ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01DB01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DOXORUBICIN

Δοξορουβικίνη

Τα κυτταροτοξικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Ενσωματώνονται και δρουν βλαπτικά στο DNA και RNA του κυττάρου όπως η ακτινοβολία και γι' αυτό και θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Εμπορικά Ονόματα

CAELYX DOXOTIL MYOCET

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-CAELYX

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Καρκίνος μαστού/Καρκίνος ωοθηκών

Δόση50 mg/m²

μία φορά κάθε 4 εβδομάδες για όσο η νόσος δεν εξελίσσεται και ο ασθενής εξακολουθεί να ανέχεται την αγωγή.
Πολλαπλούν μυέλωμα

Δόση30 mg/m²

την ημέρα 4 του 3 εβδομάδων σχήματος της βορτεζομίμπης ως μία έγχυση 1 ώρας χορηγούμενη αμέσως μετά την έγχυση βορτεζομίμπης. Το σχήμα βορτεζομίμπης συνίσταται σε 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11 κάθε 3 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται εφ’ όσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται ικανοποιητικά και ανέχονται τη θεραπεία. Η δοσολογία της Ημέρας 4 και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 48 ώρες όπως είναι ιατρικά απαραίτητο. Οι δόσεις της βορτεζομίμπης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 72 ώρες.
Σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Δόση20 mg/m²

κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Αποφύγετε διαστήματα μικρότερα των 10 ημερών, καθώς η συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος και η αυξημένη τοξικότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν. Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών να συνεχιστεί για δύο έως τρεις μήνες για να επιτευχθεί θεραπευτική απάντηση. Συνεχίστε τη θεραπεία όπως απαιτείται για να διατηρηθεί η θεραπευτική απάντηση.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: εάν η χολερυθρίνη είναι μεταξύ 1,2 - 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 25%. Εάν η χολερυθρίνη είναι > 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 50%. Εάν ο ασθενής ανέχεται την πρώτη δόση χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης του ορού ή των ηπατικών ενζύμων, η δόση για τον κύκλο 2 μπορεί να αυξηθεί στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο, π.χ. εάν έχει μειωθεί κατά 25% για την πρώτη δόση, αυξήστε στην πλήρη δόση για τον κύκλο 2. Εάν έχει μειωθεί κατά 50% στην πρώτη δόση, αυξήστε στο 75% της πλήρους δόσης στον κύκλο 2. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε πλήρη δόση για τους επόμενους κύκλους εάν είναι ανεκτή. Το Caelyx μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις με συνυπάρχουσα αυξημένη χολερυθρίνη και επίπεδα ηπατικών ενζύμων έως 4 πλάσια του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Πριν από τη χορήγηση του Caelyx, εκτιμήσετε την ηπατική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές δοκιμασίες όπως ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν πρέπει να απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας, καθώς η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού (με εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης που μελετήθηκε 30 - 156 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η κάθαρση του Caelyx δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό.
Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) με σπληνεκτομή

Δεν συνιστάται η χορήγηση του Caelyx σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή καθώς δεν υπάρχει σχετική εμπειρία.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Το Caelyx δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
Ηλικιωμένοι

Πληθυσμιακή ανάλυση καταδεικνύει ότι η ηλικία στο εύρος ηλικιών που εξετάστηκαν (21 - 75 ετών) δεν διαφοροποιεί σημαντικά την φαρμακοκινητική του Caelyx.

block

SPC-CAELYX

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, το φιστίκι ή τη σόγια, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σάρκωμα Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, το οποίο μπορεί να θεραπευτεί αποτελεσματικά με τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με άλφα-ιντερφερόνη.

warning

SPC-CAELYX

Προειδοποιήσεις

expand_more

Εναλλακτική χρήση

Το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.
Καρδιακή τοξικότητα

Πληθυσμόςασθενείς

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx να υποβάλλονται συστηματικά σε έλεγχο μέσω ΗΚΓ.
Καρδιακή τοξικότητα

Εάν παρατηρηθεί μείωση του συμπλέγματος QRS, να συνιστάται ενδομυοκαρδιακή βιοψία.
Καρδιακή τοξικότητα

Μετρήσεις του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας με υπερηχοκαρδιογραφία ή MUGA πρέπει να αποτελούν δοκιμασίες ρουτίνας πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx και να επαναλαμβάνονται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Καρδιακή τοξικότητα

Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση του Caelyx που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης για όλη τη ζωή των 450 mg/m².
Καρδιακή τοξικότητα

Αν το αποτέλεσμα κάποιας εξέτασης υποδεικνύει πιθανή καρδιακή βλάβη, το όφελος από την συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε σχέση με τον κίνδυνο της μυοκαρδιακής βλάβης.
Καρδιακή τοξικότητα

Πληθυσμόςασθενείς με καρδιακή νόσο

Χορηγείστε Caelyx μόνο όταν το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για τον ασθενή.
Καρδιακή τοξικότητα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

Προσοχή πρέπει να συνιστάται.
Μυοκαρδιοπάθεια

Εάν υπάρχει υποψία μυοκαρδιοπάθειας (μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας), μπορεί να συστηθεί ενδομυοκαρδιακή βιοψία και πρέπει προσεκτικά να εκτιμάται το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι του κινδύνου ανάπτυξης μη αναστρέψιμης καρδιακής βλάβης.
Καρδιακή τοξικότητα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν άλλες ανθρακυκλίνες

Προσοχή πρέπει να συνιστάται. Να λαμβάνεται υπόψην τυχόν προηγούμενη (ή ταυτόχρονη) θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες.
Μυελοκαταστολή

Περιοδικές εξετάσεις αίματος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx και κατ’ ελάχιστον πριν από κάθε χορήγηση Caelyx.
Μυελοκαταστολή

Πληθυσμόςασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας

Ασθενείς και γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων και να λαμβάνουν τις απαραίτητες προφυλάξεις.
Δευτεροπαθείς αιματολογικές κακοήθειες

Πληθυσμόςκάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη

Πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.
Δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος

Πληθυσμόςασθενείς

Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται σε τακτά διαστήματα για την παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή οποιωνδήποτε στοματικών ενοχλήσεων που μπορεί να είναι ενδεικτικές δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, αδρεναλίνη, και αντισπασμωδικά), καθώς επίσης και εξοπλισμός εκτάκτου ανάγκης για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται με ένα ρυθμό όχι μεγαλύτερο του 1 mg/λεπτό (βλ. Δοσολογία) για να ελαχιστοποιήσετε το κίνδυνο αντιδράσεων κατά την έγχυση.

swap_horiz

SPC-CAELYX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα που αλληλεπιδρούν με την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη
προσοχή

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης/τοξικότητας

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
Άλλες αντικαρκινικές θεραπείες
προσοχή

Ενίσχυση τοξικότητας
Κυκλοφοσφαμίδη
προσοχή

Επιδείνωση αιμορραγικής κυστίτιδας (αναφέρεται με κλασική δοξορουβικίνη)
6-μερκαπτοπουρίνη
προσοχή

Αύξηση ηπατοτοξικότητας (αναφέρεται με κλασική δοξορουβικίνη)
Άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα (ιδιαιτέρως μυελοτοξικά)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος τοξικότητας

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
Κυκλοφοσφαμίδη ή ταξάνες

Δεν παρουσιάστηκαν νέες επιπρόσθετες τοξικότητες σε κλινικές δοκιμές με συμπαγείς όγκους.

sick

SPC-CAELYX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Φαρυγγίτιδα
Θυλακίτιδα
Μυκητιασική λοίμωξη
Επιχείλια έλκη
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Λοίμωξη
Μονιλίαση στόματος
Έρπης ζωστήρας
Ουρολοίμωξη
Πνευμονία
Ρινοφαρυγγίτιδα
Καντιντίαση του στόματος
Έρπης απλός
Σηψαιμία
Κολπίτιδα

Αίμα

Λευκοπενία
Αναιμία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Υπόχρωμη αναιμία
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Λεμφοπενία
Μυελοκαταστολή

Ανοσοποιητικό

Αλλεργική αντίδραση
Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Μεταβολισμός

Ανορεξία
Αφυδάτωση
Καχεξία
Υποκαλιαιμία
Υπερκαλιαιμία
Υπομαγνησιαιμία
Υπονατριαιμία
Υπασβεστιαιμία
Μειωμένη όρεξη
Απώλεια βάρους
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Άγχος
Κατάθλιψη
Αϋπνία
Σύγχυση

Νευρικό

Παραισθησία
Υπνηλία
Περιφερική νευροπάθεια
Κεφαλαλγία
Ζάλη
Νευροπάθεια
Υπερτονία
Περιφερική αισθητική νευροπάθεια
Νευραλγία
Πολυνευροπάθεια
Δυσγευσία
Λήθαργος
Υπαισθησία
Συγκοπή
Δυσαισθησία
Σπασμοί

Οφθαλμικές

Δακρύρροια
Θαμπή όραση
Επιπεφυκίτιδα
Αμφιβληστροειδίτιδα

Καρδιά

Κοιλιακή αρρυθμία
Καρδιαγγειακή διαταραχή
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Αγγειακές

Αγγειοδιαστολή
Υπόταση
Ορθοστατική υπόταση
Έξαψη
Υπέρταση
Φλεβίτιδα
Φλεβική θρομβοεμβολή
Θρομβοφλεβίτιδα
Φλεβική θρόμβωση

Αναπνευστικό

Πνευμονική εμβολή
Επίσταξη
Δύσπνοια
Αυξημένος βήχας
Βήχας
Δύσπνοια μετά κόπωση

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Στοματίτιδα
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Δυσπεψία
Εξέλκωση στόματος
Άλγος στόματος
Οισοφαγίτιδα
Γαστρίτιδα
Δυσφαγία
Ξηροστομία
Μετεωρισμός
Ουλίτιδα
Στρέβλωση γεύσης
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Αφθώδης στοματίτιδα
Γλωσσίτιδα

Δέρμα

Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία
Αλωπεκία
Εξάνθημα
Ξηροδερμία
Δυσχρωματισμός δέρματος
Μη φυσιολογική μελάγχρωση
Ερύθημα
Φυσαλιδώδες εξάνθημα
Ερυθηματώδες εξάνθημα
Διαταραχή ονύχων
Φολιδωτό δέρμα
Κνησμός
Αποφολιδωτική δερματίτιδα
Διαταραχή δέρματος
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
Εφίδρωση
Ακμή
Δερματικό έλκος
Βλατιδώδες εξάνθημα
Αλλεργική δερματίτιδα
Υπέρχρωση δέρματος
Πετέχειες
Εξάνθημα από φάρμακο
Πολύμορφο ερύθημα
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Δερματίδα
Αναμνηστική αντίδρασης του δέρματος

Μυοσκελετικό

Μυϊκοί σπασμοί κάτω άκρων
Οστικός πόνος
Μυοσκελετικός πόνος
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Άλγος άκρου
Αρθραλγία
Μυϊκοί σπασμοί
Μυϊκή αδυναμία
Μυοσκελετικός πόνος θώρακα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Δυσουρία

Αναπαραγωγικό

Μαστοδυνία
Ερύθημα του οσχέου

Γενικές

Εξασθένιση
Κόπωση
Βλεννογονίτιδα
Αδυναμία
Πυρετός
Πόνος
Οίδημα
Οίδημα κάτω άκρων
Πυρεξία
Ρίγη
Θωρακικό άλγος
Αίσθημα κακουχίας
Περιφερικό οίδημα
Γριππώδης συνδρομή
Υπερθερμία
Αντίδραση σχετιζόμενη με έγχυση
Εξαγγείωση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Τοπική νέκρωση

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Νεοπλάσματα

Δευτεροπαθή νεοπλάσματα στόματος

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

Δευτεροπαθής οξεία μυελογενής λευχαιμία
Μυελοδυσπλασία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ανορεξία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Βλεννογονίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυελοκαταστολή

Αίμα

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Νευραλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Περιφερική αισθητική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Έξαψη

Αγγειακές

Συχνές
Έρπης απλός

Λοιμώξεις

Συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές

Συχνές
Αγγειοδιαστολή

Αγγειακές

Συχνές
Αδυναμία

Γενικές

Συχνές
Ακμή

Δέρμα

Συχνές
Αλλεργική αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Αλλεργική δερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αμφιβληστροειδίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Αντίδραση σχετιζόμενη με έγχυση

Γενικές

Συχνές
Αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Απώλεια βάρους

Μεταβολισμός

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένος βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Αφθώδης στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Βλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γλωσσίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γριππώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Δακρύρροια

Οφθαλμικές

Συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Δερματικό έλκος

Δέρμα

Συχνές
Διαταραχή δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Διαταραχή ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσφαγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσχρωματισμός δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Δύσπνοια μετά κόπωση

Αναπνευστικό

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Εξάνθημα από φάρμακο

Δέρμα

Συχνές
Εξέλκωση στόματος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Ερυθηματώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Ερύθημα του οσχέου

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Εφίδρωση

Δέρμα

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Καντιντίαση του στόματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Καρδιαγγειακή διαταραχή

Καρδιά

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Καχεξία

Μεταβολισμός

Συχνές
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακή αρρυθμία

Καρδιά

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Λοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Μαστοδυνία

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Εργαστηριακές

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μη φυσιολογική μελάγχρωση

Δέρμα

Συχνές
Μονιλίαση στόματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος θώρακα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί κάτω άκρων

Μυοσκελετικό

Συχνές
Νευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Οίδημα

Γενικές

Συχνές
Οίδημα κάτω άκρων

Γενικές

Συχνές
Οισοφαγίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ορθοστατική υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Οστικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουλίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Πετέχειες

Δέρμα

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πολυνευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές
Πυρετός

Γενικές

Συχνές
Πόνος

Γενικές

Συχνές
Ρίγη

Γενικές

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Στρέβλωση γεύσης

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπέρχρωση δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερθερμία

Γενικές

Συχνές
Υπερκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερτονία

Νευρικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπομαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπόχρωμη αναιμία

Αίμα

Συχνές
Φαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Φλεβίτιδα

Αγγειακές

Συχνές
Φολιδωτό δέρμα

Δέρμα

Συχνές
Φυσαλιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Δυσαισθησία

Νευρικό

Όχι συχνές
Επιχείλια έλκη

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Θρομβοφλεβίτιδα

Αγγειακές

Όχι συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Λήθαργος

Νευρικό

Όχι συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Συγκοπή

Νευρικό

Όχι συχνές
Σύγχυση

Ψυχιατρικές

Όχι συχνές
Υπαισθησία

Νευρικό

Όχι συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Όχι συχνές
Φλεβική θρομβοεμβολή

Αγγειακές

Όχι συχνές
Φλεβική θρόμβωση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Αναμνηστική αντίδρασης του δέρματος

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Σπάνιες
Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Δευτεροπαθής οξεία μυελογενής λευχαιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

Σπάνιες
Μυελοδυσπλασία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

Σπάνιες
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Σπάνιες
Δευτεροπαθή νεοπλάσματα στόματος

Νεοπλάσματα

Πολύ σπάνιες
Εξαγγείωση

Γενικές

Πολύ σπάνιες
Πολύμορφο ερύθημα

Δέρμα

Πολύ σπάνιες
Σπασμοί

Νευρικό

Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Πολύ σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Πολύ σπάνιες
Τοπική νέκρωση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ σπάνιες

pregnant_woman

SPC-CAELYX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο

Υπάρχουν υποψίες ότι όταν η υδροχλωρική δοξορουβικίνη χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες

Κατά τη διάρκεια που αυτές ή ο σύντροφός τους λαμβάνουν Caelyx, καθώς και 6 μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας με Caelyx (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Να σταματούν το θηλασμό

Δεν είναι γνωστό αν το Caelyx απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, οι μητέρες πρέπει να σταματούν το θηλασμό πριν την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες με HIV δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν έχει αξιολογηθεί

Η επίδραση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-CAELYX

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και παρεμφερείς ουσίες), κωδικός ATC: L01DB01. ### Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία του Caelyx είναι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό τύπου…

biotech

SPC-CAELYX

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η δοξορουβικίνη μπορεί να υποβληθεί σε 3 μεταβολικές οδούς: αναγωγή ενός ηλεκτρονίου, αναγωγή δύο ηλεκτρονίων και απογλυκοζιδίωση. Ωστόσο, περίπου το ήμισυ της δόσης αποβάλλεται από τον οργανισμό αμετάβλητο. * Αναγωγή Δύο Ηλεκτρονίων:…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Ήπαρ

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) · πριν την έναρξη, περιοδικά κατά τη διάρκεια

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιματολογικός έλεγχος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	—	Ασθενείς σε αγωγή με δοξορουβικίνη
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	συχνά, κατ’ ελάχιστον πριν από κάθε χορήγηση	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Εξέταση στοματικής κοιλότητας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	σε τακτά διαστήματα	Παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή ενοχλήσεων

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ενδομυοκαρδιακή βιοψία	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Μείωση συμπλέγματος QRS στο ΗΚΓ
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	συστηματικά	Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx
Λειτουργία αριστερής κοιλίας	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση	Αθροιστική δόση > 450 mg/m²

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-CAELYX

expand_more

Το Caelyx πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου εξειδικευμένου στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων. Το Caelyx εμφανίζει μοναδικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Δοσολογία

Καρκίνος μαστού/Καρκίνος ωοθηκών

Το Caelyx χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 50 mg/m² μία φορά κάθε 4 εβδομάδες για όσο η νόσος δεν εξελίσσεται και ο ασθενής εξακολουθεί να ανέχεται την αγωγή.

Πολλαπλούν μυέλωμα

Το Caelyx χορηγείται σε 30 mg/m² την ημέρα 4 του 3 εβδομάδων σχήματος της βορτεζομίμπης ως μία έγχυση 1 ώρας χορηγούμενη αμέσως μετά την έγχυση βορτεζομίμπης. Το σχήμα βορτεζομίμπης συνίσταται σε 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11 κάθε 3 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται εφ’ όσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται ικανοποιητικά και ανέχονται τη θεραπεία. Η δοσολογία της Ημέρας 4 και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 48 ώρες όπως είναι ιατρικά απαραίτητο. Οι δόσεις της βορτεζομίμπης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 72 ώρες.

Σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Το Caelyx χορηγείται ενδοφλεβίως σε 20 mg/m² κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Αποφύγετε διαστήματα μικρότερα των 10 ημερών, καθώς η συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος και η αυξημένη τοξικότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν. Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών να συνεχιστεί για δύο έως τρεις μήνες για να επιτευχθεί θεραπευτική απάντηση. Συνεχίστε τη θεραπεία όπως απαιτείται για να διατηρηθεί η θεραπευτική απάντηση.

Για όλους τους ασθενείς

Εάν ο ασθενής εμφανίζει πρώιμα συμπτώματα ή σημεία αντίδρασης στην έγχυση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες), σταματήστε αμέσως την έγχυση, χορηγήστε κατάλληλη προφυλακτική αγωγή (αντιισταμινικά ή/και βραχείας διάρκειας κορτικοστεροειδή) και ξαναρχίστε μ’ ένα βραδύτερο ρυθμό.

Οδηγίες για τροποποίηση δοσολογίας του Caelyx

Για να αντιμετωπισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (PPE), η στοματίτιδα ή η αιματολογική τοξικότητα, η δόση μπορεί να ελαττωθεί ή να καθυστερήσει. Οδηγίες για την τροποποίηση της δοσολογίας του Caelyx λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στους παρακάτω πίνακες. Η ταξινόμηση της τοξικότητας σε αυτούς τους πίνακες βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTC).

Οι πίνακες για την PPE (Πίνακας 1) και την στοματίτιδα (Πίνακας 2) υποδεικνύουν το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών (τροποποίηση του συνιστώμενου κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων): εάν αυτές οι τοξικότητες εμφανιστούν σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, ο συνιστώμενος κύκλος 2 έως 3 εβδομάδων θεραπείας μπορεί να τροποποιηθεί με παρόμοιο τρόπο.

Ο πίνακας για την αιματολογική τοξικότητα (Πίνακας 3) υποδεικνύει το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών μόνο. Η τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας συζητείται στην παράγραφο Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Πίνακας 1. Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία

Βαθμός τοξικότητας στην τρέχουσα αξιολόγηση	Εβδομάδα 4	Εβδομάδα 5	Εβδομάδα 6
Βαθμός 1 (ήπιο ερύθημα, οίδημα, απολέπιση που δεν επηρεάζει τις καθημερινές δραστηριότητες)	Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενη δερματική τοξικότητα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενη δερματική τοξικότητα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Μειώστε τη δόση κατά 25%, επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων
Βαθμός 2 (ερύθημα, απολέπιση ή οίδημα που επηρεάζει αλλά δεν εμποδίζει τις φυσιολογικές δραστηριότητες, μικρές φυσαλίδες ή εξελκώσεις διαμέτρου μικρότερης των 2 cm)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Μειώστε τη δόση κατά 25%, επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων
Βαθμός 3 (σχηματισμός φυσαλίδων, εξέλκωση ή οίδημα που επηρεάζει τη βάδιση ή τις φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες, δεν μπορεί να φορέσει κανονικό ρουχισμό)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή
Βαθμός 4 (διάχυτη ή τοπική διεργασία που προκαλεί λοιμώδεις επιπλοκές, ή κλινήρης κατάσταση ή εισαγωγή στο νοσοκομείο)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή

Πίνακας 2. Στοματίτιδα

Βαθμός τοξικότητας στην τρέχουσα αξιολόγηση	Εβδομάδα 4	Εβδομάδα 5	Εβδομάδα 6
Βαθμός 1 (ανώδυνα έλκη, ερύθημα ή ήπιος πόνος)	Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενη στοματίτιδα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενη στοματίτιδα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Μειώστε τη δόση κατά 25%, επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ή διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή ανάλογα με την εκτίμηση του γιατρού
Βαθμός 2 (επώδυνο ερύθημα, οίδημα ή έλκη, αλλά μπορεί να φάει)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Μειώστε τη δόση κατά 25%, επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ή διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή ανάλογα με την εκτίμηση του γιατρού
Βαθμός 3 (επώδυνο ερύθημα, οίδημα ή έλκη, αλλά δεν μπορεί να φάει)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή
Βαθμός 4 (απαιτεί παρεντερική ή εντερική υποστήριξη)	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα	Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή

Πίνακας 3. Αιματολογική τοξικότητα (απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) ή αιμοπετάλια) - Διαχείριση των ασθενών με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών

Βαθμός	ANC	Αιμοπετάλια	Τροποποίηση
Βαθμός 1	1.500 - 1.900	75.000 - 150.000	Ξαναρχίστε τη θεραπεία χωρίς μείωση της δόσης.
Βαθμός 2	1.000 - < 1.500	50.000 - < 75.000	Περιμένετε μέχρι ANC ≥ 1.500 και αιμοπετάλια ≥ 75.000, επαναχορηγήστε χωρίς μείωση της δόσης.
Βαθμός 3	500 - < 1.000	25.000 - < 50.000	Περιμένετε μέχρι ANC ≥ 1.500 και αιμοπετάλια ≥ 75.000, επαναχορηγήστε χωρίς μείωση της δόσης.
Βαθμός 4	< 500	< 25.000	Περιμένετε μέχρι ANC ≥ 1.500 και αιμοπετάλια ≥ 75.000, μειώστε τη δόση κατά 25% ή συνεχίστε με πλήρη δόση με υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα.

Για ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη οι οποίοι παρουσίασαν PPE ή στοματίτιδα, η δόση του Caelyx πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και 2 παραπάνω αντιστοίχως. Ο Πίνακας 4 παρακάτω παρέχει το πρόγραμμα που ακολουθήθηκε για άλλες προσαρμογές της δόσης στην κλινική δοκιμή στη θεραπεία των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx και βορτεζομίμπης. Για πιο λεπτομερείς πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και τις προσαρμογές της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

Πίνακας 4. Προσαρμογές δόσης για τη θεραπεία συνδυασμού Caelyx + βορτεζομίμπης ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα

Κατάσταση ασθενούς	Caelyx	Βορτεζομίμπη
Πυρετός ≥ 38 °C και ANC < 1.000/mm³	Να μη χορηγήσετε σε αυτόν τον κύκλο εάν είναι πριν την ημέρα 4. Εάν είναι μετά την ημέρα 4, μειώστε την επόμενη δόση κατά 25%.	Μειώστε την επόμενη δόση κατά 25%.
Σε οποιαδήποτε ημέρα χορήγησης φαρμάκου μετά την ημέρα 1 κάθε κύκλου: Αριθμός αιμοπεταλίων < 25.000/mm³, Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl, ANC < 500/mm³	Να μη χορηγήσετε σε αυτόν τον κύκλο εάν είναι πριν την ημέρα 4. Εάν είναι μετά την ημέρα 4 μειώστε την επόμενη δόση κατά 25% στους επόμενους κύκλους εάν η βορτεζομίμπη μειωθεί λόγω αιματολογικής τοξικότητας.*	Να μη χορηγήσετε. Εάν 2 ή περισσότερες δόσεις δεν δοθούν σε έναν κύκλο, μειώστε τη δόση κατά 25% στους επόμενους κύκλους.
Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογική τοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο	Να μη χορηγήσετε μέχρι ανακάμψεως σε βαθμό < 2 και μειώστε τη δόση κατά 25% για όλες τις επόμενες δόσεις.	Να μη χορηγήσετε μέχρι ανακάμψεως σε βαθμό < 2 και μειώστε τη δόση κατά 25% για όλες τις επόμενες δόσεις.
Νευροπαθητικό άλγος ή περιφερική νευροπάθεια	Όχι προσαρμογές δόσης.	Βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

*για περισσότερες πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και την προσαρμογή της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική του Caelyx που εκτιμήθηκε σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με αυξημένα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης δεν διαφέρει από ασθενείς με φυσιολογική ολική χολερυθρίνη. Παρ’ όλα αυτά, μέχρι απόκτησης επιπλέον εμπειρίας, η δόση του Caelyx σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να μειωθεί, βάσει της εμπειρίας από τα προγράμματα κλινικών δοκιμών του μαστού και των ωοθηκών, ως ακολούθως: κατά την έναρξη της θεραπείας, εάν η χολερυθρίνη είναι μεταξύ 1,2 - 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 25%. Εάν η χολερυθρίνη είναι > 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 50%. Εάν ο ασθενής ανέχεται την πρώτη δόση χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης του ορού ή των ηπατικών ενζύμων, η δόση για τον κύκλο 2 μπορεί να αυξηθεί στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο, π.χ. εάν έχει μειωθεί κατά 25% για την πρώτη δόση, αυξήστε στην πλήρη δόση για τον κύκλο 2. Εάν έχει μειωθεί κατά 50% στην πρώτη δόση, αυξήστε στο 75% της πλήρους δόσης στον κύκλο 2. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε πλήρη δόση για τους επόμενους κύκλους εάν είναι ανεκτή. Το Caelyx μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις με συνυπάρχουσα αυξημένη χολερυθρίνη και επίπεδα ηπατικών ενζύμων έως 4 πλάσια του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Πριν από τη χορήγηση του Caelyx, εκτιμήσετε την ηπατική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές δοκιμασίες όπως ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν πρέπει να απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας, καθώς η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού (με εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης που μελετήθηκε 30 - 156 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η κάθαρση του Caelyx δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό.

Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) με σπληνεκτομή

Δεν συνιστάται η χορήγηση του Caelyx σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή καθώς δεν υπάρχει σχετική εμπειρία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Το Caelyx δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι

Πληθυσμιακή ανάλυση καταδεικνύει ότι η ηλικία στο εύρος ηλικιών που εξετάστηκαν (21 - 75 ετών) δεν διαφοροποιεί σημαντικά την φαρμακοκινητική του Caelyx.

Τρόπος χορήγησης

Το Caelyx χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Για περαιτέρω οδηγίες για την προετοιμασία και τις ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό βλέπε παράγραφο 6.6. Μην χορηγείτε το Caelyx ως bolus ένεση ή χωρίς να γίνει αραίωση. Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης του Caelyx με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης ώστε να επιτυγχάνεται περαιτέρω αραίωση και να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος θρόμβωσης και εξαγγείωσης. Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μιας περιφερικής φλέβας. Μην το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά. Το Caelyx δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως (βλ. παράγραφο 6.6). Για δόσεις < 90 mg: αραιώστε το Caelyx σε 250 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση. Για δόσεις ≥ 90 mg: αραιώστε το Caelyx σε 500 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση.

Καρκίνος του μαστού/Καρκίνος των ωοθηκών/Πολλαπλούν μυέλωμα

Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου των αντιδράσεων από την έγχυση, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/min. Εάν δεν παρατηρηθεί αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις Caelyx μπορεί να χορηγούνται εντός μίας περίοδου 60 λεπτών. Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αντιδράσεις από την έγχυση, η μέθοδος της έγχυσης πρέπει να τροποποιείται ως ακολούθως: 5% της συνολικής δόσης πρέπει να εγχύεται αργά τα πρώτα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή χωρίς αντιδράσεις, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να διπλασιαστεί για τα επόμενα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή, η έγχυση μπορεί να ολοκληρωθεί εντός της επόμενης ώρας με συνολικό χρόνο έγχυσης τα 90 λεπτά.

Σάρκωμα Kaposi (KS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Η δόση του Caelyx αραιώνεται σε 250 ml διαλύματος 5% διαλύματος (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση και χορηγείται υπό μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης εντός χρονικού διαστήματος 30 λεπτών.

block

Αντενδείξεις

SPC-CAELYX

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, το φιστίκι ή τη σόγια, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία του σαρκώματος του Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, το οποίο μπορεί να θεραπευτεί αποτελεσματικά με τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με άλφα-ιντερφερόνη.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-CAELYX

expand_more

Δεδομένης της διαφοράς στα φαρμακοκινητικά προφίλ και τα δοσολογικά σχήματα, το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Καρδιακή τοξικότητα

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx να υποβάλλονται συστηματικά σε έλεγχο μέσω ΗΚΓ. Παροδικές μεταβολές στο ΗΚΓ, όπως επιπέδωση του κύματος Τ, κατάσπαση του S-T διαστήματος και καλοήθεις αρρυθμίες, δεν θεωρούνται υποχρεωτικές ενδείξεις για την διακοπή της θεραπείας με Caelyx. Παρόλα αυτά μείωση του συμπλέγματος QRS θεωρείται πιο ενδεικτική της καρδιακής τοξικότητας. Εάν παρατηρηθούν αυτές οι αλλαγές πρέπει να συνιστάται ως πιο αξιόπιστη δοκιμασία για μυοκαρδιακή βλάβη από ανθρακυκλίνες, η ενδομυοκαρδιακή βιοψία.
Πιο ειδικές μέθοδοι για την εκτίμηση και τον έλεγχο της καρδιακής λειτουργίας συγκρινόμενες με το ΗΚΓ είναι οι μετρήσεις του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας με υπερηχοκαρδιογραφία ή κατά προτίμηση με Αγγειγραφία Πολλαπλής Διόδου (MUGA). Οι μέθοδοι αυτές πρέπει να αποτελούν δοκιμασίες ρουτίνας πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx και πρέπει να επαναλαμβάνονται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση του Caelyx που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης για όλη τη ζωή των 450 mg/m².
Οι δοκιμασίες αξιολόγησης και οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν πιο πάνω για την παρακολούθηση της καρδιακής απόδοσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανθρακυκλίνες, πρέπει να γίνονται με την ακόλουθη σειρά: έλεγχος ΗΚΓ, μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, ενδομυοκαρδιακή βιοψία. Αν το αποτέλεσμα κάποιας εξέτασης υποδεικνύει πιθανή καρδιακή βλάβη σχετιζόμενη με την θεραπεία με Caelyx, το όφελος από την συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε σχέση με τον κίνδυνο της μυοκαρδιακής βλάβης.
Σε ασθενείς με καρδιακή νόσο όπου απαιτείται θεραπεία, χορηγείστε Caelyx μόνο όταν το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για τον ασθενή.
Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι λαμβάνουν Caelyx.
Οποτεδήποτε υπάρχει υποψία μυοκαρδιοπάθειας, δηλαδή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει μειωθεί σημαντικά σχετικά συγκρινόμενο με τιμές πριν τη θεραπεία και/ή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μικρότερο από την προγνωστικά σχετική τιμή (π.χ.,< 45%), μπορεί να συστηθεί ενδομυοκαρδιακή βιοψία και πρέπει προσεκτικά να εκτιμάται το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι του κινδύνου ανάπτυξης μη αναστρέψιμης καρδιακής βλάβης.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εξαιτίας μυοκαρδιοπάθειας μπορεί να εμφανισθεί ξαφνικά χωρίς προηγούμενες αλλαγές του ΗΚΓ και μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και μερικές εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.
Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλες ανθρακυκλίνες. Στην εκτίμηση της συνολικής δόσης της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψην τυχόν προηγούμενη (ή ταυτόχρονη) θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες όπως άλλες ανθρακυκλίνες/ανθρακινόνες ή π.χ. 5-fluorouracil. Καρδιακή τοξικότητα επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλινών χαμηλότερες των 450 mg/m² σε ασθενείς με προηγηθείσα ακτινοβολία μεσοθωράκιου ή σε εκείνους που ταυτόχρονα λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.
To προφίλ καρδιακής ασφάλειας για το δοσολογικό σχήμα που συνιστάται τόσο για καρκίνο του μαστού όσο και για καρκίνο των ωοθηκών (50 mg/m²) είναι παρόμοιο με το προφίλ των 20 mg/m² σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Μυελοκαταστολή

Πολλοί ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Caelyx έχουν μυελοκαταστολή κατά την έναρξη της θεραπείας οφειλόμενη σε παράγοντες όπως προϋπάρχουσα HIV νόσος ή πολυάριθμα ταυτόχρονα χορηγούμενα ή προηγούμενα φάρμακα, ή όγκοι που εμπλέκουν τον μυελό των οστών. Στην βασική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν θεραπεία με δόση 50 mg/m², η μυελοκαταστολή ήταν γενικά ήπια προς μέτριας βαρύτητας, αναστρέψιμη, και δεν συσχετίστηκε με επεισόδια ουδετεροπενικής λοίμωξης ή σηψαιμία. Επιπρόσθετα, σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή του Caelyx έναντι του topotecan, η συχνότητα εμφάνισης της σχετιζόμενης με την θεραπεία σηψαιμίας ήταν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν Caelyx σε σχέση με την ομάδα ασθενών που έλαβε topotecan. Παρόμοια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης μυελοκαταστολής παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν Caelyx σε μία κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής. Σε αντίθεση με την εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, η μυελοκαταστολή εμφανίζεται να είναι η περιοριστική της δόσης ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εξαιτίας του ενδεχόμενου καταστολής του μυελού των οστών, περιοδικές εξετάσεις αίματος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx και κατ’ ελάχιστον πριν από κάθε χορήγηση Caelyx.
Eπίμονη σοβαρή μυελοκαταστολή, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υπερλοίμωξη ή αιμορραγία.
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με σχήμα bleomycin/vincristine, εμφανίστηκαν συχνότερα ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx. Ασθενείς και γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για την υψηλότερη αυτή συχνότητα εμφάνισης και να λαμβάνουν τις απαραίτητες προφυλάξεις.

Δευτεροπαθείς αιματολογικές κακοήθειες

Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, αναφέρθηκαν δευτεροπαθείς οξείες μυελογενείς λευχαιμίες και μυελοδυσπλασίες σε ασθενείς που ελάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με δοξορουβικίνη. Επομένως, κάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.

Δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μακροχρόνια (μεγαλύτερη του ενός έτους) έκθεση στο Caelyx ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση Caelyx μεγαλύτερη από 720 mg/m². Περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος διαγνώστηκαν τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx, καθώς και έως και 6 χρόνια μετά από την τελευταία δόση. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται σε τακτά διαστήματα για την παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή οποιωνδήποτε στοματικών ενοχλήσεων που μπορεί να είναι ενδεικτικές δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Σοβαρές και μερικές φορές απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αντιδράσεις που μοιάζουν με αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν άσθμα, εξάψεις, κνιδωτικό εξάνθημα, θωρακικό άλγος, πυρετό, υπέρταση, ταχυκαρδία, κνησμό, εφίδρωση, δύσπνοια, οίδημα του προσώπου, ρίγη, οσφυαλγία, σφίξιμο στο στήθος και το λαιμό ή/και υπόταση μπορεί να εμφανισθούν μέσα σε λεπτά από την έναρξη της έγχυσης του Caelyx. Πολύ σπάνια, έχουν επίσης παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η προσωρινή διακοπή της έγχυσης οδηγεί συνήθως σε υποχώρηση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Παρόλα αυτά, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, αδρεναλίνη, και αντισπασμωδικά), καθώς επίσης και εξοπλισμός εκτάτου ανάγκης για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων. Στους περισσότερους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά μετά την αποκατάσταση όλων των συμπτωμάτων, χωρίς υποτροπή. Σπάνια επανεμφανίζονται αντιδράσεις κατά την έγχυση μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Για να ελαχιστοποιήσετε το κίνδυνο αντιδράσεων κατά την έγχυση, η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται με ένα ρυθμό όχι μεγαλύτερο του 1 mg/λεπτό (βλ. Δοσολογία).

Διαβητικοί ασθενείς

Παρακαλούμε σημειώστε ότι κάθε φιαλίδιο Caelyx περιέχει σουκρόζη και η δόση χορηγείται σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml) για έγχυση.
Για συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες απαιτούν τροποποίηση της δόσης ή διακοπή βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-CAELYX

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων του Caelyx με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και έχουν διεξαχθεί φάσης ΙΙ δοκιμές συνδυασμού με συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με γυναικολογικές κακοήθειες. Απαιτείται προσοχή στη ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Το Caelyx, όπως και άλλα σκευάσματα με υδροχλωρική δοξορουβικίνη, είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων αντικαρκινικών θεραπειών. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών) που έχουν λάβει ταυτόχρονα κυκλοφοσφαμίδη ή ταξάνες, δεν παρουσιάστηκαν νέες επιπρόσθετες τοξικότητες. Σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, με τη χρήση της κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας, της προκαλούμενης από την κυκλοφωσφαμίδη και αύξηση της ηπατοτοξικότητας από 6-μερκαπτοπουρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται συγχρόνως άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, ιδιαιτέρως όταν αυτά είναι μυελοτοξικά.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-CAELYX

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές για μαστό/ωοθήκες (50 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες) ήταν παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ). Η συνολική επίπτωση της ΠΠΕ που αναφέρθηκε ήταν 44,0% - 46,1%. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιες, με σοβαρά (βαθμός 3) περιστατικά να έχουν αναφερθεί στο 17% - 19,5%. Η αναφερθείσα επίπτωση των απειλητικών για τη ζωή (βαθμός 4) περιπτώσεων ήταν < 1%. Η ΠΠΕ δεν οδήγησε συχνά σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας (3,7% - 7,0%). Η ΠΠΕ χαρακτηρίζεται από επώδυνα, κηλιδώδη ερυθρά δερματικά εξανθήματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτό το συμβάν, γενικά εμφανίζεται μετά από δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας. Η βελτίωση συνήθως εμφανίζεται σε μία - δύο εβδομάδες και σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστούν μέχρι 4 εβδομάδες ή περισσότερο για την πλήρη αποκατάσταση. Η πυριδοξίνη σε δόση 50 - 150 mg ανά ημέρα και τα κορτικοστεροειδή έχουν χρησιμοποιηθεί για την προφύλαξη και την θεραπεία της ΠΠΕ, εντούτοις αυτές οι θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Άλλες στρατηγικές για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της ΠΠΕ περιλαμβάνουν διατήρηση των χεριών και των ποδιών ψυχρών, εκθέτοντάς τα σε κρύο νερό (μούλιασμα, λουτρά ή κολύμβηση), αποφυγή της υπερβολικής ζέστης / ζεστού νερού και να αφήνονται ελεύθερα (χωρίς κάλτσες, γάντια ή υποδήματα με στενή εφαρμογή). Η ΠΠΕ φαίνεται να σχετίζεται αρχικά με το πρόγραμμα των δόσεων και μπορεί να ελαττωθεί επεκτείνοντας το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων κατά 1-2 εβδομάδες (βλ. Δοσολογία). Εντούτοις αυτή η αντίδραση μπορεί να είναι σοβαρή και να προκαλεί ανικανότητα σε κάποιους ασθενείς και ίσως να απαιτήσει την διακοπή της θεραπείας. Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα και ναυτία αναφέρθηκαν επίσης συχνά σε πληθυσμούς με καρκίνο μαστού/ωοθηκών, ενώ στο Πρόγραμμα AIDS - ΚS (20 mg/m² κάθε 2 εβδομάδες), μυελοκαταστολή (κυρίως λευκοπενία) ήταν η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια (βλέπε σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας). ΠΠΕ αναφέρθηκε στο 16% των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη. ΠΠΕ Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε καμία ΠΠΕ βαθμού 4. Οι πιο συχνά αναφερθείσες (σχετιζόμενες με το φάρμακο απαιτούσες θεραπεία) ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία συνδυασμού (Caelyx + βορτεζομίμπη) ήταν ναυτία (40%), διάρροια (35%), ουδετεροπενία (33%), θρομβοπενία (29%), έμετος (28%), κόπωση (27%) και δυσκοιλιότητα (22%).

Πρόγραμμα καρκίνου του μαστού

509 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο έλαβαν θεραπεία με Caelyx (n=254) σε δόση 50 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες ή δοξορουβικίνη (n=225) σε δόση 60 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες, σε μία κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (I97-328). Οι ακόλουθες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν συχνότερα με τη δοξορουβικίνη παρά με το Caelyx: ναυτία (53% έναντι 37%; βαθμός 3/4 5% έναντι 3%), έμετος (31% έναντι 19%; βαθμός 3/4 4% έναντι λιγότερο από 1%), οποιαδήποτε αλωπεκία (66% έναντι 20%), σημαντική αλωπεκία (54% έναντι 7%) και ουδετεροπενία (10% έναντι 4%; βαθμός 3/4 8% έναντι 2%). Βλεννογονίτιδα (23% έναντι 13%; βαθμός 3/4 4% έναντι 2%) και στοματίτιδα (22% έναντι 15%; βαθμός 3/4 5% έναντι 2%) αναφέρθηκαν συχνότερα με το Caelyx παρά με την δοξορουβικίνη. Η μέση διάρκεια των συνηθέστερων σοβαρών (βαθμός 3/4) συμβαμάτων και για τις δύο ομάδες ήταν 30 ημέρες ή λιγότερο. Βλέπε τον Πίνακα 5 για τον πλήρη κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx. Η επίπτωση απειλητικών για τη ζωή (βαθμός 4) αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν < 1,0% και αναφέρθηκε σηψαιμία στο 1% των ασθενών. Υποστήριξη με αυξητικούς παράγοντες ή με μεταγγίσεις ήταν αναγκαία στο 5,1% και 5,5% των ασθενών αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία). Κλινικά σημαντικές εργαστηριακές ανωμαλίες (βαθμοί 3 και 4) σε αυτή την ομάδα ήταν χαμηλές, με αυξημένη συνολική χολερυθρίνη, ΑST και ALT να αναφέρονται σε ποσοστό 2,4%, 1,6% και < 1% των ασθενών, αντιστοίχως. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές καρκίνου του μαστού (50 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες) (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

AE ανά σύστημα του σώματος CIOMS III	Καρκίνος του μαστού Όλες οι σοβαρότητες (n=254) (≥ 5%)	Καρκίνος του μαστού Βαθμοί 3/4 (n=254) (≥ 5%)	Καρκίνος του μαστού (n=404) (1-5%) (μη προαναφερθείσες σε κλινικές δοκιμές)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές	Φαρυγγίτιδα		Θυλακίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη, επιχείλια έλκη (μη ερπητικά), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Όχι συχνές		Φαρυγγίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές	Λευκοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία	Λευκοπενία, αναιμία
Όχι συχνές		Ουδετεροπενία	Θρομβοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές	Ανορεξία
Συχνές		Ανορεξία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές	Παραισθησία	Παραισθησία	Περιφερική νευροπάθεια
Όχι συχνές	Υπνηλία
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές			Δακρύρροια, θαμπή όραση
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές			Κοιλιακή αρρυθμία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Συχνές	Επίσταξη
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές	Ναυτία, στοματίτιδα, έμετος
Συχνές	Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, δυσπεψία, εξέλκωση του στόματος	Κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, στοματίτιδα	Άλγος του στόματος
Όχι συχνές			Εξέλκωση του στόματος, δυσκοιλιότητα, έμετος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	ΠΠΕ*, αλωπεκία, εξάνθημα	ΠΠΕ*
Συχνές	Ξηροδερμία, δυσχρωματισμός δέρματος, μελάγχρωση μη φυσιολογική, ερύθημα	Εξάνθημα	Μελάγχρωση μη φυσιολογική, ερύθημα, Φυσαλιδώδες εξάνθημα, δερματίτιδα, ερυθηματώδες εξάνθημα, διαταραχή των ονύχων, φολιφώδες δέρμα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές			Μυϊκοί σπασμοί κάτω άκρων, οστικός πόνος, μυοσκελετικός πόνος
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές			Μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Εξασθένιση, κόπωση, βλεννογονίτιδα ΜΑΚ
Συχνές	Αδυναμία, πυρετός, πόνος	Εξασθένιση, βλεννογονίτιδα ΜΑΚ	Οίδημα, οίδημα κάτω άκρων
Όχι συχνές		Κόπωση, αδυναμία, πόνος

παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (Σύνδρομο χειρός-ποδός).

Πρόγραμμα καρκίνου των ωοθηκών

512 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών (μια υποομάδα από 876 ασθενείς με συμπαγείς όγκους) έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε δόση 50 mg/m² σε κλινικές δοκιμές. Βλέπε Πίνακα 6 για ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx.

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές καρκίνου των ωοθηκών (50 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες) (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

AE ανά σύστημα του σώματος CIOMS III	Καρκίνος των ωοθηκών Όλες οι σοβαρότητες (n=512) (≥ 5%)	Καρκίνος των ωοθηκών Βαθμοί 3/4 (n=512) (≥ 5%)	Καρκίνος των ωοθηκών (n=512) (1-5%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές	Φαρυγγίτιδα		Λοίμωξη, μονιλίαση του στόματος, έρπης ζωστήρας, ουρολοίμωξη
Όχι συχνές		Φαρυγγίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Λευκοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία	Ουδετεροπενία
Συχνές		Λευκοπενία, αναιμία, θρομβοπενία	Υπόχρωμη αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές			Αλλεργική αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές	Ανορεξία
Συχνές		Ανορεξία	Αφυδάτωση, καχεξία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές			Άγχος, κατάθλιψη, αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές	Παραισθησία, υπνηλία	Παραισθησία, υπνηλία	Κεφαλαλγία, ζάλη, νευροπάθεια, υπερτονία
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές			Επιπεφυκίτιδα
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές			Καρδιαγγειακή διαταραχή
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές	Αγγειοδιαστολή
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Συχνές	Δύσπνοια, αυξημένος βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές	Δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία, στοματίτιδα, έμετος	Ναυτία, στοματίτιδα, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια	Εξέλκωση του στόματος, οισοφαγίτιδα, ναυτία και έμετος, γαστρίτιδα, δυσφαγία, ξηροστομία, μετεωρισμός, ουλίτιδα, στρέβλωση γεύσης
Συχνές	Κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, εξέλκωση του στόματος
Όχι συχνές		Δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, εξέλκωση του στόματος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	ΠΠΕ*, αλωπεκία, εξάνθημα	ΠΠΕ*
Συχνές	Ξηροδερμία, δυσχρωματισμός δέρματος	Αλωπεκία, εξάνθημα	Φλυκταινοφυσαλιδώδες εξάνθημα, κνησμός, αποφολιδωτική δερματίτιδα, διαταραχή δέρματος, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, εφίδρωση, ακμή, δερματικό έλκος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές			Οσφυαλγία, μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές			Δυσουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές			Κολπίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Εξασθένιση, διαταραχή βλεννογόνιου υμένα
Συχνές	Πυρετός, πόνος	Εξασθένιση, διαταραχή βλεννογόνιου υμένα, πόνος	Ρίγη, θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας, περιφερικό οίδημα
Όχι συχνές		Πυρετός
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές			Απώλεια βάρους

παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (Σύνδρομο χειρός-ποδός). Η μυελοκαταστολή ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αντιμετωπίσιμη. Σηψαιμία σχετιζόμενη με λευκοπενία δεν παρατηρήθηκε συχνά (< 1%). Υποστήριξη με αυξητικούς παράγοντες δεν απαιτήθηκε συχνά (< 5%) και υποστήριξη με μεταγγίσεις απαιτήθηκε σε περίπου στο 15% των ασθενών (βλ. Δοσολογία). Σε ένα υποσύνολο 410 ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, κλινικά σημαντικές εργαστηριακές ανωμαλίες που εμφανίστηκαν σε κλινικές δοκιμές με Caelyx περιελάμβαναν αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης (συνήθως σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις) (5%) και συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού (5%). Αυξήσεις της AST αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά (< 1%). Ασθενείς με συμπαγείς όγκους: σε ένα μεγαλύτερο σύνολο 929 ασθενών με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου των ωοθηκών) που αντιμετωπίσθηκαν κυρίως με δόση 50 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες, το προφίλ ασφάλειας και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμα με αυτά των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε βασικές δοκιμές καρκίνου του μαστού και καρκίνου των ωοθηκών.

Πρόγραμμα πολλαπλού μυελώματος

Από τους 646 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία, 318 ασθενείς έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx 30 mg/m² ως μία μονόωρη ενδοφλέβια έγχυση χορηγούμενη την ημέρα 4 μετά από βορτεζομίμπη η οποία χορηγείται στα 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11, κάθε τρεις εβδομάδες ή με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε μία κλινική δοκιμή φάσης III. Βλ. Πίνακα 7 για ανεπιθύμητες επιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη. Ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα αιματολογικά συμβάματα που αναφέρθηκαν και με θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη και με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 και 4 ήταν υψηλότερη στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (28% έναντι 14%). Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 και 4 ήταν υψηλότερη στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (22% έναντι 14%). Η συχνότητα εμφάνισης αναιμίας ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπευτικές ομάδες (7% έναντι 5%). Στοματίτιδα αναφέρθηκε πιο συχνά στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού (16%) απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (3%) και οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν βαθμού 2 ή χαμηλότερου σε σοβαρότητα. Στοματίτιδα βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 2% των ασθενών στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού. Δεν αναφέρθηκε στοματίτιδα βαθμού 4. Ναυτία και έμετος αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού (40% και 28%) απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (32% και 15%) και ήταν κυρίως βαθμού 1 και 2 σε σοβαρότητα. Τερματισμός της θεραπείας του ενός ή και των δύο παραγόντων λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίσθηκε στο 38% των ασθενών. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε τερματισμό της θεραπείας της βορτεζομίμπης και του Caelyx συμπεριλάμβαναν ΠΠΕ, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, θρομβοπενία, μειωμένο κλάσμα εξώθησης και κόπωση.

Πίνακας 7. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινική δοκιμή πολλαπλού μυελώματος (Caelyx 30 mg/m² σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη κάθε 3 εβδομάδες) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

AE ανά σύστημα του σώματος CIOMS III	Όλες οι σοβαρότητες (n=318) (≥ 5%)	Βαθμοί 3/4** (n=318) (≥ 5%)	Όλες οι σοβαρότητες (n=318) (1-5%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές	Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας	Έρπης ζωστήρας	Πνευμονία, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, καντιντίαση του στόματος
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία	Ουδετεροπενία, θρομβοπενία
Συχνές	Λευκοπενία	Αναιμία, λευκοπενία	Εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές	Ανορεξία
Συχνές	Μειωμένη όρεξη	Ανορεξία	Αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές	Αϋπνία		Άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, νευραλγία, κεφαλαλγία	Νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, νευροπάθεια	Κεφαλαγία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη
Συχνές	Νευροπάθεια περιφερική, νευροπάθεια, παραισθησία, πολυνευροπάθεια, ζάλη, δυσγευσία
Όχι συχνές	Λήθαργος, υπαισθησία, συγκοπή, δυσαισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές			Επιπεφυκίτιδα
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές	Υπόταση, ορθοστατική υπόταση, έξαψη, υπέρταση, φλεβίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Συχνές	Δύσπνοια	Δύσπνοια	Βήχας, επίσταξη, δύσπνοια μετά κόπωση
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές	Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα	Ναυτία, διάρροια, έμετος, στοματίτιδα	Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, εξέλκωση του στόματος, ξηροστομία, δυσφαγία, αφθώδης στοματίτιδα
Συχνές	Κοιλιακό άλγος, δυσπεψία
Όχι συχνές		Δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	ΠΠE*, εξάνθημα	ΠΠE*
Συχνές	Ξηροδερμία	Εξάνθημα	Κνησμός, βλατιδώδες εξάνθημα, αλλεργική δερματίτιδα, ερύθημα, υπέρχρωση δέρματος, πετέχειες, αλωπεκία, εξάνθημα από φάρμακο
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές	Άλγος στο άκρο		Αρθραλγία, μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία, μυοσκελετικός πόνος, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές			Ερύθημα του οσχέου
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία	Εξασθένιση, κόπωση
Συχνές	Περιφερικό οίδημα, ρίγη, γριππώδης συνδρομή, αίσθημα κακουχίας, υπερθερμία
Όχι συχνές		Πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές	Σωματικό βάρος μειωμένο		Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, κλάσμα εξώθησης μειωμένο, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη

παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (Σύνδρομο χειρός-ποδός). ** Οι βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται στους όρους ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των σοβαροτήτων με μία συνολική συχνότητα εμφάνισης ≥ 5% (βλ. ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στην πρώτη στήλη).

Πρόγραμμα σαρκώματος Kaposi σχετιζόμενου με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας

Κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που ελάμβαναν 20 mg/m² Caelyx, έδειξαν ότι η μυελοκαταστολή αποτελεί την πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που θεωρείται σχετιζόμενη με το Caelyx, και η οποία παρουσιάστηκε πολύ συχνά (στο μισό περίπου των ασθενών). Η λευκοπενία αποτελεί την πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρουσιάζεται με το Caelyx σ’ αυτό τον πληθυσμό. Έχουν παρατηρηθεί ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοκυτταροπενία. Τα συμβάντα αυτά μπορεί να παρουσιαστούν κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας. Η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει μείωση της δοσολογίας ή διακοπή ή καθυστέρηση της θεραπείας. Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με το Caelyx σε ασθενείς όταν οι τιμές του ANC είναι < 1000/mm³ και/ή οι τιμές αιμοπεταλίων < 50.000/mm³. G-CSF (ή GM-CSF) μπορεί να δοθεί ως ταυτόχρονη θεραπεία προς υποστήριξη των αιματολογικών παραμέτρων όταν ο ANC είναι < 1000/mm³ σε επόμενους κύκλους. Η αιματολογική τοξικότητα για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών είναι λιγότερο σοβαρή από εκείνη των ασθενών με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. παραπάνω παράγραφο για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών). Ανεπιθύμητες ενέργειες από το αναπνευστικό προέκυψαν συχνά σε κλινικές μελέτες με το Caelyx και μπορεί να σχετίζονται με ευκαιριακές λοιμώξεις στους ασθενείς με AIDS. Ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi συνδεόμενο με σύνδρομο ανοσολογικής ανεπάρκειας μετά τη χορήγηση του Caelyx και συνήθως παρατηρούνται σε ασθενείς με HIV επαγόμενη ανοσοανεπάρκεια. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ευκαιριακές λοιμώξεις στις κλινικές μελέτες ήταν καντιντίαση, κυτταρομεγαλοϊός, απλός έρπης, πνευμονία από Pneumocystis carinii και σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδιο avium.

Πίνακας 8. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας του CIOMS III

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

	Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Ψυχιατρικές διαταραχές	Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Οφθαλμικές διαταραχές	Αγγειακές διαταραχές	Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές		ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία							ναυτία
Συχνές	μονιλίαση του στόματος	θρομβοπενία	ανορεξία		ζάλη	αμφιβληστροειδίτιδα	αγγειοδιαστολή	δύσπνοια	διάρροια, στοματίτιδα, έμετος, εξέλκωση του στόματος, κοιλιακό άλγος, γλωσσίτιδα, δυσκοιλιότητα, ναυτία και έμετος	αλωπεκία, εξάνθημα	εξασθένιση, πυρετός, οξείες αντιδράσεις σχετιζόμενες με έγχυση	απώλεια βάρους
Όχι συχνές				σύγχυση	παραισθησία					Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ)

Άλλες λιγότερο συχνά (< 5%) παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Μετά την κυκλοφορία αναφέρθηκε σπάνια σ’ αυτόν τον πληθυσμό φυσαλλιδώδες εξάνθημα. Κλινικά σημαντικές εργαστηριακές ανωμαλίες προέκυψαν συχνά (≥ 5%) συμπεριλαμβάνομένων αυξήσεων στην αλκαλική φωσφατάση, στην AST και τη χολερυθρίνη οι οποίες θεωρήθηκε ότι σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο και όχι με το Caelyx. Μείωση στην αιμοσφαιρίνη και τα αιμοπετάλια αναφέρθηκε λιγότερο σπάνια (< 5%). Σηψαιμία σχετιζόμενη με λευκοπενία αναφέρθηκε σπάνια (< 1%). Ορισμένες από τις ανωμαλίες αυτές πιθανώς να σχετίζονται με την υποκείμενη HIV λοίμωξη και όχι με το Caelyx.

Όλοι οι ασθενείς

Σε 100 από 929 ασθενείς (10,8%) με συμπαγείς όγκους, περιεγράφησαν κατά τη διάρκεια της αγωγής με Caelyx ως έχοντες μια αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, όπως καθορίζεται από τους ακόλουθους Costart όρους: αλλεργική αντίδραση, αναφυλακτοειδής αντίδραση, άσθμα, οίδημα προσώπου, υπόταση, αγγειοδιαστολή, κνίδωση, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος, ρίγη, πυρετός, υπέρταση, ταχυκαρδία, δυσπεψία, ναυτία, ζάλη, δύσπνοια, φαρυγγίτιδα, εξάνθημα, κνησμός, εφίδρωση, αντίδραση στο σημείο της ένεσης και αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος. Μόνιμη διακοπή της θεραπεία αναφέρθηκε όχι συχνά στο 2%. Παρατηρήθηκε παρόμοιο ποσοστό εμφάνισης αντιδράσεων στην έγχυση (12,4%) και διακοπή της θεραπείας (1,5%) στο πρόγραμμα του καρκίνου του μαστού. Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που λαμβάνουν Caelyx συν βορτεζομίμπη, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση σε συχνότητα 3%. Σε ασθενείς με σάρκωμα Κaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, χαρακτηρίζονταν από ερυθρότητα, δύσπνοια, οίδημα προσώπου, κεφαλαλγία, ρίγη, οσφυαλγία, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα και του λαιμού ή/και υπόταση και μπορεί να αναμένονται σε συχνότητα 5% - 10%. Πολύ σπάνια, έχουν παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση. Σε όλους τους ασθενείς, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση εμφανίσθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Προσωρινή διακοπή της έγχυσης συνήθως συνεπάγεται αποκατάσταση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Σε σχεδόν όλους τους ασθενείς, η θεραπεία με Caelyx μπορεί να επαναχορηγηθεί εφόσον όλα τα συμπτώματα υποχωρήσουν, χωρίς επανεμφάνιση. Οι αντιδράσεις στην έγχυση σπάνια επανεμφανίζονται μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας με Caelyx (βλ. Δοσολογία).

Μυελοκαταστολή σχετιζόμενη με αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία και σπανίως εμπύρετη ουδετεροπενία, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx. Στοματίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχείς εγχύσεις από συμβατική υδροχλωρική δοξορουβικίνη και αναφέρθηκε επίσης συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Caelyx. Δεν παρεμπόδιζε τους ασθενείς στο να ολοκληρώσουν την θεραπεία, ούτε απαιτήθηκε τροποποίηση της δοσολογίας εκτός και αν η στοματίτιδα επηρέαζε την ικανότητα του ασθενούς να φάει. Στην περίπτωση αυτή το μεσοδιάστημα της δόσης αυξήθηκε κατά 1 - 2 εβδομάδες ή μειώθηκε η δόση (βλ. Δοσολογία). Αυξημένη συχνότητα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζεται με την θεραπεία με δοξορουβικίνη σε αθροιστικές δόσεις που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του > 450 mg/m² ή σε χαμηλότερες δόσεις για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου. Ενδομυοκαρδιακές βιοψίες στους εννέα από τους δέκα ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που έλαβαν αθροιστικές δόσεις Caelyx μεγαλύτερες από 460 mg/m², δεν έδειξαν μυοκαρδιοπάθεια επαγόμενη από τις ανθρακυκλίνες. Η συνιστώμενη δόση του Caelyx για ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας είναι 20 mg/m² κάθε δύο έως τρεις εβδομάδες. Η αθροιστική δοσολογία με την οποία η καρδιοτοξικότητα θα μπορούσε να αποτελέσει λόγο ανησυχίας γι’αυτούς τους ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (> 400 mg/m²) θα απαιτούσε πάνω από 20 σειρές θεραπείας Caelyx για 40 μέχρι 60 εβδομάδες. Επιπλέον, έγιναν ενδομυοκαρδιακές βιοψίες σε 8 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης των 509 mg/m² - 1.680 mg/m². Το εύρος των βαθμολογιών στην κλίμακα καρδιοτοξικότητας του Billingham ήταν 0 - 1,5 βαθμοί. Αυτοί οι βαθμοί σχετίζονται με καθόλου ή με ήπια καρδιολογική τοξικότητα. Στη βασική δοκιμή φάσης ΙΙΙ έναντι της δοξορουβικίνης, 58/509 (11,4%) άτομα που τυχαιοποιήθηκαν (10 έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε δόση των 50 mg/m²/κάθε 4 εβδομάδες έναντι 48 που έλαβαν θεραπεία με δοξορουβικίνη σε δόση 60 mg/m²/κάθε 3 εβδομάδες) ικανοποίησαν τα κριτήρια που έθετε το πρωτόκολλο για την καρδιακή τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή/και στην παρακολούθηση. Η καρδιακή τοξικότητα ορίστηκε ως μείωση κατά 20 βαθμούς ή μεγαλύτερη από την αρχική αξιολόγηση αν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά την ανάπαυση παρέμενε στα κανονικά επίπεδα ή μείωση κατά 10 βαθμούς ή μεγαλύτερη αν το LVEF ήταν παθολογικό (λιγότερο από το χαμηλότερο όριο για να είναι κανονικό). Κανένα από τα 10 άτομα του Caelyx που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF δεν παρουσίασε σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αντίθετα, 10 από τα 48 άτομα της δοξορουβικίνης που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF παρουσίασαν επίσης σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ενός υποσυνόλου ασθενών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, που έλαβε θεραπεία με μία δόση των 50 mg/m²/κύκλο με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του έως 1.532 mg/m², η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής καρδιακής δυσλειτουργίας ήταν χαμηλή. Από τους 418 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx 50 mg/m²/κύκλο, και έχοντας μία αρχική μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) και τουλάχιστον μία επαναληπτική μέτρηση που εκτιμήθηκαν με MUGA scan, 88 ασθενείς είχαν μία αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης > 400 mg/m², ένα επίπεδο έκθεσης που σχετίστηκε με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής τοξικότητας με συμβατική δοξορουβικίνη. Μόνο 13 από αυτούς τους 88 ασθενείς (15%) είχαν τουλάχιστον μία κλινικά σημαντική αλλαγή στο LVEF, που ορίστηκε ως μία τιμή LVEF λιγότερο από 45% ή μία μείωση τουλάχιστον 20 βαθμών από την αρχική. Επιπλέον, μόνο 1 ασθενής (αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης 944 mg/m²), διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης λόγω κλινικών συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, έχουν αναφερθεί δευτεροπαθής οξεία μυελογενής λευχαιμία και μυελοδυσπλασία σε ασθενείς που ελάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με δοξορουβικίνη. Επομένως κάθε ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση. Αν και έχει αναφερθεί πολύ σπάνια τοπική νέκρωση μετά από εξαγγείωση, το Caelyx θεωρείται ότι προκαλεί ερεθισμό. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η χορήγηση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης με την μορφή των λιποσφαιρίων μειώνει το ενδεχόμενο βλάβης από εξαγγείωση. Αν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα εξαγγείωσης (π.χ. τσούξιμο, ερύθημα) διακόψτε την έγχυση αμέσως και επαναλάβετε σε άλλη φλέβα. Η τοποθέτηση πάγου πάνω από την περιοχή της εξαγγείωσης για περίπου 30 λεπτά μπορεί να καταπραϋνει την τοπική αντίδραση. Το Caelyx δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια. Αναμνηστική αντίδρασης του δέρματος εξαιτίας της προηγούμενης ακτινοθεραπείας έχει σπάνια αναφερθεί με τη χορήγηση του Caelyx.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την μετά την κυκλοφορία εμπειρία με το Caelyx περιγράφονται στον Πίνακα 9. Οι συχνότητες παρέχονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:

Πολύ συχνές ≥ 1/10
Συχνές ≥ 1/100 και < 1/10
Όχι συχνές ≥ 1/1.000 και < 1/100
Σπάνιες ≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Πολύ σπάνιες < 1/10.000 περιλαμβάνοντας μεμονωμένες αναφορές

Πίνακας 9. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την μετά την κυκλοφορία εμπειρία με το Caelyx

AE ανά σύστημα του σώματος
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	πολύ σπάνιες: δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος¹
Αγγειακές διαταραχές	όχι συχνές: φλεβική θρομβοεμβολή, περιλαμβάνει θρομβοφλεβίτιδα, φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	πολύ σπάνιες: πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση

¹ Περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μακροχρόνια (περισσότερο του ενός έτους) έκθεση στο Caelyx ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση Caelyx μεγαλύτερη από 720 mg/m² (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-CAELYX

expand_more

Κύηση

Υπάρχουν υποψίες ότι όταν η υδροχλωρική δοξορουβικίνη χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες. Γι’ αυτό, το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία, να αποφύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια που αυτές ή ο σύντροφός τους λαμβάνουν Caelyx, καθώς και 6 μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας με Caelyx (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το Caelyx απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, και λόγω της πιθανότητας σοβερών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, ως εκ τούτου οι μητέρες πρέπει να σταματούν το θηλασμό πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx. Οι ειδικοί σε θέματα υγείας συνιστούν οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες, έτσι ώστε να αποφύγουν την μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα

Η επίδραση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-CAELYX

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και παρεμφερείς ουσίες), κωδικός ATC: L01DB01.

Μηχανισμός δράσης

Η δραστική ουσία του Caelyx είναι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό τύπου ανθρακυκλίνης που λαμβάνεται από τον Streptomyces peucetius var. caesius. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης της δοξορουβικίνης κατά των όγκων δεν είναι γνωστός. Γενικά, πιστεύεται ότι η αναστολή του DNA, του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης, ευθύνεται για ένα μεγάλο μέρος της κυτταροτοξικής δράσης. Αυτό είναι πιθανώς το αποτέλεσμα της παρεμβολής της ανθρακυκλίνης ανάμεσα σε παραπλήσια ζεύγη βάσεων της διπλής έλικας του DNA, εμποδίζοντας κατ’αυτό τον τρόπο, την εκτύλιξή τους για αντιγραφή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ολοκληρώθηκε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx έναντι της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε 509 ασθενείς. Επιτεύχθηκε ο στόχος, όπως ορίζεται από το πρωτόκολλο της απόδειξης της μη-κατωτερότητας μεταξύ του Caelyx και της δοξορουβικίνης. Η σχέση κινδύνου για την επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσο (PFS) ήταν 1,00 (95% CI για HR=0,82 - 1,22). Η HR της θεραπείας για την PFS προσαρμοσμένο για προγνωστικές μεταβλητές ήταν παρόμοια με την PFS για τον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT). Η πρωταρχική ανάλυση της καρδιοτοξικότητας έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακού επεισοδίου ως συνάρτηση αθροιστικής δόσεως ανθρακυκλίνης ήταν σημαντικά μικρότερος με Caelyx παρά με δοξορουβικίνη (HR=3,16, p < 0,001). Σε αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από 450 mg/m² δεν υπήρξαν καρδιακά επεισόδια με το Caelyx.

Μία συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx έναντι της τοποτεκάνης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών κατόπιν αποτυχίας της πρώτης γραμμής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ολοκληρώθηκε σε 474 ασθενείς. Υπήρξε όφελος ως προς την Συνολική Επιβίωση (OS) για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη όπως ενδείκνυται από μία σχέση κινδύνου (HR) 1,216 (95% CI: 1,000, 1,478), p=0,050. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 56,3%, 34,7% και 20,2% αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 54,0%, 23,6% και 13,2% με τοποτεκάνη. Για την υποομάδα των ασθενών με νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα η διαφορά ήταν μεγαλύτερη: HR 1,432 (95% CI: 1,066, 1,923), p=0,017. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 74,1%, 51,2% και 28,4% αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 66,2%, 31,0% και 17,5% με τοποτεκάνη. Οι θεραπείες ήταν παρόμοιες στην υποομάδα των ασθενών με νόσο ανθεκτική στην πλατίνα: HR 1,069 (95% CI: 0,823, 1,387), p=0,618. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 41,5%, 21,1% και 13,8% αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 43,2%, 17,2% και 9,5% με τοποτεκάνη.

Μία φάσης III τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη με τη μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν εμφάνισαν πρόοδο ενόσω ελάμβαναν θεραπεία βασιζόμενη στις ανθρακυκλίνες διεξήχθη σε 646 ασθενείς. Υπήρξε μία σημαντική βελτίωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη όπως φαίνεται από μία μείωση του κινδύνου (RR) κατά 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, βάσει των 407 TTP συμβαμάτων. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 8,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη. Μία ενδιάμεση ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο (βάσει των 249 TTP συμβαμάτων) προκάλεσε πρόωρο τερματισμό της μελέτης λόγω αποτελεσματικότητας. Η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε μία μείωση κινδύνου του TTP κατά 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 9,3 μήνες για του ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη. Αυτά τα αποτελέσματα, παρόλο που δεν έχουν ωριμάσει, αποτέλεσαν την τελική ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο. Η τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) που πραγματοποιήθηκε μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 30,8 μήνες (95% CI: 25,2-36,5 μήνες) για τους ασθενείς με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης και 33,0 μήνες (95% CI: 28,9-37,1 μήνες) για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx με βορτεζομίμπη.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-CAELYX

expand_more

Το Caelyx είναι μία μορφή μακράς διάρκειας πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα περιέχουν στην επιφάνειά τους εμφυτευμένα τμήματα του υδρόφιλου πολυμερούς μεθοξυπολυαιθυλενικής γλυκόλης (MPEG). Αυτές οι γραμμικές MPEG ομάδες εκτείνονται στην επιφάνεια των λιποσωμάτων, και δημιουργούν ένα προστατευτικό κάλυμα, που μειώνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λιπιδικής μεμβράνης διπλής στιβάδας και των συστατικών του πλάσματος. Αυτό επιτρέπει στα λιποσώματα του Caelyx να παραμένουν για παρατεταμένη χρονική περίοδο μέσα στην κυκλοφορία του αίματος. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι αρκετά μικρά (μέση διάμετρος τους περίπου 100 nm), ώστε να περνούν ακέραια (να εξαγγειώνονται) διαμέσου των ελαττωματικών αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τους όγκους. Η διείσδυση των πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων διαμέσου των αιμοφόρων αγγείων και η είσοδος και συσσώρευσή τους σε όγκους έχει καταδειχθεί σε ποντικούς με όγκους από καρκίνωμα του παχέος εντέρου C-26 και σε διαγονιδιακούς ποντικούς με βλάβες παρόμοιες με εκείνες του σαρκώματος Kaposi. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχουν επίσης μία χαμηλής διαπερατότητας λιπιδιακή εσωτερική υποστηρικτική δομή και ένα εσωτερικό υδατικό ρυθμιστικό σύστημα που σε συνδυασμό διατηρούν την υδροχλωρική δοξορουβικίνη εγκλωβισμένη καθ’ όλη τη διάρκεια της παραμονής των λιποσωμάτων στην κυκλοφορία.

Η φαρμακοκινητική πλάσματος του Caelyx στους ανθρώπους διαφέρει σημαντικά από αυτή που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για πρότυπα σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Σε χαμηλότερες δόσεις (10 mg/m² - 20 mg/m²), το Caelyx παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική. Πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m² - 60 mg/m² το Caelyx επέδειξε μη γραμμική φαρμακοκινητική. Η κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη παρουσίασε εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς (όγκος κατανομής, 700 έως 11000 l/m²) και ταχεία κάθαρση (24 ώρες έως 73 l/m²). Αντιθέτως, το φαρμακοκινητικό προφίλ του Caelyx υποδηλώνει ότι το Caelyx περιορίζεται κυρίως στο αγγειακό υγρό και ότι η κάθαρση της δοξορουβικίνης από το αίμα εξαρτάται από τον λιποσωμιακό φορέα. Η δοξορουβικίνη γίνεται διαθέσιμη αφού τα λιποσφαίρια εξαγγειωθούν και εισέλθουν στους ιστούς. Σε ισοδύναμες δόσεις, η συγκέντρωση στο πλάσμα και οι τιμές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για το Caelyx που αντιπροσωπεύουν κυρίως πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη (που περιέχει 90 έως 95% της μετρούμενης δοξορουβικίνης) είναι σημαντικά υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με τα κλασικά σκευάσματα της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Φαρμακοκινητική πληθυσμού

Η φαρμακοκινητική του Caelyx εκτιμήθηκε σε 120 ασθενείς από 10 διαφορετικές κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας την προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική του Caelyx πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m² έως 60 mg/m² περιγράφηκε καλύτερα από ένα πρότυπο δύο διαμερισμάτων μη γραμμικό, με εισαγωγή μηδενικής τάξης και Michaelis - Menten εξάλειψη. Η μέση ενδογενής κάθαρση του Caelyx ήταν 0,030 l/h/m² (εύρος 0,008 - 0,152 l/h/m²) και ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,93 l/m² (εύρος 0,96 - 3,85 l/m²) προσεγγίζοντας τον όγκο του πλάσματος. Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής κυμαινόταν μεταξύ 24 - 231 ωρών, με μέσο όρο 73,9 ώρες.

Ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Η φαρμακοκινητική του Caelyx όπως υπολογίστηκε σε 18 ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,016 l/ώρα/m² (εύρος 0,009 - 0,027 l/ώρα/m²), ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,46 l/m² (εύρος 1,10 - 1,64 l/m²). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 71,5 ώρες (εύρος 45,2 - 98,5 ώρες).

Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

Η φαρμακοκινητική του Caelyx που υπολογίστηκε σε 11 ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,021 l/h/m² (εύρος 0,008 - 0,041 l/h/m²), ο μέσος κεντρικός όγκος της κατανομής ήταν 1,95 l/m² (εύρος 1,67 - 2,40 l/m²). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 75,0 ώρες (εύρος 36,1 - 125 ώρες).

Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας

Η φαρμακοκινητική του Caelyx στο πλάσμα έχει εκτιμηθεί σε 23 ασθενείς με ΚS, που έλαβαν εφάπαξ δόσεις 20 mg/m² χορηγούμενες με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Caelyx (που αφορούν κατά κύριο λόγο την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη και χαμηλά επίπεδα μη ενκαψυλιωμένης υδροχλωρικής δοξορουβικίνης) που παρατηρήθηκαν μετά από δόσεις των 20 mg/m² παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που έλαβαν Caelyx

Παράμετρος	Μέση τιμή ± τυπικό σφάλμα (20 mg/m², n=23)
Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα* (μg/ml)	8,34 ± 0,49
Κάθαρση στο πλάσμα (l/h/m²)	0,041 ± 0,004
Όγκος κατανομής (l/m²)	2,72 ± 0,120
AUC (μg/ml.h)	590,00 ± 58,7
λ1 χρόνος ημιζωής (ώρες)	5,2 ± 1,4
λ2 χρόνος ημιζωής (ώρες)	55,0 ± 4,8

Μετρήσεις στο τέλος μίας 30λεπτης έγχυσης

ΕΟΦ · 8.3

Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά

expand_more

Περιγραφή

Τα κυτταροτοξικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Ενσωματώνονται και δρουν βλαπτικά στο DNA και RNA του κυττάρου όπως η ακτινοβολία και γι’ αυτό και θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Ενδείξεις

Προϊόν CAELYX: Μεταστατικός καρκίνος µαστού, όπου υπάρχει αυξηµένος καρδιακός κίνδυνος. Προχωρηµένου σταδίου καρκίνος ωοθηκών σε αποτυχία χηµειοθεραπευτικού σχήµατος με πλατίνα. Σάρκωµα Kaposi σχετιζόµενο µε AIDS, χαµηλού βαθµού CD4 και παρατεταµένη βλεννογονοδερµατική ή σπλαγχνική νόσο, ως πρώτη επιλογή ή ως δεύτερη επιλογή σε τέτοιο σάρκωµα προχωρηµένου σταδίου ή σε μη ανοχή συνδυασµένης συστηµατικής χηµειοθεραπείας που αποτελείται τουλάχιστον από δύο από τους παράγοντες αλκαλοειδή της Vinca, μπλεομυκίνη και κλασική δοξορουβικίνη (ή άλλες ανθρακυκλίνες). Προϊόν MYOCET: Σε συνδυασµό µε κυκλοφωσφαµίδη για µεταστατικό καρκίνο µαστού.

Αντενδείξεις

Κύηση, γαλουχία. Το προϊόν CAELYX δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε σάρκωµα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, το οποίο µπορεί να θεραπευτεί αποτελεσµατικά µε τοπική θεραπεία ή συστηµατική θεραπεία µε ιντερφερόνη άλφα.

Ανεπιθύμητες

Ερυθροδυσαι- σθησία παλαμών-πελμάτων. Λοιπά βλ. Δοξορουβικίνη.

Αλληλεπιδράσεις

Απαιτείται προσοχή στη συγχορήγηση φαρµάκων τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν µε την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών θεραπειών, ιδιαίτερα των μυελοτοξικών.

Προειδοποιήσεις

Σε ασθενείς µε καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια. Ολοι οι ασθενείς να υποβάλλονται συστηµατικά σε ΗΚΓικό έλεγχο.Η εκτίµηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενή των 450 mg/m2. Εξαιτίας του ενδεχόµενου καταστολής του µυελού των οστών, περιοδικές µετρήσεις αίµατος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον πριν από κάθε χορήγηση. Μπορεί να εµφανισθούν σοβαρές αντιδράσεις κατά την έγχυση, που μπορούν να ελαχιστοποιηθούν όταν η αρχική δόση χορηγείται µε ρυθµό 1mg/λεπτό. Συνιστάται στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, να αποφύγουν να µείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια που αυτές ή ο σύντροφός τους λαµβάνουν το φάρμακο, καθώς και 6 µήνες µετά την διακοπή της θεραπείας με αυτό.

Δοσολογία

Προϊόν CAELYX: Σάρκωµα Kaposi 20 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2-3 εβδομάδες. Καρκίνος µαστού/καρκίνος ωοθηκών 50 mg/m2 µία φορά κάθε 4 εβδοµάδες. Προϊόν MYOCET: Σε συνδυασµό µε κυκλοφωσφαµίδη 600 mg/m2, αρχική συνιστώµενη δόση 60 -75 mg/m2 κάθε τρεις εβδοµάδες με ενδοφλέβια έγχυση, σε διάστηµα 1ώρας. Τα προϊόντα δεν χορηγούνται σε ασθενείς <18 ετών.

Σκευάσματα

Doxorubicin Hydrochloride, pegylated, encapsulated in liposomes

DrugBank

Description

expand_more

Αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό που λαμβάνεται από το Streptomyces peucetius. Είναι ένα υδροξυ-παράγωγο της δαουνορουβικίνης. [PubChem]

DrugBank

Indication

expand_more

Για τη θεραπεία του σαρκώματος Kaposi που σχετίζεται με το AIDS.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Η δοξορουβικίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό της κατηγορίας των ανθρακυκλινών. Γενικές ιδιότητες των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας περιλαμβάνουν: αλληλεπίδραση με το DNA με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της παρενθέσεως (εισχώρηση μεταξύ των ζευγών βάσεων), θραύση αλυσίδας DNA και αναστολή του ενζύμου τοποϊσομεράση II. Τα περισσότερα από αυτές τις ενώσεις έχουν απομονωθεί από φυσικές πηγές και αντιβιοτικά. Ωστόσο, στερούνται της ειδικότητας των αντιμικροβιακών αντιβιοτικών και ως εκ τούτου προκαλούν σημαντική τοξικότητα. Οι ανθρακυκλίνες είναι από τα πιο σημαντικά διαθέσιμα αντικαρκινικά φάρμακα. Η δοξορουβικίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία διαφόρων συμπαγών όγκων, ενώ η δαουνορουβικίνη και η ιδαρουβικίνη χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για τη θεραπεία της λευχαιμίας. Η δοξορουβικίνη μπορεί επίσης να αναστέλλει τη δραστηριότητα της πολυμεράσης, να επηρεάζει τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και να προκαλεί βλάβη στο DNA από ελεύθερες ρίζες. Η δοξορουβικίνη εμφανίζει αντικαρκινική δράση έναντι ενός ευρέος φάσματος όγκων, είτε εμβολιασμένων είτε αυτόματων. Οι ανθρακυκλίνες είναι μη ειδικές ως προς τον κυτταρικό κύκλο.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Η δοξορουβικίνη έχει αντιμυτωτική και κυτταροτοξική δράση μέσω διαφόρων προτεινόμενων μηχανισμών δράσης: Η δοξορουβικίνη σχηματίζει συμπλέγματα με το DNA μέσω παρενθέσεως μεταξύ των βάσεων και αναστέλλει τη δραστηριότητα της τοποϊσομεράσης II σταθεροποιώντας το σύμπλοκο DNA-τοποϊσομεράση II, εμποδίζοντας το τμήμα επανασύνδεσης της αντίδρασης σύνδεσης-επανασύνδεσης που καταλύει η τοποϊσομεράση II.

DrugBank

Absorption

expand_more

DrugBank

Half life

expand_more

55 ώρες

DrugBank

Protein binding

expand_more

70%

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Η κάθαρση πλάσματος κυμαίνεται από 324 έως 809 mL/min/m² και οφείλεται κυρίως σε μεταβολισμό και χολική απέκκριση.

DrugBank

Clearance

expand_more

324-809 mL/min/m²
1088 mL/min/m² [Άνδρες]
433 mL/min/m² [Γυναίκες]
1540 mL/min/m² [παιδιά άνω των 2 ετών που λαμβάνουν δόσεις 10 έως 75 mg/m²]
813 mL/min/m² [βρέφη μικρότερα των 2 ετών που λαμβάνουν δόσεις 10 έως 75 mg/m²]

DrugBank

Toxicity

expand_more

LD50=21800 ug/kg (αρουραίος, υποδόρια)

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Δυναμική Φαρμάκου

Η δοξορουβικίνη είναι ένα κυτταροτοξικό αντιανθοκυκλινικό αντιβιοτικό, μη ειδικό για τον κυτταρικό κύκλο. Γενικά πιστεύεται ότι ασκεί την αντικαρκινική της δράση αποσταθεροποιώντας τις δομές του DNA μέσω μεσοπαρεμβολής, προκαλώντας έτσι θραύσεις και βλάβες στις αλυσίδες του DNA. Όχι μόνο αλλοιώνει τα μεταγραφώματα των κυττάρων, αλλά η αποτυχία στην επιδιόρθωση των δομών του DNA μπορεί επίσης να πυροδοτήσει τις οδούς της απόπτωσης. Επιπλέον, η μεσοπαρεμβολή της δοξορουβικίνης μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα ζωτικών ενζύμων, όπως η τοποϊσομεράση II, η DNA πολυμεράση και η RNA πολυμεράση, οδηγώντας σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου. Τέλος, η δοξορουβικίνη μπορεί επίσης να παράγει κυτταροτοξικά δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) για να προκαλέσει κυτταρική βλάβη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Γενικά, η δοξορουβικίνη πιστεύεται ότι ασκεί την αντινεοπλασματική της δράση μέσω 2 κύριων μηχανισμών: μεσοπαρεμβολή στο DNA και διαταραχή των επιδιορθώσεων που μεσολαβούνται από την τοποϊσομεράση και κυτταρικών βλαβών που προκαλούνται από ελεύθερες ρίζες.

Μεσοπαρεμβολή στο DNA: Η δοξορουβικίνη μπορεί να παρεμβληθεί στο DNA μέσω του δακτυλίου της ανθρακινόνης, ο οποίος σταθεροποιεί το σύμπλοκο σχηματίζοντας δεσμούς υδρογόνου με τις βάσεις του DNA. Η μεσοπαρεμβολή της δοξορουβικίνης μπορεί να εισάγει στρεπτική τάση στη δομή του πολυνουκλεοτιδίου, αποσταθεροποιώντας έτσι τις δομές του νουκλεοσωμάματος και οδηγώντας σε εκτόπιση και αντικατάσταση του νουκλεοσωμάματος.
Αναστολή Τοποϊσομεράσης II: Το σύμπλοκο δοξορουβικίνης-DNA μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα του ενζύμου τοποϊσομεράση II, εμποδίζοντας την επανασύνδεση των θραύσεων του DNA που προκαλούνται από την τοποϊσομεράση, αναστέλλοντας έτσι την αντιγραφή και τη μεταγραφή και προκαλώντας απόπτωση.
Δημιουργία Ελεύθερων Ριζών: Η δοξορουβικίνη μπορεί να μεταβολιστεί από την μικροσωμική αναγωγάση NADPH-κυτοχρώματος P-450 σε ένα ημικινονικό ριζικό ιόν, το οποίο μπορεί να επαναοξειδωθεί παρουσία οξυγόνου για να σχηματίσει ριζικά ιόντα οξυγόνου. Αυτά τα δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική βλάβη μέσω διαφόρων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, της βλάβης των μεμβρανών, της βλάβης του DNA, του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης. Τα καρκινικά και καρδιακά κύτταρα τείνουν να έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις αντιοξειδωτικών ενζύμων (π.χ. καταλάση, υπεροξειδική διμουτάση), γεγονός που εξηγεί την αποτελεσματικότητα της δοξορουβικίνης κατά των καρκινικών κυττάρων και την τάση της να προκαλεί καρδιοτοξικότητα.

Η υδροχλωρική δοξορουβικίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό με φαρμακολογικές δράσεις παρόμοιες με εκείνες της δαουνορουβικίνης. Αν και το φάρμακο έχει αντιμικροβιακές ιδιότητες, η κυτταροτοξικότητά του αποκλείει τη χρήση του ως αντιμικροβιακό παράγοντα.

Ο ακριβής ή/και κύριος μηχανισμός δράσης της δοξορουβικίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Φαίνεται ότι η κυτταροτοξική δράση του φαρμάκου προκύπτει από ένα σύνθετο σύστημα πολλαπλών τρόπων δράσης που σχετίζονται με το σχηματισμό ελεύθερων ριζών δευτερογενώς στη μεταβολική ενεργοποίηση της δοξορουβικίνης μέσω ηλεκτρονικής αναγωγής, μεσοπαρεμβολή του φαρμάκου στο DNA, πρόκληση θραύσεων στο DNA και χρωμοσωμικών ανωμαλιών, και αλλαγές στις κυτταρικές μεμβράνες που προκαλούνται από το φάρμακο. Η έρευνα σε in vitro μελέτες σε κύτταρα που λαμβάνουν δοξορουβικίνη υποδηλώνει ότι η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) μπορεί επίσης να εμπλέκεται στον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου. Αυτοί και άλλοι μηχανισμοί (χηλικοποίηση μεταλλικών ιόντων για τη δημιουργία συμπλόκων φαρμάκου-μετάλλου) μπορεί επίσης να συμβάλλουν στις καρδιοτοξικές επιδράσεις του φαρμάκου.

Η δοξορουβικίνη υφίσταται ενζυμική αναγωγή 1- και 2- ηλεκτρονίων στα αντίστοιχα ημικινονικά και διυδροκινονικά παράγωγα. Τα 7-δεοξυαγλυκόνης σχηματίζονται ενζυμικά με αναγωγή 1-ηλεκτρονίου, και το παραγόμενο ημικινονικό ελεύθερο ριζικό ιόν αντιδρά με οξυγόνο για να παράγει το υδροξυλικό ριζικό ιόν σε μια κασκάδα αντιδράσεων· αυτό το ριζικό ιόν μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο αντιδρώντας με DNA, RNA, κυτταρικές μεμβράνες και πρωτεΐνες. Η διυδροκινονική ένωση που προκύπτει από την αναγωγή 2-ηλεκτρονίων της δοξορουβικίνης μπορεί επίσης να σχηματιστεί από την αντίδραση 2 ημικινονικών ενώσεων. Παρουσία οξυγόνου, η διυδροκινονική ένωση αντιδρά για να σχηματίσει υπεροξείδιο του υδρογόνου, και απουσία αυτού, χάνει το σάκχαρό της και δίνει την κινονική μεθίδη, έναν μονολειτουργικό αλκυλιωτικό παράγοντα με χαμηλή συγγένεια για το DNA. Η συμβολή της διυδροκινονικής ένωσης και της κινονικής μεθίδης στην κυτταροτοξικότητα της δοξορουβικίνης είναι ασαφής.

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η δοξορουβικίνη σχηματίζει σύμπλοκο με το DNA μέσω μεσοπαρεμβολής μεταξύ των ζευγών βάσεων, προκαλώντας αναστολή της σύνθεσης DNA και της RNA σύνθεσης που εξαρτάται από το DNA λόγω της προκύπτουσας διαταραχής του προτύπου και της στερεοσκοπικής παρεμπόδισης. Η δοξορουβικίνη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση πρωτεϊνών. Η δοξορουβικίνη είναι ενεργή καθ’ όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, συμπεριλαμβανομένης της μεσοφάσης.

Αρκετές ανθρακυκλινικές επιδράσεις μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρδιοτοξικότητας. Σε ζώα, οι ανθρακυκλίνες προκαλούν επιλεκτική αναστολή της έκφρασης γονιδίων του καρδιακού μυός για ?-ακτίνη, τροπονίνη, μυοσίνη ελαφριάς αλυσίδας 2, και την ισομορφή Μ της κρεατινικής κινάσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια μυϊκών ινιδίων που σχετίζεται με την ανθρακυκλινικά προκαλούμενη καρδιοτοξικότητα. Άλλες πιθανές αιτίες ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνουν βλάβη μυοκυττάρων από υπερφόρτωση ασβεστίου, διαταραγμένη καρδιακή αδρενεργική λειτουργία, απελευθέρωση αγγειοδραστικών αμινών και προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (π.χ., πρεναμυλίνη) ή οι β-αδρενεργικοί αναστολείς μπορεί να προλαμβάνουν την υπερφόρτωση ασβεστίου…

Έχει προταθεί ότι η κύρια αιτία της ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας σχετίζεται με βλάβη ελεύθερων ριζών στο DNA.

Οι ανθρακυκλίνες παρεμβάλλονται στο DNA, χηλικοποιούν μεταλλικά ιόντα για να παράγουν σύμπλοκα φαρμάκου-μετάλλου και παράγουν οξυγονικά ελεύθερα ριζικά ιόντα μέσω αντιδράσεων οξειδοαναγωγής. Οι ανθρακυκλίνες περιέχουν μια δομή κινονικής που μπορεί να υποστεί αναγωγή μέσω NADPH-εξαρτώμενων αντιδράσεων για να παραχθεί ένα ημικινονικό ελεύθερο ριζικό ιόν που ξεκινά μια κασκάδα παραγωγής οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων. Φαίνεται ότι ο μεταβολίτης, δοξορουβικινολόλη, μπορεί να είναι η ομάδα που ευθύνεται για τις καρδιοτοξικές επιδράσεις, και η καρδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στη βλάβη από ελεύθερες ρίζες λόγω σχετικά χαμηλών συγκεντρώσεων αντιοξειδωτικών.

Η χηλικοποίηση μεταλλικών ιόντων, ιδιαίτερα σιδήρου, από το φάρμακο οδηγεί σε ένα σύμπλοκο δοξορουβικίνης-μετάλλου που καταλύει την παραγωγή δραστικών οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων, και το σύμπλοκο είναι ένας ισχυρός οξειδωτικός παράγοντας που μπορεί να ξεκινήσει λιπιδική υπεροξείδωση απουσία οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων. Αυτή η αντίδραση δεν αναστέλλεται από σκευάσματα που απομακρύνουν ελεύθερες ρίζες, και πιθανώς αποτελεί τον κύριο μηχανισμό της ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας.

Εξετάστηκε η επίδραση της δοξορουβικίνης στα δραστικά είδη οξυγόνου στην καρδιά αρουραίου. Παρήγαγε οξυγονικά ριζικά ιόντα σε ομογενοποιημένο καρδιακό ιστό, σαρκοπλασματικό δίκτυο, μιτοχόνδρια και κυτταρόπλασμα, τις κύριες θέσεις καρδιακής βλάβης. Η παραγωγή υπεροξειδίου στις καρδιακές σαρκοσωμικές και μιτοχονδριακές κλάσεις αυξήθηκε. Προφανώς, ο σχηματισμός ελεύθερων ριζικών ιόντων από τη δοξορουβικίνη, ο οποίος συμβαίνει στα ίδια καρδιακά διαμερίσματα που υφίστανται βλάβη από το φάρμακο, μπορεί να βλάψει την καρδιά υπερβαίνοντας την ικανότητα αποτοξίνωσης οξυγονικών ριζικών ιόντων των καρδιακών μιτοχονδρίων και του σαρκοπλασματικού δικτύου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Λιποσωμική Δοξορουβικίνη: Μετά από χορήγηση 10 mg/m² λιποσωμικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι τιμές Cmax και AUC υπολογίστηκαν σε 4,12 ± 0,215 μg/mL και 277 ± 32,9 μg/mL•h αντίστοιχα.
Απέκκριση: Περίπου το 40% της δόσης εμφανίζεται στη χολή εντός 5 ημερών, ενώ μόνο 5% έως 12% του φαρμάκου και των μεταβολιτών του εμφανίζονται στα ούρα κατά την ίδια χρονική περίοδο. Στα ούρα, <3% της δόσης ανακτήθηκε ως δοξορουβικινολόλη σε 7 ημέρες.
Όγκος Κατανομής: Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 809 L/m2 έως 1214 L/m2.
Κάθαρση: Η κάθαρση πλάσματος της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 324 mL/min/m2 έως 809 mL/min/m2 μέσω μεταβολισμού και χολικής απέκκρισης. Παρατηρήθηκαν επίσης σεξουαλικές διαφορές στην κάθαρση της δοξορουβικίνης, με τους άνδρες να έχουν υψηλότερη κάθαρση σε σύγκριση με τις γυναίκες (1088 mL/min/m2 έναντι 433 mL/min/m2). Μετά τη χορήγηση δόσεων από 10 mg/m2 έως 75 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης, η κάθαρση πλάσματος εκτιμήθηκε σε 1540 mL/min/m2 σε παιδιά άνω των 2 ετών και 813 mL/min/m2 σε βρέφη μικρότερα των 2 ετών.
Απορρόφηση από Γαστρεντερικό Σωλήνα: Η μη ενθυλακωμένη υδροχλωρική δοξορουβικίνη δεν είναι σταθερή στο γαστρικό οξύ και μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι το φάρμακο απορροφάται ελάχιστα, αν απορροφάται καθόλου, από το ΓΕΣ. Το φάρμακο είναι εξαιρετικά ερεθιστικό για τους ιστούς και, επομένως, πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως.
Ενδοφλέβια Χορήγηση (Λιποσωμική): Μετά από ενδοφλέβια έγχυση μιας εφάπαξ δόσης 10 ή 20 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (κυρίως δεσμευμένες στα λιποσώματα) είναι 4,33 ή 10,1 μg/mL, αντίστοιχα, μετά από έγχυση 15 λεπτών και 4,12 ή 8,34 μg/mL, αντίστοιχα, μετά από έγχυση 30 λεπτών. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 40 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ενήλικες με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο 20,1 μg/mL.
Φαρμακοκινητική (Συμβατική vs Λιποσωμική):
- Η μη ενθυλακωμένη (συμβατική) υδροχλωρική δοξορουβικίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική. Η λιποσωμική υδροχλωρική δοξορουβικίνη σταθεροποιημένη με PEG εμφανίζει επίσης δοσο-αναλογική, γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων 10-20 mg/m2. Η φαρμακοκινητική της ενθυλακωμένης λιποσωμικά δοξορουβικίνης σε δόση 50 mg/m2 έχει αναφερθεί ότι είναι μη γραμμική. Σε δόση 50 mg/m2, αναμένεται μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής και χαμηλότερη κάθαρση σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν με δόση 20 mg/m2, με μεγαλύτερες από τις αναλογικές αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα.
- Η ενθυλάκωση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε λιποσώματα σταθεροποιημένα με PEG (Stealth) μεταβάλλει σημαντικά τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου σε σύγκριση με τις συμβατικές ενδοφλέβιες μορφές (δηλαδή, μη ενθυλακωμένο φάρμακο), με επακόλουθη μειωμένη κατανομή στο περιφερικό διαμέρισμα, αυξημένη κατανομή στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi και μειωμένη κάθαρση πλάσματος.
Κατανομή (Συμβατική Έγχυση): Η δοξορουβικίνη που χορηγείται ως συμβατική ένεση κατανέμεται ευρέως στο πλάσμα και στους ιστούς. Ήδη από 30 δευτερόλεπτα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η δοξορουβικίνη ανιχνεύεται στο ήπαρ, τους πνεύμονες, την καρδιά και τους νεφρούς. Η δοξορουβικίνη απορροφάται από τα κύτταρα και δεσμεύεται σε κυτταρικά συστατικά, ιδιαίτερα στα νουκλεϊκά οξέα. Ο όγκος κατανομής της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης που χορηγείται ενδοφλεβίως ως συμβατική ένεση είναι περίπου 700-1100 L/m2. Η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη δεσμεύεται περίπου 50-85% σε πρωτεΐνες πλάσματος…
Κατανομή (Λιποσωμική Έγχυση): Η υδροχλωρική δοξορουβικίνη που χορηγείται ενδοφλεβίως ως ενθυλακωμένο λιποσωμικό φάρμακο κατανέμεται στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι στο υγιές δέρμα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 20 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης, οι συγκεντρώσεις δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi ήταν 19 (εύρος: 3-53)-φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στο υγιές δέρμα· ωστόσο, οι συγκεντρώσεις στο αίμα στις βλάβες ή στο υγιές δέρμα δεν λήφθηκαν υπόψη. Επιπλέον, η κατανομή της δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ενθυλακωμένου λιποσωμικά φαρμάκου ήταν 5,2-11,4 φορές μεγαλύτερη από αυτήν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων συμβατικής (μη ενθυλακωμένης) ένεσης. Ο μηχανισμός με τον οποίο η λιποσωμική ενθυλάκωση ενισχύει την κατανομή της δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά παρόμοια λιποσώματα σταθεροποιημένα με PEG που περιέχουν κολλοειδή χρυσό ως δείκτη έχουν αποδειχθεί ότι εισέρχονται σε βλάβες τύπου σαρκώματος Kaposi σε ζώα. Η εξωαγγείωση των λιποσωμάτων μπορεί επίσης να συμβεί μέσω της διέλευσης των σωματιδίων από τα κενά των ενδοθηλιακών κυττάρων που υπάρχουν στο σάρκωμα Kaposi. Μόλις εντός των βλαβών, το φάρμακο πιθανώς απελευθερώνεται τοπικά καθώς τα λιποσώματα αποδομούνται και γίνονται διαπερατά in situ.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη DOXORUBICIN (16 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

Η δέσμευση της δοξορουβικίνης και του κύριου μεταβολίτη της, της δοξορουβικινολόλης, σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι 75% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης της δοξορουβικίνης στο πλάσμα έως 1,1 μg/mL. Η δοξορουβικίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης λιποσώματος δεν έχει καθοριστεί.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Αναγωγή Δύο Ηλεκτρονίων: Αυτή είναι η κύρια μεταβολική οδός της δοξορουβικίνης. Σε αυτή την οδό, η δοξορουβικίνη ανάγεται σε δοξορουβικινολόλη, μια δευτεροταγή αλκοόλη, από διάφορα ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των Αλκοολικής Αφυδρογονάσης [NADP(+)], Καρβονυλικής Ρεδουκτάσης [NADPH] 1, Καρβονυλικής Ρεδουκτάσης [NADPH] 3, και Αλδο-κετο Ρεδουκτάσης Οικογένεια 1 Μέλος C3.
Αναγωγή Ενός Ηλεκτρονίου: Η αναγωγή ενός ηλεκτρονίου διευκολύνεται από διάφορες οξειδοαναγωγάσες, κυτοζολικές και μιτοχονδριακές, για να σχηματιστεί ένα ριζικό ιόν δοξορουβικίνης-ημικινονικό. Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν μιτοχονδριακές και κυτοζολικές NADPH αφυδρογονάσες, ξανθινική οξειδάση και συνθάσες νιτρικού οξειδίου. Αυτός ο ημικινονικός μεταβολίτης μπορεί να επαναοξειδωθεί σε δοξορουβικίνη, αν και με την ταυτόχρονη παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και υπεροξειδίου του υδρογόνου. Είναι τα ROS που παράγονται μέσω αυτής της οδού που συμβάλλουν περισσότερο στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δοξορουβικίνη, ιδιαίτερα την καρδιοτοξικότητα, παρά μέσω του σχηματισμού ημικινονικού ριζικού ιόντος της δοξορουβικίνης.
Απογλυκοζιδίωση: Αυτή είναι μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός, καθώς αντιπροσωπεύει μόνο 1 έως 2% του μεταβολισμού της δοξορουβικίνης. Υπό την κατάλυση της κυτοπλασματικής NADPH κινονικής δεϋδρογενάσης, ξανθινικής οξειδάσης, NADPH-κυτοχρώματος P450 ρεδουκτάσης, η δοξορουβικίνη μπορεί είτε να αναχθεί σε δοξορουβικίνη δεοξυαγλυκόνη είτε να υδρολυθεί σε δοξορουβικίνη υδροξυαγλυκόνη.

Η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη μεταβολίζεται από αλδοκετορεδουκτάσες που εξαρτώνται από NADPH σε υδρόφιλο μεταβολίτη 13-υδροξυλο, τη δοξορουβικινολόλη, η οποία εμφανίζει αντινεοπλασματική δράση και είναι ο κύριος μεταβολίτης. Αυτές οι ρεδουκτάσες βρίσκονται στα περισσότερα, αν όχι σε όλα, τα κύτταρα, αλλά ιδιαίτερα στα ερυθροκύτταρα, στο ήπαρ και στους νεφρούς. Αν και δεν έχει καθοριστεί σαφώς, η δοξορουβικινολόλη φαίνεται επίσης να είναι η ομάδα που ευθύνεται για τις καρδιοτοξικές επιδράσεις του φαρμάκου. Έχουν αναφερθεί μη ανιχνεύσιμες ή χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (δηλ., 0,8-26,2 ng/mL) δοξορουβικινολόλης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 έως 50 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης ως λιποσωμικό ενέσιμο σταθεροποιημένο με PEG· μένει να καθοριστεί εάν τέτοιες λιποσωμικά ενθυλακωμένες ανθρακυκλίνες είναι λιγότερο καρδιοτοξικές από το συμβατικό (μη ενθυλακωμένο) φάρμακο, και οι συνήθεις προφυλάξεις για το μη ενθυλακωμένο φάρμακο πρέπει επί του παρόντος να τηρούνται και για το λιποσωμικό παρασκεύασμα.

Οι σημαντικά μειωμένες ή απουσιάζουσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του συνήθους κύριου μεταβολίτη της δοξορουβικίνης που παρατηρούνται με το λιποσωμικό ενέσιμο σταθεροποιημένο με PEG υποδηλώνουν ότι είτε το φάρμακο δεν απελευθερώνεται σημαντικά από τα λιποσώματα καθώς αυτά κυκλοφορούν είτε ότι απελευθερώνεται κάποια δοξορουβικίνη, αλλά ο ρυθμός αποβολής της δοξορουβικινολόλης υπερβαίνει κατά πολύ τον ρυθμό απελευθέρωσης· η υδροχλωρική δοξορουβικίνη ενθυλακωμένη σε λιποσώματα που δεν έχουν σταθεροποιηθεί με PEG μεταβολίζεται σε δοξορουβικινολόλη.

Άλλοι μεταβολίτες, οι οποίοι είναι θεραπευτικά ανενεργοί, περιλαμβάνουν τις αγλυκόνες με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, δοξορουβικινόνη (αδριαμυκινώνη) και 7-δεοξυδοξορουβικινόνη (17-δεοξυαδριαμυκινόνη), και συζεύξεις. Οι αγλυκόνες σχηματίζονται σε μικροσωμάτια μέσω NADPH-εξαρτώμενων, καταλυόμενων από ρεδουκτάση κυτοχρώματος, διάσπασης της μονάδας αμινοσακχάρου. Η ενζυμική αναγωγή της δοξορουβικίνης σε 7-δεοξυαγλυκόνες είναι σημαντική για την κυτταροτοξική δράση του φαρμάκου, καθώς οδηγεί σε υδροξυλικά ριζικά ιόντα που προκαλούν εκτεταμένη κυτταρική βλάβη και θάνατο. Με τη μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη, περισσότερο από το 20% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα βρίσκεται ως μεταβολίτες ήδη από 5 λεπτά μετά τη δόση, 70% στα 30 λεπτά, 75% στις 4 ώρες και 90% στα 24 ώρες.

… Έχουν αναγνωριστεί τουλάχιστον 6 μεταβολίτες, ο κύριος εκ των οποίων είναι η αδριαμυνολόλη. Αυτό το προϊόν προκύπτει από την αναγωγή της κετονικής ομάδας στον C13 από ένα ένζυμο που βρίσκεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα, και πιθανώς στους κακοήθεις ιστούς.

Η δοξορουβικίνη μετατρέπεται σε δοξορουβικινολόλη, σε αγλυκόνες και σε άλλα παράγωγα.

Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για τη DOXORUBICIN (6 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

Η δοξορουβικίνη μπορεί να υποβληθεί σε 3 μεταβολικές οδούς: αναγωγή ενός ηλεκτρονίου, αναγωγή δύο ηλεκτρονίων και απογλυκοζιδίωση. Ωστόσο, περίπου το ήμισυ της δόσης αποβάλλεται από τον οργανισμό αμετάβλητο. Η αναγωγή δύο ηλεκτρονίων αποδίδει δοξορουβικινολόλη, μια δευτεροταγή αλκοόλη. Αυτή η οδός θεωρείται η κύρια μεταβολική οδός. Η αναγωγή ενός ηλεκτρονίου διευκολύνεται από διάφορες οξειδοαναγωγάσες για να σχηματιστεί ένα ριζικό ιόν δοξορουβικίνης-ημικινονικό. Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν μιτοχονδριακές και κυτοζολικές NADPH αφυδρογονάσες, ξανθινική οξειδάση και συνθάσες νιτρικού οξειδίου. Η απογλυκοζιδίωση είναι μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός (1-2% της δόσης υφίσταται αυτή την οδό). Οι παραγόμενοι μεταβολίτες είναι δεοξυαγλυκόνη ή υδροξυαγλυκόνη που σχηματίζονται μέσω αναγωγής ή υδρόλυσης αντίστοιχα. Ένζυμα που μπορεί να εμπλέκονται σε αυτή την οδό περιλαμβάνουν την ξανθινική οξειδάση, την NADPH-κυτοχρωμική P450 ρεδουκτάση και την κυτοζολική NADPH δεϋδρογενάση.

Οδός Απέκκρισης: 40% της δόσης εμφανίζεται στη χολή εντός 5 ημερών. 5-12% του φαρμάκου και των μεταβολιτών του εμφανίζεται στα ούρα κατά την ίδια χρονική περίοδο. <3% της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν δοξορουβικινολόλη. Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής = 20 - 48 ώρες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 20 ώρες έως 48 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής της δοξορουβικίνης είναι περίπου 5 λεπτά. Για τη λιποσωμική μορφή, οι χρόνοι ημίσειας ζωής πρώτης και δεύτερης φάσης υπολογίστηκαν σε 4,7 ± 1,1 και 52,3 ± 5,6 ώρες αντίστοιχα για 10 mg/m2 δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μη ενθυλακωμένης δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της μειώνονται με διφασικό ή τριφασικό τρόπο. Στην πρώτη φάση του τριφασικού μοντέλου, η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη μεταβολίζεται γρήγορα, πιθανώς μέσω φαινομένου πρώτης διόδου από το ήπαρ. Φαίνεται ότι ο περισσότερος από αυτόν τον μεταβολισμό ολοκληρώνεται πριν χορηγηθεί ολόκληρη η δόση. Στο τριφασικό μοντέλο, η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται γρήγορα στον εξωαγγειακό χώρο με χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 0,2-0,6 ώρες για τη δοξορουβικίνη και 3,3 ώρες για τους μεταβολίτες της. Αυτό ακολουθείται από σχετικά παρατεταμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της, πιθανώς αποτέλεσμα δέσμευσης στους ιστούς. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της μη ενθυλακωμένης δοξορουβικίνης είναι 16,7 ώρες και των μεταβολιτών της 31,7 ώρες. Στο διφασικό μοντέλο, ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής (t1/2) έχει αναφερθεί να είναι κατά μέσο όρο περίπου 5-10 λεπτά, και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) έχει αναφερθεί να είναι κατά μέσο όρο περίπου 30 ώρες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ενθυλακωμένης λιποσωμικά υδροχλωρικής δοξορουβικίνης φαίνεται να μειώνονται με διφασικό τρόπο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 έως 40 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης ως λιποσωμικό ενέσιμο σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2 α) της δοξορουβικίνης κυμάνθηκε κατά μέσο όρο 3,76-5,2 ώρες, ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2 β) κυμάνθηκε κατά μέσο όρο 39,1-55 ώρες.

Ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής περίπου 5 λεπτών υποδηλώνει ταχεία πρόσληψη της δοξορουβικίνης από τους ιστούς, ενώ η αργή αποβολή της από τους ιστούς αντικατοπτρίζεται από έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 20 έως 48 ωρών.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής T/2 στο πλάσμα της Αδριαμυκίνης είναι περίπου 17 ώρες σε ασθενή, ενώ αυτός των μεταβολιτών της είναι περίπου 32 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

Χημικές Ουσίες: Παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
Αναστολείς Τοποϊσομεράσης II: Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα ευκαρυωτικά κύτταρα και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα προκαρυωτικά κύτταρα.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

80168379AG
DOXORUBICIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης
Χημική Δομή [CS] - Ανθρακυκλίνες
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τοποϊσομεράσης

Η Δοξορουβικίνη είναι ένας Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης. Ο μηχανισμός δράσης της δοξορουβικίνης είναι ως Αναστολέας Τοποϊσομεράσης.

DOXORUBICIN

Αναστολείς Τοποϊσομεράσης [MoA]; Ανθρακυκλίνες [CS]; Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

55 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

70%

DrugBank

Απέκκριση

Ήπαρ

DrugBank

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Πολλαπλή Σκλήρυνση Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας / ΕΛΛΑΝΑ 2025

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

31703

Μοριακός τύπος

C27H29NO11

Μοριακό βάρος

543.5

IUPAC

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

InChIKey

AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH

Χημικές Ουσίες: Παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
Αναστολείς Τοποϊσομεράσης II: Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα ευκαρυωτικά κύτταρα και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα προκαρυωτικά κύτταρα.