ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EH03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TUCATINIB

Τουκατινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Αναστέλλοντας την τυροσινική κινάση, η τουκατινίμπη ασκεί αντικαρκινική δράση, μειώνοντας το μέγεθος των όγκων HER-2 θετικού καρκίνου του μαστού. Σε κλινικές δοκιμές, το σχήμα της τουκατινίμπης και της [τραστουζουμάμπης] έδειξε ενισχυμένη δράση τόσο in vitro …

Εμπορικά Ονόματα

TUKYSA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-TUKYSA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση300 mg τουκατινίμπης (δύο δισκία των 150 mg)

Συνεχώς δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη.
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8

Δόση100 mg τουκατινίμπης

Από του στόματος δύο φορές την ημέρα ως αρχική δόση. Μετά τη διακοπή του αναστολέα, η δόση πριν τον αναστολέα πρέπει να συνεχιστεί.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν έχει διερευνηθεί σε ασθενείς άνω των 80 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια, σοβαρή)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή, Child-Pugh C)

Δόση200 mg τουκατινίμπης

Συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης από του στόματος δύο φορές την ημέρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-TUKYSA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-TUKYSA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αυξημένη ALT, AST και χολερυθρίνη

Η θεραπεία με τουκατινίμπη πρέπει να διακοπεί προσωρινά, στη συνέχεια η δόση πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. Δοσολογία).
Αυξημένη κρεατινίνη χωρίς μειωμένη νεφρική λειτουργία

Εναλλακτικοί δείκτες όπως BUN, κυστατίνη C ή υπολογισμένος GFR, οι οποίοι δεν βασίζονται στην κρεατινίνη, μπορούν να ληφθούν υπόψη για τον καθορισμό του εάν επιβαρύνεται η νεφρική λειτουργία.
Διάρροια

Εάν παρουσιαστεί διάρροια, αντιδιαρροϊκά πρέπει να χορηγηθούν. Για διάρροια Βαθμού ≥3, η θεραπεία με τουκατινίμπη πρέπει να διακοπεί προσωρινά, στη συνέχεια η δόση πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. Δοσολογία). Διαγνωστικές εξετάσεις πρέπει να πραγματοποιηθούν όπως ενδείκνυται κλινικά για να αποκλειστούν φλεγμονώδη αίτια διάρροιας Βαθμού 3 ή 4 ή διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού με χαρακτηριστικά επιπλοκών (αφυδάτωση, πυρετός, ουδετεροπενία).
Τοξικότητα εμβρύου
μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς επιδράσεις στο έμβρυο

ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες

Πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Τοξικότητα εμβρύου

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Τοξικότητα εμβρύου

ΠληθυσμόςΆνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
Αλληλεπίδραση με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A
αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος του άλλου προϊόντος

Η συγχορηγούμενη θεραπεία τουκατινίμπης με υποστρώματα του CYP3A όταν οι αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι αναπόφευκτη, η δοσολογία του υποστρώματος του CYP3A πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
Αλληλεπίδραση με υποστρώματα της P-gp
αυξημένη τοξικότητα που συσχετίζεται με ένα υπόστρωμα της P-gp

Μείωση της δόσης των υποστρωμάτων της P-gp (συμπεριλαμβανομένου ευαίσθητου εντερικού υποστρώματος όπως η δαβιγατράνη) πρέπει να εξεταστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος και τα υποστρώματα της P-gp πρέπει να χορηγούνται με προσοχή όταν αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες.
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A ή μέτριους επαγωγείς του CYP2C8
μπορεί να μειώσει τη δραστικότητα της τουκατινίμπης

Η ταυτόχρονη χρήση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ή έναν μέτριο επαγωγέα του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται.
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8
μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας της τουκατινίμπης

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Δοσολογία).
Αλληλεπίδραση με μέτριους αναστολείς του CYP2C8

Η παρακολούθηση για τοξικότητα της τουκατινίμπης πρέπει να αυξηθεί με μέτριους αναστολείς του CYP2C8.
Περιεκτικότητα σε νάτριο

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
Περιεκτικότητα σε κάλιο

ΠληθυσμόςΑσθενείς οι οποίοι έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία ή βρίσκονται σε δίαιτα ελεγχόμενου καλίου (δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε κάλιο)

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

swap_horiz

SPC-TUKYSA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, υπερικό (St. John's wort), καρβαμαζεπίνη (ισχυροί επαγωγείς CYP3A ή μέτριοι επαγωγείς CYP2C8)
προσοχή

Μειωμένη δραστικότητα της τουκατινίμπης

ΣύστασηΑποφυγή συγχορήγησης
Γεμφιβροζίλη (ισχυροί αναστολείς του CYP2C8)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος τοξικότητας της τουκατινίμπης

ΣύστασηΑποφυγή συγχορήγησης
Ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A)
παρακολούθηση

Αύξηση των συγκεντρώσεων της τουκατινίμπης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
Ομεπραζόλη (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων)
αμελητέα

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
Αλφαιντανίλη, αβαναφίλη, βουσπιρόνη, δαριφενασίνη, δαρουναβίρη, εβαστίνη, εβερόλιμους, ιμπρουτινίμπη, λομιταπίδη, λοβαστατίνη, μιδαζολάμη, ναλοξεγκόλη, σακουιναβίρη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, τιπραναβίρη, τριαζολάμη, βαρδεναφίλη (ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A)
προσοχή

Αύξηση των συστηματικών εκθέσεων και της τοξικότητας του υποστρώματος του CYP3A

ΣύστασηΑποφυγή ταυτόχρονης χρήσης αν οι αλλαγές μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές/απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες. Εάν αναπόφευκτη, μείωση της δοσολογίας του υποστρώματος του CYP3A.
Διγοξίνη, δαβιγατράνη (υποστρώματα της P-gp)
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος και της τοξικότητας του υποστρώματος της P-gp

ΣύστασηΜείωση της δόσης των υποστρωμάτων της P-gp και χορήγηση με προσοχή όταν αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες.
Ρεπαγλινίδη (υπόστρωμα του CYP2C8)
παρακολούθηση

Αύξηση των συγκεντρώσεων της ρεπαγλινίδης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
Μετφορμίνη (υπόστρωμα των MATE1/2K)
παρακολούθηση

Αύξηση των συγκεντρώσεων της μετφορμίνης, μείωση νεφρικής κάθαρσης μετφορμίνης χωρίς επίδραση στον GFR.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
Τολβουταμίδη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9)
αμελητέα

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης

sick

SPC-TUKYSA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αναπνευστικό

Επίσταξη

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Στοματίτιδα

Δέρμα

Εξάνθημα

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία

Εργαστηριακές

Αύξηση AST
Αύξηση ALT
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Αυξημένη κρεατινίνη ορού

Μεταβολισμός

Μείωση βάρους

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αύξηση ALT

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αύξηση AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Μείωση βάρους

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη ορού

Εργαστηριακές

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-TUKYSA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η τουκατινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να συνεχιστεί 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία.
Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε άνδρες ή γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, η τουκατινίμπη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Αντισύλληψη
Απαιτείται

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Μεταλλάξεις στο γονίδιο HER-2 παρατηρούνται σε ορισμένους τύπους καρκινώματος του μαστού. Η τουκατινίμπη αναστέλλει το ένζυμο τυροσινική κινάση του γονιδίου HER-2. Μεταλλάξεις της τυροσινικής κινάσης στο γονίδιο HER-2 οδηγούν σε…

monitor_heart

SPC-TUKYSA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EH03. ### Μηχανισμός δράσης Η τουκατινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του HER2. Στις…

biotech

SPC-TUKYSA

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η τουκατινίμπη μεταβολίζεται από την CYP2C8 με κάποιες συνεισφορές από την CYP3A.

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το Tmax για την τουκατινίμπη κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες. Μια φαρμακοκινητική μελέτη αποκάλυψε Cmax 1120 ng/mL μετά από δόση 350 mg δύο φορές την ημέρα με Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 3 ώρες. Το AUCtau αναφέρθηκε ότι…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τρεις εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με τουκατινίμπη
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τρεις εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με τουκατινίμπη
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τρεις εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με τουκατινίμπη

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Τοξικότητα τουκατινίμπης	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Συγχορήγηση με μέτριους αναστολείς του CYP2C8

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TUKYSA

expand_more

Η θεραπεία με το TUKYSA πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ιατρό έμπειρο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg τουκατινίμπης (δύο δισκία των 150 mg) λαμβανόμενα συνεχώς δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη, στις δόσεις που περιγράφονται στον πίνακα 1. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τη συγχορηγούμενη τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη για πρόσθετες πληροφορίες. Τα συστατικά της θεραπείας μπορούν να χορηγηθούν με οποιαδήποτε σειρά.

Θεραπεία	Δόση	Ημέρες θεραπείας	Χρονοδιάγραμμα σχετικά με την πρόσληψη τροφής
Τουκατινίμπη	300 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα	Συνεχώς	Με ή χωρίς ένα γεύμα
Καπεσιταβίνη	1.000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα	Ημέρες 1 έως 14 κάθε 21 ημέρες	Εντός 30 λεπτών μετά από ένα γεύμα
Τραστουζουμάμπη			Δεν εφαρμόζεται
Ενδοφλέβια δοσολόγηση
Αρχική δόση	8 mg/kg ενδοφλεβίως	Ημέρα 1
Επακόλουθες δόσεις	6 mg/kg ενδοφλεβίως	Κάθε 21 ημέρες
Ή Υποδόρια δοσολόγηση
Δόση	600 mg υποδορίως	Κάθε 21 ημέρες

Η θεραπεία με το TUKYSA πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Παράλειψη δόσης

Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα.

Τροποποίηση της δόσης

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης της τουκατινίμπης για ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) παρέχονται στους Πίνακες 2 και 3. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ για τη συγχορηγούμενη τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη για τις τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητες που πιθανολογείται ότι προκλήθηκαν από αυτές τις θεραπείες.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες μειώσεις της δόσης της τουκατινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Δοσολογικό επίπεδο	Δόση τουκατινίμπης
Συνιστώμενη δόση έναρξης	300 mg δύο φορές την ημέρα
Πρώτη μείωση της δόσης	250 mg δύο φορές την ημέρα
Δεύτερη μείωση της δόσης	200 mg δύο φορές την ημέρα
Τρίτη μείωση της δόσης	150 mg δύο φορές την ημέρα1

1.Το TUKYSA πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν 150 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα.

Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης της τουκατινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Σοβαρότητα1	Τροποποίηση της δοσολογίας της τουκατινίμπης
Διάρροια	Βαθμού 1 και 2	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 3 χωρίς αντιδιαρροϊκή θεραπεία	Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Διακόψτε προσωρινά την τουκατινίμπη μέχρι την ανάκαμψη σε ≤ Βαθμού 1, κατόπιν συνεχίστε την τουκατινίμπη στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο.
	Βαθμού 3 με αντιδιαρροϊκή θεραπεία	Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Διακόψτε προσωρινά την τουκατινίμπη μέχρι την ανάκαμψη σε ≤ Βαθμού 1, κατόπιν συνεχίστε την τουκατινίμπη στο επόμενο χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.
	Βαθμού 4	Διακόψτε οριστικά την τουκατινίμπη.
Αυξημένη ALT, AST ή χολερυθρίνη2	Βαθμού 1 χολερυθρίνη (> ULN έως 1,5 × ULN)	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 2 χολερυθρίνη (> 1,5 έως 3 × ULN)	Διακόψτε προσωρινά την τουκατινίμπη μέχρι την ανάκαμψη σε ≤ Βαθμού 1, κατόπιν συνεχίστε την τουκατινίμπη στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο.
	Βαθμού 3 ALT ή AST (> 5 έως 20 × ULN) Ή Βαθμού 3 χολερυθρίνη (> 3 έως 10 × ULN)	Διακόψτε προσωρινά την τουκατινίμπη μέχρι την ανάκαμψη σε ≤ Βαθμού 1, κατόπιν συνεχίστε την τουκατινίμπη στο επόμενο χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.
	Βαθμού 4 ALT ή AST (> 20 × ULN) Ή Βαθμού 4 χολερυθρίνη (> 10 × ULN)	Διακόψτε οριστικά την τουκατινίμπη.
	ALT ή AST > 3 × ULN ΚΑΙ Χολερυθρίνη > 2 × ULN	Διακόψτε οριστικά την τουκατινίμπη.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμού 1 και 2	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 3	Διακόψτε προσωρινά την τουκατινίμπη μέχρι την ανάκαμψη σε ≤ Βαθμού 1, κατόπιν συνεχίστε την τουκατινίμπη στο επόμενο χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.
	Βαθμού 4	Διακόψτε οριστικά την τουκατινίμπη.

1 Βαθμοί με βάση τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύµητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events) του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute) έκδοση 4.03. 2. Συντομογραφίες: ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο, ALT = αλανινική αμινοτρανσφεράση, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση.

Συγχορήγηση με αναστολείς του CYP2C8

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2C8 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση έναρξης της τουκατινίμπης πρέπει να μειωθεί σε 100 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Μετά τη διακοπή του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 για 3 ημίσειες ζωές αποβολής, η δόση της τουκατινίμπης που λαμβανόταν πριν από την έναρξη του αναστολέα πρέπει να συνεχιστεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Η παρακολούθηση για τοξικότητα του TUKYSA πρέπει να αυξηθεί όταν χορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP2C8.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η τουκατινίμπη δεν έχει διερευνηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης 200 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TUKYSA σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το TUKYSA προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να διαχωρίζονται πριν από την κατάποση (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Το TUKYSA πρέπει να λαμβάνεται με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών, την ίδια ώρα κάθε μέρα, με ή χωρίς ένα γεύμα. Το TUKYSA μπορεί να λαμβάνεται ταυτόχρονα με την καπεσιταβίνη.

block

Αντενδείξεις

SPC-TUKYSA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TUKYSA

expand_more

Εργαστηριακές εξετάσεις

Αυξημένη ALT, AST και χολερυθρίνη Αυξημένη ALT, AST και χολερυθρίνη έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τουκατινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η ALT, η AST και η χολερυθρίνη πρέπει να παρακολουθούνται κάθε τρεις εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η θεραπεία με τουκατινίμπη πρέπει να διακοπεί προσωρινά, στη συνέχεια η δόση πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. Δοσολογία).

Αυξημένη κρεατινίνη χωρίς μειωμένη νεφρική λειτουργία Αύξηση της κρεατινίνης ορού (30% μέση αύξηση) έχει παρατηρηθεί λόγω της αναστολής της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς της κρεατινίνης χωρίς να επηρεάζεται η σπειραματική λειτουργία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εναλλακτικοί δείκτες όπως BUN, κυστατίνη C ή υπολογισμένος GFR, οι οποίοι δεν βασίζονται στην κρεατινίνη, μπορούν να ληφθούν υπόψη για τον καθορισμό του εάν επιβαρύνεται η νεφρική λειτουργία.

Διάρροια Διάρροια, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών συμβάντων όπως αφυδάτωση, υπόταση, οξεία νεφρική βλάβη και θάνατος, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την τουκατινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν παρουσιαστεί διάρροια, αντιδιαρροϊκά πρέπει να χορηγηθούν όπως ενδείκνυται κλινικά. Για διάρροια Βαθμού ≥3, η θεραπεία με τουκατινίμπη πρέπει να διακοπεί προσωρινά, στη συνέχεια η δόση πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. Δοσολογία). Διαγνωστικές εξετάσεις πρέπει να πραγματοποιηθούν όπως ενδείκνυται κλινικά για να αποκλειστούν φλεγμονώδη αίτια διάρροιας Βαθμού 3 ή 4 ή διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού με χαρακτηριστικά επιπλοκών (αφυδάτωση, πυρετός, ουδετεροπενία).

Τοξικότητα εμβρύου Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η τουκατινίμπη μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς επιδράσεις στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, η χορήγηση της τουκατινίμπης σε έγκυα κουνέλια κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε εμβρυϊκές ανωμαλίες στα κουνέλια σε εκθέσεις της μητέρας παρόμοιες με τις κλινικές εκθέσεις στη συνιστώμενη δόση. Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία). Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει επίσης να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.

Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A Η τουκατινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A. Ως εκ τούτου, η τουκατινίμπη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδράσει με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος του άλλου προϊόντος (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Όταν η τουκατινίμπη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, η ΠΧΠ για το άλλο προϊόν θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη για συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A. Η συγχορηγούμενη θεραπεία τουκατινίμπης με υποστρώματα του CYP3A όταν οι αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι αναπόφευκτη, η δοσολογία του υποστρώματος του CYP3A πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Υποστρώματα της P-gp Η ταυτόχρονη χρήση τουκατινίμπης με ένα υπόστρωμα της P-gp αύξησε τις συγκεντρώσεις πλάσματος του υποστρώματος της P-gp, το οποίο μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που συσχετίζεται με ένα υπόστρωμα της P-gp. Μείωση της δόσης των υποστρωμάτων της P-gp (συμπεριλαμβανομένου ευαίσθητου εντερικού υποστρώματος όπως η δαβιγατράνη) πρέπει να εξεταστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος και τα υποστρώματα της P-gp πρέπει να χορηγούνται με προσοχή όταν αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες.

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A/μέτριοι επαγωγείς του CYP2C8 Η ταυτόχρονη χρήση τουκατινίμπης με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ή έναν μέτριο επαγωγέα του CYP2C8 μείωσε τις συγκεντρώσεις της τουκατινίμπης, το οποίο μπορεί να μειώσει τη δραστικότητα της τουκατινίμπης. H ταυτόχρονη χρήση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ή έναν μέτριο επαγωγέα του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται.

Ισχυροί/μέτριοι αναστολείς του CYP2C8 Η ταυτόχρονη χρήση τουκατινίμπης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2C8 αύξησε τις συγκεντρώσεις της τουκατινίμπης, το οποίο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας της τουκατινίμπης. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Δοσολογία). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιπτώσεις της ταυτόχρονης χρήσης μέτριων αναστολέων του CYP2C8 στις συγκεντρώσεις της τουκατινίμπης. Η παρακολούθηση για τοξικότητα της τουκατινίμπης πρέπει να αυξηθεί με μέτριους αναστολείς του CYP2C8.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 55,3 mg νατρίου ανά δόση των 300 mg. Αυτό ισοδυναμεί με το 2,75% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου με την διατροφή για έναν ενήλικα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 60,6 mg καλίου ανά δόση των 300 mg. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς οι οποίοι έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία ή βρίσκονται σε δίαιτα ελεγχόμενου καλίου (δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε κάλιο).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TUKYSA

expand_more

Η τουκατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8. Η τουκατινίμπη είναι ένας βασισμένος στον μεταβολισμό παράγοντας αδρανοποίησης του CYP3A και αναστέλλει τους νεφρικούς μεταφορείς της μετφορμίνης και της κρεατινίνης. Η τουκατινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην τουκατινίμπη

Επαγωγείς του CYP3A/CYP2C8

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg τουκατινίμπης με ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A και μέτριος επαγωγέας του CYP2C8) οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων της τουκατινίμπης (0,6 φορές για τη Cmax (90% CI: 0,5-0,8) και 0,5 φορές για την AUC (90% CI: 0,4-0,6)). Η συγχορήγηση τουκατινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A ή μέτριους επαγωγείς του CYP2C8, όπως ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, υπερικό (St. John’s wort) ή καρβαμαζεπίνη, θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα της τουκατινίμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναστολείς του CYP2C8

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg τουκατινίμπης με γεμφιβροζίλη (ισχυρός αναστολέας του CYP2C8) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της τουκατινίμπης (1,6 φορές για τη Cmax (90% CI: 1,5-1,8) και 3,0 φορές για την AUC (90% CI: 2,7-3,5)). Η συγχορήγηση τουκατινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8, όπως γεμφιβροζίλη, θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας της τουκατινίμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναστολείς του CYP3A

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg τουκατινίμπης με ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της τουκατινίμπης (1,3 φορές για τη Cmax (90% CI: 1,2-1,4) και 1,3 φορές για την AUC (90% CI: 1,3-1,4)). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Με βάση τις κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων που πραγματοποιήθηκαν με την τουκατινίμπη, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων όταν η τουκατινίμπη συνδυάζεται με ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Επιδράσεις της τουκατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα του CYP3A

Η τουκατινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A. Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση τουκατινίμπης με μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της μιδαζολάμης (3,0 φορές για τη Cmax (90% CI: 2,6-3,4) και 5,7 φορές για την AUC (90% CI: 5,0-6,5)). Η συγχορήγηση τουκατινίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A, όπως αλφαιντανίλη, αβαναφίλη, βουσπιρόνη, δαριφενασίνη, δαρουναβίρη, εβαστίνη, εβερόλιμους, ιμπρουτινίμπη, λομιταπίδη, λοβαστατίνη, ναλοξεγκόλη, σακουιναβίρη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, τιπραναβίρη, τριαζολάμη και βαρδεναφίλη, μπορεί να αυξήσει τις συστηματικές εκθέσεις τους, το οποίο μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που συσχετίζεται με ένα υπόστρωμα του CYP3A. H ταυτόχρονη χρήση τουκατινίμπης με υποστρώματα του CYP3A, όταν οι αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες, πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι αναπόφευκτη, η δοσολογία του υποστρώματος του CYP3A πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Υποστρώματα της P-gp

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση τουκατινίμπης με διγοξίνη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της διγοξίνης (2,4 φορές για τη Cmax (90% CI: 1,9-2,9) και 1,5 φορές για την AUC (90% CI: 1,3-1,7)). Η ταυτόχρονη χρήση τουκατινίμπης με ένα υπόστρωμα της P-gp μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του υποστρώματος της P-gp, το οποίο μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που συσχετίζεται με το υπόστρωμα της P-gp. Μείωση της δόσης των υποστρωμάτων της P-gp (συμπεριλαμβανομένου ευαίσθητου εντερικού υποστρώματος όπως η δαβιγατράνη) πρέπει να εξεταστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος και τα υποστρώματα της P-gp πρέπει να χορηγούνται με προσοχή όταν αλλαγές στην ελάχιστη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Υποστρώματα του CYP2C8

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση τουκατινίμπης με ρεπαγλινίδη (ένα υπόστρωμα του CYP2C8) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της ρεπαγλινίδης (1,7 φορές για τη Cmax (90% CI: 1,4-2,1) και 1,7 φορές για την AUC (90% CI: 1,5-1,9)). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Υποστρώματα των MATE1/2K

Μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση τουκατινίμπης με μετφορμίνη (ένα υπόστρωμα των MATE1/2-K) οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της μετφορμίνης (1,1 φορές για τη Cmax (90% CI: 1,0-1,2) και 1,4 φορές για την AUC (90% CI: 1,2-1,5)). Η τουκατινίμπη μείωσε τη νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης χωρίς καμία επίδραση στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) όπως μετρήθηκε μέσω της κάθαρσης ιοεξόλης και της κυστατίνης C ορού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Υποστρώματα του CYP2C9

Με βάση τις κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων που πραγματοποιήθηκαν με την τουκατινίμπη, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων όταν η τουκατινίμπη συνδυάζεται με τολβουταμίδη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TUKYSA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 και 4 (≥5%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι διάρροια (13%), αυξημένη ALT (6%) και αυξημένη AST (5%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν στο 29% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τουκατινίμπη και περιλαμβάνουν διάρροια (4%), έμετο (3%) και ναυτία (2%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή του TUKYSA παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών· οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν διάρροια (1%) και αυξημένη ALT (1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης του TUKYSA παρουσιάστηκαν στο 23% των ασθενών· οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν διάρροια (6%), αυξημένη ALT (5%) και αυξημένη AST (4%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Τα δεδομένα που συνοψίζονται σε αυτήν την παράγραφο αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο TUKYSA σε 431 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο μη αφαιρέσιμο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι έλαβαν TUKYSA σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη σε δύο μελέτες, HER2CLIMB και ONT-380-005 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο TUKYSA σε αυτές τις μελέτες ήταν 7,4 μήνες (εύρος, <0,1-43,6).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατίθενται σε αυτήν την παράγραφο κατά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές	Επίσταξη
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Διάρροια, ναυτία, έμετος, στοματίτιδα1
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα2
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Αρθραλγία
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Αύξηση AST, αύξηση ALT, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος3, μείωση βάρους

1.Η στοματίτιδα περιλαμβάνει στοματίτιδα, στοματοφαρυγικό άλγος, εξέλκωση του στόματος, στοματικό άλγος, εξέλκωση των χειλέων, γλωσσοδυνία, φυσαλίδες στη γλώσσα, φυσαλίδες στα χείλη, δυσαισθησία του στόματος, εξέλκωση της γλώσσας, αφθώδες έλκος. 2.Το εξάνθημα περιλαμβάνει κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, εξάνθημα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, ερύθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, απολέπιση του δέρματος, κνίδωση, αλλεργική δερματίτιδα, παλαμιαίο ερύθημα, πελματιαίο ερύθημα και τοξικότητα του δέρματος. 3.Η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος περιλαμβάνει επίσης υπερχολερυθριναιμία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξημένη ALT, AST ή χολερυθρίνη

Στην HER2CLIMB, αυξημένη ALT, AST ή χολερυθρίνη παρουσιάστηκε στο 41% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τουκατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη. Συμβάντα Βαθμού 3 και άνω παρουσιάστηκαν στο 9% των ασθενών. Η αυξημένη ALT, AST ή χολερυθρίνη οδήγησε σε μείωση της δόσης στο 9% των ασθενών και σε διακοπή της θεραπείας στο 1,5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη οποιουδήποτε βαθμού αυξημένης ALT, AST ή χολερυθρίνης ήταν 37 ημέρες· 84% των συμβάντων υποχώρησαν, με διάμεσο χρόνο μέχρι την υποχώρηση 22 ημέρες. Θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση και τροποποίηση της δόσης (συμπεριλαμβανομένης της διακοπής) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάρροια

Στην HER2CLIMB, διάρροια παρουσιάστηκε στο 82% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τουκατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη. Συμβάντα διάρροιας βαθμού 3 και άνω παρουσιάστηκαν στο 13% των ασθενών. Δύο ασθενείς οι οποίοι ανέπτυξαν διάρροια Βαθμού 4 ακολούθως απεβίωσαν, με τη διάρροια ως παράγοντα που συνέβαλε στον θάνατο. Η διάρροια οδήγησε σε μείωση της δόσης στο 6% των ασθενών και σε διακοπή της θεραπείας στο 1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη οποιουδήποτε βαθμού διάρροιας ήταν 12 ημέρες· 81% των συμβάντων διάρροιας υποχώρησαν, με διάμεσο χρόνο μέχρι την υποχώρηση 8 ημέρες. Προφυλακτική χρήση αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων δεν απαιτήθηκε. Αντιδιαρροϊκά φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν σε λιγότερους από τους μισούς κύκλους θεραπείας όπου αναφέρθηκαν συμβάντα διάρροιας. Η διάμεση διάρκεια της χρήσης αντιδιαρροϊκών ήταν 3 ημέρες ανά κύκλο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξημένη κρεατινίνη χωρίς μειωμένη νεφρική λειτουργία

Αύξηση της κρεατινίνης ορού έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τουκατινίμπη λόγω της αναστολής της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς της κρεατινίνης χωρίς να επηρεάζεται η σπειραματική λειτουργία. Στις κλινικές μελέτες, αυξήσεις της κρεατινίνης ορού (30% μέση αύξηση) εμφανίστηκαν εντός του πρώτου κύκλου της τουκατινίμπης, παρέμειναν υψηλές αλλά σταθερές καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και ήταν αναστρέψιμες κατά τη διακοπή της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη μελέτη HER2CLIMB, 82 ασθενείς που έλαβαν τουκατινίμπη ήταν ≥65 ετών, από τους οποίους 8 ασθενείς ήταν ≥75 ετών. Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 34% σε ασθενείς ≥65 ετών σε σύγκριση με 28% σε ασθενείς <65 ετών. Υπάρχουν πολύ λίγοι ασθενείς ≥75 ετών για να αξιολογηθούν διαφορές στην ασφάλεια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TUKYSA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, η τουκατινίμπη μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς φαρμακολογικές επιδράσεις όταν χορηγείται σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή/και στο έμβρυο/νεογέννητο παιδί. Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αποφύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία. Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει επίσης να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ανατρέξτε επίσης στην παράγραφο 4.6 των πληροφοριών συνταγογράφησης για την τραστουζουμάμπη και την καπεσιταβίνη.

Κύηση

Δεν διατίθενται τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση τουκατινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το TUKYSA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με τουκατινίμπη. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τουκατινίμπη. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο δυνητικός κίνδυνος για το έμβρυο/νεογέννητο παιδί πρέπει να εξηγηθεί στην ασθενή.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τουκατινίμπη/ οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με TUKYSA. Ο θηλασμός μπορεί να συνεχιστεί 1 εβδομάδα μετά θεραπεία.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε άνδρες ή γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, η τουκατινίμπη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TUKYSA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EH03.

Μηχανισμός δράσης

Η τουκατινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του HER2. Στις δοκιμασίες κυτταρικής σηματοδότησης, η τουκατινίμπη είναι κατά >1.000 φορές περισσότερο επιλεκτική για τον HER2 σε σύγκριση με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. In vitro, η τουκατινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση των HER2 και HER3, οδηγώντας στην αναστολή της καθοδικής κυτταρικής σηματοδότησης και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, και επάγει την καταστροφή των προωθούμενων από τον HER2 καρκινικών κυττάρων. In vivo, η τουκατινίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη των προωθούμενων από τον HER2 όγκων και ο συνδυασμός τουκατινίμπης και τραστουζουμάμπης έδειξε βελτιωμένη αντικαρκινική δραστικότητα in vitro και in vivo σε σύγκριση με το ένα ή το άλλο φαρμακευτικό προϊόν από μόνο του.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Πολλαπλές δόσεις τουκατινίμπης 300 mg δύο φορές την ημέρα δεν είχαν κάποια επίδραση στο διάστημα QTc σε μια μελέτη TQT σε υγιή άτομα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της τουκατινίμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με ενεργό συγκριτικό φάρμακο, παγκόσμια μελέτη (HER2CLIMB). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν τοπικά προχωρημένο, μη αφαιρέσιμο ή μεταστατικό, HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, με ή χωρίς μεταστάσεις στον εγκέφαλο, και είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (T-DM1) ξεχωριστά ή σε συνδυασμό, στο νεοεπικουρικό, επικουρικό ή μεταστατικό περιβάλλον. Η υπερέκφραση ή η ενίσχυση του HER2 επιβεβαιώθηκε μέσω ανάλυσης σε κεντρικό εργαστήριο.

Οι ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μη υποβληθείσες σε θεραπεία ή εξελισσόμενες αλλοιώσεις, ήταν επιλέξιμοι για ένταξη, υπό την προϋπόθεση ότι ήταν νευρολογικά σταθεροί και δεν απαιτούσαν άμεση ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο. Οι ασθενείς οι οποίοι απαιτούσαν άμεση τοπική παρέμβαση μπορούσαν να λάβουν τοπική θεραπεία και ακολούθως να ενταχθούν. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με μη υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο, οι οποίες ήταν είτε σταθερές είτε εξελισσόμενες από την τελευταία ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο. Ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη εάν λάμβαναν συστηματικά κορτικοστεροειδή (≥2 mg συνολικά ημερησίως δεξαμεθαζόνης ή ισοδύναμο) για τον έλεγχο των συμπτωμάτων των μεταστάσεων στο ΚΝΣ <28 ημέρες πριν από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης. Η μελέτη απέκλεισε επίσης ασθενείς με λεπτομηνιγγική νόσο. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του HER2 αποκλείστηκαν με εξαίρεση ασθενείς που λάμβαναν λαπατινίμπη για ≤21 ημέρες και η οποία διακόπηκε για λόγους διαφορετικούς από εξέλιξη της νόσου ή σοβαρή τοξικότητα. Για ασθενείς με όγκους θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς, η ενδοκρινική θεραπεία δεν επιτρεπόταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία, με εξαίρεση τους αγωνιστές της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών που χρησιμοποιούνται για την καταστολή των ωοθηκών σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Ένα σύνολο 612 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν τουκατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη (N=410) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη (N=202). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία ή το ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο (ναι έναντι όχι), την κατάσταση απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 έναντι 1) και την περιοχή (ΗΠΑ, Καναδάς και υπόλοιπος κόσμος).

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη (εύρος, 25 έως 82)· 116 (19%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. 444 ασθενείς ήταν λευκοί (73%) και 607 ήταν γυναίκες (99%). 314 ασθενείς (51%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 1 και 298 ασθενείς (49%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0. Εξήντα τοις εκατό είχαν νόσο θετική για οιστρογονικό ή/και προγεστερονικό υποδοχέα. Σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχαν παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο· από αυτούς, 23% είχαν μη υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο, 40% είχαν υποβληθείσες σε θεραπεία αλλά σταθερές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενώ 37% είχαν υποβληθείσες σε θεραπεία αλλά ακτινογραφικά εξελισσόμενες μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Επιπλέον, 49% των ασθενών είχαν μεταστάσεις στον πνεύμονα, 35% είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ και 14% είχαν μεταστάσεις στο δέρμα.

Οι ασθενείς είχαν διάμεσο αριθμό 4 (εύρος, 2 έως 17) προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας και διάμεσο αριθμό 3 (εύρος, 1 έως 14) προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας στο μεταστατικό περιβάλλον. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγούμενες θεραπείες με βάση την τραστουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, ενώ όλοι εκτός από δύο ασθενείς είχαν προηγούμενη θεραπεία με βάση την περτουζουμάμπη.

Η τουκατινίμπη ή το εικονικό φάρμακο, 300 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα, χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου 8 mg/kg την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 6 mg/kg την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου 21 ημερών. Μια εναλλακτική επιλογή δοσολόγησης για την τραστουζουμάμπη ήταν μια σταθερή δόση 600 mg χορηγούμενη υποδορίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η καπεσιταβίνη, 1.000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα, χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 21 ημερών.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης (BICR) στους πρώτους 480 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στην τουκατινίμπη ήταν 7,3 μήνες (εύρος <0,1-35,1) για ασθενείς στο σκέλος τουκατινίμπης + τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνη, σε σύγκριση με 4,4 μήνες (εύρος <0,1-24,0) εικονικού φαρμάκου για τους ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνη. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες διαφορές στην έκθεση στην τραστουζουμάμπη και στην καπεσιταβίνη.

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (N=612) και περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την PFS μεταξύ ασθενών με ιστορικό ή παρουσία μεταστάσεων στον εγκέφαλο (PFSBrainMets) και τον επιβεβαιωμένο ρυθμό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και στις Εικόνες 1 έως 3.

Τα αποτελέσματα των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων ήταν συνεπή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες: κατάσταση ορμονικών υποδοχέων, παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, κατάσταση ECOG και περιοχή. Η PFS όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή ήταν σε συμφωνία με την PFS όπως αξιολογήθηκε από την BICR.

Πίνακας 5. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη HER2CLIMB

	Τουκατινίμπη + Τραστουζουμάμπη + Καπεσιταβίνη	Εικονικό φάρμακο + Τραστουζουμάμπη + Καπεσιταβίνη
1 PFS	N=320	N=160
Αριθμός συμβάντων (%)	178 (56)	97 (61)
2 Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,54 (0,42-0,71)
3 Τιμή p	<0,00001
4 Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	7,8 (7,5-9,6)	5,6 (4,2-7,1)
OS	N=410	N=202
Αριθμός θανάτων, n (%)	130 (32)	85 (42)
Λόγος κινδύνου (95% CI)2	0,66 (0,50-0,87)
Τιμή p3	0,00480
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	21,9 (18,3-31,0)	17,4 (13,6-19,9)
PFSBrainMets4	N=198	N=93
Αριθμός συμβάντων (%)	106 (53,5)	51 (54,8)
Λόγος κινδύνου (95% CI)2	0,48 (0,34-0,69)
Τιμή p3	<0,00001
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	7,6 (6,2-9,5)	5,4 (4,1-5,7)
Επιβεβαιωμένος ORR για ασθενείς με μετρήσιμη νόσο	N=340	N=171
5 ORR (95% CI)	40,6 (35,3-46,0)	22,8 (16,7-29,8)
6 Τιμή p	0,00008
CR (%)	3 (0,9)	2 (1,2)
PR (%)	135 (39,7)	37 (21,6)
DOR
Διάμεση DOR σε μήνες (95% CI) 7	8,3 (6,2-9,7)	6,3 (5,8-8,9)

BICR=τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PFS=επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης, OS=συνολική επιβίωση, ORR=ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης, CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης.

Η κύρια ανάλυση PFS διενεργήθηκε στους πρώτους 480 τυχαιοποιημένους ασθενείς. PFS με βάση αναλύσεις Kaplan-Meier.
Ο λόγος κινδύνου και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης βασίζονται στο στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox ελέγχοντας για παράγοντες στρωματοποίησης (παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και περιοχή του κόσμου)
Αμφίπλευρη τιμή p με βάση μια διαδικασία επανατυχαιοποίησης ελέγχοντας για παράγοντες στρωματοποίησης
Η ανάλυση περιλαμβάνει ασθενείς με ιστορικό ή παρουσία παρεγχυματικών μεταστάσεων στον εγκέφαλο κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων αλλοιώσεων στόχου και μη στόχου. Δεν περιλαμβάνει ασθενείς με αλλοιώσεις της σκληράς μήνιγγας μόνο.
Αμφίπλευρο 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης, υπολογισμένο με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson
Δοκιμή Cochran-Mantel-Haenszel ελέγχοντας για παράγοντες στρωματοποίησης (παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και περιοχή του κόσμου)
Υπολογισμένη με χρήση της συμπληρωματικής μεθόδου μετασχηματισμού log-log

Εικόνα 1. Καμπύλες Kaplan-Meier επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (σύμφωνα με την BICR)

Εικόνα 2. Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 3. Καμπύλες Kaplan-Meier επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (σύμφωνα με την BICR) σε ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το TUKYSA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στα κακοήθη νεοπλάσματα του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TUKYSA

expand_more

Η έκθεση πλάσματος της τουκατινίμπης (AUCinf και Cmax) κατέδειξε αναλογικές ως προς τη δόση αυξήσεις σε από του στόματος δόσεις από 50 έως 300 mg (0,17 έως 1 φορά τη συνιστώμενη δόση). Η τουκατινίμπη έδειξε συσσώρευση κατά 1,7 φορές για την AUC και συσσώρευση κατά 1,5 φορές για την Cmax μετά τη χορήγηση 300 mg τουκατινίμπης δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες. Ο χρόνος μέχρι τη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 4 ημέρες.

Απορρόφηση

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg τουκατινίμπης, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 2,0 ώρες (εύρος 1,0 έως 4,0 ώρες).

Επιδράσεις της τροφής

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τουκατινίμπης σε 11 συμμετέχοντες μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, η μέση AUCinf αυξήθηκε κατά 1,5 φορές, ο Tmax μετατοπίστηκε από 1,5 ώρες σε 4,0 ώρες και η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη. Η επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της τουκατινίμπης δεν ήταν κλινικά σημαντική, συνεπώς η τουκατινίμπη μπορεί να χορηγείται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της τουκατινίμπης ήταν περίπου 1.670 l σε υγιή άτομα μετά από μια εφάπαξ δόση 300 mg. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 97,1% σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός

Η τουκατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A και της αλδεϋδικής οξειδάσης.

In vitro μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

Η τουκατινίμπη είναι υπόστρωμα του CYP2C8 και του CYP3A. Η τουκατινίμπη είναι αναστρέψιμος αναστολέας του CYP2C8 και του CYP3A και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η τουκατινίμπη έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και UGT1A1 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η τουκατινίμπη είναι υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η τουκατινίμπη δεν είναι υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K και BSEP. Η τουκατινίμπη αναστέλλει τη μεσολαβούμενη από τους MATE1/MATE2-K μεταφορά της μετφορμίνης και τη μεσολαβούμενη από τους OCT2/MATE1 μεταφορά της κρεατινίνης. Η παρατηρούμενη αύξηση της κρεατινίνης ορού στις κλινικές μελέτες με την τουκατινίμπη οφείλεται στην αναστολή της σωληναριακής απέκκρισης της κρεατινίνης μέσω των OCT2 και MATE1.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg, η τουκατινίμπη αποβάλλεται από το πλάσμα με γεωμετρική μέση ημίσεια ζωή περίπου 8,5 ώρες και φαινόμενη κάθαρση 148 l/h σε υγιή άτομα.

Απέκκριση

Η τουκατινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω της ηπατοχολικής οδού και δεν αποβάλλεται σημαντικά διά της νεφρικής οδού. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg 14C-τουκατινίμπης, περίπου 85,8% της ολικής ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (15,9% της χορηγηθείσας δόσης ως αμετάβλητη τουκατινίμπη) και 4,1% στα ούρα με συνολική ολική ανάκτηση 89,9% εντός 312 ωρών μετά τη δόση. Στο πλάσμα, περίπου 75,6% της ραδιενέργειας πλάσματος ήταν αμετάβλητη, 19% αποδόθηκε σε αναγνωρισμένους μεταβολίτες και περίπου 5% δεν εκχωρήθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σύμφωνα με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, η ηλικία (<65 ετών (N=211), ≥ 65 ετών (N=27)), η λευκωματίνη (25,0 έως 52,0 g/l), η κάθαρση κρεατινίνης (CLcr 60 έως 89 ml/min (N=89), CLcr 30 έως 59 ml/min (N=5)), το σωματικό βάρος (40,7 έως 138,0 kg) και η φυλή (Λευκοί (N=168), Μαύροι (N=53) ή Ασιάτες (N=10)) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην τουκατινίμπη. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άτομα με σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τουκατινίμπης δεν έχουν αξιολογηθεί σε μια αποκλειστική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ήπια (Child-Pugh A) και η μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην τουκατινίμπη. Η AUCinf της τουκατινίμπης αυξήθηκε κατά 1,6 φορές σε άτομα με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με καρκίνο του μαστού με σοβαρά μειωμένη ηπατική λειτουργία.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Αναστέλλοντας την τυροσινική κινάση, η τουκατινίμπη ασκεί αντικαρκινική δράση, μειώνοντας το μέγεθος των όγκων HER-2 θετικού καρκίνου του μαστού. Σε κλινικές δοκιμές, το σχήμα της τουκατινίμπης και της [τραστουζουμάμπης] έδειξε ενισχυμένη δράση τόσο in vitro όσο και in vivo σε σύγκριση με οποιοδήποτε φάρμακο χορηγούμενο μόνο του.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Μεταλλάξεις στο γονίδιο HER-2 παρατηρούνται σε ορισμένους τύπους καρκινώματος του μαστού. Η τουκατινίμπη αναστέλλει το ένζυμο τυροσινική κινάση του γονιδίου HER-2. Μεταλλάξεις της τυροσινικής κινάσης στο γονίδιο HER-2 οδηγούν σε καταρράκτη επιδράσεων αυξημένης σηματοδότησης κυττάρων και πολλαπλασιασμού, οδηγώντας σε κακοήθεια. Αποτελέσματα in vitro μελετών δείχνουν ότι η τουκατινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση τόσο της HER-2 όσο και της HER-3, οδηγώντας σε κατάντη αλλαγές στη σηματοδότηση MAPK και AKT και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αντικαρκινική δράση παρατηρήθηκε στα κύτταρα που εξέφραζαν HER-2. In vivo, η τουκατινίμπη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει όγκους που εκφράζουν HER-2, πιθανώς μέσω του ίδιου μηχανισμού.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το Tmax για την τουκατινίμπη κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες. Μια φαρμακοκινητική μελέτη αποκάλυψε Cmax 1120 ng/mL μετά από δόση 350 mg δύο φορές την ημέρα με Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 3 ώρες. Το AUCtau αναφέρθηκε ότι είναι περίπου 7120 ώρες×ng/mL.

Σε μελέτη ραδιοσημασμένης τουκατινίμπης, περίπου το 86% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 4,1% βρέθηκε στα ούρα. Περίπου το 16% της δόσης τουκατινίμπης που ανακτήθηκε στα κόπρανα ταυτοποιήθηκε ως αμετάβλητη τουκατινίμπη.

Ο όγκος κατανομής της τουκατινίμπης είναι περίπου 1670 L. Αυτό το φάρμακο διεισδύει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η φαινόμενη κάθαρση είναι 148 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η τουκατινίμπη συνδέεται περίπου 97% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η τουκατινίμπη μεταβολίζεται από την CYP2C8 με κάποιες συνεισφορές από την CYP3A.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αποκάλυψε χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5,38 ωρών. Οι πληροφορίες συνταγογράφησης αναφέρουν γεωμετρικό μέσο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 8,21 ωρών.

MeSH classification

expand_more

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

234248D0HH

TUCATINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8

H τουκατινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της τουκατινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8.

TUCATINIB

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

5,38-8,21 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

51039094

Μοριακός τύπος

C26H24N8O2

Μοριακό βάρος

480.5

IUPAC

6-N-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-4-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine

InChIKey

SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.