ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ D11AH09 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ΡΟΥΞΟΛΙΤΙΝΊΜΠΗ

Ζουκλοπενθιξόλη

**Φαρμακοδυναμική** Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, επάγει την απόπτωση των κακοήθων κυττάρων και μειώνει τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών στο πλάσμα αναστέλλοντας την φωσφορυλίωση του μεταφορέα και …

Εμπορικά Ονόματα

JAKAVI OSLIF BREEZHALER

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-JAKAVI

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Μυελοΐνωση, αιμοπετάλια 100.000/mm3 - 200.000/mm3)

Δόση15 mg

δύο φορές την ημέρα
Ενήλικες (Μυελοΐνωση, αιμοπετάλια >200.000/mm3)

Δόση20 mg

δύο φορές την ημέρα
Ενήλικες (Αληθής Πολυκυτταραιμία)

Δόση10 mg

από του στόματος δύο φορές την ημέρα
Ενήλικες (αιμοπετάλια 50.000/mm3 - <100.000/mm3)

Δόση5 mg

μέγιστη συνιστώμενη αρχική δόση δύο φορές την ημέρα, με προσοχή στην τιτλοποίηση
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Μυελοΐνωση)

Η συνιστώμενη αρχική δόση σύμφωνα με τον αριθμό αιμοπεταλίων θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50%, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Προσεκτική παρακολούθηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Αληθής Πολυκυτταραιμία)

Δόση5 mg

δύο φορές ημερησίως. Προσεκτική παρακολούθηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD) σε αιμοδιύλιση (Μυελοΐνωση, αιμοπετάλια 100.000/mm3 - 200.000/mm3)

Δόση15 mg

εφάπαξ δόση μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Οι επόμενες δόσεις μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης.
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD) σε αιμοδιύλιση (Μυελοΐνωση, αιμοπετάλια >200.000/mm3)

Δόση20 mg

εφάπαξ δόση ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Οι επόμενες δόσεις μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης.
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD) σε αιμοδιύλιση (Αληθής Πολυκυτταραιμία)

Δόση10 mg

εφάπαξ δόση ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Προσεκτική παρακολούθηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε)

Η συνιστώμενη αρχική δόση με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50%, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Προσαρμογή βάσει παρακολούθησης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν συνιστάται επιπλέον αναπροσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-JAKAVI

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία.

warning

SPC-JAKAVI

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μυελοκαταστολή (Θρομβοπενία, Αναιμία, Ουδετεροπενία)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Πλήρης αιματολογική εξέταση πριν την έναρξη, διακοπή θεραπείας για αριθμό αιμοπεταλίων <50.000/mm³ ή απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων <500/mm³. Μείωση δόσης ή προσωρινή διακοπή για θρομβοπενία/ουδετεροπενία. Μεταγγίσεις αιμοπεταλίων/αίματος μπορεί να χρειαστούν. Εξέταση τροποποίησης ή διακοπής δόσης για αναιμία.
Μυελοκαταστολή (Θρομβοπενία)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (<200.000/mm³) κατά την έναρξη της θεραπείας

Έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν θρομβοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Μυελοκαταστολή (Αναιμία)
παρακολούθηση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης <10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας

Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση αιματολογικών παραμέτρων και κλινικών σημείων και συμπτωμάτων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Λοιμώξεις (Γενικά)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Αξιολόγηση κινδύνου, προσεκτική παρακολούθηση για σημεία/συμπτώματα, άμεση έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να επιλυθούν οι ενεργές σοβαρές λοιμώξεις.
Λοιμώξεις (Φυματίωση)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Αξιολόγηση για ενεργή και ανενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση πριν την έναρξη της θεραπείας, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις.
Λοιμώξεις (Ηπατίτιδα B)
παρακολούθηση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από HBV που λαμβάνουν Jakavi

Αντιμετώπιση και παρακολούθηση σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Έρπης ζωστήρ
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Οι ιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύουν τους ασθενείς σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα του έρπητα ζωστήρα, υποδεικνύοντας ότι θα πρέπει να επιδιώκεται θεραπεία το νωρίτερο δυνατό.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Ιατροί σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για εντοπισμό συμπτωμάτων PML. Παρακολούθηση ασθενών για εμφάνιση/επιδείνωση συμπτωμάτων/σημείων. Εάν εμφανιστούν, εξέταση παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογή διαγνωστικών μέτρων. Εάν υπάρχει υποψία, αναστολή χορήγησης μέχρι να αποκλειστεί η PML.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (NMSC)
παρακολούθηση

ΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος

Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος.
Ανωμαλίες ή αυξήσεις λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, HDL, LDL, τριγλυκερίδια)
παρακολούθηση

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Jakavi

Συνιστάται παρακολούθηση των λιπιδίων και θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Ειδικοί πληθυσμοί (Νεφρική δυσλειτουργία)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται.
Ειδικοί πληθυσμοί (Νεφρική δυσλειτουργία)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με MF και νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση

Η αρχική δόση θα πρέπει να βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων. Οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Επιπλέον τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
Ειδικοί πληθυσμοί (Ηπατική δυσλειτουργία)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται περίπου κατά 50%. Επιπλέον τροποποιήσεις στη δοσολογία θα πρέπει να βασίζονται στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος.
Αλληλεπιδράσεις (με αναστολείς CYP3A4 ή CYP2C9 και CYP3A4)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που συγχορηγούν Jakavi με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκαναζόλη)

Η μονάδα δόσης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.
Αλληλεπιδράσεις (με κυτταρομειωτικές θεραπείες ή αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυτταρομειωτικές θεραπείες ή αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτών των συγχορηγήσεων δεν είναι γνωστές.
Επιδράσεις απόσυρσης
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που διακόπτουν το Jakavi

Συμπτώματα MF μπορεί να επανέλθουν. Εκτός αν απαιτείται απότομη διακοπή, θα πρέπει να εξετάζεται η βαθμιαία μείωση της δόσης του Jakavi.
Έκδοχα (Λακτόζη)
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-JAKAVI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, mibefradil, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στη ρουξολιτινίμπη (AUC και Cmax), παράταση ημίσειας ζωής.

ΣύστασηΜείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης κατά ~50% και χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Στενή παρακολούθηση (π.χ. δύο φορές την εβδομάδα) για κυτταροπενία και τιτλοποίηση δόσης.
Διπλοί αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στη ρουξολιτινίμπη (AUC και Cmax).

ΣύστασηΜείωση της δόσης κατά 50%. Αποφυγή ταυτόχρονης χρήσης ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg ημερησίως.
Επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. αβασιμίβη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπίνη, υπερικόν το διάτρητο)
παρακολούθηση

Μείωση της AUC της ρουξολιτινίμπης. Πιθανή αύξηση της δόσης της ρουξολιτινίμπης.

ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση και τιτλοποίηση της δόσης με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, διλτιαζέμη, σιμετιδίνη)
παρακολούθηση

Αύξηση της έκθεσης στη ρουξολιτινίμπη (AUC και Cmax).

ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Παρακολούθηση για συμβάντα κυτταροπενίας κατά την έναρξη της θεραπείας.
Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) ή πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) (π.χ. dabigatran etexilate, κυκλοσπορίνη, ροσουβαστατίνη, διγοξίνη)
παρακολούθηση

Αυξημένη συστημική έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΣυνιστάται θεραπευτικός φαρμακευτικός έλεγχος (TDM) ή κλινικός έλεγχος. Ελαχιστοποίηση αναστολής της P-gp και BCRP στο έντερο με μέγιστο δυνατό χρόνο μεταξύ των χορηγήσεων.
Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες
Άγνωστο

Δεν έχει μελετηθεί. Άγνωστο εάν επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα.
Κυτταρομειωτικές θεραπείες
Άγνωστο

Δεν έχει μελετηθεί. Άγνωστη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Από του στόματος αντισυλληπτικά (ethinylestradiol, levonorgestrel)
Αμελητέα

Δεν επηρεάζεται η φαρμακοκινητική, δεν αναμένεται επηρεασμός της αντισυλληπτικής δράσης.

sick

SPC-JAKAVI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Ουρολοιμώξεις (Πολύ συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Πνευμονία (Συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Έρπης ζωστήρας (Συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Σηψαιμία (Συχνές σε MF)
Φυματίωση (Όχι συχνές σε MF)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αναιμία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Αναιμία (Βαθμού 3 κατά CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Αναιμία (Βαθμού 4 κατά CTCAE) (Όχι συχνές σε MF)
Θρομβοπενία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Θρομβοπενία (Βαθμού 3 κατά CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Θρομβοπενία (Βαθμού 4 κατά CTCAE) (Συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Ουδετεροπενία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Ουδετεροπενία (Βαθμού 3 κατά CTCAE) (Συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Ουδετεροπενία (Βαθμού 4 κατά CTCAE) (Όχι συχνές σε MF, Συχνές σε PV)
Αιμορραγία (συνολικά) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Ενδοκρανιακή αιμορραγία (Συχνές σε MF)
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό (Συχνές σε MF)
Μώλωπας (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Λοιπές αιμορραγίες (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Αύξηση σωματικού βάρους (Πολύ συχνές σε MF)
Υπερχοληστερολαιμία (Βαθμού 1 και 2 κατά CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Υπερτριγλυκεριδαιμία (Βαθμού 1 κατά CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ζάλη (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Κεφαλαλγία (Πολύ συχνές σε MF)

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Μετεωρισμός (Συχνές σε MF)
Δυσκοιλιότητα (Συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (Βαθμού 3 κατά CTCAE) (Συχνές σε MF, Όχι συχνές σε PV)
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) (Πολύ συχνές σε MF, Πολύ συχνές σε PV)

Αγγειακές διαταραχές

Υπέρταση (Πολύ συχνές σε PV)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αιμορραγία (συνολικά)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αναιμία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ συχνές
Αύξηση σωματικού βάρους

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Λοιπές αιμορραγίες

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Μώλωπας

Τραυματισμοί

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερχολεστερολαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Συχνές
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Νευρικό

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Φυματίωση

Λοιμώξεις

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-JAKAVI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυοτοξική δράση. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται όταν αρχίζει η θεραπεία. Δεν είναι γνωστό αν η ρουξολιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος σε θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μελέτες με ζώα δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η οικογένεια πρωτεϊνικών τυροσινικών κινασών Janus (JAK) περιλαμβάνει τις JAK1, JAK2, JAK3 και τη μη-υποδοχέα τυροσινική κινάση 2 (TYK2). Οι JAK διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης διαφόρων κυτοκινών και…

monitor_heart

SPC-JAKAVI

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία (προτεινόμενη): Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE 18 ### Μηχανισμός δράσης Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των σχετιζόμενων με τις κινάσες Janus (JAK) JAK1…

biotech

SPC-JAKAVI

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η ρουξολιτινίμπη, σύμφωνα με το Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (ΣΒΤ), είναι μία ουσία κατηγορίας 1, με χαρακτηριστικά υψηλής διαπερατότητας, υψηλής διαλυτότητας και ταχείας διάλυσης. Σε κλινικές μελέτες, η ρουξολιτινίμπη απορροφάται…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Περισσότερο από 99% της από του στόματος χορηγούμενης ρουξολιτινίμπης υφίσταται μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από την CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από την CYP2C9. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν ο M18 που…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ρουξολιτινίμπη υφίσταται ταχεία απορρόφηση και οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός μίας ώρας μετά τη χορήγηση. Στο εύρος εφάπαξ δόσης από 5 mg έως 200 mg, η μέση μέγιστη…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Γενική αίματος (CBC) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Λευκά αιμοσφαίρια (WBC) με τύπο · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Ακτινογραφία θώρακος · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Δοκιμασία φυματίνης (Mantoux) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
IGRA (Interferon-Gamma Release Assay) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Κλινική παρακολούθηση · Πριν την έναρξη της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιματολογικός έλεγχος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνότερη	Αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης <10,0 g/dl
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Ολική χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	—
Τριγλυκερίδια	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	—
Χοληστερόλη HDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	—
Χοληστερόλη LDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	—	—
Σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Προσεκτικά	Λήψη Jakavi

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Σημεία και συμπτώματα προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML)	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	—	Κατά τη θεραπεία με Jakavi
	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	—	Λήψη Jakavi
Δερματική εξέταση	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	Περιοδική	Αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του δέρματος
Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Προσεκτική παρακολούθηση	MF και νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοδιύλιση
Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Συχνότερη	Αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης <10,0 g/dl
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες	Χρόνια λοίμωξη HBV
Συχνότητα χορήγησης	more_horizΆλλο / λοιπά	—	Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς CYP2C9 και CYP3A4

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-JAKAVI

expand_more

Η έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα που θα περιλαμβάνει το συνολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου. Πλήρης αιματολογική εξέταση συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2-4 εβδομάδες μέχρι να σταθεροποιηθούν οι δόσεις του Jakavi και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δοσολογία

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη αρχική δόση ρουξολιτινίμπης στην MF είναι 15 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000/mm3 και 200.000/mm3 και 20 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm3. Η συνιστώμενη αρχική δόση ρουξολιτινίμπης στην PV είναι 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές την ημέρα. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη σύσταση αρχική δόσης για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 50.000/mm3 και <100.000/mm3. Η μέγιστη συνιστώμενη αρχική δόση για αυτούς τους ασθενείς είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα και οι ασθενείς θα πρέπει να τιτλοποιηθούν με προσοχή.

Τροποποιήσεις δόσης

Οι δόσεις θα πρέπει να τιτλοποιηθούν σύμφωνα με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50.000/mm3 ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm3. Στην PV, η θεραπεία θα πρέπει επίσης να διακόπτεται προσωρινά όταν η αιμοσφαιρίνη είναι κάτω από 8 g/dl. Μετά την επαναφορά των αποτελεσμάτων των αιματολογικών εξετάσεων πάνω από τα επίπεδα αυτά, η δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει πάλι στα 5 mg δύο φορές την ημέρα και να αυξηθεί βαθμιαία με βάση προσεκτική παρακολούθηση πλήρους αιματολογικής εξέτασης συμπεριλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης στην περίπτωση που ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω από 100.000/mm3, έχοντας ως στόχο την αποφυγή διακοπών της δόσης εξαιτίας θρομβοπενίας. Στην PV, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης θα πρέπει επίσης να εξετάζεται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 12 g/dl και συνιστάται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 10 g/dl. Στην περίπτωση που η αποτελεσματικότητα θεωρείται ανεπαρκής και τα αποτελέσματα των αιματολογικών εξετάσεων είναι επαρκή, τότε οι δόσεις μπορούν να αυξηθούν το πολύ κατά 5 mg δύο φορές την ημέρα, έως τη μέγιστη δόση των 25 mg δύο φορές την ημέρα. Η αρχική δόση δεν θα πρέπει να αυξάνεται εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων της θεραπείας και εν συνεχεία σε διαστήματα όχι μικρότερα των 2 εβδομάδων. Η μέγιστη δόση ρουξολιτινίμπης είναι 25 mg δις ημερησίως.

Προσαρμογή δόσης με συγχορηγούμενους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή της φλουκοναζόλης

Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκαναζόλη), η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκαναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg ημερησίως. Κατά την χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ή διπλών αναστολέων των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. δύο φορές την εβδομάδα) των αιματολογικών παραμέτρων και κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη ρουξολιτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ιδιαίτερη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min), η συνιστώμενη αρχική δόση σύμφωνα με τον αριθμό αιμοπεταλίων για ασθενείς με MF θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50%, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με PV και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τον προσδιορισμό των βέλτιστων δοσολογικών επιλογών για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές προσομοιώσεις με βάση τα δεδομένα που διατίθενται σε αυτόν τον πληθυσμό υποδεικνύουν ότι η αρχική δόση για τους ασθενείς με MF και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι μια εφάπαξ δόση των 15-20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000/mm3 και 200.000/mm3 η συνιστώμενη δοσολογία είναι μια εφάπαξ δόση των 15 mg. Μια εφάπαξ δόση των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους συνιστάται για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm3. Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες τις αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με PV και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Οι δοσολογικές συστάσεις αυτές βασίζονται σε προσομοιώσεις και οποιεσδήποτε τροποποιήσεις της δόσης σε ESRD θα πρέπει να ακολουθούνται από προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας στον κάθε ασθενή. Δεν διατίθενται δεδομένα για την δοσολογία ασθενών υπό περιτοναϊκή διύλιση ή συνεχή φλεβοφλεβική αιμοδιήθηση (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με οποιαδήποτε ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη αρχική δόση με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50%, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ηπατική δυσλειτουργία κατά τη λήψη της ρουξολιτινίμπης, θα πρέπει να πραγματοποιήσουν πλήρη αιματολογική εξέταση συμπεριλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου, να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε μία ή δύο εβδομάδες για τις πρώτες 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά μόλις σταθεροποιηθούν η ηπατική λειτουργία και οι αιματολογικές εξετάσεις. Η δόση ρουξολιτινίμπης μπορεί να τιτλοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος κυτταροπενίας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν συνιστάται επιπλέον αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jakavi σε παιδιά και έφηβους ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Διακοπή της θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα η σχέση οφέλους-κινδύνου παραμένει θετική. Παρόλα αυτά η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί μετά τους 6 μήνες εφόσον δεν υπάρχει μείωση του μεγέθους του σπλήνα ή βελτίωση των συμπτωμάτων από την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται όπως για ασθενείς οι οποίοι έχουν επιδείξει κάποιο βαθμό κλινικής βελτίωσης, η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη να διακόπτεται εάν διατηρούν μια αύξηση στο μήκος του σπλήνα κατά 40% σε σχέση με το αρχικό μέγεθος (περίπου ισοδύναμο σε 25% αύξηση του όγκου του σπλήνα) και δεν παρουσιάζουν πλέον ορατή βελτίωση των συμπτωμάτων σχετικών με τη νόσο.

Τρόπος χορήγησης

Το Jakavi λαμβάνεται από του στόματος, με ή χωρίς τροφή. Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να λάβει την επόμενη συνήθη συνταγογραφημένη δόση.

block

Αντενδείξεις

SPC-JAKAVI

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-JAKAVI

expand_more

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με Jakavi μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογική εξέταση, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω των 50.000/mm³ ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm³ (βλ. Δοσολογία).

Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (<200.000/mm³) κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν θρομβοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίζεται συνήθως με μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ωστόσο, σύμφωνα με τις κλινικές υποδείξεις μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αίματος. Μπορεί επίσης να εξεταστεί η τροποποίηση ή η διακοπή της δόσης για τους ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία.

Ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 8,0 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (79,3% έναντι 30,1%). Για ασθενείς με αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl, συνιστούνται συχνότερη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε σχέση με το Jakavi.

Η ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <500) ήταν γενικώς αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά και να πραγματοποιείται προσαρμογή της δόσης όπως απαιτείται (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Λοιμώξεις

Κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών μυκοβακτηριδιακών, μυκητιασικών, ιογενών και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων έχει αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς που λαμβάνουν Jakavi για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων και να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με το Jakavi δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να επιλυθούν οι ενεργές σοβαρές λοιμώξεις.

Έχει αναφερθεί η φυματίωση σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν για ενεργή και ανενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Αυτό μπορεί να συμπεριλαμβάνει ιατρικό ιστορικό, πιθανή προηγούμενη επαφή με φυματίωση, ή/και κατάλληλη εξέταση όπως ακτινογραφία του πνεύμονα, αξιολόγηση φυματίνης ή/και αξιολόγηση απελευθέρωσης ιντερφερόνης γάμμα, ανάλογα. Οι συνταγογραφούντες να υπενθυμίζονται για τον κίνδυνο λανθασμένων αρνητικών αποτελεσμάτων της αξιολόγησης δέρματος για φυματίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Αυξήσεις του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας B (τίτλος HBV-DNA), με και χωρίς σχετιζόμενες αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από HBV που λαμβάνουν Jakavi. Η επίδραση του Jakavi στην ιική αντιγραφή σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV δεν είναι γνωστή. Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV θα πρέπει να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έρπης ζωστήρ

Οι ιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύουν τους ασθενείς σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα του έρπητα ζωστήρα, υποδεικνύοντας ότι θα πρέπει να επιδιώκεται θεραπεία το νωρίτερο δυνατό.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) κατά τη θεραπεία με Jakavi. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων που υποδηλώνουν PML, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ή επιδείνωση κάποιου από αυτά τα συμπτώματα ή σημεία, και εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα/σημεία, θα πρέπει να εξετάζεται η παραπομπή σε νευρολόγο και η εφαρμογή κατάλληλων μέτρων διαγνωστικού χαρακτήρα για PML. Εάν υπάρχει υποψία για PML, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί η PML.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (NMSC), συμπεριλαμβανομένου του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, του καρκινώματος από πλακώδες επιθήλιο και Merkel, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει αγωγή με ρουξολιτινίμπη. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν ιστορικό παρατεταμένης θεραπείας με υδροξυουρία και NMSC ή προ-κακοήθων βλαβών του δέρματος. Δεν έχει τεκμηριωθεί μια αιτιολογική συσχέτιση με τη ρουξολιτινίμπη. Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος.

Ανωμαλίες ή αυξήσεις λιπιδίων

Η θεραπεία με Jakavi έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Συνιστάται παρακολούθηση των λιπιδίων και θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Για τους ασθενείς με MF και νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, η αρχική δόση θα πρέπει να βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων (βλ. Δοσολογία). Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με MF. Εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με PV) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Επιπλέον τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται περίπου κατά 50% στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον τροποποιήσεις στη δοσολογία θα πρέπει να βασίζονται στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Αλληλεπιδράσεις

Στην περίπτωση που το Jakavi πρόκειται να συγχορηγηθεί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκαναζόλη), η μονάδα δόσης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (για την παρακολούθηση της συχνότητας βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Η ταυτόχρονη χρήση κυτταρομειωτικών θεραπειών ή αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων με το Jakavi δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτών των συγχορηγήσεων δεν είναι γνωστές (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επιδράσεις απόσυρσης

Κατόπιν προσωρινής ή μόνιμης διακοπής του Jakavi, τα συμπτώματα MF μπορεί να επανέλθουν μέσα σε χρονικό διάστημα περίπου μίας εβδομάδας. Υπήρξαν περιπτώσεις ασθενών οι οποίοι διέκοψαν οριστικά το Jakavi και εμφάνισαν πιο σοβαρά συμβάματα, κυρίως παρουσία οξείας παρεμπίπτουσας πάθησης. Δεν έχει εξακριβωθεί εάν η απότομη διακοπή του Jakavi συνέβαλε στην εκδήλωση αυτών των συμβαμάτων. Εκτός αν απαιτείται απότομη διακοπή, θα πρέπει να εξετάζεται η βαθμιαία μείωση της δόσης του Jakavi, αν και η χρησιμότητα της βαθμιαίας μείωσης δεν έχει αποδειχθεί.

Έκδοχα

Το Jakavi περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-JAKAVI

expand_more

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού με καταλύτες το CYP3A4 και CYP2C9. Επομένως, φαρμακευτικά που αποκλείουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να προκαλέσουν αύξηση στην έκθεση στη ρουξολιτινίμπη.

Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης

Αναστολείς του CYP3A4

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, mibefradil, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 33% και 91% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Η ημίσεια ζωή παρατάθηκε από 3,7 σε 6,0 ώρες με την ταυτόχρονη χορήγηση της κετοκοναζόλης. Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ. δυο φορές την εβδομάδα) για συμβάντα κυτταροπενίας και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. Δοσολογία).

Διπλοί αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με ένα διπλό αναστολέα CYP2C9 και CYP3A4, την φλουκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 47% και 232% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Πρέπει να αξιολογηθεί η μείωση της δόσης κατά 50% κατά την χρήση φαρμακευτικών προίόντων τα οποία είναι διπλοί αναστολείς των ενζύμων CYP3A4 και CYP2C9 (π.χ.φλουκοναζόλη). Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκαναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg ημερησίως.

Επαγωγείς ενζύμων

Επαγωγείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων αβασιμίβη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπίνη (ριφαμπικίνη), υπερικόν το διάτρητο (Hypericum perforatum)) Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. Δοσολογία). Σε υγιείς εθελοντές που χορηγήθηκε ρουξολιτινίμπη (50 mg εφάπαξ δόση) μετά από ριφαμπικίνη (600 mg ημερήσια δόση για 10 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν χαμηλότερη κατά 70% από ότι μετά τη χορήγηση της ρουξολιτινίμπης μεμονωμένα. Η έκθεση των ενεργών μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης ήταν αμετάβλητη. Συνολικά, η φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια, γεγονός που υποδηλώνει πως η επαγωγή του CYP3A4 είχε ελάχιστη επίδραση στην φαρμακοδυναμική. Παρόλα αυτά, αυτό μπορεί να σχετίζεται με την υψηλή δόση ρουξολιτινίμπης έχοντας σαν αποτέλεσμα φαρμακοδυναμική δράση κοντά στην Emax. Είναι πιθανό να απαιτείται μια άυξηση της δόσης της ρουξολιτινίμπης στον κάθε ασθενή στον οποίο γίνεται έναρξη θεραπείας με ένα ισχυρό επαγωγέα ενζύμου.

Άλλες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται οι οποίες επηρεάζουν την ρουξολιτινίμπη

Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων, σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, διλτιαζέμη, σιμετιδίνη) Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με 500 mg ερυθρομυκίνης δύο φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 8% και 27% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν γίνεται συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης με ήπιους έως μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη). Παρόλα αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμβάντα κυτταροπενίας κατά την έναρξη της θεραπείας με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4.

Επίδραση της ρουξολιτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ουσίες που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη ή άλλοι μεταφορείς Η ρουξολιτινίμπη μπορεί να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο έντερο. Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη συστεμική έκθεση των υποστρωμάτων των μεταφορέων αυτών, όπως dabigatran etexilate, κυκλοσπορίνη, ροσουβαστατίνη και δυνητικά διγοξίνη. Συνιστάται θεραπευτικός φαρμακευτικός έλεγχος (TDM) ή κλινικός έλεγχος των επηρεαζόμενων ουσιών. Είναι πιθανό ή δυνητική αναστολή της P-gp και της BCRP στο έντερο να μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν ο χρόνος μεταξύ των χορηγήσεων διατηρηθεί στο μέγιστο δυνατό.

Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες

Η ταυτόχρονη χρήση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων και της ρουξολιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η αναστολή της Κινάσης Janus (JAK) μέσω της ρουξολιτινίμπης μειώνει την αποτελεσματικότητα των αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων ή εάν οι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της ρουξολιτινίμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κυτταρομειωτικές θεραπείες

Η ταυτόχρονη χρήση κυτταρομειωτικών θεραπειών και της ρουξολιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αυτής της συγχορήγησης δεν είναι γνωστή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει τον μεταβολισμό του από του στόματος υποστρώματος CYP3A4, μιδαζολάμη. Επομένως δεν αναμένεται αύξηση στην έκθεση σε υπόστρωματα CYP3A4, όταν αυτά συνδυάζονται με ρουξολιτινίμπη. Μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε πως η ρουξολιτινίμπη δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική ενός από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει ethinylestradiol και levonorgestrel. Επομένως, η αντισυλληπτική δράση του συνδυασμού αυτού, δεν αναμένεται να επηρεαστεί όταν αυτός χορηγείται ταυτόχρονα με ρουξολιτινίμπη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-JAKAVI

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η αξιολόγηση της ασφάλειας βασίστηκε σε ένα σύνολο 982 ασθενών (με MF ή PV) που έλαβαν Jakavi σε μελέτες φάσης 2 και 3.

Μυελοΐνωση

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των δύο πιλοτικών μελετών, COMFORT-I και COMFORT-II, η διάμεση διάρκεια έκθεσης σε Jakavi ήταν 10,8 μήνες (εύρος 0,3 έως 23,5 μήνες). Η πλειοψηφία των ασθενών (68,4%) αντιμετωπίστηκαν για τουλάχιστον 9 μήνες. Από τους 301 ασθενείς, 111 (36,9%) είχαν αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000/mm3 και 200.000/mm3 και 190 (63,1%) είχαν αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm3. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, διακοπή λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ανεξαρτήτως αιτιολογίας παρατηρήθηκε στο 11,3% των ασθενών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία και η αναιμία. Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (οποιουδήποτε βαθμού Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες [CTCAE]) περιλαμβάνουν αναιμία (82,4%), θρομβοπενία (69,8%) και ουδετεροπενία (16,6%). Η αναιμία, η θρομβοπενία και η ουδετεροπενία είναι δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις. Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν μώλωπες (21,3%), ζάλη (15,3%) και κεφαλαλγία (14,0%). Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές ήταν αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (27,2%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (19,9%) και υπερχοληστερολαιμία (16,9%). Σε κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης βαθμού 3 ή βαθμού 4 κατά CTCAE, ούτε αύξηση βαθμού 4 κατά CTCAE της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.

Μακροχρόνια ασφάλεια:

Δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας από δύο πιλοτικές μελέτες φάσης 3 που αξιολόγησαν 457 ασθενείς με MF οι οποίοι έλαβαν ρουξολιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=301, έκθεση 0,3 - 68,1 μήνες, μέση διάρκεια έκθεσης 33,4 μήνες) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=156, έκθεση 0,5 - 59,8 μήνες, μέση διάρκεια έκθεσης 25,0 μήνες). Η συσσωρευτική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις μελέτες αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης. Με αυτά τα επικαιροποιημένα δεδομένα, η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε σε 27,4% των ασθενών σε θεραπεία με ρουξολιτινίμπη.

Aληθής πολυκυτταραιμία

Η ασφάλεια του Jakavi αξιολογήθηκε σε 184 ασθενείς με PV σε δυο ανοικτές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες, τη μελέτη RESPONSE φάσης 3 και τη μελέτη RESPONSE 2 φάσης 3β. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης (έως την εβδομάδα 32 για τη RESPONSE και έως την εβδομάδα 28 για τη RESPONSE 2) με ισοδύναμη έκθεση στη ρουξολιτινίμπη και τη Βέλτιστη Διαθέσιμη Θεραπεία (BAT). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης σε Jakavi κατά τις τυχαιοποιημένες περιόδους ήταν 7,85 μήνες (εύρος 0,03 έως 7,85 μήνες). Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο 2,2% των ασθενών. Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) περιλαμβάνουν αναιμία (40,8%) και θρομβοπενία (16,8%). Αναιμία ή θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 1,1% ή το 3,3%, αντίστοιχα. Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη (9,2%), δυσκοιλιότητα (8,7%) και υπέρταση (6,5%). Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές (οποιουδήποτε βαθμού CTCAE) που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειας ήταν αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (26,1%), αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (22,3%) και υπερχοληστερολαιμία (20,7%),. Αυτές ήταν όλες βαθμού 1 και 2 κατά CTCAE με εξαίρεση ένα συμβάν αυξημένων επιπέδων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης βαθμού 3 κατά CTCAE. Η μακροχρόνια ασφάλεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από δύο μελέτες φάσης 3 συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων των ασθενών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=184, έκθεση 0,03 έως 43,5 μήνες, διάμεση έκθεση 18,9 μήνες) και ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=149, έκθεση 0,2 έως 33,5 μήνες, διάμεση έκθεση 12,0 μήνες): Όσο μεγαλύτερη ήταν η έκθεση, η συσσωρευτική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών αυξανόταν αλλά δεν προέκυψαν νέα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια. Κατά την προσαρμογή ως προς την έκθεση, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σε γενικές γραμμές συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν κατά τις συγκρινόμενες περιόδους των τυχαιοποιημένων μελετών.

Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες

Στο πρόγραμμα κλινικών μελετών η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα CTCAE, σύμφωνα με τα οποία βαθμός 1 = ήπια, βαθμός 2 = μέτρια, βαθμός 3= σοβαρή και βαθμός 4 = απειλητική για τη ζωή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες (Πίνακας 1) παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Μέσα σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 1 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις μελέτες φάσης 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου	Κατηγορία συχνότητας για ασθενείς με MF	Κατηγορία συχνότητας για ασθενείς με PV
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Ουρολοιμώξειςα,δ	Πολύ συχνές	Συχνές
Πνευμονία	Συχνές	Συχνές
Έρπης ζωστήραςα,δ	Συχνές	Συχνές
Σηψαιμία	Συχνές	-
Φυματίωση ε	Όχι συχνές	-
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος β,δ
Αναιμία β
- Βαθμού 4 κατά CTCAEγ (<6,5g/dl)	Όχι συχνές	-
- Βαθμού 3 κατά CTCAEγ (<8,0-6,5g/dl)	Πολύ συχνές	Συχνές
- Οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Θρομβοπενία β
- Βαθμού 4 κατά CTCAEγ (<25.000/mm3)	Συχνές	Συχνές
- Βαθμού 3 κατά CTCAEγ (50.000-25.000/mm3)	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
- Οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Ουδετεροπενίαβ
- Βαθμού 4 κατά CTCAEγ (<500/mm3)	Όχι συχνές	Συχνές
- Βαθμού 3 κατά CTCAEγ (<1.000-500/mm3)	Συχνές	Συχνές
- Οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αιμορραγία (οποιαδήποτε αιμορραγία συμπεριλαμβανομένης της ενδοκρανιακής και της αιμορραγίας από το γαστρεντερικό, μώλωπας και λοιπές αιμορραγίες)	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
- Ενδοκρανιακή αιμορραγία	Συχνές	-
- Αιμορραγία από το γαστρεντερικό	Συχνές	-
- Μώλωπας	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
- Λοιπές αιμορραγίες (συμπεριλαμβανομένης της επίσταξης, της μετεγχειρητικής αιμορραγίας και της αιματουρίας)	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Αύξηση σωματικού βάρους α	Πολύ συχνές	-
Υπερχοληστερολαιμίαβ
- Βαθμού 1 και 2 κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία β
- Βαθμού 1 κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Ζάληα	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία α	Πολύ συχνές	-
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Μετεωρισμόςα	Συχνές	-
Δυσκοιλιότητα α	Συχνές	Πολύ συχνές
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςβ
- Βαθμού 3 κατά CTCAEγ (> 5x - 20 x ULN)	Συχνές	Όχι συχνές
- Οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηβ
- Οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAEγ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αγγειακές διαταραχές
Υπέρταση α	-	Πολύ συχνές

α Η συχνότητα βασίζεται στα δεδομένα των ανεπιθύμητων συμβάντων. Ένας ασθενής με πολλαπλή εμφάνιση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου (ADR) υπολογίζεται μόνο μία φορά στην κατηγορία αυτής της ADR. β Οι ADR που αναφέρθηκαν εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μέχρι και 28 ημέρες μετά την ημερομηνία ολοκλήρωσης της θεραπείας. Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακές τιμές. Ένας ασθενής με πολλαπλή εμφάνιση μίας ADR υπολογίζεται μόνο μία φορά στην κατηγορία αυτής της ADR. Οι ADR που αναφέρθηκαν εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μέχρι και 28 ημέρες μετά την ημερομηνία ολοκλήρωσης της θεραπείας. γ Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα (CTCAE) έκδοση 3.0, βαθμός 1 = ήπιο, βαθμός 2 = μέτριο, βαθμός 3 = σοβαρό, βαθμός 4 = απειλητικό για τη ζωή. δ Αυτές οι ADR περιγράφονται στο κείμενο. ε Η συχνότητα βασίζεται σε όλους τους ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε ρουξολιτινίμπη σε κλινικές μελέτες (N=4755)

Μετά την οριστική διακοπή οι ασθενείς με MF μπορεί να ξαναεμφανίσουν συμπτώματα MF όπως κόπωση, οστικό πόνο, πυρετό, κνησμό, νυκτερινούς ιδρώτες, συμπτωματική σπληνομεγαλία και απώλεια βάρους. Στις κλινικές για τη MF μελέτες η ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων MF επανήλθε σταδιακά στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 7 ημέρες μετά την οριστική διακοπή της δόσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Αναιμία

Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 για τη MF, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης CTCAE βαθμού 2 ή υψηλότερου αναιμίας, ήταν 1,5 μήνες. Ένας ασθενής (0,3%) διέκοψε οριστικά την θεραπεία λόγω αναιμίας. Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, οι μέσες μειώσεις της αιμοσφαιρίνης κατέληξαν σε κατώτατη τιμή περίπου 10 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή μετά από 8 με 12 εβδομάδες θεραπείας και στη συνέχεια σταδιακά επανήλθαν για να καταλήξουν σε νέα σταθερή κατάσταση η οποία ήταν περίπου 5 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή. Αυτή η εικόνα παρατηρήθηκε σε ασθενείς ανεξάρτητα από το αν είχαν υποβληθεί σε μετάγγιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη COMFORT-I, το 60,6% των ασθενών με MF που έλαβε θεραπεία με Jakavi και το 37,7% των ασθενών με MF που έλαβε εικονικό φάρμακο, υποβλήθηκε σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας. Στη μελέτη COMFORT-II το ποσοστό των μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 53,4% στο σκέλος του Jakavi και 41,1% στο σκέλος με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία. Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, η αναιμία ήταν λιγότερο συχνή στους ασθενείς με PV σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (40,8% έναντι 82,4%). Στον πληθυσμό με PV, συμβάντα βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 2,7%, ενώ στους ασθενείς με MF η συχνότητα εμφάνισης ήταν 42,56%.

Θρομβοπενία

Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 για τη MF, στους ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 8 εβδομάδες. Η θρομβοπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη με μείωση ή διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την επαναφορά των αριθμών αιμοπεταλίων πάνω από 50.000/mm3 ήταν 14 ημέρες. Κατά την διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων πραγματοποιήθηκαν στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Διακοπή της θεραπείας λόγω θρομβοπενίας σημειώθηκε στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων 100.000/mm3 έως 200.000/mm3 πριν την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη παρουσίασαν μεγαλύτερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με τους ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm3 (64,2% έναντι 38,5%). Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν θρομβοπενία ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς με PV (16,8%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (69,8%). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής (δηλ., βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE) θρομβοπενίας ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με PV (2,7%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (11,6%).

Ουδετεροπενία

Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, στους ασθενείς με MF που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 12 εβδομάδες. Κατά την διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης λόγω ουδετεροπενίας αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών και το 0,3% των ασθενών διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας. Στην τυχαιοποιημένη περίοδο της πιλοτικής μελέτης σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ουδετεροπενία σε τρεις ασθενείς (1,6%), εκ των οποίων ο ένας ασθενής ανέπτυξε ουδετεροπενία βαθμού 4 κατά CTCAE.

Αιμορραγία

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, αιμορραγικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων ενδοκρανιακών και γαστρεντερικών, μωλώπων και άλλων αιμορραγικών επεισοδίων) αναφέρθηκαν στο 32,6% των ασθενών που εκτέθηκαν σε ρουξολιτινίμπη και στο 23,2% των ασθενών που εκτέθηκαν στη θεραπεία αναφοράς (εικονικό φάρμακο ή καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία). Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη ή θεραπεία αναφοράς (4,7% έναντι 3,1%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι περισσότεροι ασθενείς με αιμορραγικά επεισόδια ανέφεραν μώλωπες (65,3%). Τα περιστατικά με μώλωπες αναφέρθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με την θεραπεία αναφοράς (21,3% έναντι 11,6%). Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 1% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη και σε 0,9% των ασθενών που εκτέθηκαν στην θεραπεία αναφοράς. Γαστρεντερική αιμορραγία αναφέρθηκε σε 5,0% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη σε σχέση με 3,1% οι οποίοι εκτέθηκαν στην θεραπεία αναφοράς. Άλλα περιστατικά αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένων περιστατικών όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία και αιματουρία) αναφέρθηκαν σε 13,3% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη και 10,3% με θεραπείες αναφοράς. Στη περίοδο σύγκρισης των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με PV, αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβάνονται η ενδοκρανιακή αιμορραγία και η αιμορραγία από το γαστρεντερικό, οι μώλωπες και τα λοιπά αιμορραγικά επεισόδια) αναφέρθηκαν στο 16,8% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 15,3% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και 12,0% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2. Μώλωπες αναφέρθηκαν στο 10,3% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, 8,1% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη R ESPONSE και 2,7% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2. Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη δεν εμφανίστηκε ενδοκρανιακή αιμορραγία ή αιμορραγία από το γαστρεντερικό. Ένας ασθενής που αντιμετωπίστηκε με ρουξολιτινίμπη εμφάνισε βαθμού 3 αιμορραγικό επεισόδιο (μετεγχειρητική αιμορραγία), ενώ δεν αναφέρθηκε αιμορραγία βαθμού 4. Λοιπά αιμορραγικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων των επεισοδίων όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία, ουλορραγία) αναφέρθηκαν στο 8,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 6,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και στο 6,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2.

Λοιμώξεις

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για την MF, ουρολοίμωξη βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών, έρπητας ζωστήρας στο 4,3% και φυματίωση στο 1,0%. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, η σηψαιμία αναφέρθηκε σε 3.% των ασθενών. Μια εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έκαναν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη δεν κατέδειξε αυξητική τάση στην συχνότητα εμφάνισης της σηψαιμίας με την πάροδο του χρόνου. Στην τυχαιοποιημένη περίοδο της πιλοτικής μελέτης σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ένα συμβάν (0,5%) ουρολοίμωξης βαθμού 3 κατά CTCAE και κανένα συμβάν βαθμού 4. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα ήταν παρόμοιο στους ασθενείς με PV (4,3%) και στους ασθενείς με MF (4,0%). Αναφέρθηκε μία περίπτωση μεθερπητικής νευραλγίας βαθμού 3 κατά CTCAE μεταξύ των ασθενών με PV.

Αυξημένη συστολική πίεση αίματος

Στις πιλοτικές κλινικές μελέτες φάσης 3 στην MF παρατηρήθηκε μια αύξηση 20 mmHg ή περισσότερο σε σχέση με την αρχική συστολική πίεση του αίματος, σε 31,5% των ασθενών σε τουλάχιστον μια επίσκεψη συγκριτικά με 19,5% των ασθενών σε θεραπεία ελέγχου. Στην COMFORT-I (ασθενείς MF) η μέση αύξηση της συστολικής πίεσης αίματος με βάση την αρχική ήταν 0,2 mmHg με ρουξολιτινίμπη έναντι μιας μείωσης 2,5 mmHg στο σκέλος με εικονικό φάρμακο. Στην COMFORT-II οι μέσες τιμές έδειξαν μικρή διαφορά μεταξύ των ασθενών με MF σε θεραπεία με Jakavi και των ασθενών με MF σε θεραπεία ελέγχου. Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της πιλοτικής μελέτης σε ασθενείς με PV, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 0,65 mmHg στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης, έναντι μιας μείωσης κατά 2 mmHg στο σκέλος της BAT.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-JAKAVI

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα από τη χρήση του Jakavi στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ότι η ρουξολιτινίμπη έχει εμβρυοτοξική δράση. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια. Παρόλα αυτά, τα όρια έκθεσης σε σχέση με την υψηλότερη κλινική δόση ήταν χαμηλά και επομένως τα αποτελέσματα είχαν περιορισμένη σημασία για τον άνθρωπο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σαν προληπτικό μέτρο, αντενδείκνυται η χρήση του Jakavi κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά την διάρκεια της θεραπείας με Jakavi. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου με προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Θηλασμός

Το Jakavi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις) και επομένως ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται όταν αρχίζει η θεραπεία. Δεν είναι γνωστό αν η ρουξολιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος σε θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της ρουξολιτινίμπης στη γονιμότητα. Σε μελέτες με ζώα δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-JAKAVI

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία (προτεινόμενη): Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE 18

Μηχανισμός δράσης

Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των σχετιζόμενων με τις κινάσες Janus (JAK) JAK1 και JAK2 (τιμές IC50 της τάξεως των 3,3 nM και 2,8 nM για τα ένζυμα JAK1 και JAK2 αντίστοιχα). Αυτές μεσολαβούν και επιτυγχάνουν τη σηματοδότηση ενός αριθμού κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων οι οποίοι είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσοποιητική λειτουργία. Η MF και η PV είναι μυελοϋπερπλαστικές νεοπλασίες οι οποίες είναι γνωστό ότι συσχετίζονται με απορρύθμιση της μεταγωγής σημάτων των JAK1 και JAK2. Η βάση για την απορρύθμιση πιστεύεται ότι συμπεριλαμβάνει υψηλά επίπεδα κυκλοφορουσών κυτοκινών τα οποία ενεργοποιούν την οδό JAK-STAT, μεταλλάξεις που οδηγούν σε υπερλειτουργία όπως JAK2V617F και αδρανοποίηση αρνητικών ρυθμιστικών μηχανισμών. Οι ασθενείς με MF παρουσιάζουν απορυθμισμένη μεταγωγή σημάτων ανεξάρτητα από την κατάσταση μεταλλάξεων AK2V617F. Μεταλλάξεις ενεργοποίησης στο JAK2 (V617F ή εξώνιο 12) ανευρίσκονται σε >95% των ασθενών με PV. Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την μεταγωγή σημάτων JAK-STAT και τον πολλαπλασιασμό κυτταρικών μοντέλων αιματολογικών κακοηθειών που εξαρτώνται από κυτοκίνες, καθώς επίσης και των κυττάρων Ba/F3 που έχουν καταστεί ανεξάρτητα των κυτοκινών, εκφράζοντας την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη JAK2V617F με IC50 που κυμαίνεται από 80-320 nM.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την προκαλούμενη από την κυτοκίνη φωσφορυλίωση STAT3 στο ολικό αίμα υγιών ατόμων, ασθενών με MF και ασθενών με PV. Η ρουξολιτινίμπη οδήγησε σε μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης STAT3 2 ώρες μετά τη χορήγηση, η οποία επανήλθε στην αρχική τιμή σε 8 ώρες τόσο στα υγιή άτομα όσο και στους ασθενείς με MF, υποδηλώνοντας ότι δεν υπήρχε συσσώρευση ούτε του μητρικού φαρμάκου ούτε των ενεργών μεταβολιτών. Οι αρχικές αυξήσεις σε φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με ιδιοσυγκρασιακά συμπτώματα όπως ο TNFα, η IL-6 και η CRP σε άτομα με MF μειώθηκαν μετά από θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Οι ασθενείς με MF με την πάροδο του χρόνου δεν έγιναν ανθεκτικοί στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Ομοίως, οι ασθενείς με PV επίσης παρουσιάζονται με αρχικές αυξήσεις σε φλεγμονώδεις δείκτες και αυτοί οι δείκτες μειώθηκαν κατόπιν θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Σε μία ενδελεχή μελέτη του QT σε υγιή άτομα, δεν υπήρχε καμία ένδειξη δράσης της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά την παράταση του QT/QTc με χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως το υπερθεραπευτικό επίπεδο των 200 mg, υποδεικνύοντας ότι η ρουξολιτινίμπη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μυελοΐνωση

Διεξήχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 (COMFORT-I και COMFORT-II) σε ασθενείς με MF (πρωτοπαθή MF, MF μετά από αληθή πολυκυτταραιμία, ή MF μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση). Και στις δύο μελέτες οι ασθενείς παρουσίασαν ψηλαφητή σπληνομεγαλία τουλάχιστον 5 cm κάτω από το όριο του πλευρικού τόξου και ενδιάμεση κατηγορία κινδύνου-2 ή υψηλού κινδύνου με βάση τα Κριτήρια Ομοφωνίας της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG). Η αρχική δόση του Jakavi βασίστηκε στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Η COMFORT-I ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 309 ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δεν ήταν υποψήφιοι για τη διαθέσιμη θεραπεία. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων που πέτυχε ≥35% μείωση του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 24 όπως μετρήθηκε με MRI ή CT. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το χρόνο διατήρησης μίας μείωσης ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ≥50% μείωση στην ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων, μεταβολή της ολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων από την αρχική έως την εβδομάδα 24 όπως μετρήθηκε με το τροποποιημένο ημερολόγιο - Έντυπο Αξιολόγησης Συμπτωμάτων MF (MFSAF) v2.0 καθώς και τη συνολική επιβίωση. Η COMFORT-II ήταν μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη που περιελάμβανε 219 ασθενείς. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν ρουξολιτινίμπη έναντι της καλύτερης διαθέσιμης θεραπείας. Στο σκέλος με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία, το 47% των ασθενών έλαβε υδροξυουρία και το 16% των ασθενών έλαβε γλυκοκορτικοειδή. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων που πέτυχε μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 24, όπως αξιολογήθηκε με Μαγνητική Τομογραφία (MRI) ή Αξονική Τομογραφία (CT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μείωση ≥35% του όγκου του σπληνός από τον αρχικό την εβδομάδα 24 και ο χρόνος διατήρησης μίας μείωσης ≥35% από τον αρχικό όγκο του σπληνός. Στην COMFORT-I και COMFORT-II, τα βασικά δημογραφικά και τα σχετικά με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της θεραπείας.

Πίνακας 2 Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 24 στην COMFORT-I και κατά την εβδομάδα 48 στην COMFORT-II (ITT)

Χρονικά σημεία	COMFORT-I Jakavi (N=155)	Εικονικό φάρμακο (Ν=153)	COMFORT-II Jakavi (Ν=144)	Καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία (Ν=72)
Εβδομάδα 24	65 (41,9)	1 (0,7)
Εβδομάδα 48			41 (2,5)	0

Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Jakavi πέτυχε μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός (Πίνακας 2) ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μετάλλαξης JAK2V617F ή τον υπότυπο της νόσου (πρωτοπαθής MF, MF μετά από αληθή πολυκυτταραιμία, MF μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση).

Πίνακας 3 Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπλήνα με βάση την κατάσταση μετάλλαξης JAK (ρύθμιση ασφαλείας)

Χρονική στιγμή	Κατάσταση μετάλλαξης JAK	COMFORT-I Jakavi (N=113)	COMFORT-I Εικονικό Φάρμακο (N=40)	COMFORT-II Jakavi (N=121)	COMFORT-II Καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία (N=27)
Μετά από 24 εβδομάδες	Θετικό	54 (47,8)	1 (0,8)
	Αρνητικό	11 (27,5)	0
Μετά από 48 εβδομάδες	Θετικό			36 (32,7)	0
	Αρνητικό			5 (14,3)	0

Η πιθανότητα διατήρησης της ανταπόκρισης του σπληνός (≥35% μείωση) υπό Jakavi για τουλάχιστον 24 εβδομάδες ήταν 89% στην COMFORT-I και 87% στην COMFORT-II. Το 52% διατήρησε την ανταπόκριση του σπληνός για τουλάχιστον 48 εβδομάδες στην COMFORT-II. Στην COMFORT-I, το 45,9% των ασθενών στην ομάδα του Jakavi πέτυχαν ≥50% βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων την εβδομάδα 24 (μετράται με τη χρήση του ημερολογίου MFSAF v2.0) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, σε σύγκριση με το 5,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001 με χρήση του ελέγχου χ2). Η μέση μεταβολή της γενικής κατάστασης της υγείας την εβδομάδα 24, βάσει EORTC QLQ C30 ήταν +12,3 για το Jakavi και -3,4 για το εικονικό φάρμακο (p<0,0001). Στην COMFORT-I, μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 34,3 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 27,1% έναντι 35,1% στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. HR 0,687, 95% CI 0,459-1,029, p=0,0668. Στην COMFORT-I, μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 61,7 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 44,5% (69 από 155 ασθενείς) έναντι 53,2% (82 από 154) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 31% στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,69, 95% CI 0,50-0,96, p=0,025). Στην COMFORT-ΙI, μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 34,7 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ρουξολιτινίμπη ήταν 19,9% έναντι 30,1% στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT), HR 0,48, 95% CI 0,28-0,85, p=0,009. Και στις δύο μελέτες, τα χαμηλότερα ποσοστά θανάτων που σημειώθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης προέκυψαν κυρίως από τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τις υποομάδες μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Στην COMFORT-ΙI, μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 55,9 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 40,4% (59 από 146 ασθενείς) έναντι 47,9% (35 από 73 ασθενείς) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT). Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 33% στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της BAT (HR 0,67, 95% CI 0,44-1,02, p=0,062).

Aληθής πολυκυτταραιμία

Διεξήχθη μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης 3 (RESPONSE) σε 222 ασθενείς με PV οι οποίοι εμφάνιζαν αντοχή ή δυσανεξία σε υδροξυουρία που ορίζεται με βάση τα δημοσιευμένα κριτήρια της διεθνούς ομάδας εργασίας του Ευρωπαϊκού Δικτύου για τη Λευχαιμία (ELN). 110 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και 112 ασθενείς στο σκέλος της BAT. Η αρχική δόση του Jakavi είναι 10 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα. Εν συνεχεία οι δόσεις προσαρμόστηκαν σε κάθε ασθενή με βάση την ανοχή και την αποτελεσματικότητα με μέγιστη δόση τα 25 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα. Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε υδροξυουρία (59,5%), ιντερφερόνη/πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (11,7%), αναγρελίδη (7,2%), pipobroman (1,8) και παρατήρηση (15,3%). Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 33 έως 90 έτη). Οι ασθενείς στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης είχαν διάγνωση PV για διάμεσο χρονικό διάστημα 8,2 ετών και είχαν λάβει στο παρελθόν υδροξυουρία για διάμεσο χρονικό διάστημα 3 ετών περίπου. Οι περισσότεροι ασθενείς (>80%) είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον δύο φλεβοτομές τις τελευταίες 24 εβδομάδες πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση. Συγκριτικά δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια επιβίωση και τη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών της νόσου δεν υπάρχουν. Το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τόσο απουσία καταλληλότητας για διενέργεια φλεβοτομής (έλεγχος HCT) όσο και ≥35% μείωση του όγκου του σπληνός την εβδομάδα 32 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης. Η καταλληλότητα για φλεβοτομή ορίστηκε ως επιβεβαιωμένος HCT >45%, δηλ., τουλάχιστον 3 ποσοστιαίες μονάδες υψηλότερος από τον HCT που λήφθηκε κατά την έναρξη της μελέτης ή επιβεβαιωμένος HCT >48%, ανάλογα με το ποια τιμή ήταν χαμηλότερη. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο και παρέμειναν χωρίς εξέλιξη την εβδομάδα 48, καθώς επίσης και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρης αιματολογική ύφεση την εβδομάδα 32. Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της και ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Jakavi πέτυχαν το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και κάθε ένα από τα επιμέρους στοιχεία του. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Jakavi (23%) πέτυχαν κύρια ανταπόκριση (p<0,0001) σε σύγκριση με τη BAT (0,9%). Έλεγχος του αιματοκρίτη επιτεύχθηκε από το 60% των ασθενών στο σκέλος του Jakavi σε σύγκριση με το 18,8% στο σκέλος της BAT και μείωση του όγκου του σπληνός ≥35% επιτεύχθηκε από το 40% των ασθενών στο σκέλος του Jakavi σε σύγκριση με το 0,9% στο σκέλος της BAT (Εικόνα 1). Επετεύχθησαν επίσης και τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Jakavi και πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση ήταν 23,6% σε σύγκριση με το 8,0% που έλαβαν BAT (p=0,0013) και το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Jakavi και πέτυχαν διαρκή κύρια ανταπόκριση την εβδομάδα 48 ήταν 20% σε σύγκριση με το 0,9% που έλαβαν BAT (p<0,0001).

Εικόνα 1: Ασθενείς που πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο και στοιχεία του κύριου καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 32

Η επιβάρυνση από τα συμπτώματα αξιολογήθηκε με τη χρήση του ηλεκτρονικού ημερολογίου του ασθενούς της συνολικής βαθμολογίας συμπτωμάτων (TSS) MPN-SAF, το οποίο αποτελούταν από 14 ερωτήσεις. Την εβδομάδα 32, το 49% και το 64% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη πέτυχαν ≥50% μείωση της TSS-14 και TSS-5, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μόνο το 5% και το 11% των ασθενών που έλαβαν BAT. Η αντίληψη του θεραπευτικού οφέλους μετρήθηκε με το ερωτηματολόγιο Συνολικής Εντύπωσης του Ασθενούς για τη Μεταβολή (PGIC). Το 66% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με το 19% που αντιμετωπίστηκαν με BAT ανέφεραν βελτίωση μόλις τέσσερις εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας. Η βελτίωση της αντίληψης του θεραπευτικού οφέλους ήταν επίσης υψηλότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη την εβδομάδα 32 (78% έναντι 33%). Έχουν διεξαχθεί πρόσθετες αναλύσεις από τη μελέτη RESPONSE για να εκτιμηθεί η διάρκεια της ανταπόκρισης κατά την εβδομάδα 80 μόνο στο σκέλος του Jakavi. Σε αυτό το σκέλος, 83% των ασθενών λάμβαναν ακόμη θεραπεία κατά τη στιγμή αποκοπής δεδομένων της εβδομάδας 80. Από τους ασθενείς που πέτυχαν κύρια ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 32, 80% διατήρησαν την ανταπόκρισή τους για τουλάχιστον 48 εβδομάδες μετά την αρχική ανταπόκριση. Διεξήχθη μια δεύτερη τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης 3β (RESPONSE 2) σε 149 ασθενείς με PV οι οποίοι εμφάνιζαν αντοχή ή δυσανεξία σε υδροξυουρία αλλά χωρίς ψηλαφητή σπληνομεγαλία. Το κύριο καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν έλεγχο HCT (απουσία καταλληλότητας για διενέργεια φλεβοτομής) κατά την εβδομάδα 28 επιτεύχθηκε (62,2% στο σκέλος του Jakavi έναντι 18,7% στο σκέλος της BAT). Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση κατά την εβδομάδα 28 επίσης επιτεύχθηκε (23,0% στο σκέλος του Jakavi έναντι 5,3% στο σκέλος της BAT).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Jakavi σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της MF και της PV (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-JAKAVI

expand_more

Απορρόφηση

Η ρουξολιτινίμπη, σύμφωνα με το Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (ΣΒΤ), είναι μία ουσία κατηγορίας 1, με χαρακτηριστικά υψηλής διαπερατότητας, υψηλής διαλυτότητας και ταχείας διάλυσης. Σε κλινικές μελέτες, η ρουξολιτινίμπη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση, με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνεται περίπου 1 ώρα μετά τη δόση. Σύμφωνα με μία μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας, η από του στόματος απορρόφηση της ρουξολιτινίμπης, ως ρουξολιτινίμπη ή μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη πρώτη δίοδο είναι 95% ή μεγαλύτερη. Η μέση συγκέντρωση Cmax και η ολική έκθεση (AUC) αυξήθηκαν ανάλογα σε ένα δοσολογικό εύρος 5-200 mg. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στην φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η μέση συγκέντρωση Cmax ήταν μέτρια μειωμένη (24%) ενώ η μέση AUC ήταν σχεδόν αμετάβλητη (4% αύξηση) κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με MF και PV είναι 75 λίτρα. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις της ρουξολιτινίμπης, το ποσοστό δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro ανέρχεται περίπου στο 97%, κυρίως στην αλβουμίνη. Μία μελέτη αυτοραδιογραφίας σε ολόκληρο το σώμα που διενεργήθηκε σε αρουραίους κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετασχηματισμός

Η ρουξολιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (>50%), με επιπλέον συνεισφορά από το CYP2C9. Η μητρική ουσία είναι η επικρατέστερη στο ανθρώπινο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο στην κυκλοφορία. Στο πλάσμα υπάρχουν δύο σημαντικοί και ενεργοί μεταβολίτες που αντιπροσωπεύουν το 25% και 11% της μητρικής AUC. Οι μεταβολίτες αυτοί έχουν το ένα δεύτερο έως το ένα πέμπτο της μητρικής φαρμακολογικής δράσης που σχετίζεται με JAK. Το συνολικό άθροισμα όλων των ενεργών μεταβολιτών συμβάλλει στο 18% της συνολικής φαρμακοδυναμικής της ρουξολιτινίμπης. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή το CYP3A4 και δεν είναι ισχυρός επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4, σύμφωνα με μελέτες in vitro. In vitro δεδομένα υποδηλώνουν πως η ρουξολιτινίμπη πιθανόν να αναστέλλει το P-gp και BCRP.

Αποβολή

Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Η μέση ημιζωή για την απομάκρυνση της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 3 ώρες. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-σημασμένης ρουξολιτινίμπης σε υγιή ενήλικα άτομα, η απομάκρυνση πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω του μεταβολισμού, με το 74% της ραδιενέργειας να εκκρίνεται στα ούρα και το 22% μέσω των κοπράνων. Η αναλλοίωτη μητρική ουσία αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της συνολικής ραδιενέργειας που αποβλήθηκε.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η αναλογικότητα των δόσεων καταδείχθηκε σε μελέτες εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επιδράσεις ηλικίας, φύλου και φυλής

Με βάση τις μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά το φύλο και τη φυλή. Σε μία αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με MF, δεν καταγράφηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από του στόματος κάθαρσης και της ηλικίας ή της φυλή του ασθενούς. Η προβλεπόμενη από του στόματος κάθαρση ήταν 17,7 l/h στις γυναίκες και 22,1 l/h στους άντρες με 39% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών με MF. Η κάθαρση ήταν 12,7 l/h σε ασθενείς με PV, με 42% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών και δεν σημειώθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από στόματος κάθαρσης και του φύλου, της ηλικίας του ασθενούς ή της φυλής, βάσει μίας αξιολόγησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με PV.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jakavi στους παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική λειτουργία καθορίσθηκε χρησιμοποιώντας τόσο την Τροποποίηση της Δίαιτας στην Νεφρική Νόσο (MDPD) όσο και την κρεατινίνη των ούρων. Μετά από την χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης, η έκθεση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια στα άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας και στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, οι τιμές της AUC πλάσματος για τους μεταβολίτες της ρουξολιτινίμπης εμφάνιζαν αυξητική τάση με την αύξηση της σοβαρότητας της νεφρικής δυσλειτουργίας παρουσιάζοντας πιο σημαντική αύξηση στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και με νεφρική νόσο τελικού σταδίου συνιστάται τροποποίηση της δόσης. Εφάπαξ χορήγηση δόσης συνιστάται για τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία). Η χορήγηση κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μειώνει την εκθέση του μεταβολίτη, αλλά επίσης και την φαρμακοδυναμική επίδραση, ειδικότερα στις μέρες ανάμεσα στην αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, η μέση τιμή της AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 87%, 28% και 65%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε σαφή σχέση μεταξύ της AUC και του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας με βάση τις βαθμολογίες Child-Pugh. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τις ομάδες των υγιών ατόμων (4,1-5,0 ώρες έναντι 2,8 ώρες). Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50% περίπου (βλ. Δοσολογία).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, επάγει την απόπτωση των κακοήθων κυττάρων και μειώνει τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών στο πλάσμα αναστέλλοντας την φωσφορυλίωση του μεταφορέα και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT) που προκαλείται από JAK. Η αναστολή της φωσφορυλίωσης του STAT3, η οποία χρησιμοποιείται ως δείκτης δραστηριότητας JAK, από τη ρουξολιτινίμπη επιτυγχάνεται σε δύο ώρες μετά τη χορήγηση, επιστρέφοντας σχεδόν στη βασική γραμμή στις 10 ώρες σε ασθενείς με μυελοΐνωση και μυελοκυστική πολυερυθραιμία. Σε κλινικές δοκιμές, η ρουξολιτινίμπη μείωσε τη σπληνομεγαλία και βελτίωσε τα συμπτώματα της μυελοΐνωσης. Σε ένα ποντικό μοντέλο μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων, η χορήγηση ρουξολιτινίμπης συσχετίστηκε με παρατεταμένη επιβίωση. Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τόσο την μεταλλαγμένη όσο και την άγριου τύπου JAK2· ωστόσο, η μετάλλαξη JAK2V617F, η οποία παρατηρείται συχνά περίπου στο 50% των ασθενών με μυελοΐνωση, έδειξε να μειώνει την ευαισθησία στη ρουξολιτινίμπη, η οποία μπορεί επίσης να σχετίζεται με πιθανή αντοχή στη θεραπεία με αναστολείς JAK.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η οικογένεια πρωτεϊνικών τυροσινικών κινασών Janus (JAK) περιλαμβάνει τις JAK1, JAK2, JAK3 και τη μη-υποδοχέα τυροσινική κινάση 2 (TYK2). Οι JAK διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης διαφόρων κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι απαραίτητοι για την αιμοποίηση, όπως η ιντερλευκίνη, η ερυθροποιητίνη και η θρομβοποιητίνη. Οι JAK έχουν ποικίλες λειτουργίες: οι JAK1 και JAK3 προάγουν τη διαφοροποίηση, την επιβίωση και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων, ενώ η JAK2 προάγει τη μεταγωγή σήματος της ερυθροποιητίνης και της θρομβοποιητίνης. Οι JAK βρίσκονται σε εγγύτητα με την κυτοπλασμική περιοχή του υποδοχέα της κυτοκίνης και του αυξητικού παράγοντα. Κατά τη δέσμευση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, οι JAK ενεργοποιούνται, υφίστανται διασταυρούμενη φωσφορυλίωση και φωσφορυλίωση τυροσίνης. Αυτή η διαδικασία αποκαλύπτει επίσης επιλεκτικές θέσεις σύνδεσης για τους STAT, οι οποίοι είναι πρωτεΐνες που δεσμεύουν DNA και συνδέονται επίσης με την κυτοπλασμική περιοχή των υποδοχέων κυτοκινών ή αυξητικών παραγόντων. Οι ενεργοποιημένες JAK και STAT μετατοπίζονται στον πυρήνα ως μεταγραφικοί παράγοντες για να ρυθμίσουν την γονιδιακή έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-6, IL-10 και του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κB). Επίσης, ενεργοποιούν δευτερογενείς οδούς που προάγουν την ερυθροειδή, μυελοειδή και μεγακαρυοκυτταρική ανάπτυξη. Η μοριακή παθογένεση των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων δεν είναι πλήρως κατανοητή· ωστόσο, η JAK2 είναι συνταγματικά ενεργοποιημένη και η οδός σηματοδότησης JAK-STAT γίνεται απορρυθμισμένη και ανώμαλη. Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας επιλεκτικός και ισχυρός αναστολέας των JAK2 και JAK1, με κάποια συγγένεια έναντι των JAK3 και TYK2. Οι αντικαρκινικές δράσεις της ρουξολιτινίμπης αποδίδονται στην αναστολή των JAK και στη φωσφορυλίωση του STAT3 που διαμεσολαβείται από JAK. Μειώνοντας την οδό JAK-STAT, η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τη μυελοϋπερπλασία και καταστέλλει τα επίπεδα στο πλάσμα προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-6 και TNF-α. Οι ενεργοποιημένες JAK εμπλέκονται επίσης στην οξεία νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD), η οποία είναι μια σοβαρή ανοσολογική επιπλοκή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων. Η GVHD σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα, ειδικά για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Οι ενεργοποιημένες JAK διεγείρουν τις αποκρίσεις των Τ-εκτελεστικών κυττάρων, οδηγώντας σε αυξημένο πολλαπλασιασμό των εκτελεστικών Τ-κυττάρων και αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών. Αναστέλλοντας τις JAK1 και JAK2, η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την επέκταση των Τ-κυττάρων του δότη και καταστέλλει τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις. Μέσω της άμεσης στόχευσης τόσο της JAK1 όσο και της JAK2 μέσω αναστολής μικρών μορίων, η ρουξολιτινίμπη επιφέρει μείωση της σπληνομεγαλίας και των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων σε ασθενείς με ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση, διατηρώντας παράλληλα ένα αποδεκτό προφίλ τοξικότητας και χαμηλό ποσοστό διακοπής της θεραπείας.

Η ρουξολιτινίμπη φωσφορική, ένας επιλεκτικός αναστολέας των Janus kinase (JAK) 1 και 2, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Οι JAK1 και 2 διαμεσολαβούν τη σηματοδότηση των κυτοκινών και των αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσολογική λειτουργία. Η σηματοδότηση JAK περιλαμβάνει την πρόσληψη των μεταφορέων και ενεργοποιητών μεταγραφής (STAT) στους υποδοχείς κυτοκινών, την ενεργοποίηση και την επακόλουθη εντόπιση των STAT στον πυρήνα, οδηγώντας σε διαμόρφωση της γονιδιακής έκφρασης. Η μυελοΐνωση είναι ένα μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα γνωστό ότι σχετίζεται με απορρυθμισμένη σηματοδότηση JAK1 και 2. Η ρουξολιτινίμπη έδειξε δοσο- και χρονο-εξαρτώμενη αναστολή της φωσφορυλιωμένης STAT3 που προκαλείται από κυτοκίνες, με μέγιστη αναστολή να συμβαίνει 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης (κυμαινόμενη από 5-200 mg) σε υγιή άτομα σε όλα τα επίπεδα δοσολογίας.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ρουξολιτινίμπη υφίσταται ταχεία απορρόφηση και οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός μίας ώρας μετά τη χορήγηση. Στο εύρος εφάπαξ δόσης από 5 mg έως 200 mg, η μέση μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Cmax) αυξάνεται αναλογικά. Η Cmax κυμάνθηκε από 205 nM έως 7100 nM και η AUC κυμάνθηκε από 862 nM x hr έως 30700 nM x hr. Το Tmax κυμαίνεται από μία έως δύο ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι τουλάχιστον 95%.

Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης ρουξολιτινίμπης, το φάρμακο αποβλήθηκε κυρίως μέσω μεταβολισμού. Περίπου το 74% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 22% απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή υδροξυλιωμένων και οξο-μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης. Το αμετάβλητο μητρικό φάρμακο αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της απεκκριθείσας συνολικής ραδιενέργειας.

Ο μέσος όγκος κατανομής (% συντελεστής μεταβλητότητας) σε κατάσταση ισορροπίας είναι 72 L (29%) σε ασθενείς με μυελοΐνωση και 75 L (23%) σε ασθενείς με μυελοκυστική πολυερυθραιμία. Δεν είναι γνωστό εάν η ρουξολιτινίμπη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η κάθαρση της ρουξολιτινίμπης (% συντελεστής μεταβλητότητας) είναι 17,7 L/h σε γυναίκες και 22,1 L/h σε άνδρες με μυελοΐνωση. Η κάθαρση του φαρμάκου ήταν 12,7 L/h (42%) σε ασθενείς με μυελοκυστική πολυερυθραιμία και 11,9 L/h (43%) σε ασθενείς με οξεία νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή.

Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 95%, και η μέση συστηματική βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι περίπου 80%. Μετά από από του στόματος χορήγηση ρουξολιτινίμπης, οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών. … Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης ραδιοσημασμένης ρουξολιτινίμπης σε υγιή άτομα, η απέκκριση ήταν κυρίως μέσω μεταβολισμού, με 74% και 22% της ραδιενέργειας να απεκκρίνεται στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο φάρμακο αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της απεκκριθείσας συνολικής ραδιενέργειας.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η ρουξολιτινίμπη συνδέεται περίπου 97% με πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Περισσότερο από 99% της από του στόματος χορηγούμενης ρουξολιτινίμπης υφίσταται μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από την CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από την CYP2C9. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν ο M18 που σχηματίζεται από 2-υδροξυλίωση, και οι M16 και M27 (στερεοϊσομερή) που σχηματίζονται από 3-υδροξυλίωση. Άλλοι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν τους M9 και M49, οι οποίοι σχηματίζονται από υδροξυλίωση και σχηματισμό κετόνης. Δεν είναι όλες οι δομές των μεταβολιτών πλήρως χαρακτηρισμένες και εικάζεται ότι πολλοί μεταβολίτες υπάρχουν ως στερεοϊσομερή. Οι μεταβολίτες της ρουξολιτινίμπης διατηρούν ανασταλτική δράση έναντι των JAK1 και JAk2 σε μικρότερο βαθμό από το μητρικό φάρμακο.

Το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP) είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της ρουξολιτινίμπης. Δύο κύριοι ενεργοί μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν στο πλάσμα υγιών ατόμων· όλοι οι ενεργοί μεταβολίτες συμβάλλουν κατά 18% στη συνολική φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης.

Η ρουξολιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP).

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 3 ώρες και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της είναι περίπου 5,8 ώρες.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της ρουξολιτινίμπης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση είναι περίπου 3 ώρες, και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών της είναι περίπου 5,8 ώρες.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

82S8X8XX8H RUXOLITINIB Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Janus Kinase Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Janus Kinase

Η ρουξολιτινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης και Αναστολέας Janus Kinase. Ο μηχανισμός δράσης της ρουξολιτινίμπης είναι ως Αναστολέας Janus Kinase.

82S8X8XX8H RUXOLITINIB Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης

Η ρουξολιτινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της ρουξολιτινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

RUXOLITINIB Αναστολείς Janus Kinase [MoA]· Αναστολέας Κινάσης [EPC]· Αναστολέας Janus Kinase [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

25126798

Μοριακός τύπος

C17H18N6

Μοριακό βάρος

306.4

IUPAC

(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile

InChIKey

HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N