στη θεραπεία του προχωρημένου RCC, μελετήθηκαν στις δύο ακόλουθες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές:

RCC κλινική δοκιμή 1 Η RCC κλινική δοκιμή 1 ήταν μια Φάσης 3, πολυκεντρική, με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο RCC που δεν είχαν προηγούμενα λάβει θεραπεία και με 3 ή περισσότερους από τους 6 προ-επιλεγμένους προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου (λιγότερο από 1 χρόνο από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης RCC ως την τυχαιοποίηση, με δείκτη Karnofsky 60 ή 70, αιμοσφαιρίνη κάτω από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο, διορθωμένο ασβέστιο υψηλότερο των 10 mg/dl, γαλακτική αφυδρογονάση >1,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο, περισσότερα από 1 μεταστατικά σημεία). Το πρωτεύον κριτήριο αξιολόγησης της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (overall survival, (OS)). Τα δευτερεύοντα κριτήρια αξιολόγησης συμπεριελάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival (PFS)), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate (ORR)), το ποσοστό κλινικού οφέλους, το χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (time to treatment failure (TTF)), και την επιβίωση προσαρμοσμένη για την ποιότητα ζωής. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν για την κατάσταση προηγούμενης νεφρεκτομής εντός 3 γεωγραφικών περιοχών και τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) να λάβουν IFN-α μόνο (n = 207), temsirolimus μόνο (25 mg εβδομαδιαίως, n = 209) ή το συνδυασμό IFN-α και temsirolimus (n = 210). Στην RCC κλινική δοκιμή 1, χορήγηση temsirolimus 25 mg συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι της IFN-α στο πρωτεύον κριτήριο αξιολόγησης της OS στη 2η προ-καθοριζόμενη ενδιάμεση ανάλυση (n = 446 συμβάματα, p = 0,0078). Το σκέλος temsirolimus έδειξε μία αύξηση 49% στη διάμεση τιμή OS σε σύγκριση με το σκέλος της IFN-α. Το temsirolimus συσχετίσθηκε επίσης με στατιστικά σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι της IFN-α στα δευτερεύοντα κριτήρια αξιολόγησης της PFS, TTF, και το ποσοστό κλινικού οφέλους. Ο συνδυασμός του temsirolimus 15 mg και IFN-α δεν οδήγησε σε καμία σημαντική αύξηση στη συνολική επιβίωση όταν συγκρίθηκε με IFN-α μόνο είτε στην ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση τιμή 8,4 έναντι 7,3 μηνών, σχετικός κίνδυνος = 0,96, p = 0,6965) είτε στην τελική ανάλυση (διάμεση τιμή 8,4 έναντι 7,3 μηνών, σχετικός κίνδυνος = 0,93, p = 0,4902). Η θεραπεία με το συνδυασμό temsirolimus και IFN-α προκάλεσε μία στατιστικά σημαντική αύξηση στην εμφάνιση συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-4 (απώλεια βάρους, αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και φλεγμονή του βλεννογόνου) όταν συγκρίθηκε με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στα σκέλη της IFN-α και του temsirolimus μόνο.

Παράμετρος	temsirolimus n = 209	IFN-α n = 207	P-τιμή	Σχετικός κίνδυνος (95% CI)
Προ-καθοριζόμενη ενδιάμεση ανάλυση
Συνολική επιβίωση - διάμεση τιμή Μήνες (95% CI)	10,9 (8,6, 12,7)	7,3 (6,1, 8,8)	0,0078	0,73 (0,58, 0,92)
Τελική ανάλυση
Συνολική επιβίωση - διάμεση τιμή Μήνες (95% CI)	10,9 (8,6, 12,7)	7,3 (6,1, 8,8)	0,0252	0,78 (0,63, 0,97)
Διάμεση τιμή Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου - ανεξάρτητη αξιολόγηση Μήνες (95% CI)	5,6 (3,9, 7,2)	3,2 (2,2, 4,0)	0,0042	0,74 (0,60, 0,91)
Διάμεση τιμή Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου - αξιολόγηση κατά τον ερευνητή Μήνες (95% CI)	3,8 (3,6, 5,2)	1,9 (1,9, 2,2)	0,0028	0,74 (0,60, 0,90)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης - ανεξάρτητη αξιολόγηση % (95% CI)	9,1 (5,2, 13,0)	5,3 (2,3, 8,4)	0,1361	NA

Στην RCC κλινική δοκιμή 1, το 31% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με temsirolimus ήταν 65 χρονών ή μεγαλύτεροι. Σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 χρόνων, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 12 μήνες (95% CI 9,9, 14,2) με ένα σχετικό κίνδυνο 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IFN-α. Σε ασθενείς ηλικίας 65 χρονών ή μεγαλύτερους, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 8,6 μήνες (95% CI 6,4, 11,5) με ένα σχετικό κίνδυνο 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IFN-α.

RCC κλινική δοκιμή 2 Η RCC κλινική δοκιμή 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, δοκιμή σε εξωτερικούς ασθενείς με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, και φαρμακοκινητικής των τριών δοσολογικών επιπέδων του temsirolimus όταν χορηγείται σε ασθενείς με προχωρημένο RCC που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία. Το πρωτεύον κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, και η OS εκτιμήθηκε επίσης. Εκατόν ένδεκα (111) ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 έλαβαν 25 mg, 75 mg ή 250 mg ενδοφλέβιου temsirolimus εβδομαδιαίως. Στο σκέλος των 25 mg (n = 36), όλοι οι ασθενείς είχαν μεταστατική νόσο, 4 (11%) δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία, 17 (47%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία, και 15 (42%) είχαν λάβει 2 ή περισσότερες θεραπείες για RCC. Είκοσι επτά (27, 75%) είχαν υποστεί νεφρεκτομή. Είκοσι τέσσερις (24, 67%) είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (performance status, PS) = 1, και 12 (33%) είχαν κατά ECOG PS = 0. Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 25 mg temsirolimus εβδομαδιαία, η OS ήταν 13,8 μήνες (95% CI: 9,0, 18,7 μήνες), το ORR ήταν 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%).

Λέμφωμα από κύτταρα μανδύα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του temsirolimus χορηγούμενου ενδοφλέβια για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος και/ή ανθεκτικού στη θεραπεία MCL, μελετήθηκαν στην ακόλουθη κλινική μελέτη Φάσης 3.

Κλινική δοκιμή MCL Η κλινική δοκιμή MCL είναι μία ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μελέτη σε εξωτερικούς ασθενείς όπου συγκρίνει 2 διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του temsirolimus με μία θεραπεία επιλογής του ερευνητή, σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό στη θεραπεία MCL. Άτομα με MCL (το οποίο επιβεβαιώθηκε από την ιστολογία, την ανάλυση ανοσοφαινοτύπου και κυκλινών τύπου-D) με προηγούμενη χορήγηση 2 έως 7 θεραπειών οι οποίες περιλάμβαναν ανθρακυκλίνες και αλκυλιωτικούς παράγοντες και ριτουξιμάμπη (και μπορούσε να συμπεριλαμβάνει μεταμόσχευση αρχέγονων αιματοποιητικών κυττάρων) και των οποίων η νόσος είχε υποτροπιάσει και/ή ήταν ανθεκτική στη θεραπεία, ήταν υποψήφια για τη μελέτη. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 να λάβουν 175 mg temsirolimus ενδοφλέβια (3 αλλεπάλληλες εβδομαδιαίες δόσεις) ακολουθούμενο από 75 mg εβδομαδιαίως (n = 54), 175 mg temsirolimus ενδοφλέβια (3 αλλεπάλληλες εβδομαδιαίες δόσεις) ακολουθούμενο από 25 mg εβδομαδιαίως (n = 54) ή ενός, κατ’ επιλογή του ερευνητή, παράγοντα μονοθεραπείας (όπως καθορίζεται στο πρωτόκολλο, n = 54). Οι θεραπείες κατ’ επιλογή του ερευνητή περιλάμβαναν: γεμσιταβίνη (ενδοφλέβια: 22 [41,5%]), φλουδαραβίνη (ενδοφλέβια 12 [22,6%] ή από του στόματος: 2 [3,8%]), χλωραμβουκίλη (από του στόματος: 3 [5,7%]), κλαδριβίνη (ενδοφλέβια: 3 [5,7%]), ετοποσίδη (ενδοφλέβια: 3 [5,7%]), κυκλοφωσφαμίδη (από του στόματος: 2 [3.8%]), θαλιδομίδη (από του στόματος: 2 [3,8%]), βινμπλαστίνη (ενδοφλέβια: 2 [3,8%]), αλεμτουζουμάμπη (ενδοφλέβια: 1 [1,9%]) και λεναλιδομίδη (από του στόματος: 1 [1,9%]). Το πρωτεύον κριτήριο αξιολόγησης της μελέτης ήταν η PFS, όπως αξιολογήθηκε από έναν ανεξάρτητο ραδιολόγο και ογκολογικό έλεγχο. Δευτερεύοντα κριτήρια αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη OS και το ORR. Τα αποτελέσματα για την κλινική δοκιμή MCL συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα. Σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό στη θεραπεία MCL, η δόση temsirolimus 175/75 (χορήγηση 175 mg temsirolimus εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 75 mg εβδομαδιαίως) οδήγησε σε μία βελτίωση της PFS σε σύγκριση με την αγωγή που επιλέχτηκε από τον ερευνητή η οποία ήταν στατιστικά σημαντική (σχετικός κίνδυνος = 0,44∙ p-τιμή = 0,0009). Η διάμεση τιμή της PFS (4,8 μήνες) της ομάδας των 175/75 mg temsirolimus παρατάθηκε κατά 2,9 μήνες σε σύγκριση με την ομάδα της κατ’ επιλογή του ερευνητή θεραπείας (1,9 μήνες). Η OS ήταν παρόμοια. Το temsirolimus συσχετίσθηκε επίσης με στατιστικά σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι της επιλογής του ερευνητή στο δευτερεύον κριτήριο αξιολόγησης του ORR. Οι εκτιμήσεις των PFS και ORR βασίστηκαν στην ανεξάρτητη τυφλή ραδιολογική αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου χρησιμοποιώντας τα Διεθνή Εργαστηριακά Κριτήρια (International Workshop Criteria-IWC).

Παράμετρος	temsirolimus 175/75 mg n = 54	Επιλογή του ερευνητή n = 54	P-τιμή	Σχετικός κίνδυνος (97,5% CI)
Διάμεση τιμή Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου Μήνες (97,5% CI)	4,8 (3,1, 8,1)	1,9 (1,6, 2,5)	0,0009	0,44 (0,25, 0,78)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης % (95% CI)	22,2 (11,1, 33,3)	1,9 (0,0, 5,4)	0,0019	NA
Συνολική επιβίωση Μήνες (95% CI)	12,8 (8,6, 22,3)	10,3 (5,8, 15,8)	0,2970	0,78 (0,49, 1,24)
Ενός έτους ποσοστό επιβίωσης % (97,5% CI)	0,47 (0,31, 0,61)	0,46 (0,30, 0,60)

Το σκέλος της θεραπείας των 175 mg temsirolimus (3 αλλεπάλληλες εβδομαδιαίες δόσεις) ακολουθούμενο από 25 mg εβδομαδιαία δεν προκάλεσε σημαντική αύξηση στην PFS όταν συγκρίθηκε με την επιλογή του ερευνητή (μέσος όρος 3,4 έναντι 1,9 μηνών, σχετικός κίνδυνος = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618). Στη κλινική δοκιμή MCL δεν υπήρχε καμία διαφορά στην αποτελεσματικότητα στους ασθενείς σε σχέση με την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη γεωγραφική περιοχή ή τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μία μελέτη Φάσης 1/2 ασφάλειας και διερεύνησης της αποτελεσματικότητας, 71 ασθενείς (59 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών και 12 ασθενείς ηλικίας από 18 έως 21 ετών) έλαβαν temsirolimus ως ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών μία φορά εβδομαδιαίως σε κύκλους των τριών εβδομάδων. Στο Τμήμα 1 της μελέτης, 14 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών με προχωρημένους υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς στη θεραπεία συμπαγείς όγκους έλαβαν temsirolimus σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 mg/m^2 έως 150 mg/m^2. Στο Τμήμα 2, χορηγήθηκε temsirolimus σε 45 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών με υποτροπιάζον/υποστρέφον ραβδομυοσάρκωμα, νευροβλάστωμα ή γλοίωμα υψηλού βαθμού σε εβδομαδιαία δόση 75 mg/m^2. Τα ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το temsirolimus βρέθηκε να είναι μη αποτελεσματικό σε παιδιατρικούς ασθενείς με νευροβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα και γλοίωμα υψηλού βαθμού (n = 52). Για τα άτομα με νευροβλάστωμα, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Δεν παρατηρήθηκε ανταπόκριση σε ασθενείς με ραβδομυοσάρκωμα ή γλοίωμα υψηλού βαθμού μετά από διάστημα 12 εβδομάδων θεραπείας. Καμία από τις 3 κοόρτες δεν ικανοποίησε το κριτήριο για προαγωγή στο δεύτερο στάδιο της μελέτης σύμφωνα με τον σχεδιασμό 2 σταδίων κατά Simon. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Torisel σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο MCL (βλέπε Δοσολογία σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TORISEL

expand_more

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση μίας μόνο ενδοφλέβιας δόσης 25 mg του temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση Cmax στο ολικό αίμα ήταν 585 ng/ml (συντελεστής διακύμανσης [CV] = 14%), και η μέση AUC στο αίμα ήταν 1627 ng∙h/ml (CV = 26%). Για ασθενείς που έλαβαν δόση 175 mg εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από εβδομαδιαία δόση 75 mg, η υπολογισμένη Cmax στο ολικό αίμα στο τέλος της έγχυσης ήταν 2457 ng/ml κατά τη διάρκεια της Εβδομάδας 1 και 2574 ng/ml κατά τη διάρκεια της Εβδομάδας 3.

Κατανομή

Το temsirolimus παρουσιάζει μία πολυεκθετική μείωση των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα, και η κατανομή οφείλεται στην προνομιακή δέσμευση στο FKBP-12 στα κύτταρα του αίματος. Η μέση ± σταθερή απόκλιση (SD) σταθερά διάστασης (Kd) της δέσμευσης ήταν 5,1 ± 3,0 ng/ml, υποδηλώνοντας τη συγκέντρωση στην οποία το 50% των θέσεων δέσμευσης στα κύτταρα του αίματος ήταν κατειλημμένα. Η κατανομή του temsirolimus είναι δοσοεξαρτώμενη με μέση (δέκατα, ενενηκοστά εκατοστημόρια) μέγιστη ειδική δέσμευση στα κύτταρα του αίματος στα 1,4 mg (0,47 έως 2,5 mg). Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg temsirolimus, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο ήταν 172 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Το sirolimus, ένας εξίσου δραστικός μεταβολίτης του temsirolimus, παρατηρήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά την ενδοφλέβια θεραπεία. Κατά τη διάρκεια των in vitro μελετών μεταβολισμού του temsirolimus, παρατηρήθηκαν οι sirolimus, seco-temsirolimus και seco-sirolimus· επιπρόσθετοι μεταβολικοί οδοί ήταν η υδροξυλίωση, αναγωγή και απομεθυλίωση. Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η AUC του sirolimus ήταν 2,7 φορές μεγαλύτερη από την AUC του temsirolimus, κυρίως λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής του sirolimus.

Αποβολή

Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg temsirolimus, η μέση ± SD συστηματική κάθαρση του temsirolimus από το ολικό αίμα ήταν 11,4 ± 2,4 l/h. Η μέση τιμή του χρόνου ημίσειας ζωής των temsirolimus και sirolimus ήταν 17,7 ώρες και 73,3 ώρες, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση [14C] temsirolimus, η απέκκριση ήταν κυρίως μέσω των κοπράνων (78%), με νεφρική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών αντιπροσωπεύοντας το 4,6% της χορηγούμενης δόσης. Θειικά ή γλυκουρονικά συζεύγματα δεν ανιχνεύθηκαν σε δείγματα ανθρώπινων κοπράνων, υποδεικνύοντας ότι η θειϊκή σύζευξη και η γλυκουρονιδίωση δε δείχνουν να είναι οι κύριοι οδοί που εμπλέκονται στην απέκκριση του temsirolimus. Συνεπώς, οι αναστολείς αυτών των μεταβολικών οδών δεν αναμένεται να επηρεάσουν την απέκκριση του temsirolimus. Οι τιμές βάσει μοντέλου πρόβλεψης, για κάθαρση από το πλάσμα, μετά τη χορήγηση δόσης των 175 mg για 3 εβδομάδες και κατόπιν 75 mg για 3 εβδομάδες, δείχνουν τις κατώτερες συγκεντρώσεις του temsirolimus και του μεταβολίτη sirolimus περίπου σε 1,2 ng/ml και 10,7 ng/ml, αντίστοιχα. Κατεδείχθη ότι, τα temsirolimus και sirolimus αποτελούν υποστρώματα για την P-gp in vitro.

Φαρμακοκινητική(ές)/φαρμακοδυναμική(ές) σχέση(εις)

Αναστολή των ισομορφών του κυτοχρώματος P (CYP) Σε μελέτες in vitro, σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, το temsirolimus ανέστειλε την καταλυτική δραστικότητα των CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 και CYP2C8 με τιμές Ki 3,1, 1,5, 14 και 27 μM, αντίστοιχα. Οι τιμές IC50 για την αναστολή των CYP2B6 και CYP2E1 από το temsirolimus ήταν 48 και 100 μM, αντίστοιχα. Βάσει μίας μέσης τιμής συγκέντρωσης Cmax 2,6 μM στο ολικό αίμα για το temsirolimus σε ασθενείς με MCL στους οποίους χορηγήθηκε η δόση των 175 mg υπάρχει η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα των CYP3A4/5 σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με 175 mg temsirolimus (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Φαρμακοκινητικό μοντέλο που βασίζεται στη φυσιολογία κατέδειξε ότι μετά από θεραπεία με temsirolimus τεσσάρων εβδομάδων, η AUC της συγχορηγούμενης μιδαζολάμης ενδέχεται να αυξηθεί 3 με 4 φορές και η Cmax 1,5 φορές όταν η μιδαζολάμη λαμβάνεται μέσα σε λίγες ώρες μετά από την έναρξη της έγχυσης temsirolimus. Ωστόσο, δεν είναι πιθανόν οι συγκεντρώσεις του temsirolimus στο ολικό αίμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του temsirolimus, να αναστείλουν τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα των CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ή CYP2E1.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση του temsirolimus κατά τη θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία. Το temsirolimus αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Η φαρμακοκινητική του temsirolimus και του sirolimus έχει ερευνηθεί σε μία μελέτη ανοικτής επισήμανσης, με κλιμάκωση της δόσης, σε 110 ασθενείς με προχωρημένου βαθμού κακοήθειες και είτε με φυσιολογική ή διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Για 7 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ODWG, ομάδα D) που έλαβαν δόση temsirolimus 10 mg, η μέση τιμή (περιοχή κάτω από την καμπύλη) AUC του temsirolimus ήταν ~1,7 φορές υψηλότερη συγκρινόμενη με 6 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ODWG, ομάδα B). Για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται μία μείωση της δόσης temsirolimus σε 10 mg για να παρέχει εκθέσεις των temsirolimus και sirolimus στο αίμα (μέση τιμή AUCsum περίπου 6510 ng∙h/ml· n = 7), τα οποία προσεγγίζουν εκείνα που ακολουθούν τη δόση των 25 mg (μέση τιμή AUCsum περίπου 6580 ng∙h/ml· n = 6) σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η τιμή AUCsum των temsirolimus και sirolimus την ημέρα 8, σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν temsirolimus 25 mg, ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία και που έλαβαν 75 mg (μέση τιμή AUCsum ήπιας: περίπου 9770 ngh/ml, n=13· μέτριας: περίπου 12380 ngh/ml, n=6· φυσιολογικής λειτουργίας: περίπου 10580 ng*h/ml, n=4).

Φύλο, βάρος, φυλή, ηλικία Η φαρμακοκινητική του temsirolimus και του sirolimus δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο. Καμιά σχετική διαφορά δεν ήταν εμφανής όταν συγκρίθηκαν δεδομένα από τον πληθυσμό των λευκών (Caucasian) είτε με τον πληθυσμό των Ιαπώνων είτε των Μαύρων. Σε ανάλυση δεδομένων βάσει της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, αυξημένο σωματικό βάρος (μεταξύ 38,6 και 158,9 kg) συσχετίσθηκε με διπλασιασμό του εύρους της κατώτερης συγκέντρωσης του sirolimus στο ολικό αίμα. Φαρμακοκινητικά δεδομένα για το temsirolimus και sirolimus είναι διαθέσιμα σε ασθενείς ηλικίας μέχρι 79 ετών. Η ηλικία δε δείχνει να επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική των temsirolimus και sirolimus.

Παιδιατρικός πληθυσμός Στον παιδιατρικό πληθυσμό, η κάθαρση του temsirolimus ήταν χαμηλότερη και η έκθεση (AUC) ήταν υψηλότερη από ότι στους ενήλικες. Σε αντίθεση, η έκθεση στο sirolimus μειώθηκε σε συμμετρία στους παιδιατρικούς ασθενείς, έτσι ώστε η καθαρή έκθεση, όπως μετρήθηκε από το άθροισμα των AUC του temsirolimus και του sirolimus (AUCsum), ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Temsirolimus αναστέλλει το mTOR (mammalian target of rapamycin). Το Temsirolimus συνδέεται με μια ενδοκυτταρική πρωτεΐνη (FKBP-12), και το σύμπλεγμα πρωτεΐνης-φαρμάκου αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR που ελέγχει την κυτταρική διαίρεση. Η αναστολή της δραστηριότητας του mTOR οδήγησε σε διακοπή της ανάπτυξης G1 στα επεξεργασμένα καρκινικά κύτταρα. Όταν το mTOR αναστέλλεται, η ικανότητά του να φωσφορυλιώνει την p70S6k και την ριβοσωμική πρωτεΐνη S6, οι οποίες βρίσκονται κατάντη του mTOR στην οδό PI3 kinase/AKT, μπλοκάρεται. Σε in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν κυτταρικές σειρές νεοπλασμάτων νεφρικής αιτιολογίας, το temsirolimus ανέστειλε τη δραστηριότητα του mTOR και οδήγησε σε μειωμένα επίπεδα των παραγόντων που επάγονται από την υποξία HIF-1 και HIF-2 άλφα, και του αγγειογενετικού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα.

Το Temsirolimus, ένας αναστολέας της κινάσης mammalian target of rapamycin (mTOR), είναι ένας αντινεοπλαστικός παράγοντας. Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTKs) εμπλέκονται στην έναρξη διαφόρων καταρράκτων ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών γεγονότων που οδηγούν σε κυτταρική υπερπλασία ή/και επηρεάζουν διαδικασίες κρίσιμες για την επιβίωση των κυττάρων και την πρόοδο του όγκου (π.χ., αγγειογένεση, μετάσταση), αναστολή της απόπτωσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, το temsirolimus συνδέεται με υψηλή συγγένεια με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FK506 binding protein-12 in vitro, σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα φαρμάκου-πρωτεΐνης που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR, το οποίο ρυθμίζει την κυτταρική διαίρεση. Αυτή η διαταραχή της σηματοδότησης mTOR καταστέλλει πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, εμποδίζοντας έτσι τα κύτταρα στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. Η αναστολή του mTOR από το temsirolimus έχει επίσης συσχετιστεί με μειωμένη έκφραση των παραγόντων που επάγονται από την υποξία 1άλφα και 2άλφα (HIF-1άλφα και HIF-2άλφα) in vitro, με αποτέλεσμα μειωμένη έκφραση του αγγειογενετικού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και πιθανή αντιαγγειογενετική δράση.

Το Temsirolimus ανέστειλε τη δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων σε ποντίκια, αλλά οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες και η δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 24 ωρών από τη διακοπή. Δεν παρατηρήθηκε συνεπής επίδραση στον πληθυσμό ή την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων σε ανθρώπους. Ωστόσο, λοιμώξεις μπορεί να προκύψουν από ανοσοκαταστολή.

Η οδός σηματοδότησης φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3-K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) ενσωματώνει σήματα από πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης για τον έλεγχο της κυτταρικής υπερπλασίας και επιβίωσης. Βασικά συστατικά της οδού είναι η λιπιδική κινάση PI3-K, η μικρή πρωτεΐνη Rheb που δεσμεύει γουανοσίνη τριφωσφορική και οι πρωτεϊνικές κινάσες Akt και mTOR. Σημαντικοί φυσικοί αναστολείς της οδού περιλαμβάνουν την λιπιδική φωσφατάση PTEN και το σύμπλοκο tuberous sclerosis. Διάφορα συστατικά αυτής της οδού στοχεύονται από ερευνητικούς αντινεοπλαστικούς παράγοντες. Η ραπαμυκίνη (σιρολίμους), ο πρωτότυπος αναστολέας του mTOR, εμφανίζει δράση στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. Τρία ανάλογα της ραπαμυκίνης, το temsirolimus, το everolimus και το AP23573, βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές για διάφορες αιματολογικές κακοήθειες. Το Temsirolimus έχει επιτύχει 38% συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε υποτροπιάζον λέμφωμα κυττάρων μανδύα, και το AP23573 έχει δείξει δράση στην οξεία λευχαιμία. Το Everolimus υποβάλλεται σε κλινική δοκιμή σε λέμφωμα (Hodgkin και non-Hodgkin) και πολλαπλό μυέλωμα. Επιπλέον, η περιφοσίνη, ένας αναστολέας της ενεργοποίησης Akt που εμφανίζει σημαντική αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα, εξετάζεται σε υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα. Με βάση τα αποτελέσματα που έχουν ληφθεί μέχρι σήμερα, φαίνεται ότι οι αναστολείς της οδού PI3-K/mTOR υπόσχονται ως μονοπαρασκευάσματα και σε συνδυασμό για αιματολογικές κακοήθειες.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Εγχυόμενο ενδοφλεβίως σε 30 - 60 λεπτά. Η Cmax παρατηρείται συνήθως στο τέλος της έγχυσης.

Απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (76%), με 4,6% του φαρμάκου και των μεταβολιτών να ανακτάται στα ούρα. Το 17% του φαρμάκου δεν ανακτήθηκε με καμία οδό εντός 14 ημερών.

172 L σε ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο· τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus κατανέμονται εκτενώς στα σχηματισμένα στοιχεία του αίματος.

16.2 L/h (22%)

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 25 mg temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση Cmax του temsirolimus στο ολικό αίμα ήταν 585 ng/mL (συντελεστής διακύμανσης, CV =14%), και η μέση AUC στο αίμα ήταν 1627 ng.hr/mL (CV=26%). Συνήθως η Cmax παρατηρήθηκε στο τέλος της έγχυσης. Στο εύρος δόσεων από 1 mg έως 25 mg, η έκθεση στο temsirolimus αυξήθηκε με τρόπο λιγότερο από ανάλογο της δόσης, ενώ η έκθεση στο sirolimus αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση. Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 25 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η AUC του sirolimus ήταν 2,7 φορές μεγαλύτερη από την AUC του temsirolimus, κυρίως λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής του sirolimus.

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 25 mg, ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης του temsirolimus στο ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο ήταν 172 λίτρα. Τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus κατανέμονται εκτενώς στα σχηματισμένα στοιχεία του αίματος.

Μετά από μία εφάπαξ δόση 25 mg temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση (CV) συστημική κάθαρση του temsirolimus ήταν 16.2 (22%) L/hr.

Δεν είναι γνωστό εάν το temsirolimus απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα…

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μίας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης temsirolimus, περίπου το 78% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,6% στα ούρα εντός 14 ημερών.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες 87% συνδέεται με πρωτεΐνες πλάσματος in vitro σε συγκέντρωση 100 ng/ml

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Το Sirolimus, ένας ενεργός μεταβολίτης του temsirolimus, είναι ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια θεραπεία. Το υπόλοιπο των μεταβολιτών αντιστοιχεί σε λιγότερο από 10% της ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Το Temsirolimus μεταβολίζεται με υδρόλυση σε sirolimus, τον κύριο ενεργό μεταβολίτη. Τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus μεταβολίζονται επίσης από το κυτόχρωμα P-450 (CYP) ισοένζυμο 3A4. Αν και το temsirolimus μεταβολίζεται σε sirolimus, το temsirolimus από μόνο του εμφανίζει αντικαρκινική δράση και δεν θεωρείται προβιοτικό.

Ο in vitro μεταβολισμός του temsirolimus, (rapamycin-42-[2,2-bis-(hydroxymethyl)]-propionate), ενός αντινεοπλαστικού παράγοντα, μελετήθηκε χρησιμοποιώντας μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καθώς και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα κυτοχρώματα P450, συγκεκριμένα CYP3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2E1. Εντοπίστηκαν δεκαπέντε μεταβολίτες με υγρή χρωματογραφία (LC)-συσχετισμένη φασματομετρία μάζας (MS/MS ή MS/MS/MS). Το CYP3A4 αναγνωρίστηκε ως το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της ένωσης. Η επώαση του temsirolimus με ανασυνδυασμένο CYP3A4 παρήγαγε τους περισσότερους μεταβολίτες που εντοπίστηκαν από επώαση με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για μεγάλης κλίμακας παρασκευή των μεταβολιτών. Μέσω χρωματογραφίας σε πυριτικό τζελ ακολουθούμενη από ημι-παρασκευαστική χρωματογραφία υψηλής απόδοσης ανάστροφης φάσης, μεμονωμένοι μεταβολίτες διαχωρίστηκαν και καθαρίστηκαν για μελέτες δομικής αποσαφήνισης και βιολογικής δραστικότητας. Οι δευτερεύοντες μεταβολίτες (κορυφές 1-7) αναγνωρίστηκαν ως υδροξυλιωμένες ή απομεθυλιωμένες παράγωγοι του temsirolimus με ανοιχτό δακτύλιο μακρολιδίου με θετικές και αρνητικές φασματοσκοπικές μεθόδους μάζας (MS) και MS/MS. Επειδή αυτές οι ενώσεις ήταν ασταθείς και υπήρχαν μόνο σε ιχνοποσότητες, δεν έγιναν περαιτέρω έρευνες. Έξι κύριοι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν ως 36-υδροξυλ temsirolimus (M8), 35-υδροξυλ temsirolimus (M9), 11-υδροξυλ temsirolimus με ανοιχτό δακτύλιο ημικετάλης (M10 και M11), N-οξείδιο temsirolimus (M12) και 32-O-απομεθυλ temsirolimus (M13) χρησιμοποιώντας συνδυασμένες τεχνικές LC-MS, MS/MS, MS/MS/MS και NMR. Σε σύγκριση με την μητρική ένωση, αυτοί οι μεταβολίτες έδειξαν δραματικά μειωμένη δραστηριότητα έναντι της κυτταρικής υπερπλασίας LNCaP.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής Το Temsirolimus εμφανίζει διεκθετική μείωση στις συγκεντρώσεις ολικού αίματος και οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής του temsirolimus και του sirolimus ήταν 17,3 ώρες και 54,6 ώρες, αντίστοιχα.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των SERINE-THREONINE KINASES TOR.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA 624KN6GM2T TEMSIROLIMUS Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης Το Temsirolimus είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του temsirolimus είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

17.3 ώρες (temsirolimus), 54.6 ώρες (sirolimus)

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

87%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

6918289

Μοριακός τύπος

C56H87NO16

Μοριακό βάρος

1030.3

IUPAC

[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate

InChIKey

CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των SERINE-THREONINE KINASES TOR.