ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XK01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ΟΛΑΠΑΡΊΜΠΗ

Ζουκλοπενθιξόλη

**Φαρμακοδυναμική** Η ολαπαρίμπη είναι κυτταροτοξικός και αντικαρκινικός παράγοντας. Η ολαπαρίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη επιλεκτικών κυτταρικών σειρών όγκων _in vitro_ και μειώνει την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα ξενoμοχευμάτων ποντικών ανθρώπινου καρκίνου, τόσο ως μονοθεραπεία …

Εμπορικά Ονόματα

LYNPARZA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-LYNPARZA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση400 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση800 mg συνολική ημερήσια δόση

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min)

Δόσηχωρίς προσαρμογή της δόσης
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min)

Δόση300 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση600 mg συνολική ημερήσια δόση
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min)

Δεν συνιστάται για χρήση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh)

Δόσηχωρίς προσαρμογή της δόσης
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Δεν συνιστάται για χρήση.
Ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την εθνοτική προέλευση. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών και μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Δόση150 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση300 mg συνολική ημερήσια δόση

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν είναι απαραίτητο, μείωση της δόσης.
Συγχορήγηση με μέτριους αναστολείς του CYP3A

Δόση200 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση400 mg συνολική ημερήσια δόση

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν είναι απαραίτητο, μείωση της δόσης.

block

SPC-LYNPARZA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός

ΠληθυσμόςΚατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά την τελευταία δόση

warning

SPC-LYNPARZA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αιματολογική τοξικότητα

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να μην ξεκινούν θεραπεία με Lynparza μέχρις ότου ανακάμψουν από αιματολογική τοξικότητα (αιμοσφαιρίνη, αιμοπετάλια, ουδετερόφιλα ≤ βαθμού 1 κατά CTCAE). Εάν αναπτυχθεί βαριά αιματολογική τοξικότητα ή εξάρτηση από μεταγγίσεις, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινούν κατάλληλες αιματολογικές εξετάσεις. Εάν οι παράμετροι παραμείνουν μη φυσιολογικές μετά από 4 εβδομάδες διακοπής της δόσης, συνιστάται εξέταση μυελού των οστών και/ή κυτταρογενετική ανάλυση αίματος.
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ)
Σοβαρό

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Εάν επιβεβαιωθεί η παρουσία ΜΔΣ και/ή ΟΜΛ, συνιστάται η διακοπή του Lynparza και η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας.
Πνευμονίτιδα
Σοβαρό

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Εάν εμφανιστούν νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) ή παθολογικό θωρακικό ακτινολογικό εύρημα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεσα η διενέργεια εξετάσεων. Εάν επιβεβαιωθεί πνευμονίτιδα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Εμβρυϊκή τοξικότητα
Σοβαρό

ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες

Το Lynparza θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο.
Εγκυμοσύνη/Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Lynparza δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς CYP3A
Προσοχή

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί, η δόση του Lynparza πρέπει να μειωθεί.
Αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς CYP3A
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Lynparza

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A, καθώς η αποτελεσματικότητα του Lynparza μπορεί να μειωθεί σημαντικά.

swap_horiz

SPC-LYNPARZA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν βλάβη στο DNA
αντένδειξη

Ενίσχυση και παράταση της μυελοκατασταλτικής δράσης

ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας του Lynparza δεν είναι κατάλληλη για συνδυασμό με μυελοκατασταλτικά αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες
προσοχή

Ο συνδυασμός δεν έχει μελετηθεί

ΣύστασηΠρέπει να δίδεται προσοχή και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης ενισχυμένοι με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, χυμός γκρέιπφρουτ)
προσοχή

Αύξηση της Cmax της ολαπαρίμπης κατά 42% και της AUC κατά 170% (με ιτρακοναζόλη)

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν είναι απαραίτητο, μείωση της δόσης του Lynparza σε 150 mg δύο φορές ημερησίως (συνολική 300 mg/ημέρα).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης σε ολαπαρίμπη

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν είναι απαραίτητο, μείωση της δόσης του Lynparza σε 200 mg δύο φορές ημερησίως (συνολική 400 mg/ημέρα).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, νεβιραπίνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο)
προσοχή

Μείωση της Cmax της ολαπαρίμπης κατά 71% και της AUC κατά 87% (με ριφαμπικίνη), μείωση της αποτελεσματικότητας

ΣύστασηΔεν συνιστώνται.
Μέτριοι έως ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπουτίνη)
προσοχή

Μείωση της έκθεσης σε ολαπαρίμπη, μείωση της αποτελεσματικότητας (το μέγεθος της επίδρασης δεν έχει καθοριστεί)

ΣύστασηΔεν συνιστώνται.
Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 ή υποστρώματα με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σιμβαστατίνη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, κουετιαπίνη)
προσοχή

Πιθανή αναστολή του CYP3A4 από ολαπαρίμπη (ήπιος αναστολέας in vivo)

ΣύστασηΟ συνδυασμός πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση.
Υποστρώματα των CYP1A2, 2B6, 3A4, 2C9, 2C19, P-gp
προσοχή

Πιθανή μείωση της έκθεσης λόγω επαγωγής από ολαπαρίμπη (το CYP2B6 με μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικής σημασίας)
Ορμονικά αντισυλληπτικά
προσοχή

Μείωση της αποτελεσματικότητας
Υποστρώματα της P-gp (π.χ. σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, δαβιγατράνη, διγοξίνη, κολχικίνη)
προσοχή

Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις λόγω αναστολής της P-gp από ολαπαρίμπη

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση.
Υποστρώματα των BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης λόγω αναστολής των BCRP από ολαπαρίμπη

ΣύστασηΔεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση της έκθεσης.
Υποστρώματα των OATP1B1 (π.χ. βοσεντάνη, γλιβενκλαμίδη, ρεπαγλινίδη, στατίνες, βαλσαρτάνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης λόγω αναστολής των OATP1B1 από ολαπαρίμπη

ΣύστασηΙδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν η ολαπαρίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με οποιαδήποτε στατίνη.
Υποστρώματα των OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K (π.χ. μετφορμίνη, κρεατινίνη ορού, φουροσεμίδη, μεθοτρεξάτη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης λόγω αναστολής από ολαπαρίμπη

ΣύστασηΔεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση της έκθεσης.
Αναστροζόλη, λετροζόλη

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση
Ταμοξιφαίνη
προσοχή

Μείωση της έκθεσης σε ολαπαρίμπη κατά 27%. Η ολαπαρίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ταμοξιφαίνης.

ΣύστασηΗ κλινική σημασία αυτής της επίδρασης δεν είναι γνωστή.

sick

SPC-LYNPARZA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αίμα

Αναιμία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία

Δέρμα

Εξάνθημα
Δερματίτιδα

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη

Νευρικό

Ζάλη
Κεφαλαλγία
Δυσγευσία

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια

Γαστρεντερικό

Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Δυσπεψία
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Στοματίτιδα

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένηση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Αύξηση μέσου όγκου ερυθρών

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξασθένηση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αύξηση μέσου όγκου ερυθρών

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-LYNPARZA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν το Lynparza και δεν πρέπει να βρίσκονται σε κατάσταση εγκυμοσύνης κατά την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να διενεργείται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από τη χορήγηση της θεραπείας και να εκτιμάται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης. Η ολαπαρίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα ορμονικών αντισυλληπτικών. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα περιλαμβανομένων σοβαρών τερατογόνων επιδράσεων και επιδράσεων στην εμβρυική επιβίωση.
Γαλουχία
αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ολαπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα

Σε μελέτες πειραματόζωων, δεν παρατηρήθηκε καμιά επίδραση στη σύλληψη ωστόσο υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες αναφορικά με την εμβρυϊκή επιβίωση.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Οι πολυ(ADP-ριβόζη) πολυμεράσες (PARPs) είναι πολυλειτουργικά ένζυμα που αποτελούνται από 17 μέλη. Εμπλέκονται σε βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως η μεταγραφή του DNA και η επιδιόρθωση του DNA. Οι PARPs αναγνωρίζουν και…

monitor_heart

SPC-LYNPARZA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX46 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ολαπαρίμπη είναι ισχυρός αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων της πολυμεράσης της…

biotech

SPC-LYNPARZA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η φαρμακοκινητική της ολαπαρίμπης στη δόση των 400 mg δύο φορές ημερησίως υπό μορφή καψακίου χαρακτηρίζεται από φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ~8,6 l/h, φαινόμενο όγκο κατανομής ~167 l και χρόνο ημίσειας ζωής 11,9 ωρών. ### Απορρόφηση Μετά την από του στόματος…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ολαπαρίμπη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4/5 in vitro. Μετά από από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης σε γυναίκες ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αντιπροσώπευε το 70% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ολαπαρίμπη απορροφάται ταχέως. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 300 mg ολαπαρίμπης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) (CV%) ήταν 5,4 μg/mL (32%) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Μηνιαία για τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας και εν συνεχεία κατά περιοδικά διαστήματα	Έναρξη θεραπείας και κλινικά σημαντικές μεταβολές

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-LYNPARZA

expand_more

Η θεραπεία με Lynparza πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη παθογόνο ή υπόνοια παθογόνου μετάλλαξης σε ένα γονίδιο προδιάθεσης καρκίνου του μαστού (BRCA) (είτε στα γεννητικά είτε στα καρκινικά κύτταρα) πριν την έναρξη της θεραπείας με το Lynparza. Η κατάσταση των μεταλλάξεων του BRCA πρέπει να καθορισθεί από εξειδικευμένο εργαστήριο με τη χρήση πιστοποιημένης μεθόδου (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Πρέπει να πραγματοποιείται γενετική συμβουλευτική, στους ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις των BRCA1/2, σύμφωνα με την κατά τόπους ισχύουσα νομοθεσία.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Lynparza είναι 400 mg (οκτώ καψάκια) δύο φορές ημερησίως, ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση 800 mg. Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με το Lynparza όχι αργότερα από διάστημα 8 εβδομάδων μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας δόσης τους με το σχήμα που περιελάμβανε πλατίνα. Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επανέναρξη της θεραπείας με το Lynparza κατόπιν επακόλουθης υποτροπής (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Σημαντικές διαφορές στη δοσολογία μεταξύ του σκευάσματος Lynparza καψάκια και του σκευάσματος δισκία: Τα καψάκια Lynparza (50 mg) δεν θα πρέπει να υποκατασταθούν από τα δισκία Lynparza (100 mg και 150 mg) σε βάση χιλιοστόγραμμου (mg) προς χιλιοστόγραμμο (mg) λόγω διαφορών στη δοσολογία και στη βιοδιαθεσιμότητα του κάθε σκευάσματος. Συνεπώς, πρέπει να ακολουθούνται οι ειδικές συστάσεις δοσολογίας για το κάθε σκεύασμα.

Παράλειψη της δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση του Lynparza, η ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη τακτική της δόση την προγραμματισμένη ώρα.

Προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ναυτίας, εμέτου, διάρροιας και αναιμίας και μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η συνιστώμενη μείωση της δόσης είναι σε 200 mg δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 400 mg). Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης, στην περίπτωση αυτή συνιστάται μείωση σε 100 mg δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 200 mg).

Προσαρμογές της δόσης για συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A και θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών παραγόντων. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A, η συνιστώμενη μείωση της δόσης του Lynparza είναι στα 150 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 300 mg). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A, η συνιστώμενη μείωση της δόσης Lynparza είναι στα 200 mg δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 400 mg) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης για ηλικιωμένες ασθενείς. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.
Νεφρική δυσλειτουργία Για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min), η συνιστώμενη δόση του Lynparza είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως (που ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 600 mg) (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Το Lynparza μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min) χωρίς προσαρμογή της δόσης. Το Lynparza δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min), καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Το Lynparza μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εάν το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά αναφορικά με τη νεφρική λειτουργία και τα ανεπιθύμητα συμβάντα.
Ηπατική δυσλειτουργία Το Lynparza μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh) χωρίς προσαρμογή της δόσης (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Το Lynparza δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τους ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή είναι περιορισμένα. Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την εθνοτική προέλευση (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lynparza σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Lynparza προορίζεται για χρήση από του στόματος. Λόγω της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση της ολαπαρίμπης, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν το Lynparza τουλάχιστον μια ώρα μετά από το γεύμα και στη συνέχεια να απέχουν από την κατανάλωση τροφής για διάστημα κατά προτίμηση 2 ωρών.

block

Αντενδείξεις

SPC-LYNPARZA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-LYNPARZA

expand_more

Αιματολογική τοξικότητα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Lynparza έχει αναφερθεί αιματολογική τοξικότητα, περιλαμβανομένων κλινικών διαγνώσεων και/ή εργαστηριακών ευρημάτων γενικά ήπιας ή μέτριας (Βαθμού 1 ή 2 κατά CTCAE) αναιμίας, ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και λεμφοπενίας. Οι ασθενείς δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με το Lynparza μέχρις ότου ανακάμψουν από την αιματολογική τοξικότητα που έχει προκληθεί από προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων πρέπει να είναι ≤ βαθμού 1 κατά CTCAE). Εάν κάποια ασθενής αναπτύξει αιματολογική τοξικότητα βαριάς μορφής ή εξάρτηση από μεταγγίσεις αίματος, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινούν κατάλληλες αιματολογικές εξετάσεις. Εάν οι αιματολογικές παράμετροι παραμείνουν κλινικά μη φυσιολογικές μετά από τη διακοπή της δόσης του Lynparza για 4 εβδομάδες, συνιστάται εξέταση του μυελού των οστών και/ή κυτταρογενετική ανάλυση αίματος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ)

Η συνολική επίπτωση ΜΔΣ/ΟΜΛ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο πλαίσιο κλινικών μελετών με μονοθεραπεία Lynparza, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης μακροχρόνιας επιβίωσης, ήταν <1,5% και η πλειοψηφία των συμβάντων είχαν θανατηφόρο έκβαση. Όλοι οι ασθενείς είχαν δυνητικά επιβαρυντικούς παράγοντες για την ανάπτυξη ΜΔΣ/ΟΜΛ (προηγούμενη χημειοθεραπεία με παράγοντες πλατίνας, άλλοι παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, ακτινοθεραπεία). Εάν επιβεβαιωθεί η παρουσία ΜΔΣ και/ή ΟΜΛ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Lynparza, συνιστάται η διακοπή του Lynparza και η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας στον ασθενή.

Πνευμονίτιδα

Πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων με θανατηφόρο έκβαση, έχει αναφερθεί σε ποσοστό <1,0% των ασθενών που έλαβαν Lynparza σε κλινικές μελέτες. Οι αναφορές πνευμονίτιδας δεν είχαν σταθερή κλινική εικόνα και περιπλέκονταν από μια σειρά προδιαθεσικών παραγόντων. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα, όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, ή εάν παρατηρηθεί ένα παθολογικό θωρακικό ακτινολογικό εύρημα, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεσα η διενέργεια εξετάσεων. Εάν επιβεβαιωθεί πνευμονίτιδα, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Εμβρυϊκή τοξικότητα

Με βάση τον μηχανισμό δράσης, το Lynparza θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα.

Εγκυμοσύνη/Αντισύλληψη

Το Lynparza δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Αλληλεπιδράσεις

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Lynparza με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί, η δόση του Lynparza πρέπει να μειωθεί (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Lynparza με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A. Η αποτελεσματικότητα του Lynparza μπορεί να μειωθεί σημαντικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-LYNPARZA

expand_more

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Οι κλινικές μελέτες της ολαπαρίμπης σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένων παραγόντων που προκαλούν βλάβη στο DNA, υποδεικνύουν ενίσχυση και παράταση της μυελοκατασταλτικής δράσης. Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας του Lynparza δεν είναι κατάλληλη για συνδυασμό με μυελοκατασταλτικά αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Ο συνδυασμός της ολαπαρίμπης με εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίδεται προσοχή εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συγχορηγηθούν με το Lynparza και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επίδραση των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ολαπαρίμπη

Τα CYP3A4/5 αποτελούν τα ισοένζυμα που ευθύνονται κατά κύριο λόγο για τη μεταβολική κάθαρση της ολαπαρίμπης.

Μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της ιτρακοναζόλης, γνωστού αναστολέα του CYP3A έδειξε ότι η συγχορήγηση με ολαπαρίμπη αύξησε τη μέση Cmax της ολαπαρίμπης κατά 42% (90% CI: 33-52%) και τη μέση AUC κατά 170% (90% CI: 144-197%). Συνεπώς, γνωστοί ισχυροί (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης ενισχυμένοι με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη) ή μέτριοι (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) αναστολείς αυτού του ισοενζύμου δεν συνιστώνται με Lynparza (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν πρέπει να συγχορηγηθούν ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A, η δόση του Lynparza πρέπει να μειωθεί. Η συνιστώμενη μείωση της δόσης του Lynparza είναι στα 150 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 300 mg) με ένα ισχυρό αναστολέα του CYP3A ή 200 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 400 mg) με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν συνιστάται επίσης η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lynparza καθώς είναι αναστολέας του CYP3A.

Μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της ριφαμπικίνης, γνωστού επαγωγέα του CYP3A, έδειξε ότι η συγχορήγηση με ολαπαρίμπη μείωσε τη μέση Cmax της ολαπαρίμπης κατά 71% (90% CI: 76-67%) και τη μέση AUC κατά 87% (90% CI: 89-84%). Συνεπώς, οι γνωστοί ισχυροί επαγωγείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, νεβιραπίνη, φαινοβαρβιτάλη και βαλσαμόχορτο) δεν συνιστώνται με Lynparza, καθώς υπάρχει πιθανότητα να μειωθεί σημαντικά η αποτελεσματικότητα του Lynparza. Το μέγεθος της επίδρασης των μέτριων έως ισχυρών επαγωγέων (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπουτίνη) στην έκθεση της ολαπαρίμπης δεν έχει καθοριστεί, συνεπώς δεν συνιστάται επίσης η συγχορήγηση Lynparza με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση της ολαπαρίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η ολαπαρίμπη αναστέλλει το ισοένζυμο CYP3A4 in vitro και προβλέπεται ότι είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A in vivo. Κατά συνέπεια, ο συνδυασμός ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4 ή υποστρωμάτων με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σιμβαστατίνη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, σιρόλιμους, τακρόλιμους και κουετιαπίνη) με την ολαπαρίμπη πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος ταυτόχρονα με ολαπαρίμπη.

Η επαγωγή των CYP1A2, 2B6 και 3A4 έχει δειχθεί in vitro με το ισοένζυμο CYP2B6 να παρουσιάζει μεγαλύτερη πιθανότητα επαγωγής σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η πιθανότητα επαγωγής των CYP2C9, CYP2C19 και P-gp από την ολαπαρίμπη επίσης δεν μπορεί να αποκλειστεί. Κατά συνέπεια, η ολαπαρίμπη κατά τη συγχορήγηση μπορεί να επιφέρει μείωση της έκθεσης στα υποστρώματα αυτών των μεταβολικών ενζύμων καθώς και της μεταφορικής πρωτεΐνης. Η αποτελεσματικότητα ορισμένων ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθούν με την ολαπαρίμπη (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).

In vitro, η ολαπαρίμπη αναστέλλει τον μεταφορέα απομάκρυνσης P-gp (IC50 = 76µM), συνεπώς δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα της P-gp (π.χ. σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, δαβιγατράνη, διγοξίνη και κολχικίνη). Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αυτόν τον τύπο φαρμακευτικού προϊόντος.

Η ολαπαρίμπη in vitro έχει δειχθεί ότι είναι αναστολέας των BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 και MATE2K. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα των BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη), OATP1B1 (π.χ. βοσεντάνη, γλιβενκλαμίδη, ρεπαγλινίδη, στατίνες και βαλσαρτάνη), OCT1 (π.χ. μετφορμίνη), OCT2 (π.χ. κρεατινίνη ορού), OAT3 (π.χ. φουροσεμίδη και μεθοτρεξάτη), MATE1 (π.χ. μετφορμίνη) και MATE2K (π.χ. μετφορμίνη). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν η ολαπαρίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με οποιαδήποτε στατίνη.

Συνδυασμός με αναστροζόλη, λετροζόλη και ταμοξιφαίνη

Έχει διεξαχθεί μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του συνδυασμού της ολαπαρίμπης με αναστροζόλη, λετροζόλη ή ταμοξιφαίνη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση με την αναστροζόλη ή τη λετροζόλη, ενώ η ταμοξιφαίνη μείωσε την έκθεση σε ολαπαρίμπη κατά 27%. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης δεν είναι γνωστή. Η ολαπαρίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ταμοξιφαίνης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-LYNPARZA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η μονοθεραπεία Lynparza έχει συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά ήπιας ή μέτριας βαρύτητας (βαθμού 1 ή 2 κατά CTCAE) που δεν απαιτούν σε γενικές γραμμές διακοπή της θεραπείας. Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza (≥10%) ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσπεψία, κόπωση, κεφαλαλγία, δυσγευσία, μειωμένη όρεξη, ζάλη, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, βήχας, δύσπνοια, αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και λευκοπενία.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 που εμφανίστηκαν σε ποσοστό > 2% των ασθενών ήταν αναιμία (16%), ουδετεροπενία (6%), κόπωση/εξασθένιση (6%), λευκοπενία (3%), θρομβοπενία (2%) και έμετος (2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε προσωρινές διακοπές και/ή μειώσεις της δόσης ήταν αναιμία, (13,9%), έμετος (7,1%), ναυτία (6,6%), κόπωση/εξασθένιση (6,1%) και ουδετεροπενία (5,8%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε οριστική διακοπή ήταν η αναιμία (1,3%), η ναυτία (0,8%) και η θρομβοπενία (0,5%).

Κατάλογος εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά στοιχεία από 1.826 ασθενείς με συμπαγείς όγκους που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza σε κλινικές μελέτες στη συνιστώμενη δόση.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταυτοποιηθεί σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza όπου η έκθεση των ασθενών είναι γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καταγράφονται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα (SOC) κατά MedDRA και ακολούθως ανά προτιμώμενο όρο κατά MedDRA στον Πίνακα 1. Εντός κάθε Κατηγορίας/Οργανικού Συστήματος, οι προτιμώμενοι όροι παρουσιάζονται κατά φθίνουσα συχνότητα και ακολούθως κατά φθίνουσα σοβαρότητα. Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογική τοξικότητα

Η αναιμία και οι άλλες αιματολογικές τοξικότητες ήταν γενικά χαμηλού βαθμού (βαθμός 1 ή 2 κατά CTCAE), ωστόσο υπήρχαν αναφορές συμβάντων βαθμού 3 κατά CTCAE και υψηλότερου. Η αναιμία ήταν η πιο συχνή βαθμού ≥3 κατά CTCAE ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες. Ο διάμεσος χρόνος της πρώτης εμφάνισης της αναιμίας ήταν περίπου 4 εβδομάδες (περίπου 7 εβδομάδες για συμβάντα βαθμού ≥3 κατά CTCAE). Η αναιμία αντιμετωπίστηκε με διακοπές δόσεων και μειώσεις δόσεων (βλέπε Δοσολογία) και όπου ενδείκνυται με μεταγγίσεις αίματος. Στη μελέτη 19, η συχνότητα εμφάνισης της αναιμίας ήταν 22,8% (βαθμού ≥3 κατά CTCAE 7,4%) και οι συχνότητες των προσωρινών διακοπών, μειώσεων και διακοπών των δόσεων λόγω αναιμίας ήταν 2,9%, 5,1% και 0%, αντίστοιχα ∙ το 16,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη χρειάστηκαν μια ή περισσότερες μεταγγίσεις αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Καταδείχθηκε μία σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης μεταξύ της ολαπαρίμπης και των μειώσεων στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Στις κλινικές μελέτες με Lynparza η συχνότητα εμφάνισης των μετατοπίσεων (μειώσεις) ≥2 βαθμούς κατά CTCAE από την αρχική τιμή της αιμοσφαιρίνης ήταν 20%, των απόλυτων ουδετερόφιλων 20%, των αιμοπεταλίων 5% και των λεμφοκυττάρων 30% και των λευκοκυττάρων 20% (όλοι% κατά προσέγγιση).

Η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων στον μέσο όγκο ερυθρών από χαμηλή ή φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη έως πάνω από το ULN ήταν περίπου 55%. Τα επίπεδα φάνηκαν να επιστρέφουν στα φυσιολογικά μετά τη διακοπή της θεραπείας και δεν φάνηκε να έχουν οποιεσδήποτε κλινικές επιπτώσεις.

Συνιστάται ο έλεγχος κατά την έναρξη και ακολούθως μηνιαία παρακολούθηση μέσω γενικών εξετάσεων αίματος για τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας, καθώς και κατά διαστήματα στη συνέχεια για την παρακολούθηση κλινικά σημαντικών μεταβολών οποιασδήποτε παραμέτρου κατά τη διάρκεια της θεραπείας, που μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή της δόσης ή μείωση της δόσης και/ή περαιτέρω θεραπεία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Άλλα εργαστηριακά ευρήματα

Στις κλινικές μελέτες με Lynparza η συχνότητα εμφάνισης των μετατοπίσεων (αυξήσεις) ≥2 βαθμούς κατά CTCAE από την αρχική τιμή της κρεατινίνης αίματος ήταν περίπου 10%. Δεδομένα από μία διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξαν διάμεση αύξηση έως και 23% από την αρχική τιμή, παραμένοντας σταθερή με τον χρόνο και επιστρέφοντας στην αρχική τιμή μετά τη διακοπή της θεραπείας, χωρίς εμφανή κλινικά επακόλουθα. Το 90% των ασθενών είχε τιμές κρεατινίνης βαθμού 0 κατά CTCAE κατά την έναρξη και το 10% είχε βαθμού 1 κατά CTCAE κατά την έναρξη.

Γαστρεντερική τοξικότητα

Ναυτία γενικά αναφέρθηκε πολύ νωρίς, με την πρώτη εμφάνιση μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας με Lynparza στην πλειοψηφία των ασθενών. Έμετος αναφέρθηκε νωρίς, με την πρώτη εμφάνιση μέσα στους πρώτους δύο μήνες θεραπείας με Lynparza στην πλειοψηφία των ασθενών. Τόσο η ναυτία όσο και ο έμετος αναφερθήκαν ως διαλείποντα στην πλειοψηφία των ασθενών και μπορούν να αντιμετωπιστούν με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης και/ή αντιεμετική θεραπεία. Αντιεμετική προφυλακτική θεραπεία δεν απαιτείται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας ≥ 75 ετών) και ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή είναι περιορισμένα.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-LYNPARZA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη θηλέων ατόμων

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν το Lynparza και δεν πρέπει να βρίσκονται σε κατάσταση εγκυμοσύνης κατά την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να διενεργείται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από τη χορήγηση της θεραπείας και να εκτιμάται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza, εκτός εάν η αποχή είναι η επιλεγμένη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Συνιστώνται δύο ιδιαιτέρως αποτελεσματικές και συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης.

Καθώς δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να μειώσει την έκθεση στα υποστρώματα του CYP2C9 μέσω ενζυμικής επαγωγής, η αποτελεσματικότητα ορισμένων ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθούν με ολαπαρίμπη. Κατά συνέπεια, πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση εφαρμογής μιας επιπρόσθετης μη ορμονικής αντισυλληπτικής μεθόδου κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Για τις γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο, πρέπει να αξιολογείται η χρήση δύο μη ορμονικών αντισυλληπτικών μεθόδων.

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα περιλαμβανομένων σοβαρών τερατογόνων επιδράσεων και επιδράσεων στην εμβρυική επιβίωση του αρουραίου σε συστηματικές εκθέσεις της μητέρας χαμηλότερες από εκείνες του ανθρώπου σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ολαπαρίμπης σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο με βάση τον μηχανισμό δράσης της ολαπαρίμπης, το Lynparza δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza. (Βλέπε προηγούμενη παράγραφο “Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη θηλέων ατόμων” για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την αντισύλληψη και τη διενέργεια εξέτασης εγκυμοσύνης).

Θηλασμός

Δεν διατίθενται μελέτες σε ζώα για την απέκκριση της ολαπαρίμπης στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ολαπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Το Lynparza αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης, δεδομένης της φαρμακολογικής ιδιότητας του προϊόντος (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε μελέτες πειραματόζωων, δεν παρατηρήθηκε καμιά επίδραση στη σύλληψη ωστόσο υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες αναφορικά με την εμβρυϊκή επιβίωση (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-LYNPARZA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX46

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ολαπαρίμπη είναι ισχυρός αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP-1, PARP-2 και PARP-3), και έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει in vitro την ανάπτυξη επιλεγμένων σειρών καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου in vivo είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με συμβατικά χημειοθεραπευτικά σχήματα. Τα ένζυμα PARP απαιτούνται για την αποτελεσματική επιδιόρθωση των απλών θραύσεων της αλύσου του DNA (μονόκλωνων θραύσεων) και ένα σημαντικό στάδιο της επιδιόρθωσης που επάγεται από το PARP-απαιτεί την αυτο-τροποποίηση και αποσύνδεση του PARP από το DNA μετά την τροποποίηση της χρωματίνης, για να διευκολυνθεί η πρόσβαση των ενζύμων επιδιόρθωσης μέσω εκτομής βάσης (BER). Όταν η ολαπαρίμπη συνδέεται στην ενεργό θέση του συνδεόμενου με το DNA PARP, αποτρέπει την αποσύνδεση του PARP και το εγκλωβίζει στο DNA, αποτρέποντας την επιδιόρθωση. Σε κύτταρα που πολλαπλασιάζονται η δράση αυτή προκαλεί επίσης τον σχηματισμό θραύσεων της διπλής αλύσου (δίκλωνες θραύσεις) του DNA (DSB), όταν οι διχάλες αναδιπλασιασμού έρχονται σε επαφή με τις ενώσεις PARP-DNA. Σε φυσιολογικά κύτταρα, ο μηχανισμός επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR), που απαιτεί λειτουργικά γονίδια BRCA1 ή 2, είναι αποτελεσματικός στην επιδιόρθωση των θραύσεων αυτών της διπλής αλύσου του DNA. Απουσία λειτουργικού BRCA1 ή 2, οι DSB του DNA δεν μπορούν να επιδιορθωθούν μέσω HRR. Στη θέση του ενεργοποιούνται μηχανισμοί επιρρεπείς σε σφάλματα, όπως η μη ομόλογη επιδιόρθωση τελικής σύνδεσης (NHEJ), προκαλώντας αυξημένη γονιδιωματική αστάθεια. Μετά από έναν αριθμό κύκλων αναπαραγωγής, η γονιδιωματική αστάθεια ενδέχεται να φθάσει σε επίπεδα μη αντιστρεπτά και να επιφέρει θάνατο των καρκινικών κυττάρων, δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν υψηλό φορτίο βλαβών του DNA σε σχέση με τα φυσιολογικά κύτταρα.

Σε in vivo μοντέλα με απώλεια της λειτουργικότητας του γονιδίου BRCA, η ολαπαρίμπη χορηγούμενη μετά από θεραπεία με πλατίνα επέφερε καθυστέρηση στην εξέλιξη του όγκου και αύξηση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με πλατίνα.

Ανίχνευση των μεταλλάξεων του BRCA

Σε διάφορες μελέτες πραγματοποιήθηκε τοπικός ή κεντρικός έλεγχος δειγμάτων αίματος ή όγκου για την ανίχνευση μεταλλάξεων BRCA1/2. Ανάλογα με τη δοκιμασία που χρησιμοποιήθηκε και τη συμφωνία διεθνούς ταξινόμησης, οι μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν ως επιβεβαιωμένη παθογόνος/ή ύποπτη ως παθογόνος μετάλλαξη ή παθογόνος/δυνητικά παθογόνος. Πρέπει να διεξάγεται γενετικός έλεγχος από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση μίας πιστοποιημένης μεθόδου).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως θεραπείας συντήρησης στη θεραπεία ασθενών με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη καρκίνο των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένων καρκίνου των ωαγωγών ή πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου, μετά από θεραπεία με δύο ή περισσότερα σχήματα που περιελάμβαναν πλατίνα, μελετήθηκαν σε μια Φάσης II, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (μελέτη 19). Η μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συντήρησης με ολαπαρίμπη χορηγούμενη μέχρι την εξέλιξη της νόσου με τη μη χορήγηση θεραπείας συντήρησης σε 265 (136 σε ολαπαρίμπη και 129 σε εικονικό φάρμακο) ασθενείς με ορώδη καρκίνο των ωοθηκών PSR που πέτυχαν ανταπόκριση (CR [πλήρη ανταπόκριση] ή PR [μερική ανταπόκριση]) επιβεβαιωμένη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST και/ή CA-125 όπως καθορίζονται από το Διεθνές Δίκτυο Ομάδων Γυναικολογικού Καρκίνου (Gynecologic Cancer InterGroup, GCIG) (μείωση των επιπέδων CA-125 κατά 50% τουλάχιστον σε σχέση με το τελευταίο δείγμα προ της θεραπείας, επιβεβαιωμένη μετά από 28 ημέρες) μετά την ολοκλήρωση δύο ή περισσοτέρων σχημάτων χημειοθεραπείας που περιελάμβανε πλατίνα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.0. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS (συνολική επιβίωση), το DCR (ποσοστό ελέγχου της νόσου) οριζόμενο ως CR/PR + SD (σταθερή νόσος), την HRQoL (σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής), και τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα.

Πραγματοποιήθηκαν επίσης διερευνητικές αναλύσεις του χρόνου έως την πρώτη επακόλουθη θεραπεία ή το θάνατο (TFST) και του χρόνου έως τη δεύτερη επακόλουθη θεραπεία ή το θάνατο (TSST- μια προσεγγιστική μεταβλητή για την εκτίμηση της PFS2).

Εντάχθηκαν μόνο οι PSR ασθενείς με νόσο μερικώς ευαίσθητη στην πλατίνα (πλατίνα - ελεύθερο διάστημα από 6 έως με 12 μήνες) και ασθενείς με νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα (πλατίνα - ελεύθερο διάστημα >12 μηνών) που είχαν ανταπόκριση μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς δεν έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ολαπαρίμπη ή άλλο αναστολέα PARP. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, με εξαίρεση το σχήμα ακριβώς πριν από την τυχαιοποίηση. Η επανέναρξη της θεραπείας με την ολαπαρίμπη δεν επετράπη μετά από εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (77%), δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας 2 έως 4. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη σε διάμεσο χρόνο 40 ημερών μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας χημειοθεραπείας με πλατίνα. Έλαβαν κατά μέσο όρο 3 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας (εύρος 2-11) και 2,6 προηγούμενες χημειοθεραπείες που περιελάμβαναν πλατίνα (εύρος 2-8). Το διάστημα ελεύθερο πλατίνας ήταν διάρκειας >12 μήνες στο 60% και >6-12 μήνες στο 40% των ασθενών. Η ανταπόκριση σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα ήταν πλήρης στο 45% και μερική στο 55% των ασθενών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, το 6% και το 5% αντίστοιχα των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως μπεβασιζουμάμπη.

Οι ασθενείς της ομάδας της ολαπαρίμπης συνέχισαν να λαμβάνουν θεραπεία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με εκείνες της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Ένα σύνολο 32 (23,5%) ασθενών έλαβαν θεραπεία για ≥2 χρόνια στην ομάδα της ολαπαρίμπης συγκριτικά με 5 (3,9%) ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Ένα σύνολο 18 (13,2%) ασθενών έλαβαν θεραπεία για ≥5 χρόνια στην ομάδα της ολαπαρίμπης συγκριτικά με 1 (0,8%) ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο της επιδεικνύοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον συνολικό πληθυσμό με αναλογία κινδύνου (HR) 0,35 (95% CI 0,25-0,49, p<0,00001 διάμεσος χρόνος 8,4 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 4,8 μηνών για το εικονικό φάρμακο). Στην τελική OS ανάλυση (αποκοπή δεδομένων (data cut off) [DCO] 9 Μαΐου 2016), με 79% ωρίμανση η αναλογία κινδύνου συγκρίνοντας την ολαπαρίμπη με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,73 (95% CI 0,55-0,95, p=0,02138 [δεν εκπληρώθηκε το προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας του <0,0095], διάμεσος χρόνος 29,8 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 27,8 μηνών για το εικονικό φάρμακο).

Η προγραμματισμένη ανάλυση υποομάδων μέσω της κατάστασης μετάλλαξης του BRCA διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έφεραν μετάλλαξη του BRCA (n=136, 51,3%) ήταν η υποομάδα που αποκόμισε το μεγαλύτερο κλινικό όφελος από τη μονοθεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη. Η ένταξη δεν απαιτούσε τεκμηριωμένη μετάλλαξη BRCA1/2 (για ορισμένους ασθενείς η κατάσταση μετάλλαξης του BRCA ανιχνεύθηκε αναδρομικά). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με όγκους που φέρουν σωματικές μεταλλάξεις BRCA ∙ 10 ασθενείς στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 10 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ορίστηκαν ως έχοντες μετάλλαξη των BRCA1/2 σωματικών κυττάρων. Δεν εφαρμόστηκε στρατηγική πολλαπλών δοκιμών για την ανάλυση υποομάδας.

Στις ασθενείς με μεταλλαγμένο BRCA (n=136) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση των PFS, TFST και TSST. Ο διάμεσος χρόνος βελτίωσης της PFS ήταν 6,9 μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου για τους ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη (HR 0,18, 95% CI 0,10-0,31, p<0,00001, διάμεσος 11,2 μήνες έναντι 4,3 μηνών). Η εκτίμηση της PFS εκ μέρους των ερευνητών ήταν σύμφωνη με μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική εκτίμηση της PFS. Στην τελική ανάλυση (DCO 9 Μαΐου 2016), ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας ή του θανάτου (TFST) ήταν 9,4 μήνες μεγαλύτερος για τους ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη (HR 0,33, 95% CI 0,22-0,49, p=<0,00001, διάμεσος χρόνος 15,6 μήνες έναντι 6,2 μηνών. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της δεύτερης επακόλουθης θεραπείας ή το θάνατο (TSST) ήταν 6,1 μήνες μεγαλύτερος για τους ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη (HR 0,43, 95% CI 0,29-0,64, p=0,00003, διάμεσος χρόνος 21,4 μήνες έναντι 15,3 μηνών. Για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της OS, η αναλογία κινδύνου για την ολαπαρίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,62 (95% CI 0,42-0,93, p=0,02140, διάμεσος χρόνος 34,9 μήνες έναντι 30,2 μηνών) (Πίνακας 2). Στην ομάδα θεραπείας με ολαπαρίμπη το 28,4% των ασθενών παρέμεινε στη θεραπεία για ≥2 χρόνια και το 14,9% για ≥5 χρόνια. Στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο, το 8,1% των ασθενών παρέμεινε στη θεραπεία για ≥2 χρόνια και το 1,6% για ≥5 χρόνια. Εντός του πληθυσμού με μετάλλαξη του BRCA, ο βαθμός ελέγχου της νόσου στις 24 εβδομάδες ήταν 57% και 24% για τους ασθενείς στις ομάδες της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου σχετικά με τα αναφερόμενα από τους ασθενείς συμπτώματα ή την HRQoL, όπως αυτή μετράται από τα ποσοστά βελτίωσης και επιδείνωσης του Δείκτη Συμπτωμάτων του Καρκίνου των Ωοθηκών FACT/NCCN FOSI [Functional Assessment of Cancer Therapy (Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής Θεραπείας)/ Εθνικό Εκτεταμένο Αντικαρκινικό Δίκτυο (NCCN) Ovarian Symptom Index, (FOSI)], του Δείκτη Εκβάσεων Μελέτης (Trial Outcome Index, TOI) και τη συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντινεοπλασματικής Θεραπείας-Καρκίνος Ωοθηκών (Functional Analysis of Cancer Therapy - Ovarian, FACT-O total).

Τα βασικά ευρήματα αποτελεσματικότητας από την Μελέτη 19 για ασθενείς με μεταλλαγμένο BRCA παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και τα Σχήματα 1 και 2.

PFS (DCO 30 Ιουνίου 2010)	N (συμβάντα/ασθενείς) (%)	Διάμεση PFS (μήνες)	HR	95% CI	τιμή p * (αμφίπλευρη)
Ολαπαρίμπη 400 mg bd	26/74 (35)	11,2	0,18	0,10-0,31	<0,00001
Εικονικό φάρμακο	46/62 (74)	4,3
TSST- μια προσέγγιση της PFS2 (DCO 09 Μαΐου 2016)
Ολαπαρίμπη 400 mg bd	53/74 (72)	21,4	0,43	0,29-0,64	0,00003
Εικονικό φάρμακο	56/62 (90)	15,3
OS (73% ωρίμανση δεδομένων) (DCO 09 Μαΐου 2016)
Ολαπαρίμπη 400 mg bd	49/74 (66)	34,9	0,62	0,42-0,93	0,02140
Εικονικό φάρμακοβ	50/62 (81)	30,2

Δεν εφαρμόστηκε στρατηγική πολλαπλών δοκιμών για την ανάλυση υποομάδας. α HR= Αναλογία κινδύνου. Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox με παράγοντες για τη θεραπεία, το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου υπό την αμέσως προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα, την αντικειμενική ανταπόκριση, την εθνοτική προέλευση, την ευαισθησία στην πλατίνα και την ανταπόκριση στην τελευταία θεραπεία με πλατίνα. β Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην υποομάδα μεταλλαγμένου BRCA (14/62, 22,6%) έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με αναστολέα PARP. N Αριθμός συμβάντων/αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, bd Δύο φορές ημερησίως, OS Συνολική επιβίωση, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, DCO Αποκοπή δεδομένων, TSST Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της δεύτερης επακόλουθης θεραπείας ή τον θάνατο.

Στη Μελέτη 19, 20 ασθενείς ταυτοποιήθηκαν ως φορείς σωματικής μετάλλαξης BRCA του όγκου (μετάλλαξη στον όγκο, αλλά φυσικός τύπος στα γεννητικά κύτταρα). Τα περιορισμένα δεδομένα για τους ασθενείς εκείνους που έφεραν σωματικές μεταλλάξεις BRCA του όγκου (sBRCA), δείχνουν ότι το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη, για τους οποίους αναφέρθηκαν επεισόδια εξέλιξης της νόσου ή θάνατοι, ήταν μικρότερο έναντι εκείνου για το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

	N συμβάντα/ασθενείς (%)
PFS
Ολαπαρίμπη 400 mg bd	3/10 (30%)
Εικονικό φάρμακο	8/10 (80%)
OS
Ολαπαρίμπη 400 mg bd	6/10 (60%)
Εικονικό φάρμακο	8/10 (80%)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lynparza σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα των ωοθηκών (εξαιρουμένων του ραβδομυοσαρκώματος και όγκων από γεννητικά κύτταρα) (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-LYNPARZA

expand_more

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση της ολαπαρίμπης υπό μορφή καψακίου, η απορρόφηση είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται συνήθως σε 1 έως 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά την πολλαπλή χορήγηση δεν παρατηρείται σημαντική συσσώρευση και οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός ~3 έως 4 ημερών.

Η συγχορήγηση με την τροφή επιβράδυνε το ρυθμό (καθυστέρηση tmax κατά 2 ώρες) και αύξησε ελάχιστα την έκταση της απορρόφησης της ολαπαρίμπης (αύξηση της AUC κατά περίπου 20%). Επομένως, συνιστάται να λαμβάνουν οι ασθενείς το Lynparza τουλάχιστον μια ώρα μετά από το γεύμα και στη συνέχεια να απέχουν από την κατανάλωση τροφής, για διάστημα τουλάχιστον 2 ωρών (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η in vitro δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι περίπου 82% στις κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις των 10 µg/ml. In vitro, η δέσμευση της ολαπαρίμπης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν δοσοεξαρτώμενη, το δεσμευμένο κλάσμα ήταν περίπου 91% στο 1 μg/ml, μειούμενο στο 82% στα 10 μg/ml και στο 70% στα 40 μg/ml. Σε διαλύματα κεκαθαρμένων πρωτεϊνών, το κλάσμα της δεσμευμένης με τη λευκωματίνη ολαπαρίμπης ήταν περίπου 56%, το οποίο ήταν ανεξάρτητο από τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης. Χρησιμοποιώντας την ίδια δοκιμασία ποσοτικού προσδιορισμού, το δεσμευμένο με την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη κλάσμα ήταν 29% στα 10 μg/ml με μία τάση μειωμένης δέσμευσης σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός

In vitro, τα CYP3A4/5 αποδείχθηκαν ότι είναι τα ένζυμα που ευθύνονται κατά κύριο λόγο για τον μεταβολισμό της ολαπαρίμπης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Μετά την από του στόματος χορήγησης 14C-ολαπαρίμπης σε θήλεις ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αποτέλεσε το μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα (70%) και ήταν το κύριο συστατικό που ανευρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα (15% και 6% της δόσης, αντίστοιχα). Ο μεταβολισμός της ολαπαρίμπης είναι εκτεταμένος. Το μεγαλύτερο μέρος του μεταβολισμού αποδόθηκε σε οξειδωτικές αντιδράσεις με μια σειρά συστατικών να υπόκεινται σε επακόλουθη γλυκουρονική ή θειική σύζευξη. Έως και 20, 37 και 20 μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα, η πλειονότητα των οποίων αντιπροσωπεύουν <1% του χορηγούμενου υλικού. Ένα τμήμα ανοικτού πιπεραζιν-3-ολικού δακτυλίου και δύο μονο-οξυγονωμένοι μεταβολίτες (κάθε ένας ~10%) ήταν τα μείζονα κυκλοφορούντα συστατικά, με τον ένα από τους δύο μονο-οξυγονωμένους μεταβολίτες να είναι επίσης ο κύριος μεταβολίτης στα απεκκρίματα (6% και 5% της ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα).

In vitro, η ολαπαρίμπη προκάλεσε χαμηλού βαθμού/καμία αναστολή των UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ή CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 και δεν αναμένεται να αποτελεί κλινικά σημαντικό χρονοεξαρτώμενο αναστολέα κάποιου από τα συγκεκριμένα ένζυμα CYP. Η ολαπαρίμπη ανέστειλε το UGT1A1 in vitro, ωστόσο, φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις φυσιολογικών μοντέλων δείχνουν ότι αυτό δεν έχει κλινική σημασία. In vitro, η ολαπαρίμπη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα απομάκρυνσης P-gp, ωστόσο, αυτό δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

In vitro δεδομένα δείχνουν επίσης ότι η ολαπαρίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ή του MRP2 και δεν αποτελεί αναστολέα των OATP1B3, OAT1 ή MRP2.

Αποβολή

Ακολούθως της χορήγησης εφάπαξ δόσης 14C-ολαπαρίμπης ~86% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μια περιόδου συλλογής 7-ημερών, ~44% στα ούρα και ~42% στα κόπρανα. Η πλειονότητα του υλικού απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε φαρμακοκινητική ανάλυση βάσει του πληθυσμού, η ηλικία της ασθενούς, το σωματικό βάρος ή η εθνοτική προέλευση (συμπεριλαμβανομένων Λευκών και Ιαπώνων ασθενών) δεν ήταν σημαντικές συμμεταβλητές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min), η AUC αυξήθηκε κατά 24% και η Cmax κατά 15% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min), η AUC αυξήθηκε κατά 44% και η Cmax κατά 26% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh), η AUC αυξήθηκε κατά 15% και η Cmax κατά 13% και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh), η AUC αυξήθηκε κατά 8% και η Cmax μειώθηκε κατά 13% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της ολαπαρίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ολαπαρίμπη είναι κυτταροτοξικός και αντικαρκινικός παράγοντας. Η ολαπαρίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη επιλεκτικών κυτταρικών σειρών όγκων in vitro και μειώνει την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα ξενoμοχευμάτων ποντικών ανθρώπινου καρκίνου, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνα. Το φάρμακο ασκεί αντικαρκινικές επιδράσεις σε κυτταρικές σειρές και μοντέλα όγκων ποντικών με ελλείψεις στα γονίδια BRCA1/2, ATM ή άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην ομόλογη ανασυνδυαστική επιδιόρθωση (HRR) της βλάβης του DNA και συσχετίζονται με την ανταπόκριση στην πλατίνα. Σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου, η ολαπαρίμπη επέδειξε αντικαρκινική δράση όταν χρησιμοποιήθηκε μόνη της, σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ή ακτινοθεραπεία. Η ολαπαρίμπη μπορεί να δράσει ως χημειοευαισθητοποιητής για να ενισχύσει την κυτταροτοξικότητα χημειοθεραπευτικών παραγόντων που προκαλούν βλάβη στο DNA, όπως οι αλκυλιούντες παράγοντες και τα φάρμακα που βασίζονται στην πλατίνα. Μπορεί επίσης να δράσει ως ραδιοευαισθητοποιητής, αποτρέποντας την επιδιόρθωση του DNA που διαμεσολαβείται από την PARP.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Οι πολυ(ADP-ριβόζη) πολυμεράσες (PARPs) είναι πολυλειτουργικά ένζυμα που αποτελούνται από 17 μέλη. Εμπλέκονται σε βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως η μεταγραφή του DNA και η επιδιόρθωση του DNA. Οι PARPs αναγνωρίζουν και επιδιορθώνουν τις κυτταρικές βλάβες του DNA, όπως οι θραύσεις μονής αλυσίδας (SSBs) και οι θραύσεις διπλής αλυσίδας (DSBs). Υπάρχουν διαφορετικά μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA για την επιδιόρθωση αυτών των βλαβών, συμπεριλαμβανομένου του μονοπατιού επιδιόρθωσης εκτομής βάσης (BER) για τα SSBs και της ομόλογης ανασυνδυασμού που εξαρτάται από την BRCA για τα DSBs. Η ολαπαρίμπη είναι ένας αναστολέας PARP: ενώ δρα στις PARP1, PARP2 και PARP3, η ολαπαρίμπη είναι ένας πιο εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας της NAD+ στην καταλυτική θέση των PARP1 και PARP2. Η αναστολή του μονοπατιού BER από την ολαπαρίμπη οδηγεί στη συσσώρευση μη επιδιορθωμένων SSBs, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό DSBs, η οποία είναι η πιο τοξική μορφή βλάβης του DNA. Ενώ η ομόλογη ανασυνδυασμός που εξαρτάται από την BRCA μπορεί να επιδιορθώσει τα DSBs σε φυσιολογικά κύτταρα, αυτό το μονοπάτι επιδιόρθωσης είναι ελαττωματικό σε κύτταρα με μεταλλάξεις BRCA1/2, όπως ορισμένα καρκινικά κύτταρα. Η αναστολή της PARP σε καρκινικά κύτταρα με μεταλλάξεις BRCA οδηγεί σε γονιδιωματική αστάθεια και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Αυτό το τελικό αποτέλεσμα αναφέρεται επίσης ως συνθετική θανατηφόρος, ένα φαινόμενο όπου ο συνδυασμός δύο ελλειμμάτων - αναστολή της δραστηριότητας της PARP και απώλεια της επιδιόρθωσης των DSBs από την HR - που είναι αλλιώς αβλαβή όταν είναι μόνα, οδηγούν σε επιζήμια αποτελέσματα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολαπαρίμπη-προκαλούμενη κυτταροτοξικότητα μπορεί να περιλαμβάνει την αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας της PARP και την αυξημένη δημιουργία συμπλεγμάτων PARP-DNA, οδηγώντας σε βλάβη του DNA και θάνατο καρκινικών κυττάρων.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ολαπαρίμπη απορροφάται ταχέως. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 300 mg ολαπαρίμπης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) (CV%) ήταν 5,4 μg/mL (32%) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 39,2 μg x h/mL (44%). Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 7,6 μg/mL (35%) και 49,2 μg x h/mL (44%), αντίστοιχα. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) είναι 1,5 ώρες. Μια δίαιτα υψηλή σε λιπαρά και υψηλή σε θερμίδες μπορεί να καθυστερήσει τον Tmax, αλλά δεν επηρεάζει σημαντικά την έκταση της απορρόφησης της ολαπαρίμπης.

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης, το 86% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μιας περιόδου συλλογής επτά ημερών, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών. Περίπου το 44% του φαρμάκου απεκκρίθηκε μέσω των ούρων και το 42% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Μετά από από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης σε γυναίκες ασθενείς, η αμετάβλητη ουσία αντιπροσώπευε το 15% και 6% της ραδιενέργειας στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.

Ο μέσος (± τυπική απόκλιση) φαινόμενος όγκος κατανομής της ολαπαρίμπης είναι 158 ± 136 L μετά από εφάπαξ δόση 300 mg.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ήταν 4,55 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η σύνδεση της ολαπαρίμπης με τις πρωτεΐνες είναι περίπου 82% in vitro. Σε διαλύματα καθαρών πρωτεϊνών, το κλάσμα της ολαπαρίμπης που συνδέεται με την αλβουμίνη ήταν περίπου 56% και το κλάσμα που συνδέεται με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη ήταν 29%.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ολαπαρίμπη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4/5 in vitro. Μετά από από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης σε γυναίκες ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αντιπροσώπευε το 70% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα. Η ολαπαρίμπη υφίσταται αντιδράσεις οξείδωσης καθώς και επακόλουθες αντιδράσεις συζεύξεως με γλυκουρονίδιο ή θειικό άλας. Στον άνθρωπο, η ολαπαρίμπη μπορεί επίσης να υποστεί υδρόλυση, υδροξυλίωση και αφυδρογόνωση. Ενώ ανιχνεύθηκαν έως και 37 μεταβολίτες της ολαπαρίμπης στο πλάσμα, στα ούρα και στα κόπρανα, οι περισσότεροι μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% της συνολικής χορηγηθείσας δόσης και δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι μια δακτυλιο-ανοιχτή πιπεραζινο-3-όλη και δύο μονο-οξυγονωμένοι μεταβολίτες. Η φαρμακοδυναμική δράση των μεταβολιτών είναι άγνωστη.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση σε ασθενείς με καρκίνο, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 6,10 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

WOH1JD9AR8

OLAPARIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης

Η ολαπαρίμπη είναι ένας Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης. Ο μηχανισμός δράσης της ολαπαρίμπης είναι ως Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης.

OLAPARIB

Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης [EPC]; Αναστολείς Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

6.10 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

82%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

23725625

Μοριακός τύπος

C24H23FN4O3

Μοριακό βάρος

434.5

IUPAC

4-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one

InChIKey

FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.