DOCETAXEL

Η Docetaxel πρέπει να χορηγείται σε μονάδες ειδικευμένες στην ενδοφλεβίως χορηγούμενη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Η χρήση της Docetaxel πρέπει να περιορίζεται σε αυτές τις μονάδες που διευθύνονται από ιατρό ειδικευμένο στην ογκολογία (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).

Συνιστώμενη δόση

Η δόση της docetaxel σε συμπαγή όγκο, στο καρκίνο του μαστού, στο καρκίνο των ωοθηκών, στο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου και στο καρκίνο του πνεύμονα μπορεί να προσαρμοστεί στην προηγούμενη φαρμακοκινητική έκθεση, η οποία συνιστάται στον πληθυσμό ( AUC=75 mg·h/L ), ενδοφλεβίως (βλ. Φαρμακοκινητικές). Με την προϋπόθεση ότι αυτό είναι ανεκτό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για το καρκίνο του προστάτη, όπου δύναται συνδυασμός με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη, το προτεινόμενο φαρμακοκινητικό σχήμα που συνιστάται είναι 75 mg/m2 από το στόμα, 12 ώρες, 2 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση Docetaxel (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η Docetaxel χορηγείται ως έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες.

Στο συμπληρωματικό θεραπεία αδενικού και θηλώδους καρκίνου του μαστού η συνιστώμενη δοσολογία Docetaxel είναι 100 mg/m2 χορηγούμενη 1 ώρα κάθε από την έγχυση 100 mg/m2 docetaxel και 1000 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης κάθε 3 κύκλους (δοσολογικό σχήμα TAC ) (βλ. παραγράφους Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής).

Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού η συνιστώμενη δόση Docetaxel ως μονοθεραπεία είναι 100 mg/m2.

Ως θεραπεία πρώτης γραμμής η Docetaxel χορηγείται σε δόση 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Doxorubicin ( 50 mg/m2 ).

Σε συνδυασμό με Trastuzumab η συνιστώμενη δόση Docetaxel είναι 100 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, με την Trastuzumab χορηγούμενη εβδομαδιαίως. Στην πιλοτική μελέτη, η αρχική έγχυση Docetaxel άρχισε την επομένη ημέρα από την πρώτη δόση Trastuzumab. Οι επόμενες δόσεις Docetaxel χορηγήθηκαν αμέσως μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης Trastuzumab, αφού η προηγηθείσα δόση Trastuzumab είναι καλά ανεκτή. Για τις δόσεις και το πρόγραμμα της Trastuzumab, βλ. την παραπάνω περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Trastuzumab.

Σε συνδυασμό με Capecitabine, η συνιστώμενη δόση Docetaxel είναι 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με 1250 mg/m2 Capecitabine δύο φορές ημερησίως ( μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα ) για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα διακοπής. Για τον υπολογισμό της δόσης Capecitabine σύμφωνα με το επιφάνεια σώματος, βλ. την παραπάνω περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Capecitabine.

Για το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα Στους ασθενείς που δεν είναι προβλεπόμενοι για χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 75 mg/m2 Docetaxel ακολουθούμενη από 75 mg/m2 Cisplatin για 30-60 λεπτά.

Για τη θεραπεία μετά από αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας που βασίζεται σε λευκοπλατίνη, η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2 ως μονοθεραπεία.

Για το καρκίνο του προστάτη Η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m2 Docetaxel. 10 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης χορηγούνται από το στόμα, 2 φορές ημερησίως, συνεχόμενα (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).

Ωτορινολαρυγγικός καρκίνος του στόματος

Η συνιστώμενη δόση Docetaxel είναι 75 mg/m2 ως έγχυση 1 ώρας, που ακολουθείται από Cisplatin 75 mg/m2 ως έγχυση 1 ώρας ( και τα δύο την πρώτη ημέρα ), που ακολουθείται από 5-Fluorouracil 500 mg/m2 ενδοφλεβίως που χορηγείται ως 24ωρη συνεχή έγχυση για 1 ημέρα, ξεκινώντας στο τέλος της έγχυσης Cisplatin. Η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας. Έπειτα από την θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ακτινοθεραπεία.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προληπτικό G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας (βλ. Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής).

Για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Οι ασθενείς θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ακτινοθεραπεία σε αντιστοιχία και κατάλληλα ανώτατα επίπεδα (πριν από την έγχυση Cisplatin και κατά από αυτή). Προληπτικά πρέπει να χρησιμοποιείται G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας. Όλοι οι ασθενείς που είναι στο σκέλος Docetaxel και στις δύο μελέτες, TAX 324 και TAX 323, έλαβαν προληπτική αντιβίωση.

• Δισεπίπεδη χημειοθεραπεία ασθενών ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX 324)

Για τη θεραπεία δισεπίπεδης κεφαλής και τραχήλου ( T3N0-2M0 ή T2N1-2M0 ), η συνιστώμενη δόση της Docetaxel είναι 75 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από Cisplatin 75 mg/m2 την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 5-Fluorouracil 500 mg/m2 την 1η: έως την 5η ημέρα ( και την πρώτη ημέρα ), που ακολουθείται από 5-Fluorouracil ως μία συνεχή έγχυση 24 ωρών την 1η ημέρα για 5 ημέρες. Αυτό το σχήμα χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας. Έπειτα από τη θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ακτινοθεραπεία.

• Δισεπίπεδη χημειοθεραπεία ασθενών ακολουθούμενη από βιοακτινοθεραπεία (TAX 324)

Για τη θεραπεία δισεπίπεδης ασθενών με τοπικά προχωρημένο (πρακτικά αναπόφευκτο, πιθανότητα ίασης μέσω χειρουργικής και επακόλουθης διατήρησης του οργάνου) κεφαλής και τραχήλου ( T2N0-2M0 ) (TAX 324), η συνιστώμενη δόση της Docetaxel είναι 75 mg/m2 ως ανωτέρω έγχυση διάρκειας 1 ώρας την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από Cisplatin 100 mg/m2 χορηγούμενη ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 5-Fluorouracil ως μία συνεχή έγχυση 7000 mg/m2 την 1η: έως την 4η ημέρα. Αυτό το σχήμα χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 2 κύκλους θεραπείας. Έπειτα από την θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να μεταβαίνουν σε βιοακτινοθεραπεία.

Σχετικά με τις ρυθμίσεις της δόσης της Cisplatin και της 5-Fluorouracil, βλ. τις αντίστοιχες περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά

Η Docetaxel πρέπει να διακοπεί όταν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 1.000 κύτταρα/mm3.

Σε ασθενείς οι οποίοι κατά τη θεραπεία με Docetaxel παρουσίασαν είτε αναπνευστική ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 100 κύτταρα/mm3 ) για περισσότερο από μία εβδομάδα, είτε βαρείες ή μη αναστρέψιμες δερματικές αντιδράσεις, είτε σοβαρή περιφερική νευροπάθεια, η δόση της Docetaxel θα πρέπει να μειώνεται από 100 mg/m2 σε 75 mg/m2 ή από 75 mg/m2 σε 50 mg/m2. Εάν ένας ασθενής δεν συνέβη να παρουσιάσει τις αντιδράσεις αυτές κατά τη χρήση 50 mg/m2, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Συμπληρωματική θεραπεία καρκίνου του μαστού

Το αναφερόμενο πρόγραμμα πρόληψης πρωτοπαθούς πρόγνωσης με G-CSF θα πρέπει να αναβληθεί στους ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία με Docetaxel, Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη (TAC) για καρκίνο του μαστού. Στους ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αναπνευστική ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη θα πρέπει να μειωθεί η δόση Docetaxel που λαμβάνουν στα 75 mg/m2 για όλους τους επόμενους κύκλους (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στους ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτωματική 2ου ή 4ου βαθμού θα πρέπει να μειωθεί η δόση στα 50 mg/m2.

Σε συνδυασμό με Cisplatin

Σε ασθενείς στους οποίους αρχικά η δόση ήταν 75 mg/m2 Docetaxel σε συνδυασμό με Cisplatin και των οποίων οι κατώτερες τιμές των αιματολογικών κατά τον προηγούμενο κύκλο της θεραπείας είναι ≤ 5.000 κύτταρα/mm3 ή σε ασθενείς που παρουσιάζουν αναπνευστική ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η δόση της Docetaxel στους επόμενους κύκλους πρέπει να μειωθεί σε 60 mg/m2. Σχετικά με την προσαρμογή της δόσης της Cisplatin, ανατρέξτε στην αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Σε συνδυασμό με Capecitabine

• Για τις τροποποιήσεις της δόσης της capecitabine, βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Capecitabine.
• Για ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν την πρώτη αμβλεία τοξικότητα βαθμού 2, η οποία αποσιωπάται κατά την απόλυτη έκθεση με Docetaxel/Capecitabine, η έκθεση πρέπει να καθυστερήσει μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε βαθμό 0-1 και να συνέχιζε με πρόγραμμα του 75% της αρχικής δόσης.
• Για ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν τη βαρύτερη αμβλεία τοξικότητα βαθμού 2 ή την πρώτη αμβλεία τοξικότητα βαθμού 3, οποιαδήποτε χρονική περίοδο κατά τη διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου, η θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει μέχρι η τοξικότητα να υποχωρήσει σε βαθμό 0-1, και μετά θα πρέπει να επανεκκινηθεί η θεραπεία με 55 mg/m2 Docetaxel.
• Για κάθε απόλυτου αμβλεία τοξικότητας ή για κάθε τοξικότητα βαθμού 4, η δόση της Docetaxel θα πρέπει να διακοπεί.

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της Trastuzumab, βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Trastuzumab.

Σε συνδυασμό με Cisplatin και 5-Fluorouracil

Εάν παρουσιαστεί απαιτούμενη αναπνευστική ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη ανεξάρτητα από τη χρήση G-CSF, η δόση της Docetaxel θα πρέπει να αναβαθμιστεί από 75 mg/m2 σε 60 mg/m2. Εάν παρουσιαστούν απόλυτα απαιτούμενα επεισόδια αμβλείας ουδετεροπενίας, η δόση της Docetaxel θα πρέπει να μειωθεί από 60 σε 45 mg/m2. Σε περίπτωση θρομβοπενίας σταδίου 4 η δόση Docetaxel θα πρέπει να αναβαθμιστεί από 75 mg/m2. Δεν θα πρέπει να επανεκκινηθεί σε ασθενείς απολύτως επίμονοια που τα ουδετερόφιλα επανέλθουν σε επίπτωση ≥ 1.000 κύτταρα/mm3 και τα αιμοπετάλια επανέλθουν στο επίπτωση των ≥ 100.000 κύτταρα/mm3. Διακόψτε τη θεραπεία εάν αυτές οι τοξικότητες ασσονούν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Συνιστώμενες δοσολογικές τροποποιήσεις για τοξικότητες σε ασθενείς υπό αγωγή με Docetaxel σε συνδυασμό με Cisplatin και 5-Fluorouracil (TCF):

Για τις προσαρμογές της δόσης στο Cisplatin και στον 5-Fluorouracil, βλ. την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Στις πιλοτικές μελέτες TAX 324, σε ασθενείς οι οποίοι ανέπτυξαν απειλητική ουδετεροπενία ( συμπεριλαμβανομένων παρατεταμένης ουδετεροπενίας, αναπνευστικής ουδετεροπενίας ή λοίμωξης ), υπήρχε σύσταση για τη χρήση G-CSF για την περίοδο προφυλακτικής κάλυψης (π.χ. ημέρα 5-12) σε όλους τους απολύτως κύκλους.

Ειδικές κατηγορίες πληθυσμών

Ασθενείς με ηπατική βλάβη

Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα για την Docetaxel ως μονοθεραπεία 100 mg/m2, σε ασθενείς με αύξηση τρεις φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (AST και/ή ALT) τρεις φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (ALP) και τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης 2,2 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, η προτεινόμενη δοσολογία της Docetaxel είναι 75 mg/m2 (βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης στο πλάσμα ≥ 2,2 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα και τιμές AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης 3,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η Docetaxel δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική βλάβη που έλαβαν θεραπεία docetaxel σε συνδυασμό.

Σε συνδυασμό με Cisplatin και 5-Fluorouracil για τη θεραπεία ασθενών με αδαμοκυτταρικό καρκίνο του στόματος, η πιλοτική κλινική μελέτη απέκλεισε ασθενείς με AST και/ή ALT > 1,5 x ULN και/ή αλκαλική φωσφατάση > 2,5 x ULN, και χολερυθρίνη > 1 x ULN. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να συσταθεί μείωση της δόσης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται η Docetaxel εκτός αν αναγκαίο.

Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία υπό αγωγή με Docetaxel σε συνδυασμό στις άλλες ενδείξεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της docetaxel στο ρινοφαρυγγικό καρκίνο σε παιδιά ηλικίας από 7 μηνών έως κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχει ειδική χρήση της docetaxel στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις του καρκίνου του μαστού, του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του προστάτη, του γαστρικού καρκινώματος και του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, εξαιρουμένου του λιγότερου διαφοροποιημένου ρινοφαρυγγικού καρκινώματος τύπου II και III.

Ηλικιωμένοι

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, δεν προέκυψε η ανάγκη ειδικών οδηγιών για τη χρήση της Docetaxel σε υπερήλικους.

Κατά τον συνδυασμό με Capecitabine, σε ασθενείς 60 ετών και άνω, συνιστάται μείωση της αρχικής δόσης της Capecitabine στο 80% (βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Capecitabine).

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Το OXEN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αρχικό αριθμό ουδετερόφιλων < 1,5 x 10^9/L.
• Το OXEN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς επίσης και για υπερβολική χολερυθρίνη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Επίσης, ισχύουν οι αντενδείξεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όταν αυτά συνδυάζονται με OXEN.

Στον καρκίνο του μαστού και στον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία συνίσταται στην από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg ανά ημέρα (π.χ. 8 mg δύο φορές την ημέρα), για 3 ημέρες πριν από τη χορήγηση του OXEN, εκτός αν αυτή αντενδείκνυται, δύναται να περιορίσει τον κατακράτηση υγρών και τη σοβαρότητα αυτής, καθώς επίσης και τη σοβαρότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Στον καρκίνο του προστάτη, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή είναι δεξαμεθαζόνη, από του στόματος, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση OXEN (βλ. Δοσολογία).

Αιματολογία

Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή αναστρέψιμη ανεπιθύμητη ενέργεια του OXEN. Ο αριθμός των ουδετερόφιλων πρέπει να ελέγχεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με OXEN, ιδιαίτερα σε ασθενείς στους οποίους έχει προηγηθεί εκτεταμένη αντιανεοπλασματική φαρμακευτική αγωγή. Κατά τη διάρκεια της αγωγής με OXEN πρέπει να διεξάγονται συχνά πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις. Το OXEN θα πρέπει να επανεκκινείται σε ασθενείς όταν ο αριθμός των ουδετερόφιλων επανέλθει σε επίπεδα > 1.500/mm^3 (βλ. Δοσολογία).

Σε περίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (≤ 500 ουδετερόφιλα/mm^3 για μία εβδομάδα ή περισσότερο) κατά την έναρξη συνδυαστικής αγωγής με OXEN, συνιστάται μείωση της δοσολογίας για τους επόμενους κύκλους θεραπείας ή η χρήση κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής για την αντιμετώπισή της (βλ. Δοσολογία).

Σε ασθενείς υπό αγωγή με OXEN σε συνδυασμό με CISPLATIN και fluorouracil (ECF), αναφέρεται ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη συχνότερα σε γενικότερο πληθυσμό όταν οι ασθενείς λαμβάνουν προληπτικά G-CSF. Ασθενείς υπό αγωγή με ECF θα πρέπει να λαμβάνουν προληπτικά G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος επιπλοκών λόγω ουδετεροπενίας (αναπύρωση ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Ασθενείς που λαμβάνουν ECF θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε ασθενείς υπό αγωγή με OXEN σε συνδυασμό με trastuzumab (HER2) και capecitabine (TYKERB), αναφέρεται ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενική λοίμωξη συχνότερα σε γενικότερο πληθυσμό όταν οι ασθενείς λαμβάνουν προληπτικά G-CSF. Για την αποφυγή χορήγησης προληπτικής αγωγής με G-CSF θα πρέπει να αναζητάται σε ασθενείς που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με TYKERB για τον καρκίνο του μαστού προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος επιπλοκών λόγω ουδετεροπενίας (αναπύρωση ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Ασθενείς που λαμβάνουν TYKERB θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης έγχυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να παρατηρηθούν μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της χορήγησης του OXEN, συνεπώς θα πρέπει να είναι διαθέσιμα τα απαραίτητα μέσα για την αντιμετώπιση υπότασης και βρογχόσπασμου.

Στην περίπτωση εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας, τα ήπια συμπτώματα, όπως έξανθημα ή εντοπισμένες δερματικές αντιδράσεις, δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, σοβαρές αντιδράσεις, όπως σοβαρή υπόταση, βρογχόσπασμος ή γενικευμένο οίδημα/ερύθημα, απαιτούν άμεση διακοπή της χορήγησης του OXEN και κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας δεν θα πρέπει να υποβληθούν ξανά σε αγωγή με OXEN.

Δερματικές αντιδράσεις

Παρατηρήθηκαν ανεπανόρθωτες δερματικές αλλαγές των άκρων (πέλματα των χεριών και πατούσες των ποδιών) με οίδημα ακολουθούμενο από απολέπιση. Αναφέρθηκαν σοβαρά συμπτώματα, όπως ελκώματα ακολουθούμενα από απολέπιση, τα οποία οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της αγωγής με OXEN (βλ. Δοσολογία).

Κατακράτηση υγρών

Ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών (π.χ. πλευριτική συλλογή ή διάχυτο) περικαρδιακή συλλογή (διάχυτο ή διάχυτο) και ασκίτης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς που τους χορηγείται 100 mg/m^2 OXEN ως μονοθεραπεία και που έχουν τιμές τρανσαμινασών (ALT ή AST) ≥ 1,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και ταυτόχρονα εμφανίζουν τιμές αλκαλικής φωσφατάσης ≥ 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN), υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών αναστρέψιμων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως θανάσιμος λευκός πυρήνας, περιλαμβανομένης σηψαιμίας και γαστρεντερικής αιμορραγίας που μπορεί να είναι θανατηφόρα, αναπνευστικών διαταραχών, απώλειας, θρομβοπενίας, στοματίτιδας και αδυναμίας. Συνεπώς, η προτεινόμενη δοσολογία του OXEN σε ασθενείς με υψηλές τιμές στις εξετάσεις που διεξάγονται για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας (SGOT/GPT) είναι > 1,5 φορές και αυτές οι εξετάσεις (SGOT/GPT) πρέπει να διεξάγονται στην αρχή της θεραπείας και πριν την έναρξη κάθε κύκλου (βλ. Δοσολογία).

Σε ασθενείς με υψηλές τιμές χολερυθρίνης στο πλάσμα και/ή τιμές ALT και AST > 3,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και οι οποίοι ταυτοχρόνως εμφανίζουν τιμές αλκαλικής φωσφατάσης = 6 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δόση και η OXEN δεν θα πρέπει να χορηγείται, εκτός αν είναι απολύτως αντενδεδειγμένο. Σε συνδυασμό με CISPLATIN και fluorouracil για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στομάχου, στην κεντρική κλινική μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ALT και/ή AST ≥ 1,5 X ULN και ALP ≥ 2,5 X ULN, και χολερυθρίνη ≥ 1 X ULN. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να συσταθεί δόση και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται η OXEN εκτός αν αντενδείκνυται αυστηρά. Δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με OXEN σε άλλες ενδείξεις.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία για ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας που έλαβαν θεραπεία με OXEN.

Νευρικό σύστημα

Η ανάπτυξη σοβαρής, περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Καρδιοτοξικότητα

Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν OXEN σε συνδυασμό με TRASTUZUMAB, ιδιαιτέρα μετά από χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνες (π.χ. EPIRUBICIN ή DOXORUBICIN). Αυτή μπορεί να είναι μέτρια ή σοβαρή και είναι δυνατόν να είναι θανατηφόρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Όταν οι ασθενείς υποβάλλονται για θεραπεία με OXEN σε συνδυασμό με TRASTUZUMAB θα πρέπει να υποβάλλονται σε αρχική αξιολόγηση της καρδιάς. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις μήνες), προκειμένου να βοηθηθεί στην αναγνώριση ασθενών που αναπτύσσουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για περισσότερες λεπτομέρειες ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος που αναφέρεται στην TRASTUZUMAB.

Οφθαλμικές διαταραχές

Κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (CMO) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν OXEN. Ασθενείς με απροσδιόριστη όραση θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Σε περιπτώσεις που διαγνωστεί CMO, η αγωγή με OXEN θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Άλλες προειδοποιήσεις

Πρέπει να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας τόσο από τους άνδρες όσο και από τις γυναίκες και για τους άνδρες τουλάχιστον για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Η ταυτόχρονη χρήση OXEN με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουνιβίρη, τελιθρομυκίνη, και βορικοναζόλη) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επιπρόσθετες προφυλάξεις ως προς τη χρήση σε συμπληρωματική θεραπεία καρκίνου του μαστού

• Μυελοκαταστολή Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν επιπλοκές μυελοκαταστολής (παρατεταμένη μυελοκαταστολή, αναπύρωση μυελοκαταστολή ή λοίμωξη) θα πρέπει να διακόπτεται η χρήση G-CSF και η μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

• Γαστρεντερικές αντιδράσεις Συμπτώματα όπως πρώιμος κοιλιακός πόνος και ευαισθησία, πυρετός, διάρροια με ή χωρίς ουδετεροπενία μπορεί να είναι πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής τοξικότητας από το γαστρεντερικό και πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται άμεσα.

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και κατά την περίοδο παρακολούθησης.

  Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με το σχήμα TYKERB για καρκίνο του μαστού με βαθείς όγκους, ο κίνδυνος ΣΚΑ είναι ιδιαίτερα υψηλότερος κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου μετά την αγωγή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).

Ηλικιωμένοι

Σε μια μελέτη για καρκίνο του προστάτη, από τους 333 ασθενείς στους οποίους χορηγείτο OXEN κάθε 3 εβδομάδες, οι 20% ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι και οι 7% ασθενείς ήταν ηλικίας 80 ετών ή μεγαλύτεροι. Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείτο η OXEN κάθε 3 εβδομάδες, η εμφάνιση αλλαγών των νυχιών που σχετίζονται με τη θεραπεία εμφανίστηκε σε ποσοστό > 10% των ασθενών που ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι έναντι των νεότερων ασθενών. Η εμφάνιση πυρετού, διάρροιας, αναιμίας και περιφερικής νευροπάθειας που σχετίζονται με τη θεραπεία εμφανίστηκε σε ποσοστό > 10% των ασθενών που ήταν ηλικίας 80 ετών ή μεγαλύτεροι έναντι των εκείνων που ήταν ηλικίας μικρότερης των 75 ετών.

Μεταξύ των 500 (337 ασθενείς από τη μελέτη III και 163 ασθενείς από τη μελέτη II) ασθενών υπό αγωγή με OXEN σε συνδυασμό με CISPLATIN και fluorouracil στη μελέτη για τον καρκίνο του στομάχου, 24% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι και 4% ασθενείς ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Η εμφάνιση των σοβαρών αναστρέψιμων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους. Η εμφάνιση των παρακάτω αναστρέψιμων ανεπιθύμητων ενεργειών (όλες οι βαθμίδες): λήθαργος, στοματίτιδα, ουδετεροπενική λοίμωξη που παρουσιάστηκε σε ποσοστό > 10%, ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς υπό αγωγή με ECF θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός της Docetaxel μπορεί να τροποποιηθεί από την ταυτόχρονη χρήση ουσιών οι οποίες επάγουν, αναστέλλουν ή μεταβολίζονται ( και επομένως μπορεί να προκαλέσουν ανταγωνιστική αναστολή του ενζύμου ) από το κυτόχρωμα CYP3A4. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση της Docetaxel με τα προαναφερθέντα φαρμακευτικά προϊόντα, διότι υπάρχει πιθανότητα σημαντικής αλληλεπίδρασης.

Στην περίπτωση συγχορήγησης με αναστολείς του CYP3A4, η έκθεση αναπνευστικών αντιδράσεων από την Docetaxel μπορεί να αυξηθεί, ως αποτέλεσμα του μειωμένου μεταβολισμού. Εάν η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, και βορικοναζόλη ) δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση και μία προσαρμογή της δοσολογίας της Docetaxel μπορεί να είναι κατάλληλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 8 ασθενείς, η συγχορήγηση Docetaxel με τον ισχυρό CYP3A4 αναστολέα κετοκοναζόλη οδηγεί σε μία σημαντική αύξηση στην κάθαρση Docetaxel κατά 49%.

Η Docetaxel συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( >95% ). Ενώ και η πιθανότητα DE (φαρμακοκινητικής) αλληλεπίδρασης της Docetaxel με τους ισχυρότερους συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν έχει διαρευνήσει ακόμα, DE (κλινικά) μελέτες αλληλεπίδρασης της Docetaxel με παράγοντες που συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, όπως Erythromycin, Dexamethasone, Tamoxifen, Paclitaxel, Vinblastine, Digoxin, Prednisolone και Estradiol, έχουν δείξει ότι δεν επηρεάζουν την πρωτεϊνική σύνδεση της Docetaxel. Επιπροσθέτως, η Dexamethasone δεν επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνδεση της Docetaxel. Η Docetaxel δεν επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνδεση της διγιτοξίνης.

Οι φαρμακοκινητικές της Docetaxel, της Doxorubicin και της Κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγησή τους. Περιορισμένα δεδομένα από μία μη αλλαγμένη μελέτη όταν ανιχνεύτηκε μία αλληλεπίδραση μεταξύ της Docetaxel και της Epirubicin. Κατά τον συνδυασμό με Docetaxel, η κάθαρση της Epirubicin ήταν κατά 20% περίπου υψηλότερη συγκρινομένη με τις τιμές που ήταν αναφερόμενες κατά τη μονοθεραπεία με Epirubicin.

Η φαρμακοκινητική της Docetaxel σε παρουσία πρεδνιζόνης μελετήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η Docetaxel μεταβολίζεται από το CYP3A4 ενώ η πρεδνιζόνη είναι γνωστό ότι επάγει το CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της Docetaxel.

Περίληψη των χαρακτηριστικών ασφαλείας για όλες τις ενδείξεις

Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν ότι είναι πιθανό ή δυνατό να συνέβησαν με τη χρήση της Docetaxel συλλέχθηκαν από:

• 70S72 ασθενείς που έλαβαν 100 mg/m2 Docetaxel ως μονοθεραπεία, αντίστοιχα.
• 218 ασθενείς που έλαβαν Docetaxel σε συνδυασμό με Doxorubicin.
• 402 ασθενείς που έλαβαν Docetaxel σε συνδυασμό με Cisplatin.
• 82 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με την Docetaxel σε συνδυασμό με την Trastuzumab.
• 211 ασθενείς που έλαβαν Docetaxel σε συνδυασμό με Capecitabine.
• 228 ασθενείς που έλαβαν Docetaxel σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη ( παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή).
• 7.285 ασθενείς ( 844 και 125 από την TAX 324 και την TKPNYR 3001 αντίστοιχα ) που έλαβαν Docetaxel σε συνδυασμό με Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη ( παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή).
• 100 ασθενείς με ωτορινολαρυγγικό καρκίνο (227 ασθενείς από την μελέτη φάσης III και 88 ασθενείς από τη μελέτη φάσης II) που λάμβαναν Docetaxel σε συνδυασμό με Cisplatin και 5-Fluorouracil ( εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με την θεραπεία αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ανεπιθύμητες αυτές περιγράφονται χρησιμοποιώντας τα “Κριτήρια Συνόψισης Τοξικότητας” του NCI (NCI Cancer Institute) ( βαθμός 2 - 3, βαθμός 3 - 4, βαθμός 4 - 5 ), την ορολογία COSTART και WHOART. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές ( ≥1/10 ), συχνές ( ≥1/100: και ≤1/10 ), όχι συχνές ( ≥1/1000: και ≤1/100 ), σπάνιες ( ≥1/10000: και ≤1/1000 ), πολύ σπάνιες ( ≤1/10000 ), μη γνωστές ( δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αυτές οι κατηγορίες συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις της Docetaxel μόνο είναι: ουδετεροπενία ( η οποία ήταν αντιστρεπτή και μη-απασχολητική. Ο διάμεσος χρόνος για την πτώση στην αλοιφιστική τιμή ήταν 7 ημέρες και η διάρκεια της σοβαρής ουδετεροπενίας ( ≥100 ουδετερόφιλα/mm3 ) ήταν 8 ημέρες ), αναιμία, αλωπεκία, ναυτία, εμετός, στοματίτιδα, διάρροια και αίσθημα κόπωσης. Η σοβαρότητα των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών της Docetaxel μπορεί να αυξηθεί όταν η Docetaxel χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους φαρμακοθεραπευτικούς παράγοντες.

Για το συνδυασμό με την Trastuzumab, παρουσιάστηκαν οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (όλες οι βαθμοί) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥10%. Παρατηρήθηκαν αυξημένο ποσοστό σοβαρών αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών ( 40% έναντι 21% ) και αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ( 24% έναντι 21% ) στο σκέλος του συνδυασμού με την Trastuzumab συγκρινομένη με την Docetaxel ως μονοθεραπεία.

Για το συνδυασμό με Capecitabine, παρουσιάστηκαν οι συχνότερες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με την αγωγή ( ≥1% ) και αναφέρθηκαν σε μία δοκιμή φάσης III σε ασθενείς με καρκίνο μαστού στους οποίους είχε αποτύχει η θεραπεία με ανθρακυκλίνες (βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην Capecitabine).

Οι παρακάτω αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται συχνά με Docetaxel:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που γενικά εμφανίζονται λίγα λεπτά μετά την έναρξη της έγχυσης της Docetaxel και συνήθως ήταν ήπιες έως μέτριες. Τα συχνότερα αναφερόμενα συμπτώματα είναι ρίγη, αναψυκτικά με ή χωρίς κνησμό, σφίξιμο στο στήθος, οσφυαλγία, δύσπνοια και πυρετός ή φλεγμονή. Οι σοβαρές αντιδράσεις χαρακτηρίστηκαν από υπόταση και/ή βρογχόσπασμο ή γενικευμένα αναψυκτικά/ερυθήματα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Η εμφάνιση σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί ελάττωση της δόσης (βλ. παραγράφους Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Συχνά έως μέτρια νευροαισθητηριακά σημεία που χαρακτηρίζονται από παραισθησία, δυσαισθησία ή άλλου συμπεριλαμβανομένου αισθήματος καύσου. Νευροκινητικά φαινόμενα που χαρακτηρίζονται κυρίως από αδυναμία.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αναστρέψιμες δερματικές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν γενικά ως ήπιες ή μέτριες. Οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονται από αναψυκτικά στο οποία συμπεριλαμβανομένων εντοπισμένα αναψυκτικά κυρίως στα χέρια και στα πόδια (συμπεριλαμβανομένου σοβαρού συνδρόμου χείρας-ποδιού), όπως επίσης και στους βραχίονες, το πρόσωπο ή το θώρακα και συχνά συνοδεύονται από κνησμό. Γενικά τα αναψυκτικά εμφανίζονται εντός μίας εβδομάδας από την έγχυση Docetaxel. Λιγότερα συχνά αναφέρονται σοβαρά συμπτώματα, όπως αναψυκτικά ακολουθούμενα από απολέπιση, τα οποία σπανίως οδηγούσαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της αγωγής με Docetaxel (βλ. παραγράφους Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Σοβαρές διαταραχές στα νύχια που χαρακτηρίζονται από υποχώρηση ή υπερχώρηση και ορισμένες φορές από άλγος και ονυχόλυση.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης

Οι αντιδράσεις της δόσης έγχυσης ήταν γενικά ήπιες και συμπεριλαμβάνονταν υπερένταση, φλεγμονή, ερυθρότητα ή ξηρότητα του δέρματος, φλεβίτιδα ή αιμάτωμα και φλεβική απόφραξη. Όπως αναφέρεται κατακράτηση υγρών συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως περιφερικό οίδημα και λιγότερο συχνά υποκειμενικό οίδημα, περικαρδιακό οίδημα, ασκίτης και αύξηση βάρους. Το περιφερικό οίδημα συνήθως αρχίζει από τα κάτω άκρα και μπορεί να γενικευθεί μαζί με αύξηση βάρους 2 κιλών ή παραπάνω. Η κατακράτηση υγρών είναι αναστρέψιμη όσο αφορά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 100 mg/m2 ως μονοθεραπεία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 100 mg/m2 ως μονοθεραπεία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: Αιμορραγική ανεμία συνδεόμενη με Grade 3-4 θρομβοπενία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Δεδομένα αναστρεψιμότητας είναι διαθέσιμα για το 12,2% των ασθενών που ανέπτυξαν νευροτοξικότητα κατά τη χρήση μονοθεραπείας Docetaxel 100 mg/m2. Αυτές οι καταστάσεις αναστράφηκαν αυτόματα εντός 2 μηνών.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες: Μία περίπτωση αλωπεκίας, η οποία δεν ήταν αναστρέψιμη στο τέλος της μελέτης. Το 58% των δερματικών αντιδράσεων ήταν αναστρέψιμες μέσα σε 21 ημέρες.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης Η διάμεση διάρκεια ήταν της κατακράτησης υγρών ήταν περίπου 7000 mg/m2 και ο διάμεσος χρόνος ήταν την αναστροφή της κατακράτησης υγρών ήταν 75,4 εβδομάδες (εύρος 0: έως 42 εβδομάδες). Η μέτρια και σοβαρή κατακράτηση υγρών καθυστερεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αγωγή (μέση διάμεση διάρκεια: 878,8 mg/m2) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αγωγή (μέση διάμεση διάρκεια: 488,8 mg/m2). Αντιθέτως, δεν αναφέρθηκαν σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια των πρώτων κύκλων της θεραπείας.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα για το Docetaxel 75 mg/m2 ως μονοθεραπεία

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 100 mg/m2 σε συνδυασμό με Trastuzumab

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Capecitabine

Καρδιακές διαταραχές Συμπτωματική καρδιακή ανακοπή αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν Docetaxel μαζί με Trastuzumab συγκρινομένη με 0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Docetaxel ως μονοθεραπεία. Στο σκέλος της Docetaxel μαζί με Trastuzumab, ποσοστό 34% εμφάνισε ανθρακυκλίνες ή επικουρική θεραπεία σε σύγκριση με ποσοστό 12% στο σκέλος της Docetaxel ως μονοθεραπεία.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: Η αιματολογική τοξικότητα ήταν αυξημένη στους ασθενείς που λάμβαναν Trastuzumab και Docetaxel συγκρινομένη με την Docetaxel ως μονοθεραπεία (22% ουδετεροπενία Grade 3-4 έναντι 22%, ανεξάρτητα των κριτηρίων NCI-UAU). Αυτό είναι πιθανό να οφείλεται στην υπόθεση ότι η Docetaxel μόνη της σε δόση 100 mg/m2 είναι γνωστό ότι οδηγεί σε ουδετεροπενία στο 88% των ασθενών, 75% Grade 4, με βάση τις χαμηλότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συχνότητα εμφάνισης αναπνευστικής ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικής λοίμωξης επίσης αυξήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν Taxane μαζί με Docetaxel (21% έναντι 28% των ασθενών που λάμβαναν Docetaxel ως μονοθεραπεία).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του μαστού για το Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Capecitabine

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο του προστάτη για το Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Prednisone ή Prednisolone

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στην επικουρική θεραπεία με Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου για το Docetaxel 75 mg/m2 σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις, και μη καθορισμένες (περιλαμβάνονται καρκίνοι και πολύποδες) Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής μυελοτοξικής λευκοπενίας και μυελοπλαστικού συνδρόμου σχετιζόμενες με Docetaxel όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους φαρμακοθεραπευτικούς παράγοντες και/ή ακτινοθεραπεία.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Αναφέρθηκαν καταστάσεις του μυελού των οστών και άλλες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Όπως αναφέρεται διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC), συχνά σε συνδυασμό με σήψη ή πολυοργανική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όπως αναφέρεται ορισμένες περιπτώσεις αναφυλακτικής καταπληξίας, μερικές φορές θανατηφόρας.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κατά τη χρήση Docetaxel που παρατηρήθηκε σπάνια περιπτώσεις σπασμών ή παροδικής απώλειας της συνείδησης. Οι αντιδράσεις αυτές εμφανίζονταν μερικές φορές κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Διαταραχές των οφθαλμών Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παροδικών διαταραχών της όρασης (λάμψεις, σκοτοδίνη) οι οποίες κατά κανόνα εμφανίστηκαν κατά την έγχυση του φαρμακευτικού προϊόντος και σε συνδυασμό με αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της έγχυσης.

Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις δακρύρροιας με ή χωρίς επιπεφυκίτιδα καθώς και περιπτώσεις απόφραξης του δακρυϊκού πόρου μόνιμης έως την εμφάνιση υποτροπιαζόντων δακρύων.

Διαταραχές του αυτιού και του λαβυρίνθου Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ωτοτοξικότητας, απώλειας της ακουστικής οξύτητας και/ή κώφωση.

Καρδιακές διαταραχές Όπως αναφέρεται σπάνια περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Αγγειακές διαταραχές Σπάνια έχουν αναφερθεί φλεβική θρομβοεμβολική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και περιπτώσεις διάμεσης πνευμονίτιδας και πνευμονικής ίνωσης, μερικές φορές θανατηφόρας, που αναφέρεται σπάνια. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα ακτινοθεραπεία.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αφυδατωμένης αγχωτικής και συνοδευόμενης γαστρεντερικών συμπτωμάτων, διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, ισχαιμικής κολίτιδας, κολίτιδας και ουδετεροπενικής εντεροκολίτιδας. Σπάνια αναφέρονται περιπτώσεις ειλεού και εντερικής απόφραξης.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής τοξικότητας, μερικές φορές θανατηφόρας κυρίως σε ασθενείς με προϋπάρχουσες διαταραχές του ήπατος.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί με Docetaxel περιπτώσεις δερματικού ερυθηματώδους λύκου και βλιστεροειδούς ερυθήματος, όπως πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να συνέβαλαν άλλοι παράλληλοι παράγοντες στην ανάπτυξη αυτών των φαινομένων. Αναφέρθηκαν μεταβολές των ονύχων με σκληροδερμία, των οποίων συνήθως προηγούνταν το περιφερικό οίδημα που αναφέρθηκε με την Docetaxel.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική ανεπάρκεια που αναφέρθηκε. Σε περίπου 20% αυτών των περιπτώσεων δεν υπήρχαν προϋπάρχοντες κίνδυνοι για νεφρική ανεπάρκεια όπως συμφορητική νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και γαστρεντερικών διαταραχών.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης Αντιδράσεις ανάκλησης από ακτινοβολία αναφέρθηκαν σπανίως.

Η κατακράτηση υγρών δεν συνοδευόταν από οξεία περιφερική ή υπόταση. Αφυδάτωση και πνευμονικό οίδημα σπάνια αναφέρθηκαν.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα αναπνευστικά ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά νεοπλασμάτων καλοήθη και μη καθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χρήση άλλων κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων είναι σημαντική. Επιτρέπεται τη συνεχή παρακολούθηση της εμφάνισης δευτερογενών όγκων/καρκίνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας να αναφέρουν οποιαδήποτε πιθανή αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια στον Οργανισμό.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το δυνητικό όφελος από τη χρήση του [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] πρέπει να σταθμίζεται έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο. Δεν συνιστάται η χρήση του [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] κατά την κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και λαμβάνουν [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ], πρέπει να αποφεύγεται η εγκυμοσύνη και να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη σε περίπτωση που αυτό συμβεί.

Θηλασμός

Το [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] είναι μία λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως, λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο νεογνό, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη χρήση του [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ].

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Πρέπει να χρησιμοποιείται μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Σε αρσενικούς αρουραίους, το [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] παρουσίασε γονιμοτοξικότητα και μπορεί να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Επομένως, σε άνδρες που λαμβάνουν [ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ] συνιστάται να μην αποκτούν παιδιά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία και να ζητήσουν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD02

Μηχανισμός δράσης

Η Docetaxel είναι αντινεοπλασματικός παράγοντας που προάγει τη σύνθεση της τουμπουλίνης σε σταθερούς μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την αποδιάταξή τους, προκαλώντας σημαντική ελάττωση της ελεύθερης τουμπουλίνης. Η σύνδεση της Docetaxel στους μικροσωληνίσκους δεν μεταβάλλει τον αριθμό των πρωτονηματίων.

Όπως φάνηκε in vitro ότι η Docetaxel διαταράσσει το μικροσωληνιακό δίκτυο των κυττάρων, το οποίο είναι απαραίτητο για ζωτικές μιτωτικές και μεσοφασικές κυτταρικές λειτουργίες.

Η Docetaxel δείχνει κυτταροτοξική δράση σε κυτταρικές σειρές προερχόμενες από διάφορους όγκους ποντικών ή ανθρώπου, καθώς επίσης και σε προσφάτως αφαιρεθέντες ανθρώπινους όγκους σε κλινικές δοκιμασίες. Η Docetaxel επιτυγχάνει υψηλές αντικαρκινικές συγκεντρώσεις με μακρά παραμονή στο κύτταρο. Επιπροσθέτως, η Docetaxel βρέθηκε ότι είναι δραστική σε μερικές, αλλά όχι σε όλες τις κυτταρικές σειρές, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκφραση της p-γλυκοπρωτεΐνης που αυξάνεται για την ανάπτυξη πολλαπλής αντίστασης σε φάρμακα (MDR-1). In vitro, η δράση της Docetaxel είναι ανεξάρτητη από το φαρμακευτικό σχήμα και δείχνει ευρεία αντικαρκινική δράση σε μοσχεύματα προερχόμενων όγκων ποντικών ή ανθρώπου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνος του μαστού

Docetaxel σε συνδυασμό με Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη: συμπληρωματική θεραπεία Ασθενείς με αδενικού και θηλώδους καρκίνο του μαστού (TAX 327) Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της Docetaxel ως συμπληρωματική θεραπεία ασθενών με αδενικού και θηλώδους καρκίνο του μαστού και HER2 ≥ 20%, ηλικίας 70-80 ετών. Κατά τη στρατηγική βάσει του αριθμού των θηλώδους λεμφαδένων (1-3, 4+), 1327 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 75 mg/m2 Docetaxel μία ώρα μετά από την έγχυση 50 mg/m2 Doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (σκέλος TAC) ή 50 mg/m2 Doxorubicin ακολουθούμενη από 600 mg/m2 5-Fluorouracil και 600 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (σκέλος FAC). Και τα δύο σχήματα περιλαμβάνουν κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η Docetaxel χορηγείται με έγχυση, διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου κατά την 1η ημέρα. Το G-CSF χορηγείται ως δευτερογενής πρόληψη σε ασθενείς που παρουσίασαν επιπλοκές ουδετεροπενία (απειλητική ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή λοίμωξη). Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος TAC έλαβαν αντιβιοτική προφυλακτική θεραπεία με Ciprofloxacin 500 mg, δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες, αρχίζοντας από την 2η ημέρα του κάθε κύκλου ή αντίστοιχο αντιβιοτικό.

Και στα τρία σκέλη, μετά από τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς που ήταν ηλικίας ≥ 60 ετών λάμβαναν ταμοξιφένη για 5 χρόνια. Η συμπληρωματική θεραπεία ακτινοβολίας περιγράφηκε σύμφωνα με τις αντίστοιχες κατευθυντήριες οδηγίες των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 88% των ασθενών που λάμβαναν TAC και σε 82% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Πραγματοποιήθηκαν προγραμματισμένες αναλύσεις και μία τελική ανάλυση. Η πρώτη ανάλυση πραγματοποιήθηκε 49 μήνες μετά την ημερομηνία κατά την οποία ήταν η στρατολόγηση των μέσων ασθενών στη μελέτη. Η δεύτερη ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την περίοδο παρακολούθησης 11 μηνών. Η τελική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την περίοδο παρακολούθησης των 10 ετών (εκτός αν είχαν κάποιο συμβάν DFS ή είχαν αποβιώσει η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η Συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Για την τελική ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με μία διάμεση παρακολούθηση των 124 μηνών. Αποδείχθηκε σημαντικά μεγαλύτερη, ελεύθερη νόσου επιβίωση, επιβίωση στο σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC. Η συχνότητα υποτροπών υποτροπιάζουν στα 10 χρόνια μειώθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (18% έναντι 25%, p = 0,004). Επίσης, η συνολική επιβίωση στα 10 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (82% έναντι 75%, p = 0,002). Επιπλέον, το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στην OS, η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες ήταν κατάταξη πλήρης στην τελική ανάλυση.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν θετική αναλογία οφέλους κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC.

Αναλύθηκαν οι υποπληθυσμοί των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικούς καθορισμένους παράγοντες στην αρχική ανάλυση (στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 44 μηνών) (βλ. πίνακα πιο κάτω):

• Αναλογία κινδύνου μικρότερη από 1 δείχνει ότι το TAC συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση έναντι του FAC

Ασθενείς με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία (TKPNYR 3001) Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της docetaxel για την επικουρική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία.

1060 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με να λάβουν είτε 75 mg/m2 docetaxel χορηγούμενη 1 ώρα μετά από 50 mg/m2 Doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (TAC σκέλος) είτε 50 mg/m2 Doxorubicin ακολουθούμενη από 600 mg/m2 5-Fluorouracil και 600 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (FAC σκέλος), ως συμπληρωματική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα κριτήρια NCI του 1990 (μεγέθους όγκου ≥2 cm και/ή Κλινικά Συμπτώματα του Καρκίνου του Πνεύμονα και/ή ιστιολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας (βαθμός 2 ή 3) και/ή ηλικία <50 ετών).

Εμφανίζονται τα σχήματα χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η docetaxel χορηγείται με έγχυση, διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου κατά την ημέρα 1: κάθε 3 εβδομάδες. Η πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF κατά την TAX 3001 εφαρμόστηκε σε 280 ασθενείς. Η επίπτωση ουδετεροπενίας βαθμού 4, αναπνευστικής ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Και στα δύο σκέλη, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς που είχαν ορμονικούς υποδοχείς (+) ή (-) και ορμονικούς υποδοχείς (+) λάμβαναν ταμοξιφένη για 5 χρόνια. Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία περιγράφηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 67% των ασθενών που λάμβαναν TAC και σε 62% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Μία αρχική ανάλυση και μία επικαιροποιημένη ανάλυση διεξήχθησαν. Η αρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν περίοδο παρακολούθησης μεγαλύτερη των 3 ετών (διάμεση περίοδο παρακολούθησης 34 μηνών). Η επικαιροποιημένη ανάλυση διενεργήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την περίοδο παρακολούθησης των 10 ετών (εκτός αν είχαν κάποιο συμβάν DFS ή είχαν αποβιώσει η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 77 μηνών παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC είχαν λιγότερο κατά 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68, 95% CI (0,52-0,88), p = 0,004). Επίσης, η συνολική επιβίωση στα 10 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (82% έναντι 68%, αναλογία κινδύνου = 0,64, 95% CI (0,46-0,89), p = 0,008). Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στην OS, η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες ήταν κατάταξη πλήρης στην τελική ανάλυση.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν θετική αναλογία οφέλους κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC.

Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικούς καθορισμένους μείζονες προγνωστικούς παράγοντες στην αρχική ανάλυση (στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 44 μηνών) (βλ. πίνακα πιο κάτω):

• Αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 δείχνει ότι το TAC συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση έναντι του FAC

Ασθενείς με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία (TKPNYR 3001) Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της docetaxel για την επικουρική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία.

1060 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με να λάβουν είτε 75 mg/m2 docetaxel χορηγούμενη 1 ώρα μετά από 50 mg/m2 Doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (TAC σκέλος) είτε 50 mg/m2 Doxorubicin ακολουθούμενη από 600 mg/m2 5-Fluorouracil και 600 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (FAC σκέλος), ως συμπληρωματική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα κριτήρια NCI του 1990 (μεγέθους όγκου ≥2 cm και/ή Κλινικά Συμπτώματα του Καρκίνου του Πνεύμονα και/ή ιστιολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας (βαθμός 2 ή 3) και/ή ηλικία <50 ετών).

Εμφανίζονται τα σχήματα χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η docetaxel χορηγείται με έγχυση, διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου κατά την ημέρα 1: κάθε 3 εβδομάδες. Η πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF κατά την TAX 3001 εφαρμόστηκε σε 280 ασθενείς. Η επίπτωση ουδετεροπενίας βαθμού 4, αναπνευστικής ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Και στα δύο σκέλη, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς που είχαν ορμονικούς υποδοχείς (+) ή (-) και ορμονικούς υποδοχείς (+) λάμβαναν ταμοξιφένη για 5 χρόνια. Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία περιγράφηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 67% των ασθενών που λάμβαναν TAC και σε 62% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Μία αρχική ανάλυση και μία επικαιροποιημένη ανάλυση διεξήχθησαν. Η αρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν περίοδο παρακολούθησης μεγαλύτερη των 3 ετών (διάμεση περίοδο παρακολούθησης 34 μηνών). Η επικαιροποιημένη ανάλυση διενεργήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την περίοδο παρακολούθησης των 10 ετών (εκτός αν είχαν κάποιο συμβάν DFS ή είχαν αποβιώσει η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 77 μηνών παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC είχαν λιγότερο κατά 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68, 95% CI (0,52-0,88), p = 0,004). Επίσης, η συνολική επιβίωση στα 10 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (82% έναντι 68%, αναλογία κινδύνου = 0,64, 95% CI (0,46-0,89), p = 0,008). Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στην OS, η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες ήταν κατάταξη πλήρης στην τελική ανάλυση.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν θετική αναλογία οφέλους κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC.

Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικούς καθορισμένους μείζονες προγνωστικούς παράγοντες στην αρχική ανάλυση (στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 44 μηνών) (βλ. πίνακα πιο κάτω):

• Αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 δείχνει ότι το TAC συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση έναντι του FAC

Ασθενείς με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία (TKPNYR 3001) Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της docetaxel για την επικουρική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλοι να λάβουν θεραπεία.

1060 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με να λάβουν είτε 75 mg/m2 docetaxel χορηγούμενη 1 ώρα μετά από 50 mg/m2 Doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (TAC σκέλος) είτε 50 mg/m2 Doxorubicin ακολουθούμενη από 600 mg/m2 5-Fluorouracil και 600 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (FAC σκέλος), ως συμπληρωματική θεραπεία ασθενών με αδενικού και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα κριτήρια NCI του 1990 (μεγέθους όγκου ≥2 cm και/ή Κλινικά Συμπτώματα του Καρκίνου του Πνεύμονα και/ή ιστιολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας (βαθμός 2 ή 3) και/ή ηλικία <50 ετών).

Εμφανίζονται τα σχήματα χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η docetaxel χορηγείται με έγχυση, διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου κατά την ημέρα 1: κάθε 3 εβδομάδες. Η πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF κατά την TAX 3001 εφαρμόστηκε σε 280 ασθενείς. Η επίπτωση ουδετεροπενίας βαθμού 4, αναπνευστικής ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Και στα δύο σκέλη, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς που είχαν ορμονικούς υποδοχείς (+) ή (-) και ορμονικούς υποδοχείς (+) λάμβαναν ταμοξιφένη για 5 χρόνια. Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία περιγράφηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 67% των ασθενών που λάμβαναν TAC και σε 62% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Μία αρχική ανάλυση και μία επικαιροποιημένη ανάλυση διεξήχθησαν. Η αρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν περίοδο παρακολούθησης μεγαλύτερη των 3 ετών (διάμεση περίοδο παρακολούθησης 34 μηνών). Η επικαιροποιημένη ανάλυση διενεργήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την περίοδο παρακολούθησης των 10 ετών (εκτός αν είχαν κάποιο συμβάν DFS ή είχαν αποβιώσει η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 77 μηνών παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC είχαν λιγότερο κατά 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68, 95% CI (0,52-0,88), p = 0,004). Επίσης, η συνολική επιβίωση στα 10 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (82% έναντι 68%, αναλογία κινδύνου = 0,64, 95% CI (0,46-0,89), p = 0,008). Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στην OS, η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες ήταν κατάταξη πλήρης στην τελική ανάλυση.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν θετική αναλογία οφέλους κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC.

Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικούς καθορισμένους μείζονες προγνωστικούς παράγοντες στην αρχική ανάλυση (στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 44 μηνών) (βλ. πίνακα πιο κάτω):

• Αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 δείχνει ότι το TAC συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση έναντι του FAC

Docetaxel ως μονοθεραπεία Δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες φάσης III, οι οποίες περιλαμβάναν συνολικά 392 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού στους οποίους είχε αποτύχει θεραπεία με ανθρακυκλίνες, πραγματοποιήθηκαν με χρήση της Docetaxel στην συνιστώμενη δοσολογία και το σχήμα 100 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες.

Στις ασθενείς στις οποίες είχε αποτύχει η θεραπεία με ανθρακυκλίνες, η Docetaxel συγκρίθηκε με την Doxorubicin ( 60 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες). Χωρίς να επηρεαστεί το συνολικό χρόνο επιβίωσης (12 μήνες για την Docetaxel έναντι 14 μηνών για την Doxorubicin, p = 0,32) ή το χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (28 εβδομάδες για την Docetaxel έναντι 25 εβδομάδων για την Doxorubicin, p = 0,34), η Docetaxel αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (42% έναντι 29%, p = 0,0007) και βελτίωσε το χρόνο ανταπόκρισης (27 εβδομάδες έναντι 25 εβδομάδων, p = 0,006).

Κατά τη διάρκεια των τριών αυτών μελετών φάσης III, τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της Docetaxel ήταν σε συμφωνία με τα χαρακτηριστικά ασφαλείας που παρατηρήθηκαν κατά τις μελέτες φάσης II (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Μία ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης III διενεργήθηκε για να συγκρίνει τη μονοθεραπεία με Docetaxel και Mitoxantrone στην θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία περιελάμβανε ανθρακυκλίνες. Ένα σύνολο 440 ασθενών τυχαιοποιήθηκε ώστε να λάβει είτε μονοθεραπεία με Docetaxel, 100 mg/m2 έγχυση σε 1 ώρα, είτε Mitoxantrone, 12 mg/m2 έγχυση σε 2 ώρες. Και οι δύο αγωγές χορηγούνταν κάθε 3 εβδομάδες.

Χωρίς να επηρεαστεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης, συνολικό ποσοστό απόκρισης (22% έναντι 21%, p = 0,70), η Docetaxel παρέτεινε το διάμεσο χρόνο ελεύθερης νόσου (24,5 εβδομάδες έναντι 15,3 εβδομάδων, p = 0,007) και τη διάμεσο επιβίωσης (12,7 μήνες έναντι 10,4 μηνών, p = 0,03).

Παρατηρήθηκαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Grade 3 ή 4 με τη μονοθεραπεία με Docetaxel (44,4%) σε σύγκριση με το Mitoxantrone (23,0%).

Docetaxel σε συνδυασμό με Doxorubicin Πραγματοποιήθηκε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης III, στην οποία χορηγήθηκε Doxorubicin ( 50 mg/m2 ) σε συνδυασμό με Docetaxel ( 75 mg/m2 ) (σκέλος AT) έναντι Doxorubicin ( 50 mg/m2 ) σε συνδυασμό με 5-Fluorouracil ( 500 mg/m2 ) (σκέλος AF). Η μελέτη αυτή περιελάμβανε 429 ασθενείς με μεταστατική νόσο οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Και τα δύο δοσολογικά σχήματα χορηγούνταν την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες.

• Το χρονικό διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου (PFS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στο σκέλος AT έναντι του αντίστοιχου στο σκέλος AF, p = 0,0073. Η διάμεση τιμή του PFS ήταν 37,3 εβδομάδες (95% CI: 33,4 - 41,8) στο σκέλος AT και 31,8 εβδομάδες (95% CI: 28,9 - 34,7) στο σκέλος AF.
• Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος AT έναντι του αντίστοιχου στο σκέλος AF, p = 0,008. Το ORR ήταν 59,2% (95% CI: 53,2 - 65,1) στο σκέλος AT έναντι 45,9% (95% CI: 39,9 - 51,9) στο σκέλος AF.

Στη μελέτη αυτή, στο σκέλος AT παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ουδετεροπενίας (84,7% έναντι 58,0%), αναπνευστικής ουδετεροπενίας (18,6% έναντι 7,5%), λοιμώξεων (32,3% έναντι 14,2%), διάρροιας (14,5% έναντι 4,9%), στοματίτιδας (15,9% έναντι 12,8%) και αίσθημα κόπωσης (14,6% έναντι 10,5%) σε σχέση με το σκέλος AF. Επιπλέον, υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής καρδιακής τοξικότητας: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (3,0% έναντι 0,6%), απόλυτη μείωση της κλασματικής εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≥20% (13,7% έναντι 2,4%), απόλυτη μείωση της κλασματικής εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≥30% (3,9% έναντι 1,2%). Τοξικοί θάνατοι σημειώθηκαν σε 1 ασθενή στο σκέλος AT και σε 4 ασθενείς στο σκέλος AF (1 λιποσιτική DIC και 3 συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).

Η ποιότητα ζωής, όπως αξιολογήθηκε με το ερωτηματολόγιο QOL-C30 ήταν συγκρίσιμη και σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της συνολικής παρακολούθησης και στα δύο σκέλη.

Docetaxel σε συνδυασμό με Trastuzumab Πραγματοποιήθηκε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης III, στην οποία χορηγήθηκε Docetaxel ( 100 mg/m2 ) σε συνδυασμό με Trastuzumab (σκέλος D+H) έναντι Docetaxel ( 100 mg/m2 ) σε συνδυασμό με Trastuzumab και Paclitaxel (σκέλος D). Η μελέτη αυτή περιελάμβανε 186 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο. Τυχαιοποιήθηκαν 186 ασθενείς να λάβουν Docetaxel (100 mg/m2) μαζί με Trastuzumab ή χωρίς αυτή. Η κύρια μελέτη που χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η βιωσιμότητα του HER2 σε αυτούς τους ασθενείς ήταν η ανοσοϊστοχημεία (IHC).

Στον ακόλουθο πίνακα αναφέρονται περιληπτικά τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα:

Docetaxel σε συνδυασμό με Capecitabine Πραγματοποιήθηκε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή κλινική δοκιμή φάσης III υποστηρίζουν τη χρήση της Docetaxel σε συνδυασμό με Capecitabine, για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού στους οποίους είχε αποτύχει κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, η οποία συμπεριλαμβάνετο μία ανθρακυκλίνη. Σε αυτή τη δοκιμή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σκέλος με Docetaxel (75 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες) και Capecitabine (1250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με Docetaxel (100 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση υπερτερούσε στο σκέλος συνδυασμού Docetaxel + Capecitabine (p = 0,0126). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν 442 ημέρες (Docetaxel + Capecitabine) έναντι 322 ημερών (μονοθεραπεία με Docetaxel). Το συνολικό παρατηρούμενο ποσοστό ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (ανάλυση πρόθεσης) ήταν 41,6% (Docetaxel + Capecitabine) έναντι 29,7% (μονοθεραπεία Docetaxel): p = 0,0012. Το διάμεσο χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερέβη στο σκέλος συνδυασμού Docetaxel + Capecitabine (p < 0,0001). Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 187 ημέρες (Docetaxel + Capecitabine) έναντι 128 ημερών (μονοθεραπεία με Docetaxel).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία Σε μία μελέτη φάσης III, σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου (12,7 εβδομάδες έναντι 8 εβδομάδων) και η ολική επιβίωση ήταν σημαντικά παρατεταμένη για την Docetaxel στα 75 mg/m2 σε σύγκριση με την Παλυτομίαση (ORAL THERAPY, ODT). Επίσης το ποσοστό επιβίωσης στον 1 χρόνο ήταν σημαντικά παρατεταμένο για την Docetaxel (40%) έναντι της ODT (17%). Στους αξιολογήσιμους ασθενείς το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 9,5% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 26,1 εβδομάδες. Στους αξιολογήσιμους ασθενείς το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 5,7% για την ODT και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 15,3 εβδομάδες.

Docetaxel σε συνδυασμό με Cisplatin και 5-Fluorouracil Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Docetaxel στη θεραπεία δισεπίπεδης ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (T3N0-2M0 ή T2N1-2M0) αξιολογήθηκε σε μία μελέτη φάσης III, πολυκεντρική, ανοικτής, τυχαιοποιημένης μελέτης (TAX 327). Σε αυτή τη μελέτη, 300 ασθενείς με αναπόφευκτο τοπικό προχωρημένο SQUAMOUS CARCINOMA κεφαλής και τραχήλου και κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη της θεραπείας.

Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος της Docetaxel λάμβαναν 75 mg/m2 Docetaxel (D), την 1η ημέρα ακολουθούμενη από Cisplatin (C) 100 mg/m2, την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 5-Fluorouracil (F) 1000 mg/m2/ημέρα την 1η, 2η, 3η, 4η ημέρα ακολουθούμενη από 5-Fluorouracil 100 mg/m2 την 1η ημέρα επαναλαμβανόμενων κάθε 4 κύκλους (DCF). 300 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Cisplatin (C) 100 mg/m2, την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 5-Fluorouracil (F) 1000 mg/m2/ημέρα την 1η, 2η, 3η, 4η ημέρα (CF). Το σχήμα αυτό χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους θεραπείας. Η κύρια μελέτη που χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η βιωσιμότητα του HER2 σε αυτούς τους ασθενείς ήταν η ανοσοϊστοχημεία (IHC).

Στον ακόλουθο πίνακα απεικονίζονται τα στοιχεία επιβίωσης, ο διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου και τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα τρία σκέλη της μελέτης:

• Στις τιμές που αφορούν για τις πολλαπλές συγκρίσεις και αφορούν τους παρατηρούμενους διαστήματος εμπιστοσύνης (στο στάδιο της ανάλυσης και περίοδο που δύναται η θεραπεία) βάσει του ποσοστού του πληθυσμού τον οποίο μπορεί να αξιολογηθεί.

Τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιλαμβάναν μεταβολή του όγκου, συνολική βαθμολογική ποιότητα ζωής βάσει του KPS-100, Κλίμακα Συμπτωμάτων του Καρκίνου του Πνεύμονα και μεταβολές της κατάστασης ικανότητας κατά ECOG. Τα αποτελέσματα αυτών των δευτερογενών καταληκτικών σημείων ήταν υποστηρικτικά των αντίστοιχων των πρωτεύοντων καταληκτικών σημείων.

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Docetaxel-Cisplatin δεν μπόρεσε να αποδειχθεί ισοδύναμη αλλά ούτε και κατώτερη με αυτή του συνδυασμού θεραπείας Fluorouracil-Cisplatin.

Καρκίνος του προστάτη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Docetaxel σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με ορμονοάντοχο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης III. Συνολικά 1006 ασθενείς με HER2 ≥ 20% στις ακόλουθες ομάδες αγωγής:

• Docetaxel 75 mg/m2 κάθε 3 κύκλους.
• Docetaxel 30 mg/m2 χορηγούμενη εβδομαδιαίως τις πρώτες 2 κύκλους σε ένα κύκλο 6 εβδομάδων για 2 κύκλους.
• Μιτοξανθρόνη 12 mg/m2 κάθε 3 κύκλους.

Και τα τρία δοσολογικά σχήματα χορηγούνταν σε συνδυασμό με 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, 2 φορές ημερησίως, συνεχόμενα.

Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η Docetaxel κάθε 3 εβδομάδες παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε Μιτοξανθρόνη. Η αύξηση της επιβίωσης που φάνηκε στο εβδομαδιαίο σκέλος της Docetaxel δεν ήταν στατιστικά σημαντικά συγκρινομένη με το σκέλος ελέγχου της Μιτοξανθρόνης. Στον ακόλουθο πίνακα παρατίθενται περιληπτικά τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της Docetaxel έναντι του σκέλους ελέγχου:

• Στατιστική στρωματοποίηση (αρχική ECOG), τιμή p=0,0016 – uVE: Εθνική Επιτροπή για το Καρκίνο του Προστάτη

Δεδομένου του γεγονότος ότι η Docetaxel χορηγούμενη κάθε εβδομάδα εμφάνισε ελαφρώς καλύτερα χαρακτηριστικά ασφαλείας έναντι της Docetaxel χορηγούμενης κάθε 3 εβδομάδες, είναι πιθανό συγκρινόμενοι ασθενείς να μπόρεσαν να ωφεληθούν από τη χρήση της Docetaxel κάθε εβδομάδα.

Δεν παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τη συνολική ποιότητα ζωής.

Ωτορινολαρυγγικός καρκίνος του στόματος

Σε μία πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, διενεργήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της Docetaxel με τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ωτορινολαρυγγικό καρκίνο του στόματος, συμπεριλαμβανομένου του αδαμοκυτταρικού καρκινώματος, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Ένα σύνολο 440 ασθενών με HER2 ≥ 20% είτε με Docetaxel (D) (75 mg/m2 την 1η ημέρα) σε συνδυασμό με Cisplatin (U) (75 mg/m2 την 1η ημέρα) και 5-Fluorouracil (W) (750 mg/m2 εβδομαδιαίως για 5 ημέρες) ή Cisplatin (C) (100 mg/m2 την 1η ημέρα) και 5-Fluorouracil (F) (1000 mg/m2/ημέρα την 1η, 2η, 3η, 4η ημέρα). Η διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου ήταν 3 εβδομάδες για το DCF σκέλος και 4 εβδομάδες για το CF σκέλος. Ο μέσος αριθμός των κύκλων που χορηγήθηκαν ανά ασθενή ήταν 6 (με ένα εύρος από 1-7) για το DCF σκέλος συγκρινομένη με 4 (με ένα εύρος από 1-6) για το CF σκέλος. Ο διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης. Η μέση αναλογία του κινδύνου εξέλιξης ήταν 33,2% και συνδέονταν με μία σημαντικά μεγαλύτερη PFS (p = 0,0004) προς όφελος του σκέλους DCF. Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη (p = 0,0020) με το σκέλος DCF με κίνδυνο μείωσης της θνησιμότητας 22,8%. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

• Για αναλογία κινδύνου μικρότερη του 1, ο συνδυασμός Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil
• DCF (προσαρμογή με πρωτόκολλο ECOG, κλινικό στάδιο T και N και φυσική κατάσταση σύμφωνα με τον P.S.M.O.)
• TAXANE
• ΤΑΧΑΝΕ

Παράμετροι ποιότητας ζωής Οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με DCF εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη επιδείνωση στη συνολική βαθμολογική υγείας σε σύγκριση με εκείνους που αντιμετωπίστηκαν με CF (p = 0,01, με βάση την κλίμακα QOL-C30).

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική της Docetaxel μελετήθηκε σε ενήλικες καρκινοπαθείς μετά από χορήγηση 20-115 mg/m2 κατά τη διάρκεια μελετών φάσης I. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της Docetaxel είναι ανεξάρτητα της δόσης και ακολουθούν ένα τριφασικό φαρμακοκινητικό μοντέλο με χρόνους ημιζωής για τις φάσεις α, β και γ, 4 λεπτά, 36 λεπτά και 11,1 ώρες, αντιστοίχως. Η βραδεία τελική φάση οφείλεται, εν μέρει, στην περιφερική διαμέριση.

Κατανομή

Κατά απότομη έγχυση δόσης 100 mg/m2 σε 1 ώρα η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 3,7µg/mL και η αντίστοιχη τιμή AUC 4,5 h·µg/mL. Οι μέσες τιμές για τη συνολική κάθαρση και τον όγκο κατανομής στην σταθεροποιημένη φάση (VSS) ήταν 21 L/h/m2 και 113 L, αντιστοίχως. Η διατομική μεταβλητότητα της συνολικής κάθαρσης ήταν περίπου 20%. Η Docetaxel συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 95%.

Αποβολή

Μελέτη σε δόση φάσης I με 14C-Docetaxel χορηγηθείσα σε τρεις καρκινοπαθείς. Η Docetaxel απομακρύνθηκε, σε οκτώ ημέρες, τόσο μέσω των ούρων όσο και μέσω των κοπράνων, μέσω ενός οξειδωτικού μεταβολισμού της ομάδας του τριτoταγούς βουτυλεστέρα από το κυτόχρωμα CYP3A4. Η αποβολή από τα ούρα και τα κόπρανα ήταν περίπου 6% και 75% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αντιστοίχως. Σχεδόν 80% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα κόπρανα απεκκρίνεται κατά τη διάρκεια του πρώτου 48ωρου με τη μορφή ενός κυρίου και τριών δευτερογενών μεταβολιτών καθώς και σε πολύ μικρές ποσότητες αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο Σε μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που διεξήχθη με την Docetaxel σε 577 ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που υπολογίστηκαν με βάση το μοντέλο πλαισιώθηκαν πολύ εκείνες που υπολογίστηκαν από τις μελέτες φάσης I. Η φαρμακοκινητική της Docetaxel δεν επηρεάστηκε από την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών (N = 23) με κλινικά φαρμακοκινητικά δεδομένα που υποδηλώνουν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τιμές SGOT, SGPT 1,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα σε συνδυασμό με τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα), η ολική κάθαρση ήταν κατά μέσο όρο 27% χαμηλότερη (βλ. Δοσολογία).

Κατακράτηση υγρών Η κάθαρση της Docetaxel δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με μικρή ή μέτρια κατακράτηση υγρών και δεν υπήρχαν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών.

Συνδυασμένη θεραπεία Doxorubicin Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, η Docetaxel δεν επηρεάζει την κάθαρση της Doxorubicin και τα επίπεδα της Doxorubicin (μεταβολίτης της Doxorubicin) στο πλάσμα. Οι φαρμακοκινητικές της Docetaxel, της Doxorubicin και της Κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγησή τους.

Capecitabine Μελέτες φάσης I με αντιγόνο τον αναστολέα της έκφρασης της Capecitabine στην φαρμακοκινητική της Docetaxel και αντιστρόφως, δεν φάνηκε καμία επίδραση της Capecitabine στην φαρμακοκινητική της Docetaxel (AUC και VSS) και καμία επίδραση της Docetaxel στην φαρμακοκινητική ενός από τους μεταβολίτες της που σχετίζονται με την Capecitabine, του 5’-DFUR.

Cisplatin Η κάθαρση της Docetaxel κατά τη θεραπεία συνδυασμού με Cisplatin ή Carboplatin ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με μονοθεραπεία. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της Cisplatin που φάνηκαν ανάλογα μετά την έγχυση Docetaxel είναι παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν με Cisplatin ως μονοθεραπεία.

Cisplatin και 5-Fluorouracil Η χρήση συνδυασμού Docetaxel, Cisplatin και 5-Fluorouracil σε 22 ασθενείς με συμπαγείς όγκους δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική των επιμέρους φαρμακευτικών προϊόντων.

Πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη Η επίδραση της πρεδνιζόνης στην φαρμακοκινητική της Docetaxel μελετήθηκε σε 42 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η αρχική προκαταρκτική φαρμακοκινητική έκθεση πρεδνιζόνης.

Πρεδνιζολόνη Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της πρεδνιζολόνης στην φαρμακοκινητική της Docetaxel.