Η θεραπεία με Lenalidomide Ariti θα πρέπει να επιβλέπεται από πεπειραμένο ιατρό στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Για όλες τις ενδείξεις που περιγράφονται παρακάτω:  Η δόση τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4).  Οι προσαρμογές της δόσης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας, συνιστώνται για την αντιμετώπιση Βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη.  Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς.  Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 12 ώρες από μια δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες από την κανονική ώρα λήψης μιας δόσης που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση, αλλά να πάρει την επόμενη δόση κατά την κανονική ώρα την επόμενη ημέρα. Δοσολογία Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (ΝΔΠΜ)  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) είναι < 1,0 x 109/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/L. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης -3 Επίπεδο δόσης -4 Επίπεδο δόσης -5 α β Λεναλιδομίδηα 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgβ Δεξαμεθαζόνηα 40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg Δεν εφαρμόζεται Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για αμφότερα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 2,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης.  Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 25 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/ L Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη δοσολογία με λεναλιδομίδη για το υπόλοιπο του κύκλουα Μειώστε κατά ένα επίπεδο δόσης όταν η δοσολογία ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο α Σε περίπτωση εμφάνισης δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (Dose limiting toxicity, DLT) μετά την ημέρα 15 ενός κύκλου, η δοσολογία με λεναλιδομίδη θα διακόπτεται για τουλάχιστον το υπόλοιπο του τρέχοντος κύκλου 28 ημερών. Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγήα 9 Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 / L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/ L όταν η Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη φορά την ημέρα τοξικότητα Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/ L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 109/ L Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα. α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης. Για αιματολογική τοξικότητα η δόση της λεναλιδομίδης μπορεί να εισαχθεί εκ νέου στο αμέσως υψηλότερο επίπεδο δόσης (έως και τη δόση έναρξης) μετά τη βελτίωση της λειτουργίας του μυελού των οστών (καμία αιματολογική τοξικότητα για τουλάχιστον 2 διαδοχικούς κύκλους: ANC ≥ 1,5 x 109/L με αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 109/L κατά την έναρξη ενός νέου κύκλου).  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Αρχική θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) είναι < 1,0 x 109/L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/L. Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε κύκλου 21 ημερών σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Η βορτεζομίμπη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση (1,3 mg/m2 επιφάνειας σώματος) δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 κάθε κύκλου 21 ημερών. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, το πρόγραμμα και τις προσαρμογές της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται με τη λεναλιδομίδη, βλ. Παράγραφο 5.1 και την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Συνιστώνται έως οκτώ κύκλοι θεραπείας 21 ημερών (24 εβδομάδες αρχικής θεραπείας). Συνεχόμενη θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη Συνεχίστε τα 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης -3 Επίπεδο δόσης -4 Επίπεδο δόσης -5 Λεναλιδομίδηα 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgβ α Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για όλα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 2,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης. β  Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 30 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/L Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 109/L Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/L  Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγήα 9 Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 /L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη 9 Επιστρέψει σε ≥ 1 x 10 /L όταν η ουδετεροπενία είναι Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα μία φορά την ημέρα Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L όταν παρατηρούνται Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός 1 μία φορά την ημέρα της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από < 0,5 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη 9 Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 10 /L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα. α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,5 x 109/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 109/L. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι λεναλιδομίδη 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 9 κύκλους, μελφαλάνη 0,18 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς που ολοκληρώνουν 9 κύκλους ή που αδυνατούν να ολοκληρώσουν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω μη ανοχής λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως εξής: 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης -3 Λεναλιδομίδη 10 mgα 7,5 mgβ 5 mg 2,5 mgγ Μελφαλάνη 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg 0,10 mg/kg Δεν εφαρμόζεται Πρεδνιζόνη 2 mg/kg 1 mg/kg 0,5 mg/kg 0,25 mg/kg α Εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης β Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 7,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 7,5 mg λεναλιδομίδης. γ Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 2,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης. Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 25 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 25 x 109/L Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη και τη μελφαλάνη στο επίπεδο δόσης -1 Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα  Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία Όταν ο ANC Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 109/L Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 109/L Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L Συνιστώμενη αγωγήα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα. α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.  Λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (autologous stem cell transplantation - ASCT) Η λεναλιδομίδη συντήρησης θα πρέπει να ξεκινά μετά από επαρκή αιματολογική αποκατάσταση μετά από ASCT σε ασθενείς χωρίς ένδειξη εξέλιξης. Η λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,0 x 109/L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 109/L. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg λεναλιδομίδης χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα συνεχόμενα (κατά τις ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών), μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή. Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης (10 mg) Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης -3 α 5 mg 5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες) Δεν εφαρμόζεται Σε περίπτωση αύξησης της δόσης (15 mg)α 10 mg 5 mg 5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες) Μην χορηγείτε δόση κάτω των 5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες) Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.  Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 30 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/L Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από 30 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/L  Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγήα 9 Μειωθεί σε < 0,5 x 10 /L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη 9 Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 10 /L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από < 0,5 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης. Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,0 x 109/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 109/L ή, ανάλογα με τη διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα, αριθμός αιμοπεταλίων < 30 x 109/L. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας και στη συνέχεια 40 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε 28 ημέρες. Οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά ποια δόση δεξαμεθαζόνης πρέπει να χρησιμοποιείται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση του ασθενούς και της ασθένειάς του.    Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης -3 Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 30 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/L Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/L 25 mg 15 mg 10 mg 5 mg Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα. Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγήα 9 Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 /L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/L όταν η ουδετεροπενία Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα μία φορά την ημέρα 9 Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 10 /L όταν παρατηρούνται -1 μία φορά την ημέρα δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη 9 Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 10 /L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης - 1, 2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα. α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (Myelodysplastic syndromes-MDS) Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 0,5 x 109/L και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 25 x 109/L. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης 10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -1 5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28 κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -2 2,5 mgα μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28 κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -3 2,5 mgα κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28 κάθε 28 ημέρες α Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 2,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης.   Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 25 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L τουλάχιστον 2 φορές για ≥ 7 ημέρες ή όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων επανέλθει σε ≥ 50 x 109/L οποιαδήποτε στιγμή Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης - 1, 2 ή -3) Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγή Μειωθεί σε < 0,5 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη 9 Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 10 /L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης - 1, -2 ή -3) Διακοπή της λεναλιδομίδης Ασθενείς χωρίς τουλάχιστον μια ελάσσονα ερυθροποιητική ανταπόκριση εντός 4 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, που αποδεικνύεται από μια μείωση τουλάχιστον κατά 50% των απαιτήσεων μετάγγισης ή, σε περιπτώσεις που δεν απαιτείται μετάγγιση, μια αύξηση 1 g/dl της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να οδηγούνται σε διακοπή της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.  1 Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης 25 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -1 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -2 15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -3 10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -4 5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -5 2,5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες1 5 mg κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες

• Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 2,5 mg.  Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 50 x 109/L Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (Complete Blood Count, CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Επιστρέψουν σε ≥ 60 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1) Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 109/L Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Επιστρέψουν σε ≥ 60 x 109/L  Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3, -4 ή -5). Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -5 Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγή Μειωθεί σε < 1 x 109/L με σχετιζόμενο πυρετό Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ή πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 Mειωθεί σε < 0,5 x 109/L ημέρες Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1) Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 1 x 109/L για Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε < 1 x 109/L με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ή πτώση σε < 0,5 x 109/L Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3, -4 ή -5). Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης Οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1 x 109/L και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/L εκτός εάν αποτελεί επακόλουθο σε λέμφωμα διήθησης του μυελού των οστών. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 20 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως 12 κύκλους θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ριτουξιμάμπης είναι 375 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους κύκλους 2 έως 5.  Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -1 15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -2 10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες Επίπεδο δόσης -3 5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες Για προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας με τη ριτουξιμάμπη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.  Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 50 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/L Συνιστώμενη αγωγή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1) Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/L  Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -3. Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία Όταν ο ANC Συνιστώμενη αγωγήα 9 Μειωθεί σε < 1,0 x 10 /L για τουλάχιστον 7 ημέρες ή Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 Μειωθεί σε < 1,0 x 109/L με σχετιζόμενο πυρετό ημέρες (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ή Μειωθεί σε < 0,5 x 109/L Επιστρέψει σε ≥ 1,0 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1) Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 1,0 x 109/L για πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε < 1,0 x 109/L με ημέρες σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ή πτώση σε < 0,5 x 109/L Επιστρέψει σε ≥ 1,0 x 109/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -3 α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) ή οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Σύνδρομο λύσης όγκου (Tumour lysis syndrome, TLS) Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για το TLS (αλλοπουρινόλη, ρασμπουρικάση ή ισοδύναμο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος) και να είναι καλά ενυδατωμένοι (από του στόματος) κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας του πρώτου κύκλου ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα αν ενδείκνυται κλινικά. Προκειμένου να παρακολουθούνται για TLS, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί (δόση συντήρησης) σε ασθενείς με εργαστηριακά επιβεβαιωμένο TLS ή με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 1 ή κατά την κρίση του γιατρού, στους οποίους μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών. Ενδέχεται να χρειαστεί αγωγή με ρασμπουρικάση για τη μείωση της υπερουριχαιμίας. Η νοσηλεία του ασθενούς εναπόκειται στην κρίση του γιατρού. Σε ασθενείς με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 2 έως 4, διακόψτε τη λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών. Η αγωγή με ρασμπουρικάση και η νοσηλεία εναπόκεινται στην κρίση του γιατρού. Όταν το TLS υποχωρήσει σε Βαθμό 0, ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στην αμέσως χαμηλότερη δόση κατά την κρίση του γιατρού (βλ. παράγραφο 4.4). Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου Κατά την κρίση του γιατρού, η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (Tumour flare reaction, TFR) Βαθμού 1 ή 2 χωρίς διακοπή ή τροποποίηση. Κατά την κρίση του γιατρού, μπορεί να χορηγηθεί αγωγή με μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδή περιορισμένης διάρκειας και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Σε ασθενείς με TFR Βαθμού 3 ή 4, διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και ξεκινήστε αγωγή με ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Όταν η TFR υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1, ξαναρχίστε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη στο ίδιο επίπεδο δόσης για τον υπόλοιπο κύκλο. Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία για τη διαχείριση των συμπτωμάτων, σύμφωνα με τις οδηγίες για τη θεραπεία της TFR Βαθμού 1 και 2 (βλ. παράγραφο 4.4). Όλες οι ενδείξεις Για άλλες τοξικότητες Βαθμού 3 ή 4 που κρίνονται ότι σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εκ νέου μόνο στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 2, ανάλογα με την κρίση του γιατρού. Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της λεναλιδομίδης θα πρέπει να εξετάζεται για δερματικό εξάνθημα Βαθμού 2 ή 3. Η λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται για αγγειοοίδημα, αναφυλακτική αντίδραση, εξάνθημα Βαθμού 4, αποφολιδωτικό ή πομφολυγώδες εξάνθημα, ή σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (toxic epidermal necrolysis, TEN) ή φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), και δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει μετά τη διακοπή λόγω αυτών των αντιδράσεων. Ειδικοί πληθυσμοί  Παιδιατρικός πληθυσμός Το Lenalidomide Ariti δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους από τη γέννηση έως την ηλικία κάτω των 18 ετών για λόγους ασφάλειας (βλ. παράγραφο 5.1).  Ηλικιωμένοι Τα παρόντα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2. Η λεναλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας μέχρι 91 ετών, σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ηλικίας έως και 95 ετών και σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα ηλικίας έως και 88 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή κατά την επιλογή της δοσολογίας και συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν το ενδεχόμενο λήψης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, η δόση έναρξης της δεξαμεθαζόνης είναι 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Η συνδυασμένη θεραπεία με λεναλιδομίδη ήταν λιγότερο ανεκτή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας άνω των 75 ετών σε σύγκριση με το νεότερο σε ηλικία πληθυσμό. Αυτοί οι ασθενείς διέκοπταν σε υψηλότερο ποσοστό λόγω μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες), σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών. Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Το ποσοστό των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 65 ετών ή άνω δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και της ομάδας εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών μικρότερης ηλικίας, αλλά μια μεγαλύτερη προδιάθεση στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Για ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών και ασθενών μικρότερης ηλικίας. Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα Για ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 ετών ή άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οζώδες λέμφωμα Για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοια για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων.  Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. Ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να έχουν διαταραγμένη ανοχή στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα ή οζώδες λέμφωμα. Οι ακόλουθες προσαρμογές της δόσης συνιστώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Δεν υπάρχει εμπειρία σε δοκιμές φάσης 3 με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση). Πολλαπλό μυέλωμα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση) Προσαρμογή της δόσης 10 mg μία φορά την ημέρα1 7,5 mg μία φορά την ημέρα2 15 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα 5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. 1 Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία. 2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5 mg. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Προσαρμογή της δόσης Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 Δόση έναρξης ≤ CLcr < 50 ml/min) Επίπεδο δόσης -1* Επίπεδο δόσης -2* 5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg μία φορά την ημέραα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέραα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Δόση έναρξης (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) Επίπεδο δόσης -1* Επίπεδο δόσης -2* Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση) Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1* Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να Επίπεδο δόσης -2* χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. 2,5 mg μία φορά την ημέραα (ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg κάθε δεύτερη ημέραα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδαα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg μία φορά την ημέραα (ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg κάθε δεύτερη ημέραα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδαα (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)

Συνιστώμενα βήματα μείωσης της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, όπως περιγράφεται παραπάνω. α Το Lenalidomide Ariti δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 2,5 mg. Χρησιμοποιήστε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης. Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση) Προσαρμογή της δόσης (ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 10 mg μία φορά την ημέρα1 7,5 mg μία φορά την ημέρα2 15 mg κάθε δεύτερη ημέρα 5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. 1 Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία. 2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5 mg. Οζώδες λέμφωμα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Προσαρμογή της δόσης (ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 10 mg μία φορά την ημέρα1, 2 Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα3 (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα3 αιμοκάθαρση) ¹ Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής έχει ανεχθεί τη θεραπεία. 2 Για ασθενείς σε δόση έναρξης 10 mg, σε περίπτωση μείωσης δόσης για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, μη χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg κάθε δεύτερη ημέρα ή 2,5 mg μία φορά την ημέρα. 3 Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Μετά την έναρξη θεραπείας με λεναλιδομίδη, επόμενη τροποποίηση της δόσης λεναλιδομίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην ανοχή του εκάστοτε ασθενούς στη θεραπεία, όπως περιγράφεται παραπάνω.  Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η λεναλιδομίδη δεν έχει τυπικά μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις. Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση. Τα καψάκια Lenalidomide Ariti θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος περίπου την ίδια ώρα τις προγραμματισμένες μέρες. Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, να σπάζονται ή να μασώνται. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, με ή χωρίς φαγητό. Για την αφαίρεση του καψακίου από την κυψέλη συνιστάται να πιέζεται μόνο στο ένα άκρο του, μειώνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τον κίνδυνο παραμόρφωσης ή θραύσης του καψακίου.

Σύνοψη των χαρακτηριστικών ασφαλείας Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης Εφαρμόστηκε μια συντηρητική προσέγγιση για τον προσδιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μελέτη CALGB 100104. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στον πίνακα 1 συμπεριλαμβάνονταν συμβάντα που αναφέρθηκαν μετά από χορήγηση HDM/ASCT, καθώς και συμβάντα από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Μια δεύτερη ανάλυση η οποία ταυτοποίησε συμβάντα που παρουσιάστηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης υποδεικνύει ότι οι συχνότητες που περιγράφονται στον πίνακα 1 ενδέχεται να είναι μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στην πραγματικότητα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας συντήρησης. Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν μόνο από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη συντήρησης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο ήταν οι εξής:  Πνευμονία (10,6%, συνδυασμένος όρος) από τη μελέτη IFM 2005-02  Λοίμωξη του πνεύμονα (9,4% [9,4% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]) από τη μελέτη CALGB 100104 Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό, τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (60,8%), βρογχίτιδα (47,4%), διάρροια (38,9%), ρινοφαρυγγίτιδα (34,8%), μυϊκοί σπασμοί (33,4%), λευκοπενία (31,7%), εξασθένηση (29,7%), βήχας (27,3%), θρομβοπενία (23,5%), γαστρεντερίτιδα (22,5%) και πυρεξία (20,5%). Στη μελέτη CALGB 100104, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό, τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (79,0% [71,9% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]), θρομβοπενία (72,3% [61,6%]), διάρροια (54,5% [46,4%]), εξάνθημα (31,7% [25,0%]), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (26,8% [26,8%]), κόπωση (22,8% [17,9%]), λευκοπενία (22,8% [18,8%]) και αναιμία (21,0% [13,8%]). Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη Στη μελέτη SWOG S0777, οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν:  Υπόταση (6,5%), λοίμωξη του πνεύμονα (5,7%), αφυδάτωση (5,0%) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν: κόπωση (73,7%), περιφερική νευροπάθεια (71,8%), θρομβοπενία (57,6%), δυσκοιλιότητα (56,1%), υπασβεστιαιμία (50,0%). Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) στο συνδυασμό λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης (Rd και Rd18) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και θαλιδομίδη (MPT) ήταν:  Πνευμονία (9,8%)  Νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της οξείας) (6,3%) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με Rd και Rd18 από ό,τι με MPT ήταν: διάρροια (45,5%), κόπωση (32,8%), οσφυαλγία (32,0%), εξασθένηση (28,2%), αϋπνία (27,6%), εξάνθημα (24,3%), μειωμένη όρεξη (23,1%), βήχας (22,7%), πυρεξία (21,4%) και μυϊκοί σπασμοί (20,5%). Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης (MPR+R) ή μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από εικονικό φάρμακο (MPR+p) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και εικονικό φάρμακο ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο (MPp+p) ήταν:  Εμπύρετη ουδετεροπενία (6,0%)  Αναιμία (5,3%) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με MPR+R ή MPR+p από ό,τι με MPp+p ήταν: ουδετεροπενία (83,3%), αναιμία (70,7%), θρομβοπενία (70,0%), λευκοπενία (38,8%), δυσκοιλιότητα (34,0%), διάρροια (33,3%), εξάνθημα (28,9%), πυρεξία (27,0%), περιφερικό οίδημα (25,0%), βήχας (24,0%), μειωμένη όρεξη (23,7%) και εξασθένηση (22,0%). Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3, 353 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα εκτέθηκαν στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και 351 στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης από ό,τι στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης ήταν:  Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4).  Ουδετεροπενία Βαθμού 4 (βλ. παράγραφο 4.4). Οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρουσιάστηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη από ό,τι με εικονικό φάρμακο και δεξαμεθαζόνη σε κοινές κλινικές δοκιμές πολλαπλού μυελώματος (ΜΜ-009 και ΜΜ-010) ήταν κόπωση (43,9%), ουδετεροπενία (42,2%), δυσκοιλιότητα (40,5%), διάρροια (38,5%), μυϊκές κράμπες (33,4%), αναιμία (31,4%), θρομβοπενία (21,5%) και εξάνθημα (21,2%). Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Τα συνολικά χαρακτηριστικά ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα βασίζονται σε δεδομένα από συνολικά 286 ασθενείς από μία μελέτη φάσης 2 και μία μελέτη φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Στη μελέτη φάσης 2, και οι 148 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη. Στη μελέτη φάσης 3, 69 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 5 mg λεναλιδομίδης, 69 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης και 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της μελέτης. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έτειναν να παρουσιαστούν κατά τις 16 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται:  Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4)  Ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, εμπύρετη ουδετεροπενία και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.4). Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν πιο συχνά στις ομάδες λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη φάσης 3 ήταν ουδετεροπενία (76,8%), θρομβοπενία (46,4%), διάρροια (34,8%), δυσκοιλιότητα (19,6%), ναυτία (19,6%), κνησμός (25,4%), εξάνθημα (18,1%), κόπωση (18,1%) και μυϊκοί σπασμοί (16,7%). Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα Το συνολικά χαρακτηριστικά ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα βασίζονται σε δεδομένα από 254 ασθενείς από μία φάσης 2, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη MCL- 002 (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, στον πίνακα 3 έχουν συμπεριληφθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποστηρικτική μελέτη MCL001. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στη μελέτη MCL-002 (με διαφορά τουλάχιστον 2 ποσοστιαίων μονάδων) στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου ήταν:  Ουδετεροπενία (3,6%)  Πνευμονική εμβολή (3,6%)  Διάρροια (3,6%) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται πιο συχνά και παρουσιάστηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη MCL-002 ήταν ουδετεροπενία (50,9%), αναιμία (28,7%), διάρροια (22,8%), κόπωση (21,0%), δυσκοιλιότητα (17,4%), πυρεξία (16,8%) και εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής δερματίτιδας) (16,2%). Στη Μελέτη MCL-002 υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση στους πρόωρους (εντός 20 εβδομάδων) θανάτους. Ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου, 16/81 (20%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος της λεναλιδομίδης και 2/28 (7%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. Εντός 52 εβδομάδων τα αντίστοιχα μεγέθη ήταν 32/81 (39,5%) και 6/28 (21%) (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1, 11/81 (14%) ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου αποσύρθηκαν από τη θεραπεία στο σκέλος της λεναλιδομίδης έναντι 1/28 (4%) στην ομάδα ελέγχου. Ο κύριος λόγος για τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο σκέλος της λεναλιδομίδης ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, 7/11 (64%). Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 5 cm σε διάμετρο ή 3 βλάβες που είναι ≥ 3 cm. Οζώδες λέμφωμα Το συνολικά χαρακτηριστικά ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία βασίζονται σε δεδομένα από 294 ασθενείς από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 NHL-007. Επίσης, στον πίνακα 5 έχουν συμπεριληφθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποστηρικτική μελέτη NHL-008. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (με διαφορά τουλάχιστον 1 ποσοστιαίας μονάδας) στη μελέτη NHL-007 στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης ήταν:  Εμπύρετη ουδετεροπενία (2,7%)  Πνευμονική εμβολή (2,7%)  Πνευμονία (2,7%) Στη μελέτη NHL-007, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης (με τουλάχιστον 2% υψηλότερη συχνότητα μεταξύ των σκελών) ήταν ουδετεροπενία (58,2%), διάρροια (30,8%), λευκοπενία (28,8%), δυσκοιλιότητα (21,9%), βήχας (21,9%) και κόπωση (21,9%). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συμπεριληφθεί στην κατάλληλη κατηγορία στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές δοκιμές. Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία στο ΠΜ Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών ΝΔΠΜ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι των σκελών εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1). Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης Κατηγορία/οργανικό σύστημα Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού / Προτιμώμενος όρος ενέργειες/Συχνότητα 3-4/Συχνότητα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα Πολύ συχνές Πνευμονία◊,α, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ουδετεροπενική λοίμωξη, βρογχίτιδα◊, γρίπη◊, γαστρεντερίτιδα◊, παραρρινοκολπίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδα Συχνές Λοίμωξη◊, ουρολοίμωξη◊,, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του πνεύμονα◊ Συχνές Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο◊, Πολύ συχνές Πνευμονία◊,α, ουδετεροπενική λοίμωξη Συχνές Σηψαιμία◊,β, βακτηριαιμία, λοίμωξη του πνεύμονα◊, βακτηριακή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα◊, γρίπη◊, γαστρεντερίτιδα◊, έρπης ζωστήρας◊, λοίμωξη◊ (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, Διαταραχές του αιμοποιητικού εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, και του λεμφικού συστήματος θρομβοπενία^,◊, αναιμία, λευκοπενία◊, λεμφοπενία Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, θρομβοπενία^,◊, αναιμία, λευκοπενία◊, λεμφοπενία Συχνές Πανκυτταροπενία◊ Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία Πολύ συχνές Παραισθησίες Συχνές Υποκαλιαιμία, αφυδάτωση Συχνές Κεφαλαλγία Συχνές Περιφερική νευροπάθειαγ Αγγειακές διαταραχές Συχνές Πνευμονική εμβολή◊,* Συχνές Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση^,◊,δ Πολύ συχνές Βήχας Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και Συχνές του μεσοθωράκιου Δύσπνοια◊, Ρινόρροια Συχνές Δύσπνοια◊ Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, ναυτία Συχνές Διάρροια, έμετος, ναυτία Συχνές Έμετος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας Πολύ συχνές Διαταραχές του ήπατος και των Μη-φυσιολογικές δοκιμασίες χοληφόρων ηπατικής λειτουργίας Συχνές Μη-φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Εξάνθημα, ξηροδερμία Συχνές Εξάνθημα, κνησμός Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοί Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού Συχνές Μυαλγία, μυοσκελετικός πόνος ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση, εξασθένηση, πυρεξία Συχνές Κόπωση, εξασθένηση ◇ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT * Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες ^ Βλ. την περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στην παράγραφο 4.8 α Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Πνευμονία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Βρογχοπνευμονία, λοβώδης πνευμονία, πνευμονία από Pneumocystis jiroveci, πνευμονία, πνευμονία από κλεμπσιέλλα, πνευμονία από λεγιονέλλα, πνευμονία από μυκόπλασμα, πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, πνευμονία από στρεπτόκοκκο, πνευμονία ιογενής, διαταραχή πνεύμονα, πνευμονίτιδα β Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «σηψαιμία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Βακτηριακή σηψαιμία, σηψαιμία από πνευμονιόκοκκο, σηπτική καταπληξία, σηψαιμία από σταφυλόκοκκο γ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια δ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε Πολλαπλό Μυέλωμα Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις μελέτες πολλαπλού μυελώματος με θεραπεία συνδυασμού. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι του συγκριτικού σκέλους στις βασικές μελέτες πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1). Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού Kατηγορία/οργανικό ενέργειες/Συχνότητα 3−4/Συχνότητα σύστημα / Προτιμώμενος όρος Λοιμώξεις και Πολύ συχνές Συχνές παρασιτώσεις Πνευμονία◊,◊◊, λοίμωξη του Πνευμονία◊,◊◊, βακτηριακές, ιογενείς ανώτερου αναπνευστικού και μυκητιασικές λοιμώξεις συστήματος◊, βακτηριακές, ιογενείς (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, και μυκητιασικές λοιμώξεις κυτταρίτιδα◊, σηψαιμία◊,◊◊, λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένων των ◊ του πνεύμονα◊◊, βρογχίτιδα◊, λοίμωξη ευκαιριακών λοιμώξεων), του αναπνευστικού συστήματος◊◊, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, ουρολοίμωξη◊◊, εντεροκολίτιδα βρογχίτιδα◊, ρινίτιδα λοιμώδης Συχνές ◊,◊◊ Σηψαιμία, λοίμωξη του πνεύμονα◊◊, ουρολοίμωξη◊◊, παραρρινοκολπίτιδα◊ Συχνές Νεοπλάσματα καλοήθη, Όχι συχνές Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊, Οξεία μυελογενής λευχαιμία◊, κακοήθη και μη δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο◊, καθορισμένα ,◊,* κυττάρων^ καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες (περιλαμβάνονται επιθήλιο^,◊,** κύστεις και πολύποδες) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές Τ-λεμφοκυτταρική οξεία λευχαιμία◊, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊, σύνδρομο λύσης όγκου Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊,◊◊, Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊,◊◊, θρομβοπενία^,◊,◊◊, αναιμία◊, θρομβοπενία^,◊,◊◊, αναιμία◊, αιμορραγική διαταραχή^, λευκοπενία, λευκοπενία, λεμφοπενία λεμφοπενία Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, πανκυτταροπενία◊ Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές Αιμόλυση, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αιμολυτική αναιμία Όχι συχνές Υπερευαισθησία^ Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, πανκυτταροπενία◊, αιμολυτική αναιμία Όχι συχνές Υπερπηκτικότητα, διαταραχή στην πήξη του αίματος Συχνές Υποθυρεοειδισμός Πολύ συχνές Συχνές ◊,◊◊ Υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, Υποκαλιαιμία◊,◊◊, υπεργλυκαιμία, ◊ υπογλυκαιμία, υπασβεστιαιμία, υπασβεστιαιμία◊, σακχαρώδης ◊ ◊◊ υπονατριαιμία, αφυδάτωση, διαβήτης◊, υποφωσφαταιμία, ◊◊ μειωμένη όρεξη, μειωμένο σωματικό υπονατριαιμία◊, υπερουριχαιμία, βάρος ουρική αρθρίτιδα, αφυδάτωση◊◊, μειωμένη όρεξη◊◊, μειωμένο σωματικό βάρος Συχνές Υπομαγνησιαιμία, υπερουριχαιμία, υπερασβεστιαιμία+ Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία Όχι συχνές Απώλεια της γενετήσιας ορμής Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Περιφερικές νευροπάθειες◊◊, παραισθησία, ζάλη◊◊, τρόμος, δυσγευσία, κεφαλαλγία Συχνές Αταξία, διαταραχή ισορροπίας, συγκοπή◊◊, νευραλγία, δυσαισθησία Οφθαλμικές διαταραχές Πολύ συχνές Καταρράκτης, θαμπή όραση Πολύ συχνές Περιφερικές νευροπάθειες◊◊ Συχνές Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο◊, ζάλη◊◊, συγκοπή◊◊, νευραλγία Όχι συχνές Ενδοκρανιακή αιμορραγία^, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλική ισχαιμία Συχνές Καταρράκτης Όχι συχνές Τύφλωση Συχνές Μειωμένη οπτική οξύτητα Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Συχνές Κώφωση (συμπεριλαμβανομένης υποακοΐας), εμβοές Συχνές Συχνές ◊,◊◊ Κολπική μαρμαρυγή, βραδυκαρδία Έμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου του οξέος)^,◊, κολπική μαρμαρυγή◊,◊◊, συμφορητική Όχι συχνές Αρρυθμία, παρατεταμένο διάστημα καρδιακή ανεπάρκεια◊, ταχυκαρδία, QT, κολπικός πτερυγισμός, έκτακτες καρδιακή ανεπάρκεια◊,◊◊, ισχαιμία του μυοκαρδίου◊ κοιλιακές συστολές Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια^, Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια^, κυρίως εν τω βάθει φλεβική κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση θρόμβωση και πνευμονική και πνευμονική εμβολή^,◊,◊◊ ,◊,◊◊ ◊◊ εμβολή^, υπόταση Συχνές Συχνές Αγγειίτιδα, υπόταση◊◊, υπέρταση Υπέρταση, εκχύμωση^ Όχι συχνές Ισχαιμία, περιφερική ισχαιμία, θρόμβωση ενδοκρανιακού φλεβώδους κόλπου Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Δύσπνοια◊,◊◊, επίσταξη^, βήχας Συχνές Δυσφωνία Συχνές Αναπνευστική δυσχέρεια◊, δύσπνοια◊,◊◊, πλευριτικός πόνος◊◊, υποξία◊◊ Πολύ συχνές Συχνές Διάρροια◊,◊◊, δυσκοιλιότητα◊, κοιλιακό Αιμορραγία του γαστρεντερικού άλγος◊◊, ναυτία, έμετος◊◊, δυσπεψία, σωλήνα^,◊,◊◊, απόφραξη του λεπτού ξηροστομία, στοματίτιδα εντέρου◊◊, διάρροια◊◊, δυσκοιλιότητα◊, κοιλιακό άλγος◊◊, ναυτία, έμετος◊◊ Συχνές Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένης αιμορραγίας του ορθού, αιμορροϊδικής αιμορραγίας, αιμορραγίας πεπτικού έλκους και ουλορραγίας)^,◊◊, δυσφαγία Όχι συχνές Κολίτιδα, φλεγμονή του τυφλού Διαταραχές του ήπατος Πολύ συχνές Aυξημένη αμινοτρανσφεράση της και των χοληφόρων αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Συχνές Ηπατοκυτταρική βλάβη◊◊, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας◊, υπερχολερυθριναιμία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές Ηπατική ανεπάρκεια^ Όχι συχνές Ηπατική ανεπάρκεια^ Πολύ συχνές Εξανθήματα◊◊, κνησμός Συχνές Εξανθήματα◊◊ Συχνές Κνίδωση, υπεριδρωσία, ξηροδερμία, υπέρχρωση δέρματος, έκζεμα, ερύθημα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές Χολόσταση◊, ηπατοτοξικότητα, ηπατοκυτταρική βλάβη◊◊, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας◊ Όχι συχνές Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα◊◊, δυσχρωματισμός δέρματος, αντίδραση φωτοευαισθησίας Πολύ συχνές Μυϊκή αδυναμία◊◊, μυϊκοί σπασμοί, οστικός πόνος◊, πόνος και δυσανεξία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας◊,◊◊), άλγος άκρου, μυαλγία, αρθραλγία◊ Όχι συχνές Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα◊◊ Συχνές Μυϊκή αδυναμία◊◊, οστικός πόνος◊, πόνος και δυσανεξία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας◊,◊◊) Όχι συχνές Διόγκωση άρθρωσης Συχνές Διόγκωση άρθρωσης Όχι συχνές Διαταραχές των νεφρών Πολύ συχνές Νεφρική ανεπάρκεια και των ουροφόρων (συμπεριλαμβανομένης της οξείας)◊,◊◊ Νέκρωση νεφρικών σωληναρίων οδών Συχνές Αιματουρία^, κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Όχι συχνές Επίκτητο σύνδρομο Fanconi Συχνές Στυτική δυσλειτουργία Πολύ συχνές Κόπωση◊,◊◊ Γενικές διαταραχές και Πολύ συχνές Κόπωση◊,◊◊, οίδημα καταστάσεις της οδού (συμπεριλαμβανομένου περιφερικού οιδήματος), πυρεξία◊,◊◊, Συχνές χορήγησης εξασθένηση, γριπώδης συνδρομή Περιφερικό οίδημα, πυρεξία◊,◊◊, (συμπεριλαμβάνονται πυρεξία, βήχας, εξασθένηση μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος, κεφαλαλγία και ρίγη) Συχνές Θωρακικό άλγος◊,◊◊, λήθαργος Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Συχνές C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη Συχνές Πτώση, μώλωπες^ ◊◊ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που είχαν λάβει λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών ◇ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

• Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες ** Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο αναφέρθηκε σε κλινική δοκιμή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία Οι ακόλουθοι πίνακες προκύπτουν από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες μελέτες στη μονοθεραπεία για μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα. Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη# Kατηγορία/οργανικό Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού σύστημα / Προτιμώμενος ενέργειες/Συχνότητα 3−4/Συχνότητα όρος Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και Πολύ συχνές Πνευμονία◊ Λοιμώξεις και μυκητιασικές λοιμώξεις παρασιτώσεις (συμπεριλαμβανομένων των Συχνές ευκαιριακών λοιμώξεων)◊ Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, βρογχίτιδα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Πολύ συχνές Θρομβοπενία^,◊, ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία Θρομβοπενία^,◊, ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊ Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές Υποθυρεοειδισμός Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη Συχνές Υπεργλυκαιμία◊, μειωμένη όρεξη Συχνές Υπερφόρτωση σιδήρου, μειωμένο σωματικό βάρος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές Μεταβολή της διάθεσης◊,~ Πολύ συχνές Ζάλη, κεφαλαλγία Συχνές Παραισθησία Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπέρταση, αιμάτωμα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Επίσταξη^ Πολύ συχνές Διάρροια◊, κοιλιακό άλγος (συμπεριλαμβανομένου άλγους άνω κοιλιακής χώρας), ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα Συχνές Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου^,◊, κολπική μαρμαρυγή◊, καρδιακή ανεπάρκεια◊ Συχνές Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^,◊ Συχνές Διάρροια◊, ναυτία, οδονταλγία Συχνές Ξηροστομία, δυσπεψία Συχνές Διαταραχές του ήπατος Συχνές Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής Μη φυσιολογικές δοκιμασίες και των χοληφόρων λειτουργίας ηπατικής λειτουργίας Συχνές Διαταραχές του δέρματος Πολύ συχνές Εξανθήματα, ξηροδερμία, κνησμός Εξανθήματα, κνησμός και του υποδόριου ιστού Συχνές Διαταραχές του Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοί, μυοσκελετικό Οσφυαλγία◊ μυοσκελετικού συστήματος και του άλγος (συμπεριλαμβανομένων συνδετικού ιστού οσφυαλγίας◊ και άλγους άκρου), αρθραλγία, μυαλγία Συχνές Διαταραχές των νεφρών και των Νεφρική ανεπάρκεια◊ ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και Πολύ συχνές Συχνές καταστάσεις της οδού Κόπωση, περιφερικό οίδημα, Πυρεξία χορήγησης γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας, βήχα, φαρυγγίτιδας, μυαλγίας, μυοσκελετικού άλγους, κεφαλαλγίας) Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Συχνές Πτώση ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών ◊ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. ~ Η μεταβολή της διάθεσης αναφέρθηκε ως συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στη μελέτη φάσης 3 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Δεν αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 Αλγόριθμος που εφαρμόζεται ώστε να συμπεριληφθούν στην ΠΧΠ: Όλες οι ADRs που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 3 συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της ΕΕ. Για αυτές τις ADRs, διεξήχθη ένας πρόσθετος έλεγχος της συχνότητας των ADRs που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 2 και, σε περίπτωση που η συχνότητα των ADRs στη μελέτη φάσης 2 ήταν υψηλότερη από αυτή στη μελέτη φάσης 3, το συμβάν συμπεριλαμβανόταν στην ΠΧΠ της ΕΕ στη συχνότητα που παρουσιαζόταν στη μελέτη φάσης 2. #Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα:  Μελέτη φάσης 3 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (διπλά τυφλοποιημένος πληθυσμός ασφάλειας, διαφορά μεταξύ 5/10 mg λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου από το δοσολογικό σχήμα έναρξης που παρουσιάζεται σε τουλάχιστον 2 άτομα) o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου. o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου. o Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου.  Μελέτη φάσης 2 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη o Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη Kατηγορία/οργανικό Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3−4/Συχνότητα σύστημα / Προτιμώμενος ενέργειες/Συχνότητα όρος Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και Συχνές Λοιμώξεις και Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις παρασιτώσεις μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία◊ πνευμονία◊ Συχνές Παραρρινοκολπίτιδα Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνές Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου Πολύ συχνές Θρομβοπενία^, ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία◊, αναιμία◊ Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊ Συχνές Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου, δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων^,◊, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊ Πολύ συχνές Θρομβοπενία^, ουδετεροπενία^,◊, αναιμία◊ Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία◊ Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη, μειωμένο σωματικό Αφυδάτωση ◊, υπονατριαιμία, βάρος, υποκαλιαιμία υπασβεστιαιμία Συχνές Αφυδάτωση◊ Ψυχιατρικές Συχνές Αϋπνία διαταραχές Διαταραχές του νευρικού Συχνές Δυσγευσία, κεφαλαλγία, περιφερική συστήματος νευροπάθεια Διαταραχές του ωτός Συχνές Ίλιγγος και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Συχνές Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, λήθαργος Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπόταση◊ Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Δύσπνοια◊ Συχνές Έμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου οξέος)^,◊, καρδιακή ανεπάρκεια Συχνές Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση◊, πνευμονική εμβολή^,◊, υπόταση◊ Συχνές Δύσπνοια◊ Πολύ συχνές Διάρροια◊, ναυτία◊, έμετος◊, δυσκοιλιότητα Συχνές Διάρροια◊, κοιλιακό άλγος◊, δυσκοιλιότητα Συχνές Κοιλιακό άλγος◊ Διαταραχές του δέρματος Πολύ συχνές και του υποδόριου ιστού Εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής δερματίτιδας), κνησμός Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές Νυκτερινοί ιδρώτες, ξηροδερμία Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία Συχνές Εξανθήματα Συχνές Οσφυαλγία, μυϊκή αδυναμία◊, αρθραλγία, άλγος άκρου Συχνές Αρθραλγία, άλγος άκρου, μυϊκή αδυναμία◊ Συχνές Νεφρική ανεπάρκεια◊ Πολύ συχνές Κόπωση, εξασθένηση◊, περιφερικό οίδημα, γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας◊, βήχα) Συχνές Ρίγη ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Συχνές Πυρεξία◊, εξασθένηση◊, κόπωση ◊ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα. Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα:  Ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου o Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου  Μονού σκέλους μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων o Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα o Όλες οι Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε ΟΛ Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες μελέτες (NHL- 007 και NHL-008) όπου χρησιμοποιήθηκε λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα. Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη Kατηγορία/οργανικό Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ενέργειες/Συχνότητα 3−4/Συχνότητα σύστημα / Προτιμώμενος όρος Συχνές Πολύ συχνές Λοιμώξεις και Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού Πνευμονία◊, σηψαιμία◊, λοίμωξη του παρασιτώσεις συστήματος πνεύμονα, βρογχίτιδα, γαστρεντερίτιδα, Συχνές παραρρινοκολπίτιδα, ουρολοίμωξη, κυτταρίτιδα◊ Πνευμονία◊, γρίπη, βρογχίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ουρολοίμωξη Συχνές Νεοπλάσματα καλοήθη, Πολύ συχνές Αναζωπύρωση όγκου^ Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊ κακοήθη και μη Συχνές καθορισμένα Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες (περιλαμβάνονται επιθήλιο◊,^,+ κύστεις και πολύποδες) Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊ Διαταραχές του ◊ ** αιμοποιητικού και του αναιμία, θρομβοπενία^, λευκοπενία Συχνές λεμφικού συστήματος λεμφοπενία*** Αναιμία◊, θρομβοπενία^, εμπύρετη ουδετεροπενία ◊, πανκυτταροπενία, λευκοπενία**, λεμφοπενία*** Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία Συχνές Υποφωσφαταιμία, αφυδάτωση Συχνές Αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, υπερουριχαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Κεφαλαλγία, ζάλη Συχνές Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, δυσγευσία Συχνές Συγκοπή υπερασβεστιαιμία◊, υποφωσφαταιμία, Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές Αρρυθμία◊ Συχνές Υπόταση Πολύ συχνές Δύσπνοια◊, βήχας Συχνές Πνευμονική εμβολή^,◊, υπόταση Συχνές Δύσπνοια◊ Συχνές Άλγος στοματοφάρυγγα, δυσφωνία Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος ◊, διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, δυσπεψία Συχνές Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, στοματίτιδα, ξηροστομία Πολύ συχνές Εξάνθημα*, κνησμός Συχνές Κοιλιακό άλγος◊, διάρροια, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα Συχνές Εξάνθημα*, κνησμός Συχνές Ξηροδερμία, νυκτερινοί ιδρώτες, ερύθημα Πολύ συχνές Συχνές Μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, αρθραλγία Μυϊκή αδυναμία, αυχεναλγία Συχνές Άλγος άκρου, μυοσκελετικό αυχεναλγία μυϊκή άλγος, αδυναμία, μυαλγία, Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και Πολύ συχνές καταστάσεις της οδού Πυρεξία, κόπωση, εξασθένηση, περιφερικό οίδημα χορήγησης Συχνές Οξεία νεφρική βλάβη◊ Συχνές Κόπωση, εξασθένηση Συχνές Κακουχία, ρίγη Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές Aυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης Συχνές Μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το οζώδες λέμφωμα: Ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 3: o Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα (%) στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου (πληθυσμός ασφάλειας) o Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ¾ σε NHL-007 - Όλες οι Βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας) o Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας) Δοκιμή ενός σκέλους, φάσης 3 για το ΟΛ: o Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων o Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 NHL-008 - Όλες οι Βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων o Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων ◇ Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές για το οζώδες λέμφωμα + Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες * Υπό τον όρο «Εξάνθημα» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι εξάνθημα και εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες ** Υπό τον όρο «Λευκοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λευκοπενία και αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος ***Υπό τον όρο «Λεμφοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λεμφοπενία και αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία στην αγορά Επιπλέον των παραπάνω ανεπιθύμητων ενεργειών που διαπιστώθηκαν από τις βασικές κλινικές δοκιμές, ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από στοιχεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη Όλες οι ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού Kατηγορία/οργανικό 3−4/Συχνότητα σύστημα / Προτιμώμενος ενέργειες/Συχνότητα όρος Λοιμώξεις και Μη γνωστές Μη γνωστές παρασιτώσεις Ιογενείς λοιμώξεις, Ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας έρπητα ζωστήρα και της Β ηπατίτιδας Β Νεοπλάσματα Σπάνιες καλοήθη, κακοήθη και Σύνδρομο λύσης όγκου μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Μη γνωστές Επίκτητη αιμοφιλία Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες Σπάνιες Διαταραχές του Αναφυλακτική αντίδραση^ Αναφυλακτική αντίδραση^ ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές Απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου Συχνές Υπερθυρεοειδισμός Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Σπάνιες Όχι συχνές Πνευμονική υπέρταση Διαταραχές του Πνευμονική υπέρταση αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα Μη γνωστές και του μεσοθωράκιου Διάμεση πνευμονίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού Μη γνωστές Παγκρεατίτιδα, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων διατρήσεων εκκολπώματος, εντέρου και παχέος εντέρου)^ Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές Οξεία ηπατική ανεπάρκεια^, τοξική ηπατίτιδα^, κυτταρολυτική ηπατίτιδα^, χολοστατική ηπατίτιδα^, μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα^ Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές Οξεία ηπατική ανεπάρκεια^, τοξική ηπατίτιδα^ Όχι συχνές Aγγειοοίδημα Σπάνιες Σύνδρομο Stevens-Johnson^, τοξική επιδερμική νεκρόλυση^ Μη γνωστές Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα^ ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Τερατογόνος δράση Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, απειλητικές για τη ζωή. Σε πιθήκους, η λεναλιδομίδη προκάλεσε δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη. Ουδετεροπενία και θρομβοπενία  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (32,1% έναντι 26,7% [16,1% έναντι 1,8% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 16,4% έναντι 0,7% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Ανεπιθύμητες ενέργειες ουδετεροπενίας οφειλόμενες στη θεραπεία που οδήγησαν σε διακοπή της λεναλιδομίδης αναφέρθηκαν στο 2,2% των ασθενών στη μελέτη CALGB 100104 και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες (0,4% έναντι 0,5% [0,4% έναντι 0,5% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 0,3% έναντι 0% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (37,5% έναντι 30,3% [17,9% έναντι 4,1% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 13,0% έναντι 2,9% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη Ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (2,7% έναντι 5,9%) στη μελέτη SWOG S0777. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στο σκέλος RVd σε σύγκριση με το σκέλος Rd (0,0% έναντι 0,4%). Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (17,2% έναντι 9,4%).  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (8,5% σε Rd και Rd18), σε σύγκριση με MPT (15%). Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε σπάνια (0,6% σε Rd και Rd18 σε σύγκριση με 0,7% σε MPT). Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 και 4 (8,1% σε Rd και Rd18), σε σύγκριση με MPT (11,1%).  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (34,1% σε MPR+R/MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (7,8%). Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (1,7% σε MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε MPp+p). Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 και 4 (40,4% σε MPR+R/MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (13,7%).  Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη). Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (9,9% και 1,4% αντιστοίχως σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη).  Ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (74,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 14,9% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν σε 2,2% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 (37% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3).  Ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα Σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (43,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 33,7% σε ασθενείς στο σκέλος ελέγχου στη μελέτη φάσης 2). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 6,0% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 2,4% σε ασθενείς στο σκέλος ελέγχου.  Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ριτουξιμάμπη σε πληθυσμό με οζώδες λέμφωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (50,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 12,2% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη). Όλες οι περιπτώσεις ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν αναστρέψιμες μέσω προσωρινής διακοπής της δόσης, μείωσης της δόσης και/ή υποστηρικτικής αγωγής με αυξητικούς παράγοντες. Επίσης, εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε σπάνια (2,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη). Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σχετίζεται επίσης με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 (1,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη). Φλεβική θρομβοεμβολή Αυξημένος κίνδυνος εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής σχετίζεται με τη χρήση του συνδυασμού λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.5). Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς. Έμφραγμα του μυοκαρδίου Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Αιμορραγικές διαταραχές Οι αιμορραγικές διαταραχές αναφέρονται σε διάφορες κατηγορίες οργάνου συστήματος: Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, διαταραχές του νευρικού συστήματος (ενδοκρανιακή αιμορραγία), διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου (επίσταξη), διαταραχές του γαστρεντερικού (αιμορραγία των ούλων, αιμορροϊδική αιμορραγία, αιμορραγία του ορθού), διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (αιματουρία), κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών (μώλωπες) και αγγειακές διαταραχές (εκχύμωση). Αλλεργικές αντιδράσεις και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των SJS, TEN και DRESS με τη χρήση λεναλιδομίδης. Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.4). Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες, που περιλαμβάνουν κυρίως δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων. Οξεία μυελογενής λευχαιμία  Πολλαπλό μυέλωμα Περιπτώσεις οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη ή αμέσως μετά από HDM/ASCT (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η αύξηση δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.  Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Οι μεταβλητές αναφοράς, συμπεριλαμβανομένων της σύνθετης κυτταρογενετικής και της μετάλλαξης του γονιδίου TP53, σχετίζονται με την εξέλιξη σε AML σε άτομα με αναιμία που απαιτούν μεταγγίσεις και έχουν την ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) (βλ. παράγραφο 4.4). Ο εκτιμώμενος διετής αθροιστικός κίνδυνος εξέλιξης σε AML ήταν 13,8% σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q), σε σύγκριση με 17,3% σε ασθενείς με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και μία επιπρόσθετη κυτταρογενετική ανωμαλία και 38,6% σε ασθενείς με σύνθετο καρυότυπο. Σε μια post-hoc ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 και 3,6% σε ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 (p = 0,0038). Στους ασθενείς με θετικό IHC-p53, ένα χαμηλότερο ποσοστό εξέλιξης σε AML παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών στους οποίους επετεύχθη μια ανταπόκριση ελεύθερη μεταγγίσεων (TI) (11,1%), σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν (34,8%). Ηπατικές διαταραχές Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία στην αγορά (μη γνωστή συχνότητα): οξεία ηπατική ανεπάρκεια και χολόσταση (και οι δύο δυνητικά θανατηφόρες), τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα. Ραβδομυόλυση Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης, ορισμένες από αυτές κατά τη χορήγηση λεναλιδομίδης μαζί με στατίνη. Διαταραχές του θυρεοειδούς Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού (βλ. παράγραφο 4.4 Διαταραχές του θυρεοειδούς). Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (TFR) και σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) Στη μελέτη MCL-002, περίπου το 10% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη εμφάνισε TFR σε σύγκριση με 0% στο σκέλος ελέγχου. Η πλειοψηφία των συμβάντων εμφανίστηκε στον κύκλο 1, όλα αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενα με τη θεραπεία και η πλειοψηφία των αναφορών ήταν Βαθμού 1 ή 2. Ασθενείς με υψηλό MIPI κατά τη διάγνωση ή ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 7 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο) κατά την έναρξη ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο για TFR. Στη μελέτη MCL-002, TLS αναφέρθηκε για έναν ασθενή σε καθένα από τα δύο σκέλη θεραπείας. Στην υποστηρικτική μελέτη MCL-001, περίπου το 10% των ατόμων εμφάνισε TFR. Όλες οι αναφορές ήταν Βαθμού 1 ή 2 σε σοβαρότητα και όλες αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Η πλειοψηφία των συμβάντων εμφανίστηκε στον κύκλο 1. Δεν υπήρξαν αναφορές TLS στη μελέτη MCL-001 (βλ. παράγραφο 4.4). Στη μελέτη NHL-007, αναφέρθηκε TFR σε 19/146 (13,0%) από τους ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης/ ριτουξιμάμπης έναντι 1/148 (0,7%) ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ ριτουξιμάμπης. Οι περισσότερες TFR (18 από τις 19) που αναφέρθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/ ριτουξιμάμπης παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων κύκλων θεραπείας. Ένας ασθενής με ΟΛ στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης παρουσίασε ένα συμβάν TFR Βαθμού 3 έναντι κανενός ασθενούς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Στη μελέτη NHL-008, 7/177 (4,0%) από τους ασθενείς με ΟΛ παρουσίασαν TFR (όσον αφορά τη σοβαρότητα, 3 αναφορές ήταν Βαθμού 1 και 4 αναφορές ήταν Βαθμού 2), ενώ 1 αναφορά θεωρήθηκε σοβαρή. Στη μελέτη NHL-007, παρουσιάστηκε TLS σε 2 ασθενείς με ΟΛ (1,4%) στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και σε κανέναν ασθενή με ΟΛ στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Κανένας ασθενής δεν είχε συμβάν Βαθμού 3 ή 4. TLS παρουσιάστηκε σε 1 ασθενή με ΟΛ (0,6%) στη μελέτη NHL-008. Αυτό το μεμονωμένο συμβάν ταυτοποιήθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3. Για τη μελέτη NHL-007, κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε να διακόψει οριστικά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη λόγω TFR ή TLS. Διαταραχές του γαστρεντερικού Έχουν αναφερθεί διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Οι διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτικές επιπλοκές και μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρα έκβαση. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλουςκινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AX04 Μηχανισμός δράσης Η λεναλιδομίδη δεσμεύεται άμεσα με το cereblon, ένα συστατικό του ενζυμικού συμπλέγματος της Ε3 λιγάσης της ουβικουιτίνης RING και μιας κουλλίνης, που περιλαμβάνει τη δεσμευτική πρωτεΐνη βλαβών δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) 1 (DDB1), την κουλλίνη 4 (CUL4) και το ρυθμιστή των κουλλινών 1 (Roc1). Σε αιμοποιητικά κύτταρα, η δέσμευση της λεναλιδομίδης στο cereblon προσλαμβάνει τις πρωτεΐνες υποστρώματα Αίολος και Ίκαρος, οι οποίες είναι λεμφοειδείς μεταγραφικοί παράγοντες, οδηγώντας στην ουβικουιτινοποίησή τους και την επακόλουθη αποικοδόμηση με αποτέλεσμα άμεσες κυτταροτοξικές και ανοσορρυθμιστικές επιδράσεις. Συγκεκριμένα, η λεναλιδομίδη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και ενισχύει την απόπτωση ορισμένων καρκινικών αιμοποιητικών κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων πλάσματος του ΠΜ, των καρκινικών κυττάρων του οζώδους λεμφώματος και εκείνων με απώλειες στο χρωμόσωμα 5), ενισχύει την ανοσία που μεσολαβείται από τα T- και Φυσικά Φονικά (Natural Killer, NK) κύτταρα και αυξάνει τον αριθμό των NK, T και NK T κυττάρων. Σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q), η λεναλιδομίδη αναστέλλει εκλεκτικά τον μη φυσιολογικό κλώνο αυξάνοντας την απόπτωση των κυττάρων με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q). Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης και ριτουξιμάμπης αυξάνει την εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα (Αntibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) και την άμεση απόπτωση των καρκινικών κυττάρων στα κύτταρα του οζώδους λεμφώματος. Ο μηχανισμός δράσης της λεναλιδομίδης περιλαμβάνει επίσης πρόσθετες δραστηριότητες, όπως αντιαγγειογενετικές ιδιότητες και ιδιότητες προαγωγής της ερυθροποίησης. Η λεναλιδομίδη αναστέλλει την αγγειογένεση αποκλείοντας τη μετανάστευση και την προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη δημιουργία μικροαγγείων, επαυξάνει την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης από τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα CD34+ και αναστέλλει την παραγωγή κυτοκινών που προάγουν τη φλεγμονή (π.χ. TNF-α και IL-6) από τα μονοκύτταρα. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης έχουν αξιολογηθεί σε έξι μελέτες φάσης 3 σε νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, δύο μελέτες φάσης 3 σε υποτροπιάζον ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, μία μελέτη φάσης 3 και μία μελέτη φάσης 2 σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, μία φάσης 2 σε λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, και μία μελέτη φάσης 3 και μία μελέτη φάσης 3β σε iNHL, όπως περιγράφεται παρακάτω. Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα  Λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης συντήρησης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές, 2 σκελών, παράλληλων ομάδων μελέτες φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο: CALGB 100104 και IFM 2005-02. CALGB 100104 Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 70 ετών με ενεργό ΠΜ που απαιτούσαν θεραπεία και οι οποίοι δεν παρουσίαζαν προηγούμενη εξέλιξη μετά την αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 εντός 90-100 ημερών μετά από την ASCT, ώστε να λάβουν θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη ή εικονικό φάρμακο. Η δόση συντήρησης ήταν 10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών (αυξήθηκε έως και 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 3 μήνες ελλείψει δοσοπεριοριστικής τοξικότητας) και η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία εξέλιξης ή θανάτου, όποιο από τα δύο συνέβαινε πρώτο. Η μελέτη δεν διέθετε ισχύ για το καταληκτικό σημείο συνολικής επιβίωσης. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 460 ασθενείς: 231 ασθενείς σε λεναλιδομίδη και 229 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών. Η τυφλοποίηση της μελέτης καταργήθηκε μετά από συστάσεις της Επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων, όταν ξεπεράστηκε το όριο για την προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της PFS. Μετά από την κατάργηση της τυφλοποίησης, επιτράπηκε στους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου να μεταβούν στο άλλο σκέλος και να λάβουν λεναλιδομίδη πριν από την εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα της PFS κατά την κατάργηση της τυφλοποίησης, μετά από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, με ημερομηνία αποκοπής στις 17 Δεκεμβρίου 2009 (παρακολούθηση 15,5 μήνες) κατέδειξαν μια μείωση 62% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ της λεναλιδομίδης (HR = 0,38, 95% CI 0,27, 0,54, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 33,9 μήνες (95% CI ΔΕ, ΔΕ) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 19,0 μηνών (95% CI 16,2, 25,6) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Το όφελος στην PFS παρατηρήθηκε τόσο στην υποομάδα των ασθενών με CR όσο και στην υποομάδα των ασθενών που δεν επιτεύχθηκε CR. Τα αποτελέσματα της μελέτης, με ημερομηνία αποκοπής την 1η Φεβρουαρίου 2016, παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 Πίνακας 7: Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας Λεναλιδομίδη (N = Εικονικό φάρμακο 231) (N = 229) PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή Διάμεσος χρόνοςα PFS, μήνες (95% CI)β 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5) HR [95% CI]γ, τιμή p 0,61 (0,48, 0,76), < 0,001 PFS2ε Διάμεσος χρόνοςα PFS2, μήνες (95% CI)β 80,2 (63,3, 52,8 (41,3, 64,0) 101,8) HR [95% CI]γ, τιμή p 0,61 (0,48, 0,78), < 0,001 Συνολική επιβίωση Διάμεσος χρόνοςα OS, μήνες (95% CI)β Ποσοστό 8-ετούς επιβίωσης,% (SE) HR [95% CI]γ, τιμή pδ Παρακολούθηση Διάμεσος χρόνοςστ (min, max), μήνες: όλοι οι επιβιώσαντες ασθενείς 111,0 (101,8, ΔE) 84,2 (71,0, 102,7) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) 0,61 (0,46, 0,81), < 0,001 81,9 (0,0, 119,8) 81,0 (4,1, 119,5) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος επικινδυνότητας, max = μέγιστο, min = ελάχιστο, ΔE = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση. β Το 95% CI για τη διάμεση τιμή. γ Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox που συγκρίνει τις λειτουργίες κινδύνου οι οποίες σχετίζονται με τα σκέλη ενδεδειγμένων θεραπειών. δ Η τιμή p βασίζεται στον μη-στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank των διαφορών καμπύλης Kaplan-Meier μεταξύ των σκελών ενδεδειγμένων θεραπειών. ε Διερευνητικό καταληκτικό σημείο (PFS2). Η λεναλιδομίδη που χορηγήθηκε σε ασθενείς του σκέλους εικονικού φαρμάκου που άλλαξαν σκέλος πριν από την εξέλιξη της νόσου κατά την κατάργηση της τυφλοποίησης της μελέτης, δεν θεωρήθηκε ως θεραπεία δεύτερης γραμμής. στ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης μετά από την ASCT για όλους τους επιβιώσαντες ασθενείς. Ημερομηνίες καταγραφής δεδομένων: 17 Δεκεμβρίου 2009 με 1 Φεβρουαρίου 2016 IFM 2005-02 Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας < 65 ετών κατά τη διάγνωση που είχαν υποβληθεί σε ASCT και στους οποίους είχε επιτευχθεί τουλάχιστον μία ανταπόκριση σταθερής νόσου τη στιγμή της αιματολογικής αποκατάστασης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη ή εικονικό φάρμακο (10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών που αυξήθηκαν έως σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 3 μήνες ελλείψει δοσοπεριοριστικής τοξικότητας) μετά από 2 κύκλους λεναλιδομίδης σταθεροποίησης (με δόση 25 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 ενός κύκλου 28 ημερών). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η PFS που οριζόταν από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία εξέλιξης ή θανάτου, όποιο από τα δύο συνέβαινε πρώτο. Η μελέτη δεν διέθετε ισχύ για το καταληκτικό σημείο συνολικής επιβίωσης. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 614 ασθενείς: 307 ασθενείς σε λεναλιδομίδη και 307 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Η τυφλοποίηση της μελέτης καταργήθηκε μετά από συστάσεις της Επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων, όταν ξεπεράστηκε το όριο για την προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της PFS. Μετά από την κατάργηση της τυφλοποίησης, οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο δεν μετέβησαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη πριν από την εξέλιξη της νόσου. Το σκέλος λεναλιδομίδης διακόπηκε, ως προληπτικό μέτρο ασφαλείας, μετά από παρατήρηση δυσαναλογίας στις SPM (βλ. παράγραφο 4.4). Τα αποτελέσματα της PFS κατά την κατάργηση της τυφλοποίησης, μετά από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, με ημερομηνία αποκοπής την 7 Ιουλίου 2010 (παρακολούθηση 31,4 μήνες) κατέδειξαν μια μείωση 48% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ της λεναλιδομίδης (HR = 0,52, 95% CI 0,41, 0,66, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 40,1 μήνες (95% CI 35,7, 42,4) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 22,8 μηνών (95% CI 20,7, 27,4) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Το όφελος στην PFS ήταν μικρότερο στην υποομάδα των ασθενών με CR σε σχέση με την υποομάδα των ασθενών που δεν επιτεύχθηκε CR. Η ενημερωμένη PFS με χρήση ημερομηνίας αποκοπής την 1 Φεβρουαρίου 2016 (παρακολούθηση 96,7 μήνες) συνέχισε να καταδεικνύει όφελος στην PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47, 0,68, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 44,4 μήνες (39,6, 52,0) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 23,8 μηνών (95% CI 21,2, 27,3) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Για την PFS2, ο παρατηρούμενος HR ήταν 0,80 (95% CI 0,66, 0,98, p = 0,026) για τη λεναλιδομίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS2 ήταν 69,9 μήνες (95% CI 58,1, 80,0) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 58,4 μηνών (95% CI 51,1, 65,0) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Για τη συνολική επιβίωση, ο παρατηρούμενος HR ήταν 0,90 (95% CI 0,72, 1,13, p = 0,355) για τη λεναλιδομίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 105,9 μήνες (95% CI 88,8, ΔE) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 88,1 μηνών (95% CI 80,7, 108,4) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων Η μελέτη SWOG S0777 αξιολόγησε την προσθήκη της βορτεζομίμπης σε μια βασική αγωγή λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης, ως αρχική θεραπεία, ακολουθούμενη από συνεχόμενη χορήγηση Rd μέχρι την εξέλιξη της νόσου, σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι είτε ήταν ακατάλληλοι για μεταμόσχευση είτε ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση και δεν σχεδίαζαν να υποβληθούν άμεσα σε μεταμόσχευση. Οι ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (RVd) έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1-14, ενδοφλέβια βορτεζομίμπη 1,3 mg/m2 τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 και δεξαμεθαζόνη 20 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12, επαναλαμβανόμενων κύκλων 21 ημερών για έως και οκτώ κύκλους 21 ημερών (24 εβδομάδες). Οι ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (Rd) έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 121 και δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 8, 15 και 22, επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και έξι κύκλους 28 ημερών (24 εβδομάδες). Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη έλαβαν συνεχόμενη χορήγηση Rd: λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1-21 και δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 8, 15 και 22, επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η θεραπεία προβλεπόταν να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Συνολικά, εντάχθηκαν στη μελέτη 523 ασθενείς, με 263 ασθενείς να τυχαιοποιούνται στο RVd και 260 ασθενείς να τυχαιοποιούνται στο Rd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών. Τα αποτελέσματα της PFS, όπως αξιολογήθηκαν από την IRAC, κατά τη στιγμή της πρωτεύουσας ανάλυσης, με ημερομηνία αποκοπής στις 5 Νοεμβρίου 2015 (παρακολούθηση 50,6 μήνες) κατέδειξαν μια μείωση 24% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ του RVd (HR = 0,76, 95% CI 0,61, 0,94, p = 0,010). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 42,5 μήνες (95% CI 34,0, 54,8) στο σκέλος του RVd έναντι 29,9 μηνών (95% CI 25,6, 38,2) στο σκέλος του Rd. Το όφελος παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την καταλληλότητα για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Τα αποτελέσματα της μελέτης, με ημερομηνία αποκοπής την 1η Δεκεμβρίου 2016, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 69,0 μήνες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Το όφελος υπέρ του RVd παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την καταλληλότητα για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Πίνακας 8. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας Αρχική θεραπεία Rd RVd (κύκλοι 3 εβδομάδων (κύκλοι 4 εβδομάδων x6) x8) (N = 260) (N = 263) PFS αξιολογούμενη από την IRAC (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα PFS, μήνες (95% CI)β 41,7 (33,1, 51,5) 29,7 (24,2, 37,8) γ δ HR [95% CI], τιμή p 0,76 (0,62, 0,94), 0,010 Συνολική επιβίωση (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα OS, μήνες (95% CI)β 89,1 (76,1, ΔΕ) 67,2 (58,4, 90,8) HR [95% CI]γ, τιμή pδ 0,72 (0,56, 0,94), 0,013 Ανταπόκριση - n (%) Συνολική ανταπόκριση: CR, VGPR ή PR 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Παρακολούθηση (μήνες) Διάμεσος χρόνοςε (min, max): όλοι οι ασθενείς 61,6 (0,2, 99,4) 59,4 (0,4, 99,1) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος επικινδυνότητας, max = μέγιστο, min = ελάχιστο, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση. β Αμφίπλευρο 95% CI για τον διάμεσο χρόνο. γ Με βάση το μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου κατά Cox που συγκρίνει τις συναρτήσεις κινδύνου που σχετίζονται με τα σκέλη θεραπείας (RVd:Rd). δ Η τιμή p βασίζεται σε μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank. ε Η διάμεση παρακολούθηση υπολογίστηκε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης. Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 1 Δεκ 2016. Επικαιροποιημένα αποτελέσματα OS, με ημερομηνία αποκοπής την 1η Μαΐου 2018 (διάμεση παρακολούθηση 84,2 μήνες για επιβιώσαντα άτομα) συνεχίζουν να επιδεικνύουν πλεονέκτημα της OS υπέρ του RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57, 0,94, p = 0,014). Το ποσοστό των ατόμων που επιβίωσαν μετά από 7 έτη ήταν 54,7% στο σκέλος RVd έναντι 44,7% στο σκέλος Rd.  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκε σε μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 3 σκελών (ΜΜ-020) ασθενών ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών ή άνω, ή εάν ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, δεν ήταν υποψήφιοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, διότι αρνήθηκαν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων ή δεν διατίθετο στον ασθενή η μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων λόγω κόστους ή άλλου λόγου. Η μελέτη (ΜΜ-020) συνέκρινε τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη (Rd) χορηγούμενες για 2 διαφορετικά χρονικά διαστήματα (δηλ., μέχρι την εξέλιξη της νόσου [Σκέλος Rd] ή για έως και δεκαοκτώ κύκλους 28 ημερών [72 εβδομάδες, Σκέλος Rd18]) με τη μελφαλάνη, την πρεδνιζόνη και τη θαλιδομίδη (MPT) για ένα μέγιστο δώδεκα κύκλων 42 ημερών (72 εβδομάδες). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) σε 1 από τα 3 σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με στρωματοποίηση ανάλογα με την ηλικία (≤ 75 έναντι > 75 ετών), το στάδιο (Στάδια Ι και ΙΙ κατά ISS έναντι Σταδίου ΙΙΙ) και τη χώρα. Οι ασθενείς στα σκέλη Rd και Rd18 έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 κύκλων 28 ημερών σύμφωνα με το πρωτόκολλο του σκέλους. 40 mg δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκαν μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η αρχική δόση και το σχήμα για Rd και Rd18 προσαρμόστηκαν ανάλογα με την ηλικία και τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς ηλικίας > 75 ετών έλαβαν μια δόση δεξαμεθαζόνης των 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου 28 ημερών. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή (ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ασπιρίνη χαμηλής δόσης) κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα στη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival, PFS). Συνολικά, 1.623 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη, με 535 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε Rd, 541 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε Rd18 και 547 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPT. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα και στα 3 σκέλη. Γενικά, τα άτομα της μελέτης είχαν προχωρημένου σταδίου νόσο: από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης, 41% είχε στάδιο III κατά ISS, 9% είχε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] < 30 ml/min). Η διάμεση ηλικία ήταν 73 και στα 3 σκέλη. Σε μια επικαιροποιημένη ανάλυση των PFS, PFS2 και OS με ημερομηνία αποκοπής την 3η Μαρτίου του 2014, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 45,5 μήνες, τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9: Πίνακας 9. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας Rd Rd18 (N = 541) (N = 535) PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή (μήνες) MPT (N = 547) Διάμεσος χρόνοςα για PFS, μήνες (95% CI)β 26,0 (20,7, 29,7) 21,0 (19,7, 22,4) 21,9 (19,8, 23,9) HR [95% CI]γ, τιμή pδ Rd vs MPT 0,69 (0,59, 0,80), < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61, 0,83), < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86, 1,14), 0,866 PFS2ε - (μήνες) 42,9 (38,1, 47,4) 40,0 (36,2, 44,2) Διάμεσος χρόνοςα για PFS2, μήνες (95% CI)β 35,0 (30,4, 37,8) HR [95% CI]γ, τιμή pδ Rd vs MPT Rd vs Rd18 Rd18 vs MPT Συνολική επιβίωση (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα για OS, μήνες (95% CI)β 58,9 (56,0, ΔΕ) 56,7 (50,1, ΔΕ) 48,5 (44,2, 52,0) HR [95% CI]γ, τιμή pδ Rd vs MPT 0,75 (0,62, 0,90), 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75, 1,09), 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69, 0,99), 0,034 Παρακολούθηση (μήνες) Διάμεση τιμήστ (min, max): όλοι οι ασθενείς 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4, 65,7) 38,7 (0,0, 64,2) Ανταπόκριση στο μυέλωμαζ n (%) CR VGPR PR Συνολική ανταπόκριση: CR, VGPR ή PR Διάρκεια ανταπόκρισης - (μήνες)η Διάμεση τιμήα (95% CI)β 0,74 (0,63, 0,86), < 0,001 0,92 (0,78, 1,08), 0,316 0,80 (0,69, 0,93), 0,004 81 (15,1) 152 (28,4) 169 (31,6) 402 (75,1) 77 (14,2) 154 (28,5) 166 (30,7) 397 (73,4) 35,0 (27,9, 43,4) 22,1 (20,3, 24,0) 51 (9,3) 103 (18,8) 187 (34,2) 341 (62,3) 22,3 (20,2, 24,9) AMT = θεραπεία κατά του μυελώματος, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, d = δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης, HR = λόγος επικινδυνότητας, IMWG = Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα, IRAC = Ανεξάρτητη Επιτροπή Επιβεβαίωσης Ανταπόκρισης, M = μελφαλάνη, max = μέγιστο, min = ελάχιστο, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, P = πρεδνιζόνη, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, R = λεναλιδομίδη, Rd = Rd χορηγούμενη μέχρι την τεκμηρίωση της εξέλιξης της νόσου, Rd18 = Rd χορηγούμενη για ≤ 18 κύκλους, SE = τυπικό σφάλμα, T = θαλιδομίδη, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση, vs = έναντι. α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση. β Το 95% CI για τη διάμεση τιμή. γ Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox που συγκρίνει τις λειτουργίες κινδύνου οι οποίες σχετίζονται με τα σκέλη ενδεδειγμένων θεραπειών. δ Η τιμή p βασίζεται στο μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank των διαφορών καμπύλης Kaplan-Meier μεταξύ των σκελών ενδεδειγμένων θεραπειών. ε Διερευνητικό καταληκτικό σημείο (PFS2) στ Η διάμεση τιμή είναι η μονομεταβλητή στατιστική μεταβλητή χωρίς προσαρμογή ως προς τη λογοκρισία δεδομένων. ζ Καλύτερη αξιολόγηση της τεκμηριωμένης ανταπόκρισης κατά τη φάση θεραπείας της μελέτης (για ορισμούς κάθε κατηγορίας ανταπόκρισης, Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 24 Μαΐου 2013). η ημερομηνία αποκοπής 24 Μαΐου 2013  Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκε σε μια φάσης 3 πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλοποιημένη μελέτη (MM-015) με 3 σκέλη ασθενών που ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω και είχαν κρεατινίνη ορού < 2,5 mg/dl. Η μελέτη συνέκρινε τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (MPR) με ή χωρίς θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη μέχρι την εξέλιξη της νόσου, με εκείνη της μελφαλάνης και της πρεδνιζόνης για ένα μέγιστο 9 κύκλων. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 1 από τα 3 σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με στρωματοποίηση ανάλογα με την ηλικία (≤ 75 έναντι > 75 ετών) και το στάδιο (ISS, Στάδια Ι και ΙΙ έναντι Σταδίου ΙΙΙ). Αυτή η μελέτη διερεύνησε τη χρήση θεραπείας συνδυασμού του MPR (μελφαλάνη 0,18 mg/kg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών και λεναλιδομίδη 10 mg/ημέρα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) για θεραπεία εφόδου, έως και 9 κύκλους. Ασθενείς που ολοκλήρωσαν 9 κύκλους ή που δεν κατόρθωσαν να ολοκληρώσουν 9 κύκλους λόγω μη ανοχής προχώρησαν σε θεραπεία συντήρησης, ξεκινώντας με λεναλιδομίδη 10 mg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα στη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival, PFS). Συνολικά, 459 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη, με 152 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPR+R, 153 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPR+p και 154 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPp+p. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα και στα 3 σκέλη. Συγκεκριμένα, περίπου το 50% των ασθενών που εντάχθηκαν σε κάθε σκέλος είχε τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: στάδιο III κατά ISS και κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 στα σκέλη MPR+R και MPR+p και 72 στο σκέλος MPp+p. Σε μια ανάλυση των PFS, PFS2, OS με ημερομηνία αποκοπής τον Απρίλιο του 2013, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 62,4 μήνες, τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 10: Πίνακας 10. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας MPR+R MPR+p (N = 152) (N = 153) MPp +p (N = 154) PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα για PFS, μήνες (95% CI) 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2,15,7) 13,1 (12,0, 14,8) HR [95% CI], τιμή p MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27, 0,50), < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35, 0,65), < 0,001 MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60, 1,01), 0,059 ¤ PFS2 - (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα για PFS2, μήνες (95% CI) 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% CI], τιμή p MPR+R vs MPp+p MPR+R vs MPR+p MPR+p vs MPp +p Συνολική επιβίωση (μήνες) Διάμεσος χρόνοςα για OS, μήνες (95% CI) 0,70 (0,54, 0,92), 0,009 0,77 (0,59, 1,02), 0,065 0,92 (0,71, 1,19), 0,051 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI], τιμή p MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70, 1,29), 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65, 1,20), 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79, 1,45), 0,67 Παρακολούθηση (μήνες) Διάμεση τιμή (min, max): όλοι οι ασθενείς 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR Σταθερή νόσος (SD) 90 (59,2) 24 (15,8) 99 (64,7) 31 (20,3) 75 (48,7) 63 (40,9) Δεν εκτιμήθηκε η ανταπόκριση (ΔΕ) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) 26,5 (19,4, 35,8) 12,4 (11,2, 13,9) 12,0 (9,4, 14,5) Ανταπόκριση στο μυέλωμα αξιολογημένη από τον ερευνητή n (%) Διάρκεια ανταπόκρισης (CR+PR) αξιολογημένη από τον ερευνητή (μήνες) Διάμεση τιμήα (95% CI) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, HR = λόγος επικινδυνότητας, M = μελφαλάνη, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, p = εικονικό φάρμακο, P = πρεδνιζόνη, PD = εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, R = λεναλιδομίδη, SD = σταθερή νόσος, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση. α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση. ¤ Η PFS2 (ένα διερευνητικό καταληκτικό σημείο) ορίστηκε για όλους τους ασθενείς (ITT) ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την έναρξη της θεραπείας κατά του μυελώματος (AMT) 3ης γραμμής ή το θάνατο για όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς Υποστηρικτικές μελέτες νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (ECOG E4A03) σε 445 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα. 222 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης και 223 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/ δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/ δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα, τις ημέρες 1 έως 21 κάθε 28 ημέρες συν δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε 28 ημέρες για τους πρώτους τέσσερις κύκλους. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα, τις ημέρες 1 έως 21 κάθε 28 ημέρες συν δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης - 40 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε 28 ημέρες. Στην ομάδα λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης, 20 ασθενείς (9,1%) είχαν τουλάχιστον μια διακοπή της δόσης σε σύγκριση με 65 ασθενείς (29,3%) στο σκέλος λεναλιδομίδης/ δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης. Σε μια post-hoc ανάλυση, παρατηρήθηκε χαμηλότερη θνησιμότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης 6,8% (15/220) σε σύγκριση με το σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης 19,3% (43/223), στον πληθυσμό των ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, με διάμεση παρακολούθηση 72,3 εβδομάδων. Ωστόσο, για μεγαλύτερη περίοδο παρακολούθησης, η διαφορά στη συνολική επιβίωση υπέρ της λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης τείνει να μειώνεται. Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενες με παράλληλη ομάδα μελέτες φάσης 3 (MM-009 και MM-010) της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι της μονοθεραπείας με δεξαμεθαζόνη, σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Από τους 353 ασθενείς στις μελέτες MM-009 και MM-010 στους οποίους χορηγήθηκε λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη, το 45,6% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Από τους 704 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στις μελέτες MM-009 και MM-010, το 44,6% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στην ομάδα λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης («λεν/δεξ») έλαβαν 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, και ένα αντίστοιχο καψάκιο εικονικού φαρμάκου μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 22 έως 28 κάθε κύκλου 28 ημερών. Οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης («placebo/δεξ») έλαβαν 1 καψάκιο εικονικού φαρμάκου κατά τις ημέρες 1 έως 28 κάθε κύκλου 28 ημερών. Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν 40 mg δεξαμεθαζόνης από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας. Η δόση της δεξαμεθαζόνης μειώθηκε στα 40 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε κύκλου 28 ημερών μετά τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία προγραμματίστηκε να συνεχιστεί μέχρι εξέλιξης της νόσου. Και στις δύο μελέτες, προσαρμογές της δόσης ήταν επιτρεπτές, βάσει των κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα ήταν και στις δύο μελέτες ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη (time to progression, TTP) της νόσου. Συνολικά, 353 ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη MM-009, 177 στην ομάδα «λεν/δεξ» και 176 στην ομάδα «placebo/δεξ». Συνολικά, 351 ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη MM-010, 176 στην ομάδα «λεν/δεξ» και 175 στην ομάδα «placebo/δεξ». Και στις δύο μελέτες, τα δημογραφικά και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων «λεν/δεξ» και «placebo/δεξ». Και οι δύο πληθυσμοί ασθενών είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών, με συγκρίσιμη αναλογία μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, όπως και ο αριθμός και ο τύπος των προγενέστερων θεραπειών. Εκ των προτέρων προγραμματισμένες ενδιάμεσες αναλύσεις και των δύο μελετών κατέδειξαν ότι η «λεν/δεξ» ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη (p < 0,00001) από τη δεξαμεθαζόνη μόνο, αναφορικά με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα, TTP (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 98,0 εβδομάδες). Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης και συνολικής ανταπόκρισης στο σκέλος «λεν/δεξ» ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα από ό,τι στο σκέλος «placebo/δεξ» και στις δύο μελέτες. Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων οδήγησαν κατά συνέπεια σε αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους και των δύο μελετών, έτσι ώστε οι ασθενείς της ομάδας «placebo/δεξ» να μπορέσουν να λάβουν θεραπεία με το συνδυασμό «λεν/δεξ». Διεξήχθη μια ανάλυση αποτελεσματικότητας, παρατεταμένης παρακολούθησης, με διάμεση παρακολούθηση 130,7 εβδομάδων. Ο Πίνακας 11 συνοψίζει τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας - κοινές μελέτες MM-009 και MM-010. Σε αυτήν την κοινή ανάλυση παρατεταμένης παρακολούθησης, ο διάμεσος TTP ήταν 60,1 εβδομάδες (95% CI: 44,3, 73,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» (N = 353) έναντι 20,1 εβδομάδων (95% CI: 17,7, 20,3) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ» (N = 351). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival) ήταν 48,1 εβδομάδες (95% CI: 36,4, 62,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» έναντι 20,0 εβδομάδων (95% CI: 16,1, 20,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ». Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 44,0 εβδομάδες (ελάχιστο: 0,1, μέγιστο: 254,9) για «λεν/δεξ» και 23,1 εβδομάδες (ελάχιστο: 0,3, μέγιστο: 238,1) για «placebo/δεξ». Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης (complete response, CR), μερικής ανταπόκρισης (partial response, PR) και συνολικής ανταπόκρισης (CR+PR) στο σκέλος «λεν/δεξ» παραμένουν σημαντικά υψηλότερα από ό,τι στο σκέλος «placebo/δεξ» και στις δύο μελέτες. Η διάμεση συνολική επιβίωση στην ανάλυση παρατεταμένης παρακολούθησης των κοινών μελετών είναι 164,3 εβδομάδες (95% CI: 145,1, 192,6) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» έναντι 136,4 εβδομάδες (95% CI: 113,1, 161,7) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ». Παρά το γεγονός ότι 170 από τους 351 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε «placebo/δεξ» έλαβαν λεναλιδομίδη μετά την εξέλιξη της νόσου ή μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους των μελετών, η κοινή ανάλυση της συνολικής επιβίωσης κατέδειξε ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης για τη «λεν/δεξ» σε σχέση με το «placebo/δεξ» (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045). Πίνακας 11. Σύνοψη των αποτελεσμάτων των αναλύσεων αποτελεσματικότητας από την ημερομηνία αποκοπής για παρατεταμένη παρακολούθηση - κοινές μελέτες MM-009 και MM-010 (ημερομηνίες αποκοπής 23 Ιουλίου 2008 και 2 Μαρτίου 2008, αντίστοιχα) Καταληκτικό σημείο λεν/δεξ (N = placebo/δεξ (N = 353) 351) HR [95% CI], τιμή pα Χρόνος μέχρι το συμβάν Χρόνος μέχρι την εξέλιξη Διάμεση τιμή [95% CI], εβδομάδες 60,1 [44,3, 73,1] 20,1 [17,7, 20,3] 0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου Διάμεση τιμή [95% CI], εβδομάδες 48,1 [36,4, 62,1] 20,0 [16,1, 20,1] 0,393 [0,326, 0,473], p < 0,001 Συνολική επιβίωση Διάμεση τιμή [95% CI], εβδομάδες Ποσοστό συνολικής επιβίωσης 1 έτους 164,3 [145,1, 192,6] 82% 136,4 [113,1, 161,7] 0,833 [0,687, 1,009], p = 0,045 75% Ποσοστό ανταπόκρισης Συνολική ανταπόκριση [n,%] Πλήρης ανταπόκριση [n,%] α β 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) Λόγος οφέλους [95% CI], τιμή pβ 5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001 Αμφίπλευρος έλεγχος log rank για σύγκριση καμπυλών επιβίωσης μεταξύ ομάδων θεραπείας. Αμφίπλευρος έλεγχος chi-square με διόρθωση συνέχειας. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου που σχετίζονται με την κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 με ή χωρίς άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, σε δύο κύριες μελέτες: μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 3 σκελών μελέτη δύο δόσεων λεναλιδομίδης χορηγούμενης από του στόματος (10 mg και 5 mg) έναντι εικονικού φαρμάκου (MDS-004) και μια φάσης 2, πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη λεναλιδομίδης (10 mg) (MDS- 003). Τα αποτελέσματα που εμφανίζονται παρακάτω αντιπροσωπεύουν τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία που μελετήθηκε στις μελέτες MDS-003 και MDS-004, ενώ τα αποτελέσματα στον υποπληθυσμό με μεμονωμένη απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) παρουσιάζονται επίσης χωριστά. Στη μελέτη MDS-004, στην οποία 205 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εξίσου για να λάβουν λεναλιδομίδη των 10 mg, των 5 mg ή εικονικό φάρμακο, η πρωταρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας αποτελείτο από μια σύγκριση των ποσοστών ανταπόκρισης ως προς την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις των σκελών των 10 mg και 5 mg λεναλιδομίδης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου (διπλά τυφλή φάση 16 έως 52 εβδομάδες και ανοιχτή έως και συνολικά 156 εβδομάδες). Ασθενείς που δεν εμφάνισαν ενδείξεις τουλάχιστον μιας ελάσσονος ερυθροποιητικής ανταπόκρισης μετά από 16 εβδομάδες θα έπρεπε να διακόψουν τη θεραπεία. Ασθενείς που εμφάνισαν ενδείξεις τουλάχιστον μιας ελάσσονος ερυθροποιητικής ανταπόκρισης μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την υποτροπή της ερυθροποιητικής ανταπόκρισης, την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αρχικά εικονικό φάρμακο ή 5 mg λεναλιδομίδης και δεν επετεύχθη τουλάχιστον μια ελάσσονα ερυθροποιητική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, τους επετράπη να μεταταχθούν από εικονικό φάρμακο σε 5 mg λεναλιδομίδης ή να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη σε υψηλότερη δόση (5 mg έως 10 mg). Στη μελέτη MDS-003, στην οποία 148 ασθενείς έλαβαν λεναλιδομίδη σε δόση των 10 mg, η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας αποτελείτο από μια αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών με λεναλιδομίδη στην επίτευξη αιματοποιητικής βελτίωσης σε άτομα με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου. Πίνακας 12. Σύνοψη των αποτελεσμάτων της αποτελεσματικότητας - μελέτες MDS-004 (διπλά τυφλή φάση) και MDS-003, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 Καταληκτικό σημείο 10 mg† N = 69 Ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (≥ 182 ημέρες) # Ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (≥ 56 ημέρες) # Διάμεσος Χρόνος έως την Ανεξαρτησία από Μεταγγίσεις (εβδομάδες) Διάμεση Διάρκεια της Ανεξαρτησίας από Μεταγγίσεις (εβδομάδες) Διάμεση Αύξηση της Hgb, g/dL 5 mg†† N = 69 10 mg N = 148 38 (55,1%) 24 (34,8%) Εικονικό φάρμακο* N = 67 4 (6,0%) 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) 4,6 4,1 0,3 4,1 ΔΕ∞ ΔΕ ΔΕ 114,4 6,4 5,3 2,6 5,6 86 (58,1%) †Άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης για 21 ημέρες σε κύκλους 28 ημερών †† Άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 5 mg λεναλιδομίδης για 28 ημέρες σε κύκλους 28 ημερών * Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη διπλά τυφλή θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας πριν από την είσοδο στην ανοιχτή φάση

Σχετίζεται με μια αύξηση της Hgb της τάξης του ≥ 1 g/dL ∞ Δεν επετεύχθη (δηλ. δεν επετεύχθη η διάμεση) Στην MDS-004, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα υπό θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις (> 182 ημέρες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (55,1% έναντι 6,0%). Μεταξύ των 47 ασθενών με μεμονωμένη κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης, επετεύχθη ανεξαρτησία από μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων σε 27 ασθενείς (57,4%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις στο σκέλος των 10 mg λεναλιδομίδης ήταν 4,6 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις δεν επετεύχθη σε οποιοδήποτε από τα σκέλη θεραπείας, αλλά θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2 έτη για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Η διάμεση αύξηση της αιμοσφαιρίνης (Hgb) από την αρχική τιμή στο σκέλος των 10 mg ήταν 6,4 g/dL. Στα πρόσθετα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλαμβάνονται η κυτταρογενετική ανταπόκριση (στο σκέλος των 10 mg μείζονες και ελάσσονες κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 30,0% και 24,0% των ατόμων, αντίστοιχα), η αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με την Υγεία Ποιότητα Ζωής (Health Related Quality of Life, HRQoL) και η εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. Τα αποτελέσματα της κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και της HRQoL συμφωνούσαν με τα ευρήματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου και ήταν υπέρ της θεραπείας με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στην MDS-003, ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα υπό θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης (58,1%) πέτυχε την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (> 182 ημέρες). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις ήταν 4,1 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις ήταν 114,4 εβδομάδες. Η διάμεση αύξηση της αιμοσφαιρίνης (Hgb) ήταν 5,6 g/dL. Μείζονες και ελάσσονες κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 40,9% και 30,7% των ατόμων, αντίστοιχα. Ένα μεγάλο ποσοστό ατόμων που συμμετείχαν στην MDS-003 (72,9%) και την MDS-004 (52,7%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης. Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη έναντι μίας μονοθεραπείας επιλογής του ερευνητή σε ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στο τελευταίο σχήμα τους ή είχαν υποτροπιάσει μία έως τρεις φορές (μελέτη MCL-002). Εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά αποδεδειγμένο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα και νόσο μετρήσιμη με CT. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει επαρκή προηγούμενη θεραπεία με τουλάχιστον ένα προηγούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα συνδυασμού. Επίσης, οι ασθενείς θα έπρεπε να ήταν ακατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία και/ή μεταμόσχευση κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 στο σκέλος λεναλιδομίδης ή το σκέλος ελέγχου. Η θεραπεία επιλογής του ερευνητή επιλέχθηκε πριν από την τυχαιοποίηση και αποτελούνταν από μονοθεραπεία είτε με χλωραμβουκίλη, κυταραβίνη, ριτουξιμάμπη, φλουδαραβίνη ή γεμσιταβίνη. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε δοσολογία 25 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 21 ημέρες (Η1 έως Η21) επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έπρεπε να λαμβάνουν μικρότερη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης 10 mg την ημέρα στο ίδιο σχήμα. Τα δημογραφικά δεδομένα κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου. Αμφότεροι οι πληθυσμοί ασθενών είχαν διάμεση ηλικία 68,5 έτη με συγκρίσιμη αναλογία ανδρών προς γυναίκες. Η κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν συγκρίσιμη μεταξύ αμφότερων των ομάδων, το ίδιο και ο αριθμός προηγούμενων θεραπειών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη MCL-002 ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ) αξιολογήθηκαν από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (Independent Review Committee, IRC) και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Πίνακας 13. Περίληψη των αποτελεσμάτων της αποτελεσματικότητας - μελέτη MCL-002, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ) Σκέλος λεναλιδομίδης Σκέλος ελέγχου N = 170 N = 84 PFS PFS, διάμεση τιμήα [95% CI]β (εβδομάδες) 37,6 [24,0, 52,6] 22,7 [15,9, 30,1] Ακολουθιακός HR [95% CI]ε 0,61 [0,44, 0,84] Ακολουθιακός έλεγχος log-rank, τιμή pε 0,004 Ανταπόκρισηα, n (%) 8 (4,7) 0 (0,0) Πλήρης ανταπόκριση (CR) Μερική ανταπόκριση (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Σταθερή νόσος (SD)β 50 (29,4) 44 (52,4) Εξέλιξη της νόσου (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Δεν επετεύχθη/Ελλιπής 18 (10,6) 5 (6,0) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]γ 68 (40,0) [32,58, 47,78] 9 (10,7)δ [5,02, 19,37] τιμή pε < 0,001 γ CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI] 8 (4,7) [2,05, 9,06] 0 (0,0) [95,70, 100,00] p- τιμήε 0,043 Διάρκεια ανταπόκρισης, διάμεση τιμήα [95% 69,6 [41,1, 86,7] 45,1 [36,3, 80,9] CI] (εβδομάδες) Συνολική επιβίωση HR [95% CI]γ 0,89 [0,62, 1,28] Έλεγχος log-rank, τιμή p 0,520 CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CRR = ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, CR = πλήρης ανταπόκριση, CRu = πλήρης ανταπόκριση μη επιβεβαιωμένη, DMC = Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, ITT = πρόθεση για θεραπεία, HR = λόγος επικινδυνότητας, KM = Kaplan-Meier, MIPI = Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης για Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, ΔΕ = δεν εφαρμόζεται, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PD = εξέλιξη της νόσου, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, SCT = μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, SD: σταθερή νόσος, SE = τυπικό σφάλμα. α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση. β Το εύρος υπολογίστηκε ως 95% CIs για το διάμεσο χρόνο επιβίωσης. γ Η μέση και διάμεση τιμή είναι οι μονομεταβλητές στατιστικές μεταβλητές χωρίς προσαρμογή ως προς τη λογοκρισία. δ Οι μεταβλητές στρωματοποίησης περιελάμβαναν τον χρόνο από τη διάγνωση μέχρι την πρώτη δόση (< 3 έτη και ≥ 3 έτη), τον χρόνο από την τελευταία προηγούμενη συστηματική θεραπεία κατά του λεμφώματος μέχρι την πρώτη δόση (< 6 μήνες και ≥ 6 μήνες), προηγούμενη SCT (ναι ή όχι) και MIPI κατά την έναρξη (χαμηλού, μεσαίου και υψηλού κινδύνου). ε Ο ακολουθιακός έλεγχος βασίστηκε σε έναν σταθμισμένο μέσο όρο της στατιστικής του ελέγχου log-rank με τη χρήση μη στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank για την αύξηση του μεγέθους δείγματος και μη στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank της πρωτογενούς ανάλυσης. Οι σταθμίσεις βασίζονται σε συμβάντα που παρατηρήθηκαν κατά τη διεξαγωγή της τρίτης συνάντησης της DMC και βασίστηκαν στη διαφορά μεταξύ των παρατηρούμενων και των αναμενόμενων συμβάντων τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης. Παρουσιάζονται ο σχετιζόμενος ακολουθιακός HR και το αντίστοιχο 95% CI. Στη μελέτη MCL-002 στον πληθυσμό ΙΤΤ, υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση στους θανάτους εντός 20 εβδομάδων στο σκέλος της λεναλιδομίδης 22/170 (13%) έναντι 6/84 (7%) στο σκέλος ελέγχου. Σε ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, τα αντίστοιχα μεγέθη ήταν 16/81 (20%) και 2/28 (7%) (βλ. παράγραφο 4.4). Οζώδες λέμφωμα AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη έναντι της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό iNHL, συμπεριλαμβανομένου ΟΛ, σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Συνολικά 358 ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΛΟΖ ή με ΟΛ Βαθμού 1, 2 ή 3α (CD20+ βάσει εξέτασης κυτταρομετρίας ροής ή ιστοχημικής εξέτασης), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ή τοπικό παθολογοανατόμο, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1. Τα άτομα είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή συνδυασμό χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε 20 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για 12 κύκλους ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δόση της ριτουξιμάμπης ήταν 375 mg/m2 κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 5. Όλοι οι υπολογισμοί δοσολογίας για τη ριτουξιμάμπη βασίστηκαν στην επιφάνεια σώματος (BSA) του ασθενούς, με χρήση του πραγματικού βάρους του ασθενούς. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας. Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη με την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο σε άτομα με υποτροπιάζον/ανθεκτικό ΟΛ Βαθμού 1, 2 ή 3α ή ΛΟΖ. Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στην PFS ως το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, όπως αξιολογήθηκε από την IRC με χρήση των κριτηρίων του 2007 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) αλλά χωρίς τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET). Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν να συγκριθεί η ασφάλεια της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη με την ασφάλεια της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο. Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν λεναλιδομίδη με την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο, με βάση τις ακόλουθες άλλες παραμέτρους αποτελεσματικότητας: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), ποσοστό CR και διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) κατά IWG 2007 χωρίς PET και OS. Αποτελέσματα από τον συνολικό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένου πληθυσμού με ΟΛ και ΛΟΖ, έδειξαν ότι σε διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η μελέτη εκπλήρωνε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS με λόγο επικινδυνότητας (HR) (διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) 95% 0,45 (0,33, 0,61) τιμή p < 0,0001. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας από τον πληθυσμό με οζώδες λέμφωμα παρουσιάζονται στον πίνακα 14. Πίνακας 14: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας για το οζώδες λέμφωμα - Μελέτη CC5013-NHL-007 ΟΛ (N = 295) Λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη (N = 147) Εικονικό φάρμακο και ριτουξιμάμπη (N = 148) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (κανόνες αποκοπής δεδομένων κατά EMA) Διάμεση PFSα (95% CI) (μήνες) 39,4 13,8 (25,1, ΔΕ) (11,2, 16,0) 0,40 (0,29, 0,55)β HR [95% CI] < 0,0001γ Τιμή p 118 (80,3) 82 (55,4) Αντικειμενική (72,9, 86,4) (47,0, 63,6) ανταπόκρισηδ (CR +PR), n (%) (IRC, κριτήρια ανταπόκρισης IWG 2007) 95% CIστ Πλήρης ανταπόκρισηδ, n (%) (IRC, κριτήρια ανταπόκρισης IWG 2007) 95% CIστ 51 (34,7) (27,0, 43,0) 29 (19,6) (13,5, 26,9) Διάρκεια ανταπόκρισηςδ (διάμεση) (μήνες) 95% CI α 36,6 (24,9, ΔΕ) 15,5 (11,2, 25,0) 139 (94,8) (89,5, 97,5) 127 (85,8) (78,5, 90,7) Συνολική επιβίωσηδ, ε (OS) Ποσοστό OS στα 2 έτη % HR [95% CI] Παρακολούθηση Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (min, max) (μήνες) 0,45 (0,22, 0,92)β 29,2 (0,5, 50,9) 27,9 (0,6, 50,9) α Διάμεση εκτίμηση από ανάλυση Kaplan-Meier. Ο λόγος επικινδυνότητας και το διάστημα εμπιστοσύνης του εκτιμήθηκαν από μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. γ Τιμή p από έλεγχο log-rank. δ Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία δεν είναι ελεγχόμενα κατά α. ε Με διάμεση παρακολούθηση 28,6 μηνών, υπήρχαν 11 θάνατοι στο σκέλος R2 και 24 θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. στ Ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης για διωνυμική κατανομή. β Οζώδες λέμφωμα για ασθενείς ανθεκτικούς στη ριτουξιμάμπη MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Συνολικά 232 άτομα ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΟΛ (Βαθμού 1, 2, 3α ή ΛΟΖ), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ή τοπικό παθολογοανατόμο, εντάχθηκαν στην περίοδο αρχικής θεραπείας με 12 κύκλους λεναλιδομίδης συν ριτουξιμάμπη. Τα άτομα που πέτυχαν CR/CRu, PR ή SD έως το τέλος της περιόδου θεραπείας εφόδου τυχαιοποιήθηκαν για να εισαχθούν στην περίοδο θεραπείας συντήρησης. Όλα τα άτομα που εντάχθηκαν έπρεπε να είχαν λάβει στο παρελθόν τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία κατά του λεμφώματος. Σε αντίθεση με τη μελέτη NHL-007, η μελέτη NHL-008 περιλάμβανε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη ριτουξιμάμπη (χωρίς ανταπόκριση ή υποτροπίασαν εντός 6 μηνών θεραπείας με ριτουξιμάμπη ή ήταν ανθεκτικοί και στη ριτουξιμάμπη και στη χημειοθεραπεία). Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εφόδου, χορηγήθηκε λεναλιδομίδη 20 mg τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 12 κύκλους ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή την απόσυρση της συγκατάθεσης ή την εξέλιξη της νόσου. Η δόση της ριτουξιμάμπης ήταν 375 mg/m2 κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου 28 ημερών (κύκλοι 3, 5, 7, 9 και 11) έως και για 12 κύκλους θεραπείας. Όλοι οι υπολογισμοί δοσολογίας για τη ριτουξιμάμπη βασίστηκαν στην επιφάνεια σώματος (BSA) του ασθενούς και το πραγματικό του βάρος. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται βασίζονται σε μια ενδιάμεση ανάλυση που επικεντρώθηκε στην περίοδο θεραπείας εφόδου ενός σκέλους. Οι προσδιορισμοί της αποτελεσματικότητας βασίζονται στο ORR κατά βέλτιστη ανταπόκριση ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο, με χρήση μιας τροποποίησης των κριτηρίων ανταπόκρισης του 1999 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (κριτήρια ανταπόκρισης IWG). Ο δευτερεύων στόχος ήταν να αξιολογηθούν άλλες παράμετροι αποτελεσματικότητας, όπως η DoR. Πίνακας 15: Περίληψη των συνολικών δεδομένων αποτελεσματικότητας (περίοδος θεραπείας εφόδου)

• μελέτη CC-5013-NHL-008 Όλα τα άτομα Σύνολο Άτομα με ΟΛ Ανθεκτικότ Ανθεκτικότη τα στη ητα στη ριτουξιμάμ ριτουξιμάμπ η: πη: Σύνολο Όχι Ναι Ανθεκτικότη Ανθεκτικότη τα στη τα στη ριτουξιμάμπ ριτουξιμάμπ η: η: Όχι Ναι N=187 a N=77 N=110 N=148 N=60 N=88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Αριθμός ανταποκριθέντων N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 % ατόμων με DoR β ≥ 6 μήνες (95% CI) γ 93.0 (85,1, 96,8) 90,4 94,5 94,3 96,0 93,5 (73,0, 96,8) (83,9, 98,2) (85,5, 97,9) (74,8, 99,4) (81,0, 97,9) % ατόμων με DoR β ≥ 12 μήνες (95% CI) γ 79,1 (67,4, 87,0) 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 (51,2, 86,6) (67,5, 90,9) (65,5, 88,3) (43,0, 89,8) (64,8, 91,0) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, ΟΛ = οζώδες λέμφωμα α Ο πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης για αυτή τη μελέτη είναι πληθυσμός αξιολογήσιμος για αποτελεσματικότητα εφόδου (IEE). β Ως διάρκεια ανταπόκρισης ορίζεται ο χρόνος (μήνες) από την αρχική ανταπόκριση (τουλάχιστον PR) έως την τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο, όποιο προκύψει πρώτο. γ Τα στατιστικά στοιχεία λήφθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Το 95% CI βασίζεται στον τύπο Greenwood. Σημειώσεις: Η ανάλυση πραγματοποιείται μόνο για άτομα που έχουν επιτύχει PR ή καλύτερη ανταπόκριση μετά την ημερομηνία πρώτης δόσης της θεραπείας εφόδου και πριν από οποιαδήποτε περίοδο θεραπείας συντήρησης και κάθε επακόλουθη θεραπεία κατά του λεμφώματος στην περίοδο εφόδου. Το ποσοστό βασίζεται στον συνολικό αριθμό ανταποκριθέντων. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχει δώσει ειδική για το προϊόν απαλλαγή για το Lenalidomide Ariti που ισχύει σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για νεοπλασματικές παθήσεις από ώριμα Β-κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).