ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

SUNITINIB

Σουνιτινίμπη

Για τη θεραπεία του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκινώματος, καθώς και για τη θεραπεία του γαστροεντερικού στρωματικού όγκου μετά από εξέλιξη της νόσου ή δυσανεξία στη μεσυλική ιματινίμπη.

Εμπορικά Ονόματα

SUNIDEM SUNITINIB/SANDOZ SUNITINIB/TEVA SUTENT

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

DrugBank

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-SUNIDEM

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

GIST και MRCC

Δόση50 mg

Μέγ. δόση75 mg

Από στόματος μία φορά την ημέρα για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες διακοπής της θεραπείας (Σχήμα 4/2). Τροποποίηση δόσης ανά 12,5 mg, όχι λιγότερο από 25 mg.
pNET

Δόση37,5 mg

Μέγ. δόση50 mg

Από στόματος μία φορά την ημέρα χωρίς προγραμματισμένη περίοδο διακοπής. Τροποποίηση δόσης ανά 12,5 mg.
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (GIST και MRCC)

Μέγ. δόση87,5 mg

Δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 12,5 mg τη φορά, βάσει παρακολούθησης της ανεκτικότητας.
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (pNET)

Μέγ. δόση62,5 mg

Δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 12,5 mg τη φορά, βάσει παρακολούθησης της ανεκτικότητας.
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (GIST και MRCC)

Δόση μπορεί να μειωθεί σε 37,5 mg κατ’ ελάχιστο ημερησίως, βάσει παρακολούθησης της ανεκτικότητας.
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (pNET)

Δόση μπορεί να μειωθεί σε 25 mg ημερησίως, βάσει παρακολούθησης της ανεκτικότητας.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και B)

Δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Δεν έχει μελετηθεί, δεν συστήνεται η χρήση.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια-σοβαρή) ή ESRD σε αιμοδιύλιση

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης. Επόμενες προσαρμογές βάσει εξατομικευμένης ασφάλειας και ανεκτικότητας.

block

SPC-SUNIDEM

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-SUNIDEM

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αλληλεπίδραση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4
προσοχή

Θα πρέπει να αποφεύγεται
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
προσοχή

Θα πρέπει να αποφεύγεται
Διαταραχές του δέρματος και του ιστού (αποχρωματισμός τριχών/δέρματος, ξηρότητα, πάχυνση, σκάσιμο, φλύκταινες, εξάνθημα, γαγγραινώδες πυόδερμα, πολύμορφο ερύθημα (EM), σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN))
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Ενημέρωση ασθενών. Σε εμφάνιση SJS, TEN ή EM, διακοπή θεραπείας. Εάν SJS/TEN επιβεβαιωθεί, μη επανέναρξη.
Αιμορραγικά επεισόδια (γαστρεντερικά, πνευμονικά, ουροποιητικά, εγκεφαλικά) και αιμορραγία όγκου
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Αξιολόγηση ρουτίνας με πλήρη αιματολογικό έλεγχο και κλινική εξέταση. Προσοχή σε ασθενείς με αντιπηκτική αγωγή.
Γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια, ναυτία/έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, στοματίτιδα/στοματικό άλγος, οισοφαγίτιδα, διάτρηση ΓΣ)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Υποστηρικτική φροντίδα (αντιεμετικά, αντιδιαρροϊκά, αντιόξινα).
Υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Εξέταση για υπέρταση, έλεγχος. Προσωρινή διακοπή σε ανεξέλεγκτη σοβαρή υπέρταση, επανέναρξη μόλις ελεγχθεί.
Αιματολογικές διαταραχές (μείωση ουδετεροφίλων, αιμοπεταλίων, αναιμία, θρομβοκυτοπενική αιμορραγία, ουδετεροπενικές λοιμώξεις)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Προσοχή σε σπάνια θανατηφόρα αιματολογικά συμβάντα.
Καρδιαγγειακά επεισόδια (καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια, μείωση κλάσματος εξώθησης, μυοκαρδίτιδα, ισχαιμία, έμφραγμα μυοκαρδίου)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως όσοι διατρέχουν κίνδυνο ή έχουν ιστορικό

Προσεκτική χρήση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Σταθμισμός κινδύνου/οφέλους. Διακοπή σε κλινικές εκδηλώσεις CHF. Διακοπή/μείωση δόσης σε μείωση κλάσματος εξώθησης <50% και >20% από αρχική.
Παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης QT, ασθενείς που λαμβάνουν αντι-αρρυθμικά ή φάρμακα που παρατείνουν QT, ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Χορήγηση με προσοχή. Περιορισμός ταυτόχρονης χορήγησης με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4.
Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Προσοχή. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.
Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό έμφρακτο)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς σε θεραπεία με σουνιτινίμπη, ιδίως ≥65 ετών με υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, προηγούμενη θρομβοεμβολική νόσο.

Προσοχή. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ή χωρίς υπέρταση, ιδίως με παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Ο κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA), συμπεριλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (TTP) και του ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου (HUS)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, κόπωση, διακυμάνσεις νευρολογικής εκδήλωσης, νεφρική δυσλειτουργία και πυρετό.

Διακοπή θεραπείας με σουνιτινίμπη, άμεση χορήγηση θεραπείας.
Θυρεοειδική δυσλειτουργία (υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός)
προσοχή

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως με προϋπάρχουσα δυσλειτουργία.

Αντιμετώπιση προϋπάρχοντος υποθυρεοειδισμού/υπερθυρεοειδισμού πριν την έναρξη. Αντιμετώπιση δυσλειτουργίας σύμφωνα με συνήθη πρακτική.
Παγκρεατίτιδα
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Σε συμπτώματα παγκρεατίτιδας, διακοπή θεραπείας και κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.
Ηπατοτοξικότητα (ηπατική ανεπάρκεια)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Σε σημεία ή συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας, διακοπή θεραπείας και υποστηρικτική φροντίδα.
Νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό σύνδρομο
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως με παράγοντες κινδύνου (μεγαλύτερη ηλικία, σακχαρώδη διαβήτη, υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, σηψαιμία, αφυδάτωση/υποογκαιμία, ραβδομυόλυση).

Διακοπή θεραπείας σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο.
Σχηματισμός συριγγίου
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Διακοπή θεραπείας.
Καθυστερημένη επούλωση τραύματος
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υπόκεινται σε μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις

Προσωρινή διακοπή θεραπείας πριν από μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις.
Οστεονέκρωση της Γνάθου (ONJ)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως με προηγούμενη/ταυτόχρονη ενδοφλέβια θεραπεία με διφωσφονικά ή επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις.

Προσοχή. Να εξετάζεται οδοντιατρικός έλεγχος και προληπτική παρέμβαση πριν τη θεραπεία. Αποφυγή επεμβατικών οδοντιατρικών παρεμβάσεων εάν δυνατόν σε ασθενείς με διφωσφονικά.
Αγγειοοίδημα λόγω υπερευαισθησίας
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Διακοπή θεραπείας και καθιερωμένη θεραπευτική φροντίδα.
Επιληπτικές κρίσεις και σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επιληπτικές κρίσεις και σημεία/συμπτώματα συμβατά με RPLS

Ιατρική αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένου ελέγχου υπέρτασης. Προσωρινή διακοπή σουνιτινίμπης. Επανέναρξη κατά την κρίση του ιατρού μετά την υποχώρηση.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως με παράγοντες κινδύνου (υψηλό φορτίο όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση, όξινα ούρα).

Στενή παρακολούθηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται. Εξέταση χρήσης προφυλακτικής ενυδάτωσης.
Σοβαρές λοιμώξεις (με ή χωρίς ουδετεροπενία), νεκρωτική περιτονίτιδα
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη

Σε νεκρωτική περιτονίτιδα, διακοπή θεραπείας και έγκαιρη κατάλληλη θεραπεία.
Υπογλυκαιμία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδίως διαβητικοί.

Προσωρινή διακοπή σε συμπτωματική υπογλυκαιμία. Τακτικός έλεγχος γλυκόζης αίματος σε διαβητικούς για προσαρμογή αντιδιαβητικής θεραπείας.

swap_horiz

SPC-SUNIDEM

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων σουνιτινίμπης στο πλάσμα (με κετοκοναζόλη: 49% αύξηση Cmax, 51% αύξηση AUC).

ΣύστασηΑποφυγή συνδυασμού ή επιλογή εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος. Αν όχι, μείωση δόσης σουνιτινίμπης σε 37,5 mg/ημέρα (GIST/MRCC) ή 25 mg/ημέρα (pNET).
Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντίστασης του Καρκίνου του Μαστού (BCRP)
παρακολούθηση

Το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης δεν μπορεί να αποκλειστεί (περιορισμένα κλινικά δεδομένα).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John’s Wort, Hypericum perforatum)
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων σουνιτινίμπης στο πλάσμα (με ριφαμπικίνη: 23% μείωση Cmax, 46% μείωση AUC).

ΣύστασηΑποφυγή συνδυασμού ή επιλογή εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος. Αν όχι, αύξηση δόσης σουνιτινίμπης κατά 12,5 mg τη φορά, έως 87,5 mg/ημέρα (GIST/MRCC) ή 62,5 mg/ημέρα (pNET).

sick

SPC-SUNIDEM

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίζονται με τη σουνιτινίμπη, ορισμένες θανατηφόρες, είναι η νεφρική ανεπάρκεια, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονική εμβολή, η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και οι…

pregnant_woman

SPC-SUNIDEM

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων δυσμορφιών στα έμβρυα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εκτός και αν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος. Αν το SUNIDEM χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μία ασθενής καταστεί έγκυος ενώ είναι σε θεραπεία με SUNIDEM, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Δεν θα πρέπει να θηλάζουν

Η σουνιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η σουνιτινίμπη ή ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη.
Γονιμότητα
Μπορεί να μειωθούν

Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη θεραπεία με σουνιτινίμπη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-SUNIDEM

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE04 ### Μηχανισμός δράσης Η σουνιτινίμπη αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs), που…

biotech

SPC-SUNIDEM

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η PK της σουνιτινίμπης εκτιμήθηκε σε 135 υγιείς εθελοντές και 266 ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η PK ήταν παρόμοια σε όλους τους πληθυσμούς με συμπαγείς όγκους που ελέγχθησαν, καθώς και σε υγιείς εθελοντές. Στο δοσολογικό εύρος από 25 έως 100 mg, η επιφάνεια…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ο sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο κυτοχρώματος P450, CYP3A4, παράγοντας τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. Ο sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP) σε…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Κόπρανα

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αμινοτρανσφεράσες (ALT) · Πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας, και όπως ενδείκνυται κλινικά
Χολερυθρίνη · Πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας, και όπως ενδείκνυται κλινικά

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Πρωτεϊνουρία	water_dropΝεφρική λειτουργία	τακτικά	—
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	περιοδικά	Συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	περιοδικά	Συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας	—
Γλυκόζη αίματος	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Τακτικά	Διαβητικοί ασθενείς
Θυρεοειδική λειτουργία	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	Κατά την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Σημεία/συμπτώματα θυρεοειδικής δυσλειτουργίας
Θυρεοειδική λειτουργία	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	Στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—
Διεθνής φυσιολογικοποιημένη αναλογία (INR)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	περιοδικά	Συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία
Χρόνος προθρομβίνης (PT)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	περιοδικά	Συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία
Ανάλυση ούρων	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	Κατά την έναρξη	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Κλινική εξέταση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	περιοδικά	Συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα	Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου
Κλινικά σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (CHF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Επισταμένως για όσο διάστημα λαμβάνουν σουνιτινίμπη	Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου ή ιστορικό στεφανιαίας νόζου

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-SUNIDEM

expand_more

Η έναρξη της θεραπείας με SUNIDEM θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

Για τους GIST και το MRCC, η συνιστώμενη δόση του SUNIDEM είναι 50 mg λαμβανόμενα από στόματος μία φορά την ημέρα, για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες διακοπής της θεραπείας (Σχήμα 4/2) για τη συμπλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδομάδων.
Για τους pNET, η συνιστώμενη δόση του SUNIDEM είναι 37,5 mg λαμβανόμενα από στόματος μία φορά την ημέρα χωρίς προγραμματισμένη περίοδο διακοπής.

Προσαρμογές της δόσης

Ασφάλεια και ανεκτικότητα

Για τους GIST και το MRCC, μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα με την ασφάλεια και ανεκτικότητα του κάθε ασθενή. Η ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 75 mg ούτε και να μειώνεται σε λιγότερο από 25 mg.
Για τους pNET, μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα με την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα. Η μέγιστη χορηγούμενη δόση στη μελέτη Φάσης 3 σε pNET ήταν 50 mg ημερησίως.

Ενδέχεται να απαιτούνται διακοπές της δόσης με βάση την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Αναστολείς/επαγωγείς του CYP3A4

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της σουνιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση της σουνιτινίμπης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί, προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 62,5 mg ημερησίως για τους pNET), βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανεκτικότητας.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της σουνιτινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση της σουνιτινίμπης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί σε 37,5 mg κατ’ ελάχιστο ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 25 mg ημερησίως για τους pNET, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανεκτικότητας.

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ή αναστολής του CYP3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του SUNIDEM σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα, περιγράφονται στις παραγράφους (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές) αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών σε κλινικές μελέτες που έλαβαν σουνιτινίμπη ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών μικρότερης και μεγαλύτερης ηλικίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης, όταν η σουνιτινίμπη χορηγείται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία A και B) ηπατική δυσλειτουργία. Η σουνιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή (Child-Pugh κατηγορία C) ηπατική δυσλειτουργία και συνεπώς δεν μπορεί να συστηθεί η χρήση της σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης, κατά τη χορήγηση της σουνιτινίμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια-σοβαρή) ή με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) σε αιμοδιύλιση. Επόμενες προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στην εξατομικευμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Το SUNIDEM προορίζεται για από στόματος χορήγηση. Μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Αν παραλειφθεί μια δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί επιπλέον δόση στον ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη συνήθη συνταγογραφηθείσα δόση την επόμενη ημέρα.

block

Αντενδείξεις

SPC-SUNIDEM

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-SUNIDEM

expand_more

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται γιατί μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της σουνιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται γιατί μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της σουνιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Διαταραχές του δέρματος και του ιστού

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σουνιτινίμπη είναι πιθανό να προκληθεί αποχρωματισμός των τριχών ή του δέρματος. Άλλες πιθανές δερματολογικές διαταραχές μπορεί να περιλαμβάνουν ξηρότητα, πάχυνση ή σκάσιμο του δέρματος, φλύκταινες ή εξάνθημα στις παλάμες των χεριών και τα πέλματα των ποδιών.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαγγραινώδους πυοδέρματος, γενικά αναστρέψιμες μετά από διακοπή της σουνιτινίμπης.
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων πολύμορφου ερυθήματος (erythema multiforme, EM), περιπτώσεων που υποδεικνύουν σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (toxic epidermal necrolysis, TEN), ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.
Αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα SJS, TEN ή EM (π.χ., εξελισσόμενο δερματικό εξάνθημα συχνά με φλύκταινες ή βλάβες του βλεννογόνου), η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακοπεί. Εάν η διάγνωση του SJS ή της TEN επιβεβαιωθεί, η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου. (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες)

Αιμορραγία και αιμορραγία του όγκου

Αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με τη σουνιτινίμπη και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, περιελάμβαναν αιμορραγίες από το γαστρεντερικό σύστημα, τους πνεύμονες, το ουροποιητικό σύστημα, καθώς και από τον εγκέφαλο, μερικές εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Η αξιολόγηση ρουτίνας των αιμορραγικών επεισοδίων θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη αιματολογικό έλεγχο και κλινική εξέταση.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμορραγίας όγκου, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις συσχετίστηκαν με νέκρωση του όγκου. Μερικά από αυτά τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν θανατηφόρα.
Αιμορραγία όγκου μπορεί να προκληθεί ξαφνικά και στην περίπτωση των πνευμονικών όγκων, μπορεί να εκδηλωθεί ως σοβαρή και απειλητική για τη ζωή αιμόπτυση ή πνευμονική αιμορραγία.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία (π.χ., βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη) μπορεί να υποβάλλονται σε περιοδική παρακολούθηση μέσω πλήρους αιματολογικού ελέγχου (αιμοπετάλια), παραγόντων πήξης (PT/INR) και κλινικής εξέτασης.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια, ναυτία/έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία και στοματίτιδα/στοματικό άλγος ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Αναφέρθηκαν επίσης επεισόδια οισοφαγίτιδας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Η υποστηρικτική φροντίδα για τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που χρήζουν θεραπείας, μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με αντιεμετικές, αντιδιαρροϊκές ή αντιόξινες ιδιότητες.
Σοβαρές, ορισμένες φορές θανατηφόρες, γαστρεντερικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ενδοκοιλιακές κακοήθειες που έλαβαν σουνιτινίμπη.

Υπέρταση

Έχει αναφερθεί υπέρταση συσχετιζόμενη με τη σουνιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής υπέρτασης (> 200 mmHg συστολική ή 110 mmHg διαστολική).
Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για υπέρταση και να γίνεται προσπάθεια ελέγχου αυτής, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση.
Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση, η οποία δεν ελέγχεται μέσω ιατρικής αντιμετώπισης. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει μόλις καταστεί ικανοποιητικός ο έλεγχος της υπέρτασης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αιματολογικές διαταραχές

Έχει αναφερθεί σχετιζόμενη με τη σουνιτινίμπη μείωση στον απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων, καθώς και μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Σπάνια αιματολογικά συμβάντα, τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης με θρομβοκυτοπενία αιμορραγίας και των ουδετεροπενικών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.
Έχει παρατηρηθεί αναιμία κατά την πρώιμη και κατά την όψιμη φάση της θεραπείας με σουνιτινίμπη.
Στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με σουνιτινίμπη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Καρδιακές διαταραχές

Καρδιαγγειακά επεισόδια, κάποια εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της καρδιομυοπάθειας, της μείωσης του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας χαμηλότερα από το κατώτατο φυσιολογικό όριο, της μυοκαρδίτιδας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σουνιτινίμπη αυξάνει τον κίνδυνο καρδιομυοπάθειας.
Να γίνεται προσεκτική χρήση της σουνιτινίμπης σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ή έχουν ιστορικό εκδήλωσης αυτών των επεισοδίων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Συνιστάται στους ιατρούς να σταθμίζουν τον κίνδυνο έναντι των δυνητικών οφελών της σουνιτινίμπης.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται επισταμένα για κλινικά σημεία και συμπτώματα CHF, για όσο διάστημα λαμβάνουν σουνιτινίμπη, ιδιαίτερα οι ασθενείς που εμφανίζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου και/ή έχουν ιστορικό στεφανιαίας νόσου.
Επίσης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσδιορισμού του LVEF κατά την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα, για όσο διάστημα ο ασθενής λαμβάνει σουνιτινίμπη. Όσον αφορά τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσδιορισμού του κλάσματος εξώθησης κατά την έναρξη της θεραπείας.
Αν παρουσιαστούν κλινικές εκδηλώσεις CHF, συνιστάται η διακοπή της σουνιτινίμπης. Η χορήγηση της σουνιτινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται και/ή η δόση να μειώνεται σε ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις CHF, αλλά με κλάσμα εξώθησης <50% και > 20% χαμηλότερα από τα αντίστοιχα κατά την έναρξη θεραπείας.

Παράταση του διαστήματος QT

Παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes), έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εκτέθηκαν στη σουνιτινίμπη.
Η σουνιτινίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, ασθενείς που λαμβάνουν αντι-αρρυθμικά φάρμακα ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT ή ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η ταυτόχρονη χορήγηση σουνιτινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να περιορίζεται, λόγω της πιθανής αύξησης των συγκεντρώσεων της σουνιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, σχετιζόμενα με τη θεραπεία, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν σουνιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένων της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Περιστατικά πνευμονικής εμβολής, με θανατηφόρα έκβαση, έχουν αναφερθεί κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια

Περιπτώσεις αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (arterial thromboembolic events, ATE), τα οποία σε κάποιες περιπτώσεις είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Τα πιο συχνά επεισόδια περιελάμβαναν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και εγκεφαλικό έμφρακτο.
Οι παράγοντες κινδύνου, σχετιζόμενοι με ATE, επιπρόσθετα με την υποκείμενη κακοήθη νόσο και ηλικία ≥65 ετών, περιελάμβαναν υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη και προηγούμενη θρομβοεμβολική νόσο.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών.
Ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη, πριν την έναρξη της λήψης της σουνιτινίμπης σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (thrombotic microangiopathy, TMA)

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διάγνωσης TMA, συμπεριλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (thrombotic thrombocytopaenic purpura, TTP) και του ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου (haemolytic uraemic syndrome, HUS), οδηγώντας μερικές φορές σε νεφρική ανεπάρκεια ή σε θανατηφόρα έκβαση, εφόσον παρατηρηθεί εμφάνιση αιμολυτικής αναιμίας, θρομβοπενίας, κόπωσης, διακυμάνσεων νευρολογικής εκδήλωσης, νεφρικής δυσλειτουργίας και πυρετού.
Η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν TMA και απαιτείται η άμεση χορήγηση θεραπείας. Έχει παρατηρηθεί αναστροφή των επιδράσεων της TMA μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Θυρεοειδική δυσλειτουργία

Κατά την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται εργαστηριακή μέτρηση της θυρεοειδικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς.
Οι ασθενείς με προϋπάρχοντα υποθυρεοειδισμό ή υπερθυρεοειδισμό θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική, πριν την έναρξη της θεραπείας με σουνιτινίμπη.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σουνιτινίμπη, θα πρέπει να διεξάγεται έλεγχος ρουτίνας της θυρεοειδικής λειτουργίας κάθε 3 μήνες.
Επίσης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα θυρεοειδικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία και/ή συμπτώματα θυρεοειδικής δυσλειτουργίας, θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακό έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Ασθενείς που παρουσιάζουν θυρεοειδική δυσλειτουργία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.
Έχει παρατηρηθεί υποθυρεοειδισμός αρχικά, αλλά και αργότερα, κατά τη διάρκεια θεραπείας με σουνιτινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παγκρεατίτιδα

Παρατηρήθηκε αύξηση στη δραστηριότητα της λιπάσης και της αμυλάσης του ορού, σε ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους που έλαβαν σουνιτινίμπη. Οι αυξήσεις στη δραστηριότητα της λιπάσης ήταν παροδικές και σε γενικές γραμμές δε συνοδεύονταν από σημεία ή συμπτώματα παγκρεατίτιδας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών επεισοδίων παγκρεατίτιδας, μερικές από τις οποίες είχαν θανατηφόρα έκβαση. Σε περίπτωση που παρατηρηθούν συμπτώματα παγκρεατίτιδας, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με σουνιτινίμπη και να λάβουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει παρατηρηθεί ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς σε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, μερικές εκ των οποίων είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, παρατηρήθηκαν σε < 1% ασθενών με συμπαγείς όγκους, που ήταν σε θεραπεία με σουνιτινίμπη.
Παρακολουθείτε τις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALanine Transaminase, ALT], ασπαρτική τρανσαμινάση [ASpartate Transaminase, AST], επίπεδα χολερυθρίνης) πριν την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά.
Σε περίπτωση που παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας, η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να παρασχεθεί στους ασθενείς η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νεφρική λειτουργία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας, νεφρικής ανεπάρκειας και/ή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, οι οποίες, σε κάποιες περιπτώσεις, είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια, σε ασθενείς που λάμβαναν σουνιτινίμπη, συμπεριελάμβαναν, επιπρόσθετα του υποκείμενου RCC, μεγαλύτερη ηλικία, σακχαρώδη διαβήτη, υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, σηψαιμία, αφυδάτωση/υποογκαιμία και ραβδομυόλυση.
Η ασφάλεια της συνεχούς θεραπείας με σουνιτινίμπη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή πρωτεϊνουρία, δεν έχει εκτιμηθεί συστηματικά.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας και σπάνιες περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου.
Συνιστάται ανάλυση ούρων κατά την έναρξη, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση ή επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας. Διακόψτε τη θεραπεία με σουνιτινίμπη σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο.

Συρίγγιο

Εάν εκδηλωθεί σχηματισμός συριγγίου, η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακοπεί.
Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τη συνέχιση της χρήσης της σουνιτινίμπης σε ασθενείς με συρίγγια (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Καθυστερημένη επούλωση τραύματος

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καθυστερημένης επούλωσης τραύματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με σουνιτινίμπη.
Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με σουνιτινίμπη συνιστάται, για λόγους προφύλαξης, σε ασθενείς που υπόκεινται σε μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις.

Οστεονέκρωση της Γνάθου (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Περιστατικά ONJ έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Η πλειοψηφία των περιστατικών αναφέρθηκε σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη ή ταυτόχρονη ενδοφλέβια θεραπεία με διφωσφονικά, για τα οποία η εκδήλωση ONJ είναι ένας αναγνωρισμένος κίνδυνος.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή, όταν η σουνιτινίμπη και τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα διφωσφονικά χρησιμοποιούνται είτε ταυτοχρόνως είτε διαδοχικά.
Επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις αναγνωρίζονται επίσης ως παράγοντας κινδύνου. Πριν τη θεραπεία με σουνιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα διεξαγωγής οδοντιατρικού ελέγχου και κατάλληλης προληπτικής οδοντιατρικής παρέμβασης.
Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως ή λαμβάνουν ενδοφλεβίως χορηγούμενα διφωσφονικά, επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις θα πρέπει να αποφεύγονται, εάν αυτό είναι δυνατόν (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Υπερευαισθησία/αγγειοοίδημα

Εάν παρουσιαστεί αγγειοοίδημα λόγω υπερευαισθησίας, η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να παρασχεθεί η καθιερωμένη θεραπευτική φροντίδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επιληπτικές κρίσεις

Σε κλινικές μελέτες της σουνιτινίμπης και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, υπήρξαν αναφορές επιληπτικών κρίσεων.
Οι ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις και σημεία/συμπτώματα συμβατά με σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS), όπως υπέρταση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, διαταραχή της νοητικής λειτουργίας και απώλεια της όρασης, συμπεριλαμβανομένης της φλοιώδους τύφλωσης, θα πρέπει να ελέγχονται μέσω ιατρικής αντιμετώπισης, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της υπέρτασης. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της σουνιτινίμπης. Μετά την υποχώρηση των επιληπτικών κρίσεων, η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σύνδρομο λύσης όγκου (tumour lysis syndrome, TLS)

Περιστατικά TLS, ορισμένα εκ των οποίων θανατηφόρα, έχουν σπάνια παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές και έχουν αναφερθεί από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη.
Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση TLS περιλαμβάνουν υψηλό φορτίο όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα.
Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση και να λαμβάνουν θεραπεία, όπως ενδείκνυται κλινικά, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβερές λοιμώξεις, με ή χωρίς ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων με θανατηφόρα έκβαση.
Έχουν αναφερθεί όχι συχνές περιπτώσεις νεκρωτικής περιτονίτιδας, συμπεριλαμβανομένου του περινέου, ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Η θεραπεία με σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν νεκρωτική περιτονίτιδα και να ξεκινά εγκαίρως η κατάλληλη θεραπεία.

Υπογλυκαιμία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σουνιτινίμπη, έχει αναφερθεί μείωση της γλυκόζης αίματος, σε ορισμένες περιπτώσεις κλινικά συμπτωματική και χρήζουσα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω απώλειας συνείδησης.
Η σουνιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, σε περίπτωση συμπτωματικής υπογλυκαιμίας.
Τα επίπεδα της γλυκόζης αίματος σε διαβητικούς ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά, προκειμένου να εκτιμηθεί εάν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της αντιδιαβητικής θεραπείας, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-SUNIDEM

expand_more

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακευτικά προϊόντα που δύνανται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης στο πλάσμα

Επίδραση των αναστολέων του CYP3A4

Σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης σουνιτινίμπης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, κετοκοναζόλη, επέφερε μία αύξηση 49% και 51% στο σύνολο [σουνιτινίμπη + κύριος μεταβολίτης] της μέγιστης συγκέντρωσης (C max) και της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC 0-∞),αντίστοιχα.

Η χορήγηση σουνιτινίμπης μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης.

Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με αναστολείς του CYP3A4 ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος, με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4.

Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUNIDEM μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί σε 37,5 mg κατ’ ελάχιστο ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 25 mg ημερησίως για τους pNET, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανεκτικότητας (βλ. Δοσολογία).

Επίδραση των αναστολέων της Πρωτεΐνης Αντίστασης του Καρκίνου του Μαστού (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση της σουνιτινίμπης και των αναστολέων της BCRP και το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης μεταξύ της σουνιτινίμπης και άλλων αναστολέων της BCRP δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης στο πλάσμα

Επίδραση των επαγωγέων του CYP3A4

Σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης σουνιτινίμπης με τον επαγωγέα του CYP3A4, ριφαμπικίνη, επέφερε μία μείωση 23% και 46% στο σύνολο [σουνιτινίμπη + κύριος μεταβολίτης] της C max και της (AUC 0-∞), αντίστοιχα.

Η χορήγηση σουνιτινίμπης μαζί με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort/Hypericum perforatum), μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης. Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με επαγωγείς του CYP3A4 ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος, με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUNIDEM μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 62,5 mg ημερησίως για τους pNET), βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανεκτικότητας (βλ. Δοσολογία).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-SUNIDEM

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίζονται με τη σουνιτινίμπη, ορισμένες θανατηφόρες, είναι η νεφρική ανεπάρκεια, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονική εμβολή, η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και οι αιμορραγίες (π.χ. αιμορραγίες στο αναπνευστικό ή το γαστρεντερικό σύστημα, αιμορραγίες των όγκων, των ουροφόρων οδών και του εγκεφάλου). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οποιουδήποτε βαθμού (που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν μέρος στις εγκριτικές μελέτες για RCC, GIST και pNET), περιελάμβαναν μειωμένη όρεξη, διαταραχές της γεύσης, υπέρταση, κόπωση, γαστρεντερικές διαταραχές (δηλ. διάρροια, ναυτία, στοματίτιδα, δυσπεψία και έμετο), δυσχρωμία του δέρματος και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας. Τα συμπτώματα αυτά ενδεχομένως να υποχωρήσουν με τη συνέχιση της θεραπείας. Μπορεί να αναπτυχθεί υποθυρεοειδισμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι αιματολογικές διαταραχές (π.χ. ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία) συγκαταλέγονται μεταξύ των πιο συχνών ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων.

Θανατηφόρα επεισόδια, εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) ή στην παράγραφο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) παρακάτω, τα οποία θεωρήθηκαν ότι πιθανά συσχετίζονται με τη σουνιτινίμπη, περιελάμβαναν την πολυσυστημική οργανική ανεπάρκεια, τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, την αιμορραγία του περιτοναίου, την ανεπάρκεια των επινεφριδίων, τον πνευμοθώρακα, την καταπληξία και τον αιφνίδιο θάνατο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες υπό μορφή πίνακα

Παρακάτω αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με GIST, MRCC και pNET από μία συγκεντρωτική βάση δεδομένων 7.115 ασθενών, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, συχνότητα και βαθμό σοβαρότητας (NCI-CTCAE). Περιλαμβάνονται επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν σε κλινικές μελέτες μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-SUNIDEM

expand_more

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη, για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με SUNIDEM.

Κύηση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με σουνιτινίμπη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων δυσμορφιών στα έμβρυα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το SUNIDEM δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε όσες γυναίκες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός και αν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος. Αν το SUNIDEM χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μία ασθενής καταστεί έγκυος ενώ είναι σε θεραπεία με SUNIDEM, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Η σουνιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η σουνιτινίμπη ή ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ότι συνήθως οι δραστικές ουσίες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν για όσο διάστημα λαμβάνουν SUNIDEM.

Γονιμότητα

Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη θεραπεία με σουνιτινίμπη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-SUNIDEM

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE04

Μηχανισμός δράσης

Η σουνιτινίμπη αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs), που εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, τη νεοαγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η σουνιτινίμπη προσδιορίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFRα και PDGFRβ), των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3), του υποδοχέα του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (ΚΙΤ), της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3), του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και του υποδοχέα νευρογλοιακού νευροτροφικού παράγοντα (RET). Ο κύριος μεταβολίτης παρουσιάζει παρόμοια δραστικότητα σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη σε βιοχημικούς και κυτταρικούς ποσοτικούς προσδιορισμούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σουνιτινίμπης έχουν μελετηθεί στη θεραπεία ασθενών με GIST, οι οποίοι παρουσίασαν ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη (δηλαδή, παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ιματινίμπη) ή μη ανοχή στην ιματινίμπη (δηλαδή, εμφάνισαν σημαντική τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη, που δεν επέτρεψε τη συνέχιση της θεραπείας), στη θεραπεία ασθενών με MRCC και τη θεραπεία των ασθενών με ανεγχείρητους pNET.

Η αποτελεσματικότητα βασίζεται στο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (time to tumour progression, TTP), στην επιμήκυνση της επιβίωσης ασθενών με GIST, στην ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (progression-free survival, PFS) και στα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rates, ORR) για MRCC, που δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και το ανθεκτικό στις κυτοκίνες MRCC αντίστοιχα και στην PFS για pNET.

Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού

Μια αρχική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη χορήγησης αυξανόμενων δόσεων διεξήχθη σε ασθενείς με GIST μετά από αποτυχία της ιματινίμπης (διάμεση μέγιστη ημερήσια δόση 800 mg), λόγω ανθεκτικότητας ή μη ανοχής. Ενενήντα επτά ασθενείς εντάχθηκαν σε διάφορες δόσεις και χρονοδιαγράμματα χορήγησης. 55 ασθενείς έλαβαν 50 mg σουνιτινίμπης στο συνιστώμενο Σχήμα θεραπείας, δηλαδή 4 εβδομάδες θεραπείας / 2 εβδομάδες διακοπής της θεραπείας («Σχήμα 4/2»).

Σε αυτήν τη μελέτη, ο διάμεσος TTP ήταν 34,0 εβδομάδες (95% CI: 22,0, 46,0).

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 της σουνιτινίμπης διεξήχθη σε ασθενείς με GIST που παρουσίασαν μη ανοχή ή εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ιματινίμπη (διάμεση μέγιστη ημερήσια δόση 800 mg). Σε αυτήν τη μελέτη, 312 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:1) να λάβουν είτε 50 mg σουνιτινίμπης είτε εικονικό φάρμακο από στόματος, μια φορά την ημέρα, σύμφωνα με το Σχήμα 4/2, έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη για άλλο λόγο (207 ασθενείς έλαβαν σουνιτινίμπη και 105 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο). Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν ο TTP, ο οποίος ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη τεκμηρίωση αντικειμενικής εξέλιξης του όγκου. Κατά το χρόνο της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης, ο διάμεσος TTP κατά τη χορήγηση σουνιτινίμπης ήταν 28,9 εβδομάδες (95% CI: 21,3, 34,1), όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 27,3 εβδομάδες (95% CI: 16,0, 32,1), όπως αξιολογήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης και ήταν, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, μεγαλύτερος από τον TTP, κατά τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου, των 5,1 εβδομάδων (95% CI: 4,4, 10,1), όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 6,4 εβδομάδων (95% CI: 4,4, 10,0), όπως αξιολογήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ήταν στατιστικά ευνοϊκή για τη σουνιτινίμπη [λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR): 0,491, (95% CI: 0,290, 0,831)]. Ο κίνδυνος θανάτου ήταν διπλάσιος στους ασθενείς του σκέλους του εικονικού φαρμάκου έναντι του σκέλους της σουνιτινίμπης.

Μετά την ενδιάμεση ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, σύμφωνα με τη σύσταση της ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Ασφάλειας και Δεδομένων (Data and Safety Monitoring Board, DSMB), πραγματοποιήθηκε άρση της τυφλοποίησης της μελέτης και δόθηκε η δυνατότητα πρόσβασης σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με σουνιτινίμπη για τους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Συνολικά 255 ασθενείς έλαβαν σουνιτινίμπη στη φάση της μελέτης της θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης, συμπεριλαμβανομένων 99 ασθενών που ήταν αρχικά σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η ανάλυση των αρχικών και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων στη φάση ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης, επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2:

Πίνακας 2. Περίληψη καταληκτικών σημείων σποτελεσματικότητας σε GIST (ITT πληθυσμός)

Endpoint	Σουνιτινίμπη	Placebo	Λόγος κινδύνου (95% CI)	Τιμή p	Θεραπεία διασταυρούμενης ομάδας με εικονικό φάρμακο
Πρωταρχικό
TTP (εβδομάδες) Ενδιάμεσο	27,3 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0)	0,329 (0,233, 0,466)	<0,001	-
TTP (εβδομάδες) Τελικό	26,6 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0)	0,339 (0,244, 0,472)	<0,001	-
Δευτερεύον
PFS (εβδομάδες)γ Ενδιάμεσο	24,1 (11,1, 28,3)	6,0 (4,4, 9,9)	0,333 (0,238, 0,467)	<0,001	-
PFS (εβδομάδες)γ Τελικό	22,9 (10,9, 28,0)	6,0 (4.4, 9,7)	0,347 (0,253, 0,475)	<0,001	-
ORR (%)δ Ενδιάμεσο	10,4 (4,3, 22,0)	0 (-)	NA	0,006	-
ORR (%)δ Τελικό	10,1 (5,0, 17,8)	0 (-)	NA	0,004	-
OS (εβδομάδες)ε Ενδιάμεσο	-	-	0,491 (0,290, 0,831)	0,007	-
OS (εβδομάδες)ε Τελικό	72,7 (61,3, 83,0)	64,9 (45,7, 96,0)	0,876 (0,679, 1,129)	0,306	-

Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ITT=με πρόθεση για θεραπεία, NA=δεν εφαρμόζεται, ORR=ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόμου επιβίωση, TTP= χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου. α Αποτελέσματα διπλά τυφλής θεραπείας προέρχονται από ΙΤΤ πληθυσμό και κατόπιν χρήσης ακτινολογικής μέτρησης, όπως αρμόζει. β Δεδομένα αποτελεσματικότητας για τα 99 άτομα που μετέβησαν από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη θεραπεία με σουνιτινίμπη, μετά την άρση της τυφλοποίησης. Η δόση έναρξης επανακαθορίστηκε κατά τη διασταύρωση και οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας βασίστηκαν στην αξιολόγηση του ερευνητή. γ Οι διάμεσοι αριθμοί PFS αναθεωρήθηκαν βάσει ενός επαναληπτικού υπολογισμού των πρωταρχικών δεδομένων. δ Τα αποτελέσματα για το ORR δίνονται ως ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση με 95% CI. ε Η διάμεση επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί γιατί τα δεδομένα δεν είχαν ακόμη αναπτυχθεί.

Η διάμεση OS στον ΙΤΤ πληθυσμό ήταν 72,7 εβδομάδες και 64,9 εβδομάδες (HR: 0,876, 95% CI: 0,679, 1,129, p=0,306) στα σκέλη της σουνιτινίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε αυτήν την ανάλυση, το σκέλος του εικονικού φαρμάκου περιελάμβανε αυτούς τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο, οι οποίοι έλαβαν επακολούθως θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με σουνιτινίμπη.

Θεραπεία για μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα που δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία

Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνής μελέτη Φάσης 3, με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σουνιτινίμπης, σε σύγκριση με την IFN-α, διεξήχθη σε ασθενείς με MRCC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Επτακόσιοι πενήντα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στα σκέλη θεραπείας. Έλαβαν θεραπεία είτε με σουνιτινίμπη, σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 6 εβδομάδων, που αποτελούνταν από 4 εβδομάδες χορήγησης από στόματος 50 mg ημερησίως και ακολούθως διακοπή 2 εβδομάδων (Σχήμα 4/2) είτε IFN-α, χορηγούμενη ως υποδόρια ένεση των 3 εκατομμυρίων μονάδων (million units, ΜU) την πρώτη εβδομάδα, 6 MU τη δεύτερη εβδομάδα και 9 MU την τρίτη εβδομάδα και κατόπιν σε 3 μη διαδοχικές ημέρες κάθε εβδομάδας.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,1 μήνες (εύρος: 0,4 - 46,1) για τη θεραπεία με σουνιτινίμπη και 4,1 μήνες (εύρος: 0,1 - 45,6) για τη θεραπεία με IFN-α. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σχετιζόμενες με τη θεραπεία (treatment-related serious adverse events, TRSAEs), στο 23,7% των ασθενών που λάμβαναν σουνιτινίμπη και στο 6,9% των ασθενών που λάμβαναν IFN-α. Ωστόσο, τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 20% για τη σουνιτινίμπη και 23% για την IFN-α.

Διακοπές της δοσολογίας συνέβησαν σε 202 ασθενείς (54%) σε θεραπεία με σουνιτινίμπη και σε 141 ασθενείς (39%) σε θεραπεία με IFN-α. Μειώσεις της δοσολογίας συνέβησαν σε 194 ασθενείς (52%) σε θεραπεία με σουνιτινίμπη και σε 98 ασθενείς (27%) σε θεραπεία με IFN-α. Οι ασθενείς παρέμειναν σε θεραπεία μέχρι την επιδείνωση της νόσου ή την απόσυρση από τη μελέτη. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η PFS. Μια σχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση έδειξε ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα για τη σουνιτινίμπη έναντι της IFN-α. Σε αυτήν τη μελέτη, η διάμεση PFS για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη ήταν 47,3 εβδομάδες, σε σύγκριση με 22,0 εβδομάδες για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με IFN-α. Ο HR ήταν 0,415 (95% CI: 0,320, 0,539, τιμή-p <0,001). Άλλα καταληκτικά σημεία συμπεριελάμβαναν το ORR, την OS και την ασφάλεια. Η βασική απεικονιστική αξιολόγηση διακόπηκε αφού επιτεύχθηκε το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο. Στην τελική ανάλυση, το ORR, όπως καθορίστηκε από την αξιολόγηση των ερευνητών, ήταν 46% (95% CI: 41%, 51%) για το σκέλος της σουνιτινίμπης και 12,0% (95% CI: 9%, 16%) για το σκέλος της IFN-α (p<0,001).

Η θεραπεία με σουνιτινίμπη συσχετίστηκε με μακρύτερη επιβίωση συγκριτικά με την IFN-α. Η διάμεση OS ήταν 114,6 εβδομάδες για το σκέλος της θεραπείας με σουνιτινίμπη (95% CI: 100,1, 142,9) και 94,9 εβδομάδες για το σκέλος της IFN-α (95% CI: 77,7, 117,0), με λόγο κινδύνου 0,821 (95% CI: 0,673, 1,001, p=0,0510 με μη διαστρωματικό log-rank).

Οι συνολικές PFS και OS που παρατηρήθηκαν στον ITT πληθυσμό, όπως καθορίστηκαν από τη βασική απεικονιστική, εργαστηριακή αξιολόγηση, συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. - Περίληψη καταληκτικών σημείων mRCC που δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (ITT πληθυσμός)

Παράμετρος	Σουνιτινίμπη (N = 375)	IFN-α (N = 375)	Μη διαστρωματική ανάλυση	Τιμή pα
Περίληψη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης
Άτομα χωρίς επιδείνωση νόσου ή θάνατο [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
Άτομα των οποίων η νόσος επιδεινώθηκε ή που πέθαναν [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (εβδομάδες)
Τεταρτημόριο (95% CI) 25%	22,7 (18,0, 34,0)	10,0 (7,3, 10,3)
Τεταρτημόριο (95% CI) 50%	48,3 (46,4, 58,3)	22,1 (17,1, 24,0)
Τεταρτημόριο (95% CI) 75%	84,3 (72,9, 95,1)	58,1 (45,6, 82,1)
Λόγος κινδύνου (σουνιτινίμπη έναντι IFN-α)			0,5268 (0,4316, 0,6430)	<0,0001
Περίληψη συνολικής επιβίωσης
Άτομα για τα οποία δεν έχει καταγραφεί θάνατος [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Άτομα για τα οποία έχει καταγραφεί θάνατος [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (εβδομάδες)
Τεταρτημόριο (95% CI) 25%	56,6 (48,7, 68,4)	41,7 (32,6, 51,6)
Τεταρτημόριο (95% CI) 50%	114,6 (100,1, 142,9)	94,9 (77,7, 117,0)
Τεταρτημόριο (95% CI) 75%	NA (NA, NA)	NA (NA, NA)
Λόγος κινδύνου (σουνιτινίμπη έναντι IFN-α)			0,8209 (0,6730, 1,0013)	0,0510

Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, INF-α=ιντερφερόνη άλφα, ITT=με πρόθεση για θεραπεία, N=αριθμός ασθενών, NA=δεν εφαρμόζεται, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόμου επιβίωση α Βασισμένο σε μία δοκιμασία log-rank δύο κατευθύνσεων.

Μεταστατικό ανθεκτικό στις κυτοκίνες νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Μια μελέτη Φάσης 2 της σουνιτινίμπης διεξήχθη σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στην προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες, η οποία περιελάμβανε τη χορήγηση ιντερλευκίνης-2 ή IFN-α. Εξήντα τρεις ασθενείς έλαβαν ως δόση έναρξης 50 mg σουνιτινίμπης από στόματος, μία φορά την ημέρα, για 4 συνεχόμενες εβδομάδες και μετά ακολούθησε περίοδος διακοπής της θεραπείας διάρκειας 2 εβδομάδων, για την ολοκλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδομάδων (Σχήμα 4/2). Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST).

Σε αυτήν τη μελέτη, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 36,5% (95% CI: 24,7%, 49,6%), ενώ ο διάμεσος TTP ήταν 37,7 εβδομάδες (95% CI: 24,0, 46,4).

Μια επιβεβαιωτική, ανοιχτής επισήμανσης, ενός θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη, για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σουνιτινίμπης διεξήχθη σε ασθενείς με MRCC, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στην προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες. Εκατόν έξι (106) ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση σουνιτινίμπης 50 mg στο πλαίσιο του Σχήματος 4/2.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης ήταν το ORR. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον TTP, τη διάρκεια ανταπόκρισης (DR) και την OS.

Σε αυτήν τη μελέτη, το ORR ήταν 35,8% (95% CI: 26,8%, 47,5%), ενώ δεν είχε ακόμη επιτευχθεί η διάμεση DR και OS.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι

Μία υποστηρικτική, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 2, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μονοθεραπείας με σουνιτινίμπη 50 mg ημερησίως, στο πλαίσιο του Σχήματος 4/2, σε ασθενείς με ανεγχείρητο pNET. Σε μία κοόρτη 66 ασθενών με νησιδιακά κύτταρα παγκρέατος, το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο του ποσοστού ανταπόκρισης ήταν 17%.

Μία πρωταρχική, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, μονοθεραπείας με σουνιτινίμπη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ανεγχείρητους pNET.

Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένη πρόοδο νόσου βάση των κριτηρίων RECIST, εντός των προηγούμενων 12 μηνών και τυχαιοποιήθηκαν (1:1), ώστε να λαμβάνουν είτε 37,5 mg σουνιτινίμπης μία φορά την ημέρα, χωρίς προγραμματισμένη περίοδο διακοπής (N = 86) είτε εικονικό φάρμακο (N = 85).

Ο κύριος στόχος ήταν η σύγκριση της PFS σε ασθενείς που λάμβαναν σουνιτινίμπη, έναντι ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Άλλα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την OS, τα ORR, τις αναφερόμενες από τους Ασθενείς Εκβάσεις (patient-reported outcomes, PROs) και την ασφάλεια.

Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων σουνιτινίμπης και εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, το 49% των ασθενών που λάμβαναν σουνιτινίμπη είχαν μη λειτουργικούς όγκους, έναντι του 52% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και το 92% των ασθενών και στα δύο σκέλη είχαν ηπατικές μεταστάσεις.

Η χρήση αναλόγων σωματοστατίνης επιτρεπόταν στο πλαίσιο της μελέτης.

Συνολικά το 66% των ασθενών που λάμβαναν σουνιτινίμπη έλαβαν προηγούμενη συστηματική θεραπεία, σε σύγκριση με το 72% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, το 24% των ασθενών που λάμβαναν σουνιτινίμπη είχαν λάβει ανάλογα σωματοστατίνης, σε σύγκριση με το 22% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Παρατηρήθηκε όφελος με κλινική σημαντικότητα, ως προς την, αξιολογούμενη από τον ερευνητή, PFS για τη σουνιτινίμπη, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση PFS ήταν 11,4 μήνες για το σκέλος της σουνιτινίμπης, σε σύγκριση με διάστημα 5,5 μηνών για το σκέλος που λάμβανε εικονικό φάρμακο [λόγος κινδύνου: 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662), τιμή p=0,0001]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν οι αξιολογήσεις της ανταπόκρισης του όγκου, που προέκυψαν βάσει της εφαρμογής των κριτηρίων RECIST στις μετρήσεις των όγκων από τον ερευνητή, χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστεί η εξέλιξη της νόσου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Ευνοϊκός λόγος κινδύνου υπέρ της σουνιτινίμπης παρατηρήθηκε σε όλες τις υποκατηγορίες των αρχικών χαρακτηριστικών που αξιολογήθηκαν, συμπεριλαμβανομένης μίας ανάλυσης βάσει του αριθμού των προηγούμενων συστηματικών θεραπειών. Συνολικός αριθμός 29 ασθενών στο σκέλος της σουνιτινίμπης και 24 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Μεταξύ αυτών των ασθενών, ο λόγος κινδύνου για την PFS ήταν 0,365 (95% CI: 0,156, 0,857), p=0,0156. Παρομοίως, μεταξύ των 57 ασθενών στο σκέλος της σουνιτινίμπης (συμπεριλαμβανομένων 28 με 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και 29 με 2 ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες) και 61 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένων 25 με 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και 36 με 2 ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες), ο λόγος κινδύνου για την PFS ήταν 0,456 (95% CI: 0,264, 0,787), p=0,0036.

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση ευαισθησίας της PFS, στην οποία η πρόοδος της νόσου βασιζόταν στις αναφερόμενες από τον ερευνητή μετρήσεις του όγκου και στην οποία όλοι οι ασθενείς, τα δεδομένα των οποίων περικόπηκαν για λόγους άλλους εκτός από τον τερματισμό της μελέτης, θεωρήθηκαν ως περιστατικά PFS. Αυτή η ανάλυση έδωσε μία συντηρητική εκτίμηση των επιδράσεων της θεραπείας με σουνιτινίμπη και υποστήριξε την κύρια ανάλυση, αποδεικνύοντας έναν λόγο κινδύνου της τάξης του 0,507 (95% CI:0,350, 0,733), p=0,000193. Η κύρια μελέτη στους παγκρεατικούς NET διακόπηκε πρόωρα, σύμφωνα με τη σύσταση μίας ανεξάρτητης επιτροπής παρακολούθησης φαρμάκων και το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο βασίστηκε στην εκτίμηση του ερευνητή, κάτι που ενδέχεται να έχει επηρεάσει τις εκτιμήσεις ως προς την επίδραση της θεραπείας.

Με στόχο να αποκλεισθεί η υποκειμενικότητα του ερευνητή στην εκτίμηση της PFS, πραγματοποιήθηκε μία τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη, κεντρική ανασκόπηση (blinded independent central review, BICR) των τομογραφιών. Αυτή η ανασκόπηση υποστήριξε την αξιολόγηση του ερευνητή, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. - Δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους pNET στη μελέτη Φάσης 3

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Σουνιτινίμπη (N = 86)	Εικονικό φάρμακο (N = 85)	Λόγος κινδύνου (95% CI)	Τιμή-p
Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95% CI)] βάσει της Αξιολόγησης του Ερευνητή	11,4 (7,4, 19,8)	5,5 (3,6, 7,4)	0,418 (0,263, 0,662)	0,0001α
Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95% CI)] βάσει της αξιολόγησης της ανταπόκρισης του όγκου που προέκυψε βάσει της εφαρμογής των κριτηρίων RECIST στις αξιολογήσεις των όγκων από τον ερευνητή	12,6 (7,4, 16,9)	5,4 (3,5, 6,0)	0,401 (0,252, 0,640)	0,000066α
Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95% CI)] βάσει της τυφλοποιημένης ανεξάρτητης ανασκόπησης των εκτιμήσεων των όγκων	12,6 (11,1, 20,6)	5,8 (3,8, 7,2)	0,315 (0,181, 0,546)	0,000015α
Συνολική επιβίωση [παρακολούθηση 5 ετών] [διάμεσος, μήνες (95% CI)]	38,6 (25,6, 56,4)	29,1 (16,4, 36,8)	0,730 (0,504, 1,057)	0,0940α
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης [%, (95% CI)]	9,3 (3,2, 15,4)	0	NA	0,0066β

Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N=αριθμός ασθενών, NA= δεν εφαρμόζεται, pNET=παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι, RECIST=κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης επί συμπαγών όγκων. α Μη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank δύο κατευθύνσεων β Δοκιμασία Fisher’s Exact

Σχήμα 1 - Γράφημα Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη Φάσης 3 σε pNET

Σουνιτινίμπη (N=86) Διάμεσος 11,4 μήνες Εικονικό φάρμακο (N=85) Διάμεσος 5,5 μήνες

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

	0	6	12	18	24	30
Σουνιτινίμπη	86	52	34	20	15	9
Εικονικό φάρμακο	85	42	20	9	2	-

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-SUNIDEM

expand_more

Στο δοσολογικό εύρος από 25 έως 100 mg, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου (AUC) και η C max αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Κατόπιν επαναλαμβανόμενης καθημερινής χορήγησης, η σουνιτινίμπη συσσωρεύεται σε 3πλάσιες έως 4πλάσιες ποσότητες, ενώ ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της συσσωρεύεται σε 7πλάσιες έως 10πλάσιες ποσότητες. Οι συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση και του κύριου δραστικού μεταβολίτη της επιτυγχάνονται εντός 10 έως 14 ημερών. Έως την Ημέρα 14, οι συνδυασμένες συγκεντρώσεις της σουνιτινίμπης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα είναι 62,9- 101 ng/ml, που αποτελούν τις συγκεντρώσεις-στόχο, οι οποίες προβλέπονται από τα προκλινικά δεδομένα ότι αναστέλλουν τη φωσφορυλίωση των υποδοχέων in vitro και έχουν ως αποτέλεσμα την αναστολή/μείωση της ανάπτυξης του όγκου in vivo. Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης αποτελεί το 23% έως 37% της συνολικής έκθεσης. Δεν παρατηρούνται σημαντικές μεταβολές στην PK της σουνιτινίμπης ή του κύριου δραστικού μεταβολίτη, κατά την επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση ή τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων κύκλων στα δοσολογικά σχήματα που δοκιμάστηκαν.

Απορρόφηση

Κατά την από στόματος λήψη της σουνιτινίμπης, οι C max παρατηρούνται συνήθως από 6 έως 12 ώρες του χρόνου έως τη μέγιστη συγκέντρωση (t max) μετά τη χορήγηση.

Η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της σουνιτινίμπης.

Κατανομή

Η in vitro πρόσδεση της σουνιτινίμπης και του κύριου δραστικού μεταβολίτη της στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ήταν 95% και 90%, αντίστοιχα, χωρίς φαινομενική εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V d) για τη σουνιτινίμπη ήταν μεγάλος, 2230 l, γεγονός που υποδηλώνει κατανομή στους ιστούς.

Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις

Οι υπολογισμένες in vitro τιμές της σταθεράς αναστολής (Ki) για όλες τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP) που ελέγχθηκαν (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 και CYP4A9/11) έδειξαν, ότι η σουνιτινίμπη και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της δεν είναι πιθανό να προκαλέσουν την αναστολή του μεταβολισμού, σε κανέναν κλινικά σημαντικό βαθμό, άλλων δραστικών ουσιών που μπορούν να μεταβολιστούν από αυτά τα ένζυμα.

Βιομετασχηματισμός

Η σουνιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, την ισομορφή CYP, που παράγει τον κύριο δραστικό μεταβολίτη της, δεσαιθυλ-σουνιτινίμπη, ο οποίος στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω από το ίδιο ισοένζυμο.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της σουνιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται, καθώς τα επίπεδα πλάσματος της σουνιτινίμπης μπορεί να μεταβληθούν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή

Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα (61%), ενώ η αποβολή αμετάβλητων δραστικών ουσιών και των μεταβολιτών από τους νεφρούς ανέρχεται στο 16% της χορηγηθείσας δόσης. Η σουνιτινίμπη και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της, ήταν οι κύριες ουσίες που εντοπίστηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας το 91,5%, το 86,4% και το 73,8% της ραδιενέργειας, σε συνδυασμένα δείγματα, αντίστοιχα. Μεταβολίτες μικρότερης σημασίας εντοπίστηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, αλλά, σε γενικές γραμμές, δεν εντοπίστηκαν στο πλάσμα. Η συνολική από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 34 - 62 l/ώρα. Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, οι χρόνοι ημιζωής της σουνιτινίμπης και του κύριου δραστικού δεσαιθυλ-μεταβολίτη της είναι περίπου 40-60 ώρες και 80-110 ώρες, αντίστοιχα.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς της BCRP

In vitro, η σουνιτινίμπη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής ουσιών BCRP. Στη μελέτη A6181038, η συγχορήγηση της γεφιτινίμπης, ενός αναστολέα της BCRP, δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική επίδραση στη C max και την AUC για τη σουνιτινίμπη ή το συνολικό φάρμακο (σουνιτινίμπη + μεταβολίτης) (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Αυτή η μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη, Φάσης 1/2, που εξέταζε την ασφάλεια/ανεκτικότητα, τη μέγιστη ανεκτή δόση και την αντινεοπλασματική δραστικότητα της σουνιτινίμπης, σε συνδυασμό με τη γεφιτινίμπη, σε άτομα με MRCC. Η PK της γεφιτινίμπης (250 mg ημερησίως) και της σουνιτινίμπης (37,5 mg [Κοόρτη 1, n=4] ή 50 mg [Κοόρτη 2, n=7] ημερησίως, σε Σχήμα 4 εβδομάδων θεραπείας, ακολουθούμενο από 2 εβδομάδες διακοπής της θεραπείας), αξιολογήθηκε, ως δευτερεύων σκοπός της μελέτης, κατά τη συγχορήγησή τους. Οι αλλαγές στις PK παραμέτρους της σουνιτινίμπης δεν ήταν κλινικά σημαντικές και δεν υπέδειξαν καμία αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τον σχετικά χαμηλό αριθμό των ασθενών (δηλαδή, N=7+4) και τη μετρίουμεγάλου βαθμού μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, απαιτείται προσοχή κατά την ερμηνεία των ευρημάτων των PK αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων από αυτήν τη μελέτη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η σουνιτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της μεταβολίζονται κυρίως από το ήπαρ. Συστηματικές εκθέσεις, έπειτα από άπαξ δόση σουνιτινίμπης, ήταν παρόμοιες σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A και B), συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η σουνιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C).

Από τις μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ALT ή AST > 2,5 x ULN (ανώτερα φυσιολογικά όρια) ή > 5,0 x ULN, εφόσον οφειλόταν σε μετάσταση στο ήπαρ.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι PK αναλύσεις του πληθυσμού, έδειξαν ότι η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της σουνιτινίμπης δεν επηρεάστηκε από την κάθαρση της κρεατινίνης (creatinine clearance, CLcr), εντός του εύρους τιμών που αξιολογήθηκε (42-347 ml/λεπτό). Οι συστηματικές εκθέσεις, μετά από μία δόση σουνιτινίμπης ήταν παρόμοιες σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min), συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/min). Αν και η σουνιτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν απεβλήθησαν μέσω της αιμοδιύλισης, σε ασθενείς με ESRD, οι συνολικές συστηματικές εκθέσεις ήταν χαμηλότερες κατά 47% για τη σουνιτινίμπη και 31% για τον κύριο μεταβολίτη της, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σωματικό βάρος, κατάσταση ικανότητας

Οι PK αναλύσεις των δημογραφικών στοιχείων του πληθυσμού, δείχνουν ότι δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης έναρξης για το σωματικό βάρος ή την κατάσταση ικανότητας κατά την Ανατολική Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Φύλο

Διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι οι γυναίκες πιθανόν να έχουν περίπου 30% χαμηλότερη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της σουνιτινίμπης από τους άνδρες, ωστόσο αυτή η διαφορά δεν απαιτεί προσαρμογές των δόσεων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία από τη χρήση της σουνιτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη (βλ. Δοσολογία). Οι PK αναλύσεις πληθυσμού σε μία συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων από ενήλικους ασθενείς με GIST και συμπαγείς όγκους και παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους ολοκληρώθηκαν. Πραγματοποιήθηκαν βαθμιαίες αναλύσεις μοντέλων συνδιακύμανσης, για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας και του σωματικού μεγέθους (συνολικό σωματικό βάρος ή περιοχή επιφάνειας σώματος), καθώς και άλλων συμμεταβλητών στις σημαντικές παραμέτρους PK για τη σουνιτινίμπη και τον ενεργό μεταβολίτη της. Μεταξύ των συμμεταβλητών που εξετάστηκαν, σε σχέση με την ηλικία και το σωματικό μέγεθος, η ηλικία ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή για τη φαινόμενη κάθαρση της σουνιτινίμπης (όσο μικρότερη η ηλικία του παιδιατρικού ασθενή, τόσο χαμηλότερη η φαινόμενη κάθαρση). Παρομοίως, η περιοχή επιφάνειας σώματος ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή για τη φαινόμενη κάθαρση του ενεργού μεταβολίτη (όσο μικρότερη η περιοχή επιφάνειας σώματος, τόσο χαμηλότερη η φαινόμενη κάθαρση).

Επιπλέον, με βάση μια ενοποιημένη πληθυσμιακή PK ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 παιδιατρικές μελέτες (2 παιδιατρικές μελέτες συμπαγών όγκων και 1 παιδιατρική μελέτη για GIST, ηλικίες: 6 ετών έως 11 ετών και 12 ετών έως 17 ετών), η περιοχή επιφάνειας σώματος (body surface area, BSA) κατά την έναρξη της θεραπείας, ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή της φαινόμενης κάθαρσης της σουνιτινίμπης και του δραστικού μεταβολίτη της. Βάσει αυτής της ανάλυσης, μια δόση περίπου 20 mg/m2 ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, με τιμές BSA μεταξύ 1,10 και 1,87 m2, αναμένεται να παρέχει εκθέσεις της σουνιτινίμπης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα συγκρίσιμες (μεταξύ 75 και 125% της AUC) με αυτές των ενηλίκων με GIST στους οποίους χορηγείται σουνιτινίμπη 50 mg ημερησίως, στο Σχήμα 4/2 (AUC 1233 ng.hr/ml). Σε παιδιατρικές μελέτες, η αρχική δόση σουνιτινίμπης ήταν 15 mg/m2 (βάσει την MTD που προσδιορίστηκε στη μελέτη Φάσης 1 με κλιμάκωση της δόσης, βλ. Φαρμακοδυναμικές), που σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST αυξήθηκε σε 22,5 mg/m2 και επακόλουθα σε 30 mg/m2 (χωρίς να υπερβαίνει τη συνολική δόση των 50 mg/ημέρα). Επιπλέον, σύμφωνα με τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST, η υπολογισμένη αρχική δόση κυμάνθηκε από 16,6 mg/m2 έως 36 mg/m2, αυξανόμενη σε δόσεις έως και 40,4 mg/m2 (χωρίς να υπερβαίνει τη συνολική δόση των 50 mg/ημέρα).

DrugBank

Description

expand_more

Το Sunitinib είναι ένας από του στόματος, μικρό μοριακό, πολυ-στοχευτικός αναστολέας υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (RTK) που εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος (RCC) και του γαστροεντερικού στρωματικού όγκου (GIST) ανθεκτικού στην ιματινίμπη στις 26 Ιανουαρίου 2006. Το Sunitinib αναστέλλει τη σηματοδότηση των κυττάρων στοχεύοντας πολλαπλούς RTKs. Αυτοί περιλαμβάνουν όλους τους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα που προέρχονται από αιμοπετάλια (PDGF-R) και τους υποδοχείς αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGF-R). Το Sunitinib αναστέλλει επίσης την KIT (CD117), τον RTK που οδηγεί την πλειοψηφία των GISTs. Επιπλέον, το sunitinib αναστέλλει άλλους RTKs, συμπεριλαμβανομένων των RET, CSF-1R και flt3.

DrugBank

Indication

expand_more

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Το Sunitinib είναι ένας από του στόματος, μικρό μοριακό, πολυ-στοχευτικός αναστολέας υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (RTK) που εγκρίθηκε από τον FDA στις 26 Ιανουαρίου 2006.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Το Sunitinib είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς RTKs, ορισμένοι από τους οποίους εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων, την παθολογική αγγειογένεση και την μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Το Sunitinib αξιολογήθηκε για την ανασταλτική του δράση έναντι ποικιλίας κινασών (>80 κινασών) και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα που προέρχονται από αιμοπετάλια (PDGFRa και PDGFRb), των υποδοχέων αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3), του υποδοχέα του κυττάρου βλαστών (KIT), της τυροσινικής κινάσης 3 που μοιάζει με FLT3 (FLT3), του υποδοχέα κυττάρων που διεγείρουν τις αποικίες Τύπου 1 (CSF-1R) και του υποδοχέα νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τα νευρογλοιακά κύτταρα (RET). Η αναστολή της δραστηριότητας αυτών των RTKs από το Sunitinib έχει αποδειχθεί σε βιοχημικές και κυτταρικές δοκιμές, και η αναστολή της λειτουργίας έχει αποδειχθεί σε δοκιμές κυτταρικής διαίρεσης. Ο κύριος μεταβολίτης εμφανίζει παρόμοια ισχύ σε σύγκριση με το sunitinib σε βιοχημικές και κυτταρικές δοκιμές.

DrugBank

Absorption

expand_more

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) του sunitinib παρατηρούνται συνήθως μεταξύ 6 και 12 ωρών (Tmax) μετά από από του στόματος χορήγηση. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του sunitinib. Το Sunitinib μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

DrugBank

Half life

expand_more

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ημιζωής του sunitinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του είναι περίπου 40 έως 60 ώρες και 80 έως 110 ώρες, αντίστοιχα.

DrugBank

Protein binding

expand_more

Η δέσμευση του sunitinib και του κύριου μεταβολίτη του στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος in vitro ήταν 95% και 90%, αντίστοιχα.

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Το Sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο κυτοχρώματος P450, CYP3A4, παράγοντας τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας ανθρώπου με [14C]sunitinib, το 61% της δόσης αποβλήθηκε με τα κόπρανα, με την νεφρική απέκκριση να αντιστοιχεί στο 16% της χορηγηθείσας δόσης.

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

2230 L

DrugBank

Clearance

expand_more

Από του στόματος κάθαρση = 34 - 62 L/h

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Ο sunitinib είναι ένας από του στόματος, μικρού μοριακού βάρους, πολλαπλών-στόχων αναστολέας τυροσινικής κινάσης (RTK) που εγκρίθηκε από τον FDA στις 26 Ιανουαρίου 2006.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Ο sunitinib είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς RTKs, ορισμένοι από τους οποίους εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων, την παθολογική αγγειογένεση και την μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Ο sunitinib αξιολογήθηκε για την ανασταλτική του δράση έναντι μιας ποικιλίας κινασών (>80 κινασών) και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGFRa και PDGFRb), των υποδοχέων αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3), του υποδοχέα του παράγοντα βλαστοκυττάρων (KIT), της τυροσινικής κινάσης τύπου 3 που μοιάζει με Fms (FLT3), του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών Τύπου 1 (CSF-1R) και του υποδοχέα της νευροτροφικής διηθητικής γλοιακής κυτταρικής γραμμής (RET). Η αναστολή της δραστηριότητας αυτών των RTKs από τον sunitinib έχει τεκμηριωθεί σε βιοχημικές και κυτταρικές αναλύσεις, και η αναστολή της λειτουργίας έχει τεκμηριωθεί σε αναλύσεις κυτταρικής πρόςεξης. Ο κύριος μεταβολίτης εμφανίζει παρόμοια δραστικότητα σε σύγκριση με τον sunitinib σε βιοχημικές και κυτταρικές αναλύσεις.

Ο sunitinib malate, ένας αναστολέας πολλαπλών υποδοχέων τυροσινικών κινασών, είναι ένας αντινεοπλαστικός παράγοντας. Οι υποδοχείς τυροσινικών κινασών (RTKs) εμπλέκονται στην έναρξη διαφόρων αλληλουχιών ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών γεγονότων που οδηγούν σε κυτταρική πρόςεξη και/ή επηρεάζουν διεργασίες κρίσιμες για την επιβίωση των κυττάρων και την εξέλιξη του όγκου (π.χ., αγγειογένεση, μετάσταση, αναστολή απόπτωσης), βάσει της αντίστοιχης κινάσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντινεοπλαστικής δράσης του sunitinib δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, δεδομένα από βιοχημικές και κυτταρικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι ο sunitinib μπορεί να αναστέλλει οδούς μεταγωγής σήματος που περιλαμβάνουν πολλαπλούς υποδοχείς (δηλ., κυτταρικής επιφάνειας) τυροσινικές κινάσες, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (δηλ., PDGFR-alpha, PDGFR-beta), των υποδοχέων αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (δηλ., VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), του υποδοχέα του παράγοντα βλαστοκυττάρων (δηλ., c-Kit), της τυροσινικής κινάσης 3 που μοιάζει με Fms (Flt-3), του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών τύπου 1 (CSF-1R) και του υποδοχέα της νευροτροφικής διηθητικής γλοιακής κυτταρικής γραμμής (RET). Η επαγόμενη από sunitinib αναστολή οδών μεταγωγής σήματος που περιλαμβάνουν PDGFR-beta, VEGFR-2 και c-Kit έχει επιβεβαιωθεί σε ξενoμοσχεύματα όγκων που εκφράζουν στόχους υποδοχέα τυροσινικής κινάσης in vivo. Ο sunitinib έχει δείξει ότι αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν απορρυθμισμένους στοχευμένους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (δηλ., PDGFR, RET, c-Kit) in vitro· το φάρμακο έχει επίσης δείξει ότι αναστέλλει την αγγειογένεση όγκων που εξαρτάται από PDGFR-beta και VEGFR-2 in vivo.

Ο Sunitinib ανέστειλε τη φωσφορυλίωση πολλαπλών RTKs (PDGFR-beta, VEGFR2, KIT) σε ξενoμοσχεύματα όγκων που εκφράζουν στόχους RTK in vivo και έδειξε αναστολή της ανάπτυξης όγκων ή συρρίκνωση όγκων ή/και ανέστειλε μεταστάσεις σε ορισμένα πειραματικά μοντέλα καρκίνου. Ο Sunitinib έδειξε την ικανότητα να αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν απορρυθμισμένους στοχευμένους RTKs (PDGFR, RET, ή KIT) in vitro και να αναστέλλει την αγγειογένεση όγκων που εξαρτάται από PDGFR-beta και VEGFR2 in vivo.

… Ο sunitinib malate είναι ένας από του στόματος, πολλαπλών-στόχων αναστολέας κινάσης με αντι-αγγειογενετική και αντι-ογκογόνο δράση λόγω της αναστολής του υποδοχέα αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGFR), του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια άλφα (PDGFR-alpha) και των τυροσινικών κινασών c-KIT και FLT3. Ο sunitinib έχει αντι-ογκογόνο δράση σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων ανθεκτικών στην ιματινίμπη, του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, των νευροενδοκρινικών όγκων και του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων. …

Ο sunitinib, ο οποίος είναι ένας πολλαπλών-στόχων αναστολέας τυροσινικής κινάσης, εμφανίζει αντι-αγγειογενετική και αντι-ογκογόνο δράση, και παρατείνει την επιβίωση ασθενών με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (mRCC) και γαστρεντερικά στρωματικά ογκώματα (GIST). Αυτό το μόριο έχει επίσης αναφερθεί ότι σχετίζεται με καρδιοτοξικότητα σε υψηλή συχνότητα, αλλά ο μηχανισμός είναι ακόμα άγνωστος. Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι ο Sunitinib έδειξε υψηλή αντι-πρόςεξη δράση στα καρδιομυοκύτταρα H9c2 που μετρήθηκε με χρώση PI και ανάλυση MTT. Αλλά οι δείκτες απόπτωσης (διάσπαση PARP, διάσπαση κασπάσης 3 και συμπύκνωση χρωματίνης) ήταν ομοιόμορφα αρνητικοί στα κύτταρα H9c2 μετά από θεραπεία με Sunitinib για 48 ώρες, υποδεικνύοντας ότι ένας άλλος μηχανισμός κυτταρικού θανάτου μπορεί να εμπλέκεται στην επαγόμενη από Sunitinib καρδιοτοξικότητα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο Sunitinib αύξησε δραματικά τη ροή αυτοφαγίας στα κύτταρα H9c2. Η φθορισμός όξινου κυστιδίου και η υψηλή έκφραση LC3-II στα κύτταρα H9c2 αναγνώρισαν την αυτοφαγία ως μια διαδικασία που προκαλείται από Sunitinib η οποία μπορεί να σχετίζεται με κυτταροτοξικότητα. Επιπλέον, η μείωση της έκφρασης του Beclin 1 με RNA-παρέμβαση για την αναστολή της αυτοφαγίας στα κύτταρα H9c2 αποκάλυψε ότι ο ρυθμός θανάτου μειώθηκε όταν θεραπεύτηκαν με Sunitinib σε σύγκριση με τα κύτταρα ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι η αυτοφαγία παίζει σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη από Sunitinib κυτταροτοξικότητα των κυττάρων H9c2. Συνολικά, τα δεδομένα που παρουσιάζονται εδώ υποδηλώνουν έντονα ότι η αυτοφαγία σχετίζεται με την επαγόμενη από Sunitinib καρδιοτοξικότητα, και ότι η αναστολή της αυτοφαγίας αποτελεί μια βιώσιμη στρατηγική για τη μείωση του επαγόμενου από Sunitinib θανάτου των καρδιομυοκυττάρων, ανακουφίζοντας έτσι την επαγόμενη από Sunitinib καρδιοτοξικότητα.

Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τον Sunitinib (9 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις (Cmax) του sunitinib παρατηρούνται γενικά μεταξύ 6 και 12 ωρών (Tmax) μετά από από του στόματος χορήγηση. Το φαγητό δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του sunitinib. Ο sunitinib μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Η φαρμακοκινητική ήταν παρόμοια σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με GIST και RCC.

Ο sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο κυτοχρώματος P450, CYP3A4, παράγοντας τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Σε μια μελέτη ανθρώπινης μάζας [14C]sunitinib, το 61% της δόσης απεκκρίθηκε με τα κόπρανα, με νεφρική απέκκριση να αντιστοιχεί στο 16% της χορηγηθείσας δόσης.

2230 L (φαινομενικός όγκος κατανομής, Vd/F)

34 - 62 L/h [Συνολική από του στόματος κάθαρση]

Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις του sunitinib παρατηρούνται γενικά εντός 6-12 ωρών. Το φαγητό δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του sunitinib.

Οι σταθερές συγκεντρώσεις του sunitinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του επιτυγχάνονται εντός 10 έως 14 ημερών. Την 14η ημέρα, οι συνδυασμένες πλασματικές συγκεντρώσεις του sunitinib και του ενεργού μεταβολίτη κυμαίνονταν από 62.9 - 101 ng/mL. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του sunitinib ή του κύριου ενεργού μεταβολίτη με επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση ή με επαναλαμβανόμενους κύκλους στα δοκιμασμένα σχήματα δοσολογίας.

Ο sunitinib και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του συνδέονται κατά 95% και 90% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος in vitro, αντίστοιχα.

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd/F) για τον sunitinib ήταν 2230 L. Στο εύρος δοσολογίας 25 - 100 mg, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα (AUC) και η Cmax αυξάνονται ανάλογα με τη δόση.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τον Sunitinib (11 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η σύνδεση του sunitinib και του κύριου μεταβολίτη του με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος in vitro ήταν 95% και 90%, αντίστοιχα.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ο sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο κυτοχρώματος P450, CYP3A4, παράγοντας τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4.

Ο sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP) σε διάφορους μεταβολίτες. Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης, ένα N-δεσαιθυλικό παράγωγο, έχει αποδειχθεί ότι είναι ισοδύναμος με τον sunitinib σε βιοχημικές και κυτταρικές αναλύσεις· αυτός ο μεταβολίτης αντιστοιχεί περίπου στο 23-37% των συνολικών πλασματικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου και επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4.

Ο sunitinib και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του ήταν οι κύριες συγγενείς του φαρμάκου ενώσεις που αναγνωρίστηκαν σε πλάσμα, ούρα και κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας 91.5%, 86.4% και 73.8% της ραδιενέργειας σε συγκεντρωμένα δείγματα, αντίστοιχα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές, οι τελικές ημιζωές του sunitinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του είναι περίπου 40 έως 60 ώρες και 80 έως 110 ώρες, αντίστοιχα.

Μετά από από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές, η τελική ημιζωή του sunitinib ή του κύριου ενεργού μεταβολίτη του είναι περίπου 40-60 ή 80-110 ώρες, αντίστοιχα.

MeSH classification

expand_more

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

V99T50803M

SUNITINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Ο Sunitinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του sunitinib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

40-60 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

95%

DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα

DrugBank

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

5329102

Μοριακός τύπος

C22H27FN4O2

Μοριακό βάρος

398.5

IUPAC

N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

InChIKey

WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N

Κατάταξη MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.