ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX12 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LAROTRECTINIB

Λαροτρεκτινίμπη

Εμπορικά Ονόματα

VITRAKVI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-VITRAKVI

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση100 mg δύο φορές την ημέρα

Μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δόση100 mg/m² δύο φορές την ημέρα

Μέγ. δόση100 mg ανά δόση

Η δοσολογία βασίζεται στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας (BSA). Μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg/m² δύο φορές την ημέρα πρέπει να παραμείνουν σε αυτήν τη δόση ακόμα και αν το BSA καταστεί μεγαλύτερο από 1,0 m² κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) έως σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία

Η δόση έναρξης πρέπει να μειωθεί κατά 50%.
Ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Η δόση του VITRAKVI πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Μετά τη διακοπή του αναστολέα, το VITRAKVI πρέπει να συνεχιστεί στην προηγούμενη δόση.

block

SPC-VITRAKVI

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-VITRAKVI

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αποτελεσματικότητα στους τύπους των όγκων

Το VITRAKVI θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν επιλογές θεραπείας όπου έχει τεκμηριωθεί κλινικό όφελος, ή όπου τέτοιες επιλογές θεραπείας έχουν εξαντληθεί.
Νευρολογικές αντιδράσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της χορήγησης του VITRAKVI, ανάλογα με τη βαρύτητα και την επιμονή των συμπτωμάτων.
Αυξήσεις των τρανσαμινασών

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Διακοπή προσωρινά ή οριστικά του VITRAKVI με βάση τη σοβαρότητα. Εάν διακοπεί προσωρινά, η δόση του VITRAKVI θα πρέπει να τροποποιηθεί όταν συνεχιστεί.
Συγχορήγηση με επαγωγείς CYP3A4/P-gp
προσοχή

Αποφύγετε τη συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς CYP3A4/P-gp με το VITRAKVI.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω παίρνουν το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΆνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία

Να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση.

swap_horiz

SPC-VITRAKVI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A, αναστολείς της P-gp, της BCRP (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα.

ΣύστασηΜείωση της δόσης του VITRAKVI κατά 50% εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη. Μετά τη διακοπή του αναστολέα, συνέχιση της προηγούμενης δόσης του VITRAKVI.
Γκρέιπ-φρουτ
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα.

ΣύστασηΑποφυγή συγχορήγησης με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπ-φρουτ.
Ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A, της P-gp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s wort))
αντένδειξη

Μείωση των συγκεντρώσεων της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση.
Υποστρώματα CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. αλφαιντανύλη, κικλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης των υποστρωμάτων CYP3A (η λαροτρεκτινίμπη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A).

ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A.
Υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)
προσοχή

Μείωση της έκθεσης των υποστρωμάτων του CYP2B6 (η λαροτρεκτινίμπη επάγει το CYP2B6).
Υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. βαλσαρτάνη, στατίνες)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης των υποστρωμάτων του OATP1B1 (η λαροτρεκτινίμπη είναι αναστολέας του OATP1B1).
Υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων (π.χ. οικογένεια CYP2C, UGT) (π.χ. ρεπαγλανίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη, ομεπραζόλη)
προσοχή

Μείωση της έκθεσης των υποστρωμάτων CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας αδύναμος επαγωγέας).
Συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά
προσοχή

Άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα.

ΣύστασηΟι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού.

sick

SPC-VITRAKVI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αίμα

Αναιμία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία) (Πολύ συχνές)
Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία) (Πολύ συχνές)

Νευρικό

Ζάλη
Παραισθησία
Δυσγευσία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Διαταραχή της βάδισης (Συχνές)

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Έμετος

Μυοσκελετικό

Μυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυϊκή αδυναμία (Πολύ συχνές)

Γενικές

Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) (Συχνές)
Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (Συχνές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Διαταραχή βάδισης

Νευρικό

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές

pregnant_woman

SPC-VITRAKVI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Με βάση τον μηχανισμό δράσης, ο κίνδυνος βλάβης του εμβρύου δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν χορηγείται λαροτρεκτινίμπη σε έγκυο γυναίκα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να προβούν σε τεστ εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας με το VITRAKVI. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση. Καθώς προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστηματικά επιδρώντων ορμονικών αντισυλληπτικών, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού. Οι άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση. Δεν διατίθενται τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση λαροτρεκτινίμπης σε έγκυρο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Διακόπτεται

Δεν είναι γνωστό εάν η λαροτρεκτινίμπη / οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με VITRAKVI και για 3 ημέρες μετά την τελική δόση.
Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-VITRAKVI

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12. ### Μηχανισμός δράσης Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της…

biotech

SPC-VITRAKVI

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Η larotrectinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης larotrectinib σε υγιείς εθελοντές, τα κύρια κυκλοφορούντα συστατικά του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν η αμετάβλητη larotrectinib (19%)…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν την πρώτη δόση και μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Αυξήσεις τρανσαμινασών

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VITRAKVI

expand_more

Η θεραπεία με το VITRAKVI θα πρέπει να ξεκινά από γιατρούς έμπειρους στη χορήγηση αντικαρκινικών θεραπειών. Η παρουσία σύντηξης γονιδίων NTRK σε ένα δείγμα όγκου πρέπει να επιβεβαιώνεται μέσω επικυρωμένης δοκιμασίας πριν την έναρξη της θεραπείας με το VITRAKVI.

Δοσολογία

Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση στους ενήλικες είναι 100 mg λαροτρεκτινίμπης δύο φορές την ημέρα, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η δοσολογία στους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας (BSA). Η συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι 100 mg/m2 λαροτρεκτινίμπης δύο φορές την ημέρα με μέγιστο τα 100 mg ανά δόση μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Δόση που παραλείφθηκε Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση την επόμενη προγραμματισμένη ώρα. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό αφού πάρει μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια πρόσθετη δόση για να αντισταθμίσει τον εμετό.

Τροποποίηση της δόσης Για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2, η συνέχιση της χορήγησης μπορεί να είναι σκόπιμη, αν και συνιστάται στενή παρακολούθηση για να διασφαλιστεί ότι δεν επιδεινώνεται η τοξικότητα. Οι ασθενείς με Βαθμού 2 αυξήσεις στην ALT ή/και την AST πρέπει να παρακολουθούνται με διαδοχικές εργαστηριακές αξιολογήσεις κάθε μία έως δύο εβδομάδες μετά την παρατήρηση τοξικότητας Βαθμού 2 μέχρι να υποχωρήσει για να καθοριστεί εάν απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης.

Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4:

Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να βελτιωθεί σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη ή σε Βαθμού 1. Συνεχίστε στην επόμενη τροποποίηση της δόσης εάν η υποχώρηση συμβεί εντός 4 εβδομάδων.
Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων.

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το VITRAKVI για τις ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το VITRAKVI για ανεπιθύμητες ενέργειες

Τροποποίηση της δόσης	Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν σωματικής επιφάνειας τουλάχιστον 1,0 m²	Παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν σωματικής επιφάνειας μικρότερο από 1,0 m²
Πρώτη	75 mg δύο φορές την ημέρα	75 mg/m² δύο φορές την ημέρα
Δεύτερη	50 mg δύο φορές την ημέρα	50 mg/m² δύο φορές την ημέρα
Τρίτη	100 mg μία φορά την ημέρα	25 mg/m² δύο φορές την ημέραª

ª Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg/m² δύο φορές την ημέρα πρέπει να παραμείνουν σε αυτήν τη δόση ακόμα και αν το εμβαδόν σωματικής επιφάνειας καταστεί μεγαλύτερο από 1,0 m² κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέγιστη δόση πρέπει να είναι 25 mg/m² δύο φορές την ημέρα στην τρίτη τροποποίηση της δόσης.

Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί οριστικά σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν το VITRAKVI μετά από τρεις τροποποιήσεις της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία Η δόση έναρξης του VITRAKVI πρέπει να μειωθεί κατά 50% σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) έως σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 Εάν η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 είναι απαραίτητη, η δόση του VITRAKVI πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Αφού ο αναστολέας έχει διακοπεί για 3 έως 5 ημιζωές αποβολής, το VITRAKVI πρέπει να συνεχιστεί στη δόση που λαμβανόταν πριν την έναρξη του αναστολέα του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Τρόπος χορήγησης Το VITRAKVI προορίζεται για από στόματος χρήση. Το VITRAKVI διατίθεται ως καψάκιο ή πόσιμο διάλυμα με ισοδύναμη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλάξιμα. Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να καταπίνει το καψάκιο ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Λόγω της πικρής γεύσης, το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται, να μασιέται ή να συνθλίβεται. Τα καψάκια μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή, αλλά δεν πρέπει να λαμβάνονται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπ-φρουτ.

block

Αντενδείξεις

SPC-VITRAKVI

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VITRAKVI

expand_more

Αποτελεσματικότητα στους τύπους των όγκων

Η αποτελεσματικότητα του VITRAKVI έχει τεκμηριωθεί σε μονού σκέλους κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν έναν σχετικά μικρό αριθμό ασθενών των οποίων οι όγκοι παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων NTRK. Έχουν δειχθεί ευνοϊκές επιδράσεις του VITRAKVI με βάση το συνολικό ρυθμό ανταπόκρισης και διάρκεια ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπου όγκων. Το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετικό ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς επίσης και τις ταυτόχρονες γενετικές διαφοροποιήσεις (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Για τους λόγους αυτούς, το VITRAKVI θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν επιλογές θεραπείας όπου έχει τεκμηριωθεί κλινικό όφελος, ή όπου τέτοιες επιλογές θεραπείας έχουν εξαντληθεί (δηλ. δεν υπάρχουν ικανοποιητικές επιλογές θεραπείας).

Νευρολογικές αντιδράσεις

Νευρολογικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης ζάλης, διαταραχής της βάδισης και παραισθησίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν λαροτρεκτινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Για την πλειονότητα των νευρολογικών αντιδράσεων, η έναρξη συνέβη εντός των πρώτων τριών μηνών θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της χορήγησης του VITRAKVI, ανάλογα με τη βαρύτητα και την επιμονή αυτών των συμπτωμάτων (βλ. Δοσολογία).

Αυξήσεις των τρανσαμινασών

Αύξηση της ALT και της AST αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν λαροτρεκτινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειονότητα των αυξήσεων της ALT και της AST συνέβη τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται, συμπεριλαμβανομένων αξιολογήσεων της ALT και της AST, πριν την πρώτη δόση και μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με συχνότερους ελέγχους σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυξήσεις των τρανσαμινασών. Διακόψτε προσωρινά ή οριστικά το VITRAKVI με βάση τη σοβαρότητα. Εάν διακοπεί προσωρινά, η δόση του VITRAKVI θα πρέπει να τροποποιηθεί όταν συνεχιστεί (βλ. Δοσολογία).

Συγχορήγηση με επαγωγείς CYP3A4/P-gp

Αποφύγετε τη συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς CYP3A4/P-gp με το VITRAKVI λόγω κινδύνου μειωμένης έκθεσης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω παίρνουν το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία). Οι άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VITRAKVI

expand_more

Επιδράσεις άλλων παραγόντων στη λαροτρεκτινίμπη

Επιδράσεις των αναστολέων του CYP3A, της P-gp και της BCRP στη λαροτρεκτινίμπη Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP). Η συγχορήγηση του VITRAKVI με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, αναστολείς της P-gp και της BCRP (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη ή γκρέιπ-φρουτ) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία). Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A και αναστολέας της P-gp και της BCRP) 200 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες αύξησε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 2,8 φορές και 4,3 φορές, αντίστοιχα. Τα κλινικά δεδομένα σε υγιής ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με μια εφάπαξ δόση 600 mg ριφαμπικίνης (αναστολέας της P-gp και της BCRP) αύξησε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,8 φορές και 1,7 φορές, αντίστοιχα.

Επίδραση επαγωγέων του CYP3A και της P-gp στη λαροτρεκτινίμπη Η συγχορήγηση του VITRAKVI με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A και της P-gp [π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη ή υπερικό (St. John’s wort)] μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με ριφαμπικίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A και της P-gp) 600 mg δύο φορές την ημέρα για 11 ημέρες μείωσε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 71% και 81%, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία διαθέσιμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα ενός μέτριου επαγωγέα, αλλά αναμένεται μείωση στη λαροτρεκτινίμπη.

Επιδράσεις της λαροτρεκτινίμπης σε άλλους παράγοντες

Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP3A Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση VITRAKVI (100 mg δύο φορές την ημέρα για 10 ημέρες) αύξησε την Cmax και την AUC της από του στόματος χορηγούμενης μιδαζολάμης 1,7 φορές σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη μόνο, γεγονός που υποδεικνύει ότι η λαροτρεκτινίμπη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A. Απαιτείται προσοχή με την ταυτόχρονη χρήση των υποστρωμάτων CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. αλφαιντανύλη, κικλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους ή τακρόλιμους) σε ασθενείς που παίρνουν VITRAKVI. Εάν απαιτείται η ταυτόχρονη χρήση αυτών των υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος σε ασθενείς που παίρνουν VITRAKVI, ενδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επιδράσεις της λαροτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP2Β6 In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη επάγει το CYP2B6. Η συγχορήγηση της λαροτρεκτινίμπης με υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.

Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης σε άλλα υποστρώματα μεταφορέων In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη είναι αναστολέας του OATP1B1. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση των αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα του OATP1B1. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί εάν η συγχορήγηση της λαροτρεκτινίμπης με υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. βαλσαρτάνη, στατίνες) μπορεί να αυξήσει την έκθεσή τους.

Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στα υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας αδύναμος επαγωγέας στα PXR ρυθμιζόμενα ένζυμα (π.χ. οικογένεια CYP2C και UGT). Συγχορήγησή της με υποστρώματα CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλανίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστηματικά επιδρώντων ορμονικών αντισυλληπτικών. Συνεπώς, οι γυναίκες που λαμβάνουν συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VITRAKVI

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) του VITRAKVI με σειρά φθίνουσας συχνότητας ήταν αυξημένη ALT (32%), κόπωση (30%), δυσκοιλιότητα (29%), αυξημένη AST (27%), ζάλη (26%), έμετος (23%), αναιμία (23%), και ναυτία (22%). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν Βαθμού 1 ή 2. Ο Βαθμός 4 ήταν ο υψηλότερος βαθμός που αναφέρθηκε για τις ανεπιθύμητες ενέργειες αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (1%), ALT αυξημένη (1%) και AST αυξημένη (<1%). Ο υψηλότερος Βαθμός που αναφέρθηκε ήταν ο Βαθμός 3 για τις ανεπιθύμητες ενέργειες αναιμία, σωματικό βάρος αυξημένο, κόπωση, ζάλη, παραισθησία, μυϊκή αδυναμία, ναυτία, μυαλγία, διαταραχή της βάδισης, έμετος και αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 που αναφέρθηκαν συνέβησαν σε λιγότερο από 5% των ασθενών, με την εξαίρεση της αναιμίας (8%). Μόνιμη διακοπή του VITRAKVI για ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία, ανεξάρτητα από το πού αποδίδονται, έγινε στο 5% των ασθενών (μία περίπτωση από την ALT αυξημένη, την AST αυξημένη, το αδενοκαρκίνωμα του χοληφόρου πόρου, τη διαταραχή της βάδισης, τη διάτρηση του εντέρου, τον ίκτερο, την εξέλιξη κακοήθους νεοπλάσματος, τον αριθμό λευκοκυττάρων μειωμένο, την απόφραξη του λεπτού εντέρου, τη συμπίεση του νωτιαίου μυελού και την ιογενή λοίμωξη). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε μείωση της δόσης προέκυψαν τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια του VITRAKVI αξιολογήθηκε σε 196 ασθενείς θετικούς για σύντηξη TRK σε τρεις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού ασφάλειας αφορούσαν ασθενείς με διάμεση ηλικία 37,5 ετών (εύρος: 0,1, 84) με το 37% να είναι παιδιατρικοί ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία για τον πληθυσμό συνολικής ασφάλειας ήταν 9,3 μήνες (εύρος: 0,10, 51,6).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε θετικούς για σύντηξη TRK ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI στη συνιστώμενη δόση (πληθυσμός συνολικής ασφάλειας, n=196)

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμοί 3 και 4
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία), Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία)ª
	Συχνές
	Όχι συχνές		Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Ζάλη	Ζάλη, Παραισθησία
	Συχνές	Διαταραχή της βάδισης, Παραισθησία	Διαταραχή της βάδισης
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Έμετος	Ναυτία, Έμετος
	Συχνές	Δυσγευσίαᵝ
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση	Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένηª, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένηª, Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους)
	Συχνές	Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους), Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη

ª Αναφέρθηκαν αντιδράσεις Βαθμού 4 ᵝ Η ADR δυσγευσία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους «δυσγευσία» και «διαταραχή της γεύσης»

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε θετικούς για σύντηξη TRK παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI στη συνιστώμενη δόση (n=73). Όλοι οι βαθμοί

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Βρέφη και μικρά παιδιά (n=29)	Παιδιά (n=30)	Έφηβοι (n=14)	Παιδιατρικοί ασθενείς (n=73)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία), Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία), Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία), Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)	Αναιμία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία), Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Ζάλη	Ζάλη	Ζάλη, Παραισθησία	Ζάλη, Παραισθησία
	Συχνές		Παραισθησία, Διαταραχή της βάδισης	Διαταραχή της βάδισης	Διαταραχή της βάδισης
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Έμετος	Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Έμετος	Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Έμετος	Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Έμετος
	Συχνές	Δυσγευσία	Δυσγευσία		Δυσγευσία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Συχνές	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία	Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση	Κόπωση	Κόπωση	Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη, Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους)	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη, Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους)	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη, Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους)	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη, Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους)

ª Βρέφη/μικρά παιδιά (28 ημερών έως 23 μηνών): αναφέρθηκαν δύο αντιδράσεις Βαθμού 4 μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία). Οι αντιδράσεις Βαθμού 3 περιλάμβαναν επτά περιπτώσεις μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία), τρεις περιπτώσεις Aναιμίας, τρεις περιπτώσεις Σωματικού βάρους αυξημένου (Μη φυσιολογικής αύξησης βάρους) και από μία περίπτωση ALT αυξημένης και Εμέτου. ᵝ Παιδιά (2-11 ετών): δεν αναφέρθηκαν αντιδράσεις Βαθμού 4. Αναφέρθηκαν τρεις περιπτώσεις Βαθμού 3 μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία), και από μία περίπτωση Παραισθησίας και Μυαλγίας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νευρολογικές αντιδράσεις Στη βάση δεδομένων συνολικής ασφάλειας (n=196), η νευρολογική αντίδραση με τον μεγαλύτερο βαθμό που παρατηρήθηκε ήταν Βαθμού 3, η οποία παρατηρήθηκε σε πέντε (3%) ασθενείς και περιλάμβανε ζάλη (δύο ασθενείς, 1%), παραισθησία (δύο ασθενείς, 1%), και διαταραχή της βάδισης (ένας ασθενής, <1%). Η συνολική επίπτωση ήταν 26% για τη ζάλη, 8% για την παραισθησία και 4% για τη διαταραχή της βάδισης. Οι νευρολογικές αντιδράσεις που οδήγησαν σε τροποποίηση της δόσης περιλάμβαναν ζάλη (2%), παραισθησία (1%), και διαταραχή της βάδισης (<1%). Ένας ασθενής διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω Βαθμού 3 διαταραχής της βάδισης. Σε όλες τις περιπτώσεις εκτός από μία, οι ασθενείς με ενδείξεις αντικαρκινικής δραστηριότητας οι οποίοι χρειάστηκαν μείωση της δόσης μπόρεσαν να συνεχίσουν τη λήψη σε μειωμένη δόση ή/και σχήμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξήσεις των τρανσαμινασών Στη βάση δεδομένων συνολικής ασφάλειας (n=196), η αύξηση τρανσαμινασών με τον μεγαλύτερο βαθμό που παρατηρήθηκε ήταν Βαθμού 4 αύξηση της ALT σε 2 ασθενείς (1%) και αύξηση της AST σε 1 ασθενή (<1%). Βαθμού 3 αυξήσεις της ALT και της AST σε 4 (2%) και 2 (1%) από τους ασθενείς, αντίστοιχα. Οι πλειονότητα των αυξήσεων Βαθμού 3 ήταν παροδικές, εμφανίστηκαν κατά τον πρώτο ή τον δεύτερο μήνα της θεραπείας και υποχώρησαν σε Βαθμού 1 κατά τους μήνες 3-4. Βαθμού 2 αυξήσεις της ALT και της AST παρατηρήθηκαν σε 10 (5%) και 8 (4%) των ασθενών, αντίστοιχα, και Βαθμού 1 αυξήσεις της ALT και της AST παρατηρήθηκαν σε 47 (24%) και 41 (21%) ασθενείς, αντίστοιχα. Αυξήσεις της ALT και της AST που οδήγησαν σε τροποποιήσεις της δόσης παρουσιάστηκαν σε 10 (5%) ασθενείς και σε 8 (4%) ασθενείς, αντίστοιχα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω Βαθμού 3-4 αυξήσεων της ALT και της AST.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικοί ασθενείς Από τους 196 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI, 73 (37%) ασθενείς ήταν ηλικίας 28 ημερών έως 18 ετών. Από αυτούς τους 73 ασθενείς, 40% ήταν 28 ημερών έως <2 ετών (n=29), 41% ήταν 2 ετών έως <12 ετών (n=30), και 19% ήταν 12 ετών έως <18 ετών (n=14). Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό (<18 ετών) ήταν σύμφωνο ως προς τους τύπους των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών με εκείνο που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν Βαθμού 1 ή 2 σε σοβαρότητα (βλ. Πίνακα 3) και υποχώρησαν χωρίς τροποποίηση της δόσης ή διακοπή του VITRAKVI. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έμετος (38% έναντι 15% στους ενήλικες), μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων (16% έναντι 11% στους ενήλικες), μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων (27% έναντι 7% στους ενήλικες), και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης αίματος (12% έναντι 4% στους ενήλικες) ήταν πιο συχνές στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Ηλικιωμένοι Από τους 196 στον πληθυσμό συνολικής ασφάλειας που έλαβαν VITRAKVI, 35 (18%) ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω και 10 (5%) ασθενείς ήταν 75 ετών και άνω. Το προφίλ ασφάλειας στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) είναι σύμφωνο με εκείνο που παρατηρείται στους νεότερους ασθενείς. Η ανεπιθύμητη ενέργεια της διαταραχής της βάδισης (11% έναντι 5% σε όλους τους ενήλικες) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VITRAKVI

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Με βάση τον μηχανισμό δράσης, ο κίνδυνος βλάβης του εμβρύου δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν χορηγείται λαροτρεκτινίμπη σε έγκυο γυναίκα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να προβούν σε τεστ εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας με το VITRAKVI. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση. Καθώς προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστηματικά επιδρώντων ορμονικών αντισυλληπτικών, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού. Οι άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση.

Κύηση

Δεν διατίθενται τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση λαροτρεκτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του VITRAKVI κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λαροτρεκτινίμπη / οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με VITRAKVI και για 3 ημέρες μετά την τελική δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VITRAKVI

expand_more

Μηχανισμός δράσης

Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK), ο οποίος σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου. Ο στόχος της λαροτρεκτινίμπης είναι η οικογένεια πρωτεϊνών TRK που περιλαμβάνει τις TRKA, TRKB και TRKC οι οποίες κωδικοποιούνται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Σε ένα ευρύ πάνελ προσδιορισμών κεκαθαρμένων ενζύμων, η λαροτρεκτινίμπη ανέστειλε τις TRKA, TRKB και TRKC με τιμές IC50 μεταξύ 5-11 nM. Η μόνη άλλη δραστηριότητα κινάσης συνέβη σε 100-πλάσια υψηλότερες συγκεντρώσεις. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκου, η λαροτρεκτινίμπη κατέδειξε αντικαρκινική δραστηριότητα σε κύτταρα με στοιχειώδη ενεργοποίηση των πρωτεϊνών TRK που προέρχονται από συντήξεις γονιδίων, διαγραφή μιας ρυθμιστικής περιοχής πρωτεΐνης, ή σε κύτταρα με υπερέκφραση της πρωτεΐνης TRK. Συμβάντα σύντηξης γονιδίων κοινού πλαισίου (in-frame) που προκύπτουν από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις των ανθρώπινων γονιδίων NTRK1, NTRK2 και NTRK3 οδηγούν στον σχηματισμό των ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης TRK. Αυτές οι προκύπτουσες νέες χιμαιρικές ογκογόνες πρωτεΐνες εκφράζονται άτυπα υποκινώντας τη στοιχειώδη δραστηριότητα κινάσης που ακολούθως ενεργοποιεί τις καθοδικές οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επιβίωση οδηγώντας σε θετικό καρκίνο σύντηξης TRK. Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις επίκτητης αντοχής μετά την εξέλιξη με αναστολείς TRK. Η λαροτρεκτινίμπη είχε ελάχιστη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές με σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKA, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά αναγνωρισμένης μετάλλαξης επίκτητης αντοχής, G595R. Οι σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKC με κλινικά αναγνωρισμένη επίκτητη αντοχή στη λαροτρεκτινίμπη συμπεριλαμβάνουν τις G623R, G696A και F617L. Δεν είναι γνωστές οι μοριακές αιτίες για την πρωτογενή ανθεκτικότητα στη λαροτρεκτινίμπη. Συνεπώς δεν είναι γνωστό εάν η παρουσία ταυτόχρονου ογκογόνου οδηγού επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής TRK. Η μετρηθείσα επίπτωση οποιωνδήποτε ταυτόχρονων γονιδιωματικών τροποποιήσεων στην αποτελεσματικότητα της λαροτρεκτινίμπης δίδεται παρακάτω (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα).

Φαρμακοδυναμική επίδραση

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε 36 υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόσεις που κυμάνθηκαν από 100 mg έως 900 mg, το VITRAKVI δεν παράτεινε το διάστημα QT σε κάποιον κλινικά σχετικό βαθμό. Η δόση των 200 mg αντιστοιχεί σε έκθεση κορυφής (Cmax) παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τη λαροτρεκτινίμπη 100 mg BID σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μια βράχυνση του QTcF παρατηρήθηκε με τη χορήγηση του VITRAKVI, με τη μέγιστη μέση επίδραση να παρατηρείται μεταξύ 3 και 24 ωρών μετά τη Cmax, με μια γεωμετρική μέση μείωση του QTcF από την έναρξη -13,2 msec (εύρος -10 έως -15,6 msec). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν έχει τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Επισκόπηση των μελετών Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του VITRAKVI μελετήθηκαν σε τρεις πολυκεντρικές, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 4). Οι μελέτες συνεχίζονται ακόμα. Σε ασθενείς με και χωρίς τεκμηριωμένη σύντηξη γονιδίων NTRK επιτράπηκε να συμμετέχουν στη Μελέτη 1 και στη Μελέτη 3 («SCOUT»). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη 2 («NAVIGATE») έπρεπε να έχουν θετικό καρκίνο με σύντηξη TRK. Το σύνολο συγκεντρωτικής πρωτογενούς ανάλυσης της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 164 ασθενείς με θετικό καρκίνο σύντηξης TRK οι οποίοι εντάχθηκαν και στις τρεις μελέτες και είχαν μετρήσιμη νόσο όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, πρωτογενή όγκο εκτός του ΚΝΣ και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση λαροτρεκτινίμπης από τον Ιούλιο 2019. Αυτοί οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη τυπική θεραπεία κατάλληλη για τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου τους ή, κατά τη γνώμη του ερευνητή, θα έπρεπε να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική επέμβαση (όπως ακρωτηριασμό μέλους, εκτομή προσώπου ή διαδικασία που θα προκαλούσε παράλυση) ή ήταν απίθανο να ανεχθούν ή να έχουν κλινικά σημαντικό όφελος από τις διαθέσιμες θεραπείες προτύπου περίθαλψης στο πλαίσιο της προχωρημένης νόσου. Οι κύριοι δείκτες εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκαν από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC). Επιπλέον, 24 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη 2 («NAVIGATE») και στη μελέτη 3 («SCOUT»). Όλοι οι ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή/και προηγούμενη συστηματική θεραπεία). Οι ανταποκρίσεις του όγκου αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1. Η αναγνώριση των συντήξεων γονιδίων NTRK βασίστηκε στις μεθόδους μοριακών εξετάσεων αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) που χρησιμοποιήθηκε σε 166 ασθενείς, αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφής (RT-PCR) που χρησιμοποιήθηκε σε 9 ασθενείς, φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH) που χρησιμοποιήθηκε σε 12 ασθενείς, και Nanostring σε 1 ασθενή, όπως διενεργούνται συνήθως στα πιστοποιημένα εργαστήρια.

Πίνακας 4: Κλινικές μελέτες που συνέβαλαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς και πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

Ονομασία της μελέτης, σχεδιασμός και πληθυσμός ασθενών	Δόση και μορφοποίηση	Τύποι όγκου που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας	n
Μελέτη 1 NCT02122913	Δόσεις έως 200 mg μία ή δύο φορές ημερησίως (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	Θυρεοειδούς (n=4), Σιελογόνων αδένων (n=3), GIST (n=2)ª, Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=2), NSCLC (n=1)ᵝ, γ, Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος (n=1)	13
- Μελέτη φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η φάση επέκτασης απαιτούσε όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK - Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK
Μελέτη 2 «NAVIGATE» NCT02576431	100 mg δύο φορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	Θυρεοειδούς (n=23)ᵝ, Σιελογόνων αδένων (n=18), Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=16), NSCLC (n=11)ᵝ, γ, Ορθοκολικός (n=8), Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=7), Μελάνωμα (n=6), Μαστού, μη εκκριτικός (n=3), Μαστού, εκκριτικός (n=2), GIST (n=2)ª, Χοληφόρων (n=2), Παγκρέατος (n=2), SCLC (n=1)ᵝ, δ, Σκωληκοειδούς απόφυσης (n=1), Οστεοσάρκωμα (n=1), Ηπατικόςε (n=1), Προστάτη (n=1)	105
- Φάσης 2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη όγκων τύπου «καλαθιού» - Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ≥12 ετών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK
Μελέτη 3 “SCOUT” NCT02637687	Δόσεις έως 100 mg/m² δύο φορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	Βρεφικό ινοσάρκωμα (n=32), Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=18), Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=17), Οστεοσάρκωμα (n=1), Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα (n=1), Μελάνωμα (n=1)	70
- Μελέτη φάσης 1/2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η κοόρτη επέκτασης Φάσης 2 απαιτούσε προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, συμπεριλαμβανομένου τοπικά προχωρημένου βρεφικού ινοσαρκώματος - Παιδιατρικοί ασθενείς ≥1 μηνός έως 21 ετών με προχωρημένο καρκίνο ή με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ
Συνολικός αριθμός ασθενών (n)*			188

αποτελούνται από 164 ασθενείς με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από IRC και 24 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένου αστροκυτώματος, γλοιοβλαστώματος, γλοιώματος, γλοιονευρωνικών όγκων, νευρωνικών και μικτών νευρωνικών-γλοιικών όγκων και πρωτόγονου νευρο-εκτοδερμικού όγκου) με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από τον ερευνητή ª GIST: στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού ᵝ μεταστάσεις στον εγκέφαλο παρατηρήθηκαν σε 6 ασθενείς με NSCLC, 4 με καρκίνο του θυρεοειδούς, 2 με μελάνωμα, 1 ασθενή με SCLC και 1 με καρκίνο του μαστού (μη εκκριτικό) γ NSCLC: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα δ SCLC: μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα ε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 164 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK που συμπεριλήφθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 42 ετών (εύρος 0,1 - 84 ετών), 34% ηλικίας <18 ετών και 66% ηλικίας ≥18 ετών, 77% λευκοί και 49% άνδρες, και ECOG PS 0 - 1 (86%), 2 (12%) ή 3 (2%). Ενενήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Από αυτούς, 77% είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με διάμεση τιμή 1 προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή. Είκοσι δύο τοις εκατό όλων των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Από αυτούς τους 164 ασθενείς, οι πιο συχνοί τύποι όγκων που αντιπροσωπεύτηκαν ήταν σάρκωμα μαλακών μορίων (22%), βρεφικό ινοσάρκωμα (20%), καρκίνος του θυρεοειδούς (16%), όγκος των σιελογόνων αδένων (13%), και καρκίνος του πνεύμονα (8%). Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 24 ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ με σύντηξη γονιδίων NTRK που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 8 ετών (εύρος 1,3 - 79 ετών), 20 ασθενείς ηλικίας <18 ετών, και 4 ασθενείς ≥18 ετών, και 19 ασθενείς λευκοί και 11 ασθενείς άνδρες, και ECOG PS 0-1 (22 ασθενείς) ή 2 (1 ασθενής). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Υπήρξε διάμεση τιμή 1 ληφθείσα προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, διάρκεια της ανταπόκρισης και χρόνο μέχρι την πρώτη ανταπόκριση, στον πληθυσμό πρωτογενούς ανάλυσης (n=164) και με την post-hoc προσθήκη των πρωτογενών όγκων ΚΝΣ (n=24) που είχε σαν αποτέλεσμα το συνολικό πληθυσμό (n=188), παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στον Πίνακα 6.

Πίνακας 5: Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που περιλαμβάνει συμπαγείς όγκους και δεν περιλαμβάνει χωρίς πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που δεν περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (n=164)ª	Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (n=188)ª,ᵝ
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR)% (n) [95% CI]	73% (119) [65, 79]	66% (124) [59, 73]
Πλήρης ανταπόκριση (CR)	19% (31)	18% (33)γ
Παθολογική πλήρης ανταπόκριση	5% (8)	4% (8)
Μερική ανταπόκριση (PR)	49% (80)	44% (83)δ
Χρόνος μέχρι την πρώτη ανταπόκριση (διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος]	1,84 [0,92, 14,55]	1,84 [0,92, 14,55]
Διάρκεια της ανταπόκρισης (διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος]	Δ/επετ. [0,0+, 50,6+]	Δ/επετ. [0,0+, 50,6+]
% με διάρκεια ≥12 μήνες	76%	74%
% με διάρκεια ≥24 μήνες	67%	65%

Δ/επετ.: δεν επετεύχθη

υποδηλώνει σε εξέλιξη ª Ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST έκδ. 1.1 για συμπαγείς όγκους εκτός από πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (164 ασθενείς) ᵝ Αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 για πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (24 ασθενείς). γ Παθολογική CR ήταν μια CR που επετεύχθη από ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη και ακολούθως υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς βιώσιμα καρκινικά κύτταρα και με αρνητικά όρια στη μετεγχειρητική παθολογική αξιολόγηση. Η προεγχειρητική βέλτιστη ανταπόκριση για αυτούς τους ασθενείς ήταν προταξινομημένη παθολογική CR μετά τη χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v.1.1. δ Ένα επιπρόσθετο 1% (2 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ) είχαν μερικές ανταποκρίσεις, για τις οποίες εκκρεμεί επιβεβαίωση.

Πίνακας 6: Συνολική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης κατά τύπο όγκου

Τύπος όγκου	Ασθενείς (n=188)	ORR %	95% CI	DOR ≥ 12 μήνες	DOR ≥ 24 μήνες	Εύρος (μήνες)
Σάρκωμα μαλακών μορίωνª	36	81%	64%, 92%	69%	69%	0,0+, 50,6+
Βρεφικό ινοσάρκωμαª	32	97%	84%, 100%	72%	63%	1,6+, 28,6+
Θυρεοειδούςª	27	56%	35%, 75%	93%	58%	3,7+, 32,9
Πρωτογενής ΚΝΣᵝ	24	21%	7%, 42%	Δ/επετ.	Δ/επετ.	1,7+, 10,1+
Σιελογόνων αδένωνª	21	86%	64%, 97%	94%	87%	1,9+, 44,7+
Πνεύμοναª	13	77%	46%, 95%	62%	62%	3,7, 36,8+
Παχέος εντέρουª	8	38%	9%, 76%	50%	Δ/επετ.	5,4+, 20,7+
Μελάνωμαª	7	43%	10%, 82%	50%	Δ/επετ.	1,9+, 23,2+
Μαστούª, γ	5	60%	15%, 95%	Δ/επετ.	Δ/επετ.	5,6+, 9,2+
Στρωματικός όγκος του γαστρεντερικούª	4	100%	40%, 100%	75%	38%	9,5, 31,1+
Οστεοσάρκωμαª	2	50%	1%, 99%	0%	0%	9,5
Χολαγγειοκαρκίνωμαª	2	SD, SD	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.
Παγκρέατοςª	2	SD, SD	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.
Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμαª	1	100%	3%, 100%	100%	Δ/επετ.	20,8+
Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος	1	100%	3%, 100%	0%	0%	7,4
Σκωληκοειδούς απόφυσηςª	1	SD	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.
Ηπατικός	1	Μ/εκτ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.
Προστάτη	1	PD	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.	Δ/εφαρμ.

DOR: = διάρκεια της ανταπόκρισης Δ/εφαρμ.: δεν εφαρμόζεται λόγω μικρών αριθμών ή έλλειψης ανταπόκρισης Μ/εκτ.: μη εκτιμώμενο Δ/επετ.: δεν επετεύχθη PD: προοδευτική νόσος SD: σταθερή νόσος

υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ª ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST 1.1 ᵝ οι ασθενείς με πρωτογενή όγκο του ΚΝΣ αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 γ με 3 ασθενείς να έχουν μη εκκριτικό (1 με πλήρη, 1 με μερική ανταπόκριση και 1 με προοδευτική νόσο) και 2 ασθενείς να έχουν εκκριτικό καρκίνο του μαστού (1 με μερική ανταπόκριση και 1 με σταθερή νόσο)

Λόγω της σπανιότητας του θετικού καρκίνου σύντηξης TRK, μελετήθηκαν ασθενείς σε πολλαπλούς τύπους όγκου με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκου, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORP ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου. Στον ενήλικο υποπληθυσμό (n=109), το ORR ήταν 63%. Στον παιδιατρικό υποπληθυσμό (n=55), το ORR ήταν 91%. Σε 165 ασθενείς με ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν από τη θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη, το ORR σε 79 ασθενείς που είχαν άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK ήταν 58%, και σε 86 ασθενείς χωρίς άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις το ORR ήταν 74%.

Σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης Το σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης αποτελούταν από 164 ασθενείς και δεν περιελάμβανε πρωτογενείς όγκους ΚΝΣ. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν 14,7 μήνες (εύρος: 0,10 έως 51,6 μήνες) με βάση τη διακοπή του Ιουλίου 2019. Σαράντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει VITRAKVI για 12 μήνες ή περισσότερο και 21% είχαν λάβει VITRAKVI για 24 μήνες ή περισσότερο, με συνεχιζόμενη παρακολούθηση κατά τον χρόνο της ανάλυσης. Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν είχε επιτευχθεί, ένα εκτιμώμενο 76% [95% CI: 67, 85] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 12 μήνες ή περισσότερο, και 67% [95% CI: 55, 78] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 24 μήνες ή περισσότερο. Ενενήντα τοις εκατό (90%) [95% CI: 85, 95] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν εν ζωή ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας και 82% [95% CI: 75, 90] μετά από δύο έτη με τη διάμεσο για τη συνολική επιβίωση να μην έχει ακόμα επιτευχθεί. Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης ήταν 33,4 μήνες κατά τον χρόνο της ανάλυσης, με ποσοστό επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης 66% [95% CI: 58, 74] μετά από 1 έτος και 58% [95% CI: 48, 67] μετά από 2 έτη. Η διάμεση μεταβολή στο μέγεθος του όγκου στο σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν μια μείωση κατά 68%.

Ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, από τους 24 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους τους ΚΝΣ, επιβεβαιωμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 5 ασθενείς (21%) με 2 από τους 24 ασθενείς (8%) να παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση και 3 ασθενείς (12,5%) να παρουσιάζουν μερική ανταπόκριση. Σε 2 επιπρόσθετους ασθενείς (8%), παρατηρήθηκε μερική ανταπόκριση η οποία δεν έχει ακόμα επιβεβαιωθεί. Επιπροσθέτως 15 ασθενείς (63%) είχαν σταθερή νόσο. Δύο ασθενείς (8%) είχαν προοδευτική νόσο. Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, ο χρόνος στη θεραπεία κυμαινόταν από 1,2 έως 21,4 μήνες και ήταν συνεχιζόμενη σε 15 από τους 24 ασθενείς, με έναν από αυτούς τους ασθενείς να λαμβάνει θεραπεία μετά την εξέλιξη.

Έγκριση υπό όρους Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VITRAKVI

expand_more

Στους ασθενείς με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν καψάκια VITRAKVI, επίπεδα κορυφής (Cmax) της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα επετεύχθησαν περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής (t½) είναι περίπου 3 ώρες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών με συστηματική συσσώρευση 1,6 φορές. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg λαμβανόμενη δύο φορές την μέρα, η αριθμητική μέση Cmax (± τυπική απόκλιση) σταθεροποιημένης κατάστασης και η ημερήσια AUC στους ενήλικες ήταν 914 ± 445 ng/ml και 5410 ± 3813 ng*h/ml, αντίστοιχα. In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη δεν είναι αποτελεί υπόστρωμα ούτε για το OATP1B1 ούτε για το OATP1B3. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των CYP. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.

Απορρόφηση

Το VITRAKVI διατίθεται ως σκεύασμα καψακίου και πόσιμου διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λαροτρεκτινίμπης ήταν 34% (εύρος: 32% έως 37%) μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg. Σε υγιείς ενήλικες, η AUC της λαροτρεκτινίμπης στο σκεύασμα πόσιμου διαλύματος ήταν παρόμοια με το καψάκιο, με τη Cmax κατά 36% υψηλότερη με το σκεύασμα πόσιμου διαλύματος. Η Cmax της λαροτρεκτινίμπης μειώθηκε κατά περίπου 35% ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε VITRAKVI μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμοδικής αξίας σε σύγκριση με την Cmax και την AUC μετά από ολονύκτια νηστεία.

Επίδραση των παραγόντων αύξησης του γαστρικού pH στη λαροτρεκτινίμπη Η λαροτρεκτινίμπη έχει διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH. In vitro μελέτες δείχνουν ότι σε όγκους υγρού σχετικούς με τον γαστρεντερικό (ΓΕ) σωλήνα, η λαροτρεκτινίμπη είναι πλήρως διαλυτή σε ολόκληρο το εύρος pH του ΓΕ σωλήνα. Συνεπώς, η λαροτρεκτινίμπη είναι απίθανο να επηρεαστεί από τροποποιητικούς παράγοντες του pH.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες ήταν 48 l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg. Η δέσμευση της λαροτρεκτινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70% και ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 0,9.

Βιομετασχηματισμός

Η λαροτρεκτινίμπη μεταβολίστηκε κυρίως από το CYP3A4/5 in vitro. Μετά από χορήγηση από του στόματος δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, αμετάβλητη λαροτρεκτινίμπη (19%) και ένα O-γλυκουρονίδιο που σχηματίζεται μετά την απώλεια του τμήματος υδροξυπυρρολιδινο-ουρίας (26%) ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα ραδιενεργά συστατικά του φαρμάκου.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα ασθενών με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg VITRAKVI δύο φορές την ημέρα ήταν περίπου 3 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL) της λαροτρεκτινίμπης ήταν περίπου 34 l/h μετά από ενδοφέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg VITRAKVI. Απέκκριση Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, 58% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 39% ανακτήθηκε στα ούρα και, όταν χορηγήθηκε δόση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης, 35% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ 53% ανακτήθηκε στα ούρα. Το κλάσμα που απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα ήταν 29% μετά τη δόση του IV μικροϊχνηθέτη, γεγονός που υποδεικνύει ότι η άμεση νεφρική απέκκριση ευθύνεται για το 29% της συνολικής κάθαρσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) πλάσματος της λαροτρεκτινίμπης μετά από μια εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες ήταν ανάλογες προς τη δόση έως τα 400 mg και ελαφρώς μεγαλύτερες από ανάλογες σε δόσεις 600 έως 900 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, η έκθεση (Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως < 3 μηνών) στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m2 με μέγιστο τα 100 mg BID ήταν 3 φορές υψηλότερη από ότι εκείνη στους ενήλικες (≥ 18 χρονών) που έλαβαν τη δόση των 100 mg BID. Στη συνιστώμενη δόση, το Cmax σε παιδιατρικούς ασθενείς (≥3 μηνών έως <12 χρονών) ήταν υψηλότερη από ότι σε ενήλικες, αλλά η AUC ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. Για παιδιατρικούς ασθενείς μεγαλύτεροι των 12 ετών, είναι πιθανό η συνιστώμενη δόση να δώσει παρόμοια Cmax και AUC όπως αυτά που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες. Είναι περιορισμένα τα δεδομένα που ορίζουν την έκθεση σε μικρά παιδιά (1 μήνα έως <6 ετών) στη συνιστώμενη δόση (n=33).

Ηλικιωμένοι Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα στους ηλικιωμένους. ΦΚ δεδομένα είναι διαθέσιμα μόνο σε 2 ασθενείς άνω των 65 ετών.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 1,3, 2 και 3,2 φορές, αντίστοιχα, έναντι εκείνων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax παρατηρήθηκε ότι αυξάνεται ελαφρώς κατά 1,1, 1,1 και 1,5 φορές, αντίστοιχα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσε αιμοδιάλυση (αιμοκάθαρση), καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στη Cmax και στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,25 και 1,46 φορές, αντίστοιχα, παρατηρήθηκε στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία έναντι εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Το φύλο δεν φαίνεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της λαροτρεκτινίμπης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν υπήρξαν αρκετά δεδομένα για να διερευνηθεί η πιθανή επίδραση της φυλής στη συστηματική έκθεση της λαροτρεκτινίμπης.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Σε ένα ευρύ πάνελ αναλύσεων με καθαρισμένα ένζυμα, η larotrectinib ανέστειλε τις TRKA, TRKB και TRKC με τιμές IC50 μεταξύ 5-11 nM. Ένα άλλο κινάση, η TNK2, αναστείληκε σε συγκέντρωση περίπου 100 φορές υψηλότερη. Σε δόσεις εννέα φορές μεγαλύτερες από τη συνιστώμενη δόση για ενήλικες, η larotrectinib δεν προκαλεί κλινικά σχετική παράταση του διαστήματος QTc. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οποιασδήποτε σοβαρότητας, αλλά απαιτούνται μειώσεις δόσης σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) έως σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Οι υποδοχείς κινάσες τροπομυοσίνης (TRK), όπως οι TRKA, TRKB και TRKC, επιτελούν δραστηριότητες που ρυθμίζουν τη φυσική ανάπτυξη, διαφοροποίηση και επιβίωση των νευρώνων όταν αλληλεπιδρούν με ενδογενείς νευροτροφικούς συνδέτες. Οι TRKA, TRKB και TRKC κωδικοποιούνται οι ίδιες από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Έχει ανακαλυφθεί ότι χρωμοσωμικές αναδιατάξεις που περιλαμβάνουν συντήξεις εντός πλαισίου αυτών των γονιδίων με διάφορους εταίρους, μετατοπίσεις στις περιοχές κινάσης TRK, μεταλλάξεις στην περιοχή πρόσδεσης του υποδοχέα TRK, διπλασιασμοί του NTRK ή η έκφραση ισομερών μορφών TRK μπορούν να οδηγήσουν σε συνταγματικά ενεργοποιημένες χιμαιρικές πρωτεΐνες TRK σύντηξης που μπορούν να δράσουν ως ογκογόνοι οδηγοί που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων σε κυτταρικές σειρές όγκων. Στη συνέχεια, η larotrectinib λειτουργεί ως αναστολέας των TRK, συμπεριλαμβανομένων των TRKA, B και C. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκων, η larotrectinib επέδειξε αντικαρκινική δράση σε κύτταρα με συνταγματική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών TRK που προέκυψαν από συντήξεις γονιδίων, διαγραφή μιας ρυθμιστικής πρωτεϊνικής περιοχής ή σε κύτταρα με υπερέκφραση πρωτεΐνης TRK. Η larotrectinib είχε ελάχιστη δράση σε κυτταρικές σειρές με σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKA, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά αναγνωρισμένης μετάλλαξης αντίστασης, G595R. Σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKC με κλινικά αναγνωρισμένη επίκτητη αντίσταση στη larotrectinib περιλαμβάνουν G623R, G696A και F617L.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των καψουλών larotrectinib είναι περίπου 34% (εύρος: 32-37%). Σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν κάψουλες larotrectinib 100 mg δύο φορές ημερησίως, η Cmax επιτεύχθηκε περίπου μία ώρα μετά τη χορήγηση και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός τριών ημερών. Η μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUC0-24h των καψουλών larotrectinib ήταν 788 ng/mL και 4351 ng*h/mL, αντίστοιχα. Σε υγιείς εθελοντές, η AUC του από του στόματος διαλύματος larotrectinib ήταν παρόμοια με αυτή των καψουλών και η Cmax ήταν 36% υψηλότερη με το από του στόματος διάλυμα. Σε σύγκριση με κατάσταση νηστείας, η χορήγηση larotrectinib σε υγιείς εθελοντές παράλληλα με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια AUC και μείωση της Cmax κατά 35%. Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης larotrectinib σε υγιείς εθελοντές, το 58% (5% αμετάβλητο) της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 39% (20% αμετάβλητο) ανακτήθηκε στα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος όγκος κατανομής της larotrectinib σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 48L. Η μέση κάθαρση CL/F της larotrectinib είναι 98 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η larotrectinib συνδέεται κατά 70% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος in vitro και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα είναι 0.9.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Σε υγιείς εθελοντές, ο χρόνος ημίσειας ζωής της larotrectinib μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2.9 ώρες.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

PF9462I9HX

LAROTRECTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολέας Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης

Η Larotrectinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της larotrectinib είναι ως Αναστολέας Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης.

LAROTRECTINIB

Αναστολείς Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2.9 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

70%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

46188928

Μοριακός τύπος

C21H22F2N6O2

Μοριακό βάρος

428.4

IUPAC

(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide

InChIKey

NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N