ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ R07AX02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

IVACAFTOR

Ιβακαφτόρη

**Φαρμακοδυναμική** Η χρήση της Ιβακαφτόρης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) και τροποποιεί την υποκείμενη παθολογία της νόσου. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενίσχυση της πιθανότητας ανοίγματος (ή πύλης) του καναλιού της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς …

Εμπορικά Ονόματα

KAFTRIO KALYDECO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-KALYDECO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών

Δόση25 mg κοκκία

λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος
6 μηνών και άνω, ≥ 5 kg έως < 7 kg

Δόση25 mg κοκκία

λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος
6 μηνών και άνω, ≥ 7 kg έως < 14 kg

Δόση50 mg κοκκία

λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος
6 μηνών και άνω, ≥ 14 kg έως < 25 kg

Δόση75 mg κοκκία

λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος
6 μηνών και άνω, ≥ 25 kg

Δόση150 mg

λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Συνιστάται προσοχή
Ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
Ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh)

Δόσηένας φακελλίσκος (ivacaftor 25 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 5 kg έως < 7 kg, ivacaftor 50 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 7 kg έως < 14 kg, ivacaftor 75 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 14 kg έως < 25 kg)

άπαξ ημερησίως
Ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Γ κατά Child-Pugh)

Δόσηόπως συνιστάται παραπάνω για μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

χορηγούμενη κάθε δεύτερη ημέρα (δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων). Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.
Ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών με ηπατική δυσλειτουργία

Δόσηένας φακελλίσκος (ivacaftor 25 mg)

άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά (δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων). Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.
Ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω συγχορηγούμενοι με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Δόσηέναν φακελλίσκο (ivacaftor 25 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 5 kg έως < 7 kg, ivacaftor 50 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 7 kg έως < 14 kg, ivacaftor 75 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 14 kg έως < 25 kg)

δύο φορές την εβδομάδα
Ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω συγχορηγούμενοι με μέτριους αναστολείς του CYP3A

Δόσηόπως συνιστάται παραπάνω για την ηλικία/βάρος

άπαξ ημερησίως
Ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών συγχορηγούμενοι με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Δόσηένας φακελλίσκος κοκκίων 25 mg

δύο φορές την εβδομάδα ή λιγότερο συχνά (δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων). Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.

block

SPC-KALYDECO

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-KALYDECO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Κλινική αποτελεσματικότητα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR

Δεν τεκμηριώθηκε κλινική αποτελεσματικότητα.
Χρήση ivacaftor ως μονοθεραπεία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΚΙ ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Δεν συνιστάται
Θετική επίδραση του ivacaftor

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μετάλλαξη R117H-7T

Λιγότερες ενδείξεις θετικής επίδρασης, σχετιζόμενη με λιγότερο σοβαρή νόσο.
Συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΚΙ ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και δεύτερη μετάλλαξη CFTR που δεν αναφέρεται στην (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις)

Δεν πρέπει να συνταγογραφείται
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor) δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τους κινδύνους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν συνιστάται, εκτός εάν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης, με προσοχή και μειωμένη δόση.
Νεφρική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό).
Μεταμόσχευση οργάνου
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου

Η χρήση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό) δεν συνιστάται.
Εξάνθημα και ορμονικά αντισυλληπτικά
προσοχή

ΠληθυσμόςΓυναίκες που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά και αναπτύσσουν εξάνθημα κατά τη χρήση ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του ivacaftor σε συνδυασμό και των ορμονικών αντισυλληπτικών. Μετά την υποχώρηση, επανεξέταση της συνέχισης χωρίς αντισυλληπτικά. Αν δεν επανεμφανιστεί, μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη των αντισυλληπτικών.
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A
προσοχή

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό) με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, λόγω πιθανής απώλειας αποτελεσματικότητας.
Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς του CYP3A
παρακολούθηση

Απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό) όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A.
Θολερότητες/καταρράκτης του φακού
προσοχή

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς

Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό).
Περιεκτικότητα σε λακτόζη
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

SPC-KALYDECO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, St. John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum))
αντένδειξη

μειωμένη έκθεση σε ivacaftor, πιθανή απώλεια αποτελεσματικότητας

Σύστασηδεν συνιστάται η συγχορήγηση
ισχυροί αναστολείς του CYP3A (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη)
προσοχή

αύξηση της έκθεσης σε ivacaftor κατά 8,5 φορές

ΣύστασηΣυνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor
μέτριοι αναστολείς του CYP3A (φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη)
προσοχή

αύξηση της έκθεσης σε ivacaftor κατά 3 φορές

ΣύστασηΣυνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor
χυμός γκρέιπφρουτ
προσοχή

πιθανή αύξηση της έκθεσης στο ivacaftor

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγονται τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ κατά τη θεραπεία
σιπροφλοξασίνη
αμελητέα

δεν επηρέασε την έκθεση σε ivacaftor

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
βαρφαρίνη
παρακολούθηση

Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, αυξάνοντας ή παρατείνοντας τη θεραπευτική επίδραση

Σύστασησυνιστάται η παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR)
γλιµεπιρίδη
προσοχή

Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, αυξάνοντας ή παρατείνοντας τη θεραπευτική επίδραση

Σύστασηπρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
γλιπιζίδη
προσοχή

Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, αυξάνοντας ή παρατείνοντας τη θεραπευτική επίδραση

Σύστασηπρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
διγοξίνη
παρακολούθηση

αύξηση της έκθεσης σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές λόγω αναστολής της P-gp

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση
κυκλοσπορίνη
παρακολούθηση

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής της P-gp

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση
εβερόλιμους
παρακολούθηση

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής της P-gp

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση
σιρόλιμους
παρακολούθηση

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής της P-gp

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση
τακρόλιμους
παρακολούθηση

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής της P-gp

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση
μιδαζολάμη
αμελητέα

αύξηση της έκθεσης κατά 1,5 φορές λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
αλπραζολάμη
αμελητέα

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
διαζεπάμη
αμελητέα

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
τριαζολάμη
αμελητέα

πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
ορμονικά αντισυλληπτικά
αμελητέα

δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις

Σύστασηδεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης

sick

SPC-KALYDECO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Ρινοφαρυγγίτιδα
Γρίπη

Αναπνευστικό

Ρινίτιδα
Στοματοφαρυγγικό άλγος
Ρινική συμφόρηση
Ρινόρροια
Συμφόρηση κόλπων του προσώπου
Φαρυγγικό ερύθημα
Συριγμός

Μεταβολισμός

Υπογλυκαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Αυτί

Ωταλγία
Δυσφορία ωτός
Εμβοές
Υπεραιμία τυμπανικού υμένα
Αιθουσαία διαταραχή
Συμφόρηση ωτός

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Μη φυσιολογική αναπνοή

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Μετεωρισμός
Ναυτία

Ήπαρ

Αύξηση τρανσαμινασών

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης μειωμένη

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Βακτήρια στα πτύελα
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Δέρμα

Εξάνθημα
Ακμή
Κνησμός

Αναπαραγωγικό

Όγκος μαστών
Φλεγμονή μαστών
Γυναικομαστία
Διαταραχή θηλών
Άλγος θηλής μαστού

Αγγειακές

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αύξηση τρανσαμινασών

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Βακτήρια στα πτύελα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Ρινική συμφόρηση

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Όγκος μαστών

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Αιθουσαία διαταραχή

Αυτί

Συχνές
Ακμή

Δέρμα

Συχνές
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης μειωμένη

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Αγγειακές

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Δυσφορία ωτός

Αυτί

Συχνές
Εμβοές

Αυτί

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μη φυσιολογική αναπνοή

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Συμφόρηση κόλπων του προσώπου

Αναπνευστικό

Συχνές
Συμφόρηση ωτός

Αυτί

Συχνές
Συριγμός

Αναπνευστικό

Συχνές
Υπεραιμία τυμπανικού υμένα

Αυτί

Συχνές
Υπογλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φαρυγγικό ερύθημα

Αναπνευστικό

Συχνές
Ωταλγία

Αυτί

Συχνές
Άλγος θηλής μαστού

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Γυναικομαστία

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Διαταραχή θηλών

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Φλεγμονή μαστών

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-KALYDECO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του ivacaftor κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από την χρήση του ivacaftor στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμενη τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με ivacaftor, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Δεν είναι γνωστό εάν το ivacaftor ή/και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ivacaftor στο γάλα θηλαζουσών θηλυκών επίμυων. Έτσι, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του ivacaftor στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Το ivacaftor είχε μια επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Μια ευρεία ποικιλία μεταλλάξεων CFTR συσχετίζεται με το φαινότυπο της κυστικής ίνωσης και συνδέεται με διαφορετικά επίπεδα σοβαρότητας της νόσου. Η πιο κοινή μετάλλαξη, που επηρεάζει περίπου το 70% των ασθενών με ΚΙ παγκοσμίως, είναι…

monitor_heart

SPC-KALYDECO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX02 ### Μηχανισμός δράσης Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro το ivacaftor αυξάνει την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της CFTR για…

biotech

SPC-KALYDECO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για AUC και Cmax ήταν 10600 (5260) ng*hr/ml…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Μελέτες in vitro και κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Από αυτόν τον μεταβολισμό, οι κύριοι σχηματιζόμενοι μεταβολίτες είναι οι M1 και M6. Ο M1…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η ιβακαφτόρη απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά τη χορήγηση ιβακαφτόρης με τροφές που περιέχουν λίπος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν στις 4 ώρες (Tmax) με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax)…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αμινοτρανσφεράσες (ALT) · πριν την έναρξη, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας, ετησίως μετέπειτα

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	συχνότερη παρακολούθηση	Ιστορικό αυξήσεων τρανσαμινασών
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	συχνότερη παρακολούθηση	Ιστορικό αυξήσεων τρανσαμινασών

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Οφθαλμολογική εξέταση	visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος	αρχικές και επαναληπτικές	Παιδιατρικοί ασθενείς που ξεκινούν ivacaftor

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-KALYDECO

expand_more

Το Kalydeco θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης πριν από την έναρξη της θεραπείας για την επιβεβαίωση της παρουσίας μιας μετάλλαξης που αποτελεί ένδειξη σε τουλάχιστον ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου CFTR (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Η φάση της παραλλαγής του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) που ταυτοποιείται με τη μετάλλαξη R117H θα πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές συστάσεις.

Δοσολογία

Βρέφη ηλικίας τουλάχιστον 4 μηνών, νήπια, παιδιά, έφηβοι και ενήλικες θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας 4 μηνών και άνω

Ηλικία	Βάρος	Δόση	Συνολική ημερήσια δόση
4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών	≥ 5 kg	25 mg κοκκία που λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος	50 mg
6 μηνών και άνω	≥ 5 kg έως < 7 kg	25 mg κοκκία που λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος	50 mg
6 μηνών και άνω	≥ 7 kg έως < 14 kg	50 mg κοκκία που λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος	100 mg
6 μηνών και άνω	≥ 14 kg έως < 25 kg	75 mg κοκκία που λαμβάνονται από στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που περιέχει λίπος	150 mg
6 μηνών και άνω	≥ 25 kg	150 mg	Βλ. ΠΧΠ των δισκίων Kalydeco για περαιτέρω λεπτομέρειες.

Παράλειψη δόσης

Εάν έχουν περάσει 6 ή λιγότερες ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να τη λάβει το συντομότερο δυνατόν και κατόπιν να πάρει την επόμενη δόση τη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται η δόση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω, η δόση του ivacaftor θα πρέπει να μειώνεται σε έναν φακελλίσκο (ivacaftor 25 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 5 kg έως < 7 kg, ivacaftor 50 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 7 kg έως < 14 kg, ivacaftor 75 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 14 kg έως < 25 kg) δύο φορές την εβδομάδα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω, η δόση του ivacaftor είναι όπως συνιστάται παραπάνω, αλλά χορηγείται άπαξ ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Λόγω της ποικιλομορφίας στην ωρίμανση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) που συμμετέχουν στον μεταβολισμό του ivacaftor, η θεραπεία με το ivacaftor δεν συνιστάται όταν συγχορηγείται με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A σε ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η συνιστώμενη δόση είναι ένας φακελλίσκος κοκκίων 25 mg δύο φορές την εβδομάδα ή λιγότερο συχνά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child-Pugh). Για ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh), συνιστάται μια μειωμένη δόση ενός φακελλίσκου (ivacaftor 25 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 5 kg έως < 7 kg, ivacaftor 50 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 7 kg έως < 14 kg, ivacaftor 75 mg για ασθενείς σωματικού βάρους 14 kg έως < 25 kg) άπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του ivacaftor σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Γ κατά Child-Pugh), συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι όπως συνιστάται παραπάνω, χορηγούμενη κάθε δεύτερη ημέρα. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Λόγω της ποικιλομορφίας στην ωρίμανση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) που συμμετέχουν στον μεταβολισμό του ivacaftor, η θεραπεία με το ivacaftor δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών με ηπατική δυσλειτουργία, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η συνιστώμενη δόση είναι ένας φακελλίσκος (ivacaftor 25 mg) άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ivacaftor σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Κάθε φακελλίσκος είναι για μία και μόνο χρήση.

Κάθε φακελλίσκος κοκκίων θα πρέπει να αναμειγνύεται με 5 ml μαλακής τροφής κατάλληλης για την ηλικία ή υγρού και να καταναλώνεται πλήρως και αμέσως. Η τροφή ή το υγρό θα πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου ή μικρότερη. Εάν δεν καταναλωθεί αμέσως, έχει καταδειχθεί ότι το μείγμα είναι σταθερό για μία ώρα και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Ένα γεύμα ή σνακ που περιέχει λίπος θα πρέπει να καταναλώνεται λίγο πριν ή αμέσως μετά τη χορήγηση της δόσης.

Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη θεραπεία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

block

Αντενδείξεις

SPC-KALYDECO

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-KALYDECO

expand_more

Μόνο ασθενείς με ΚΙ που είχαν μία «gating» μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, μετάλλαξη G970R ή μετάλλαξη R117H σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR περιελήφθησαν στις μελέτες 1, 2, 5 και 6 (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Στη μελέτη 5, συμπεριλήφθησαν τέσσερις ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R. Σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς η μεταβολή στη δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα ήταν < 5 mmol/l και αυτή η ομάδα δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική βελτίωση στον FEV1 μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από μία μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ, οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στον FEV1 κατά τη διάρκεια των 16 εβδομάδων θεραπείας με ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Ως εκ τούτου, η χρήση του ivacaftor ως μονοθεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Στη μελέτη 6, έχουν καταδειχθεί λιγότερες ενδείξεις θετικής επίδρασης του ivacaftor για ασθενείς με μία μετάλλαξη R117H-7T σχετιζόμενη με λιγότερο σοβαρή νόσο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έχουν μία δεύτερη μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR η οποία δεν παρατίθεται στην (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).

Επίδραση στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Μέτριες αυξήσεις τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST]) είναι συχνές σε άτομα με ΚΙ. Αυξήσεις των τρανσαμινασών έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν ivacaftor ως μονοθεραπεία και σε συνδυαστικά σχήματα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Συνεπώς, συνιστώνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας για όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη του ivacaftor, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για όλους τους ασθενείς με ιστορικό αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας. Σε περίπτωση σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (π.χ. ασθενείς με ALT ή AST > 5 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] ή ALT ή AST > 3 x ULN με χολερυθρίνη > 2 x ULN), η χορήγηση δόσης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να παρακολουθούνται στενά οι εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor, δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους κινδύνους. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν συνιστάται. Το ενδεχόμενο θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις για αλληλεπιδράσεις με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους).

Συμβάματα εξανθήματος

Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος με το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ήταν υψηλότερη στις γυναίκες απ’ ό,τι στους άνδρες, ιδιαίτερα σε γυναίκες που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος ρόλος των ορμονικών αντισυλληπτικών στην εκδήλωση εξανθήματος. Για ασθενείς που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά και αναπτύσσουν εξάνθημα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και των ορμονικών αντισυλληπτικών. Μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, θα πρέπει να εξετάζεται το εάν είναι σκόπιμη η συνέχιση του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor χωρίς τα ορμονικά αντισυλληπτικά. Εάν το εξάνθημα δεν επανεμφανιστεί, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A Η έκθεση στο ivacaftor μειώνεται σημαντικά και η έκθεση στο elexacaftor και το tezacaftor αναμένεται να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με ενδεχόμενο αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας του ivacaftor. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αναστολείς του CYP3A Η έκθεση στο ivacaftor, το tezacaftor και το elexacaftor αυξάνεται όταν συγχορηγούνται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Η δόση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων/καταρράκτη του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor και με σχήματα που περιείχαν ivacaftor. Αν και ήταν παρόντες άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στη θεραπεία με το ivacaftor. Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Περιεκτικότητα σε λακτόζη

Το Kalydeco περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-KALYDECO

expand_more

Το ivacaftor είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A και της P-gp και ένας δυνητικός αναστολέας του CYP2C9. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ivacaftor δεν είναι υπόστρατο της P-gp.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ivacaftor

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση του ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε την έκθεση σε ivacaftor (AUC) κατά 89% και μείωσε την έκθεση στο υδροξυμεθυλο-ivacaftor (M1) σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Η συγχορήγηση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum), δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) χρησιμοποιείται με μέτριους ή ασθενείς επαγωγείς του CYP3A.

Αναστολείς του CYP3A

Το ivacaftor είναι ένα ευαίσθητο υπόστρατο του CYP3A. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor (που μετριέται ως περιοχή υπό την καμπύλη [AUC]) κατά 8,5 φορές και αύξησε την έκθεση στο M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και αύξησε την έκθεση στο M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η βεραπαμίλη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συγχορήγηση του ivacaftor με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ivacaftor. Θα πρέπει να αποφεύγονται τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ κατά τη θεραπεία με ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, βλ. Δοσολογία).

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης του ivacaftor με μεταφορείς

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ivacaftor δεν είναι υπόστρατο του OATP1B1 ή του OATP1B3. Το ivacaftor και οι μεταβολίτες του είναι υποστράτα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στο ivacaftor και τον M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στον M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.

Σιπροφλοξασίνη

Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης με ivacaftor δεν επηρέασε την έκθεση σε ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν το ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ivacaftor

Η χορήγηση του ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστράτα του CYP2C9 ή/και της P-gp ή/και του CYP3A, πράγμα που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους.

Υποστρώματα του CYP2C9

Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) κατά τη συγχορήγηση της βαρφαρίνης με το ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία μπορεί να αυξηθεί η έκθεση είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp

Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρατο της P-gp, αύξησε την έκθεση σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από το ivacaftor. Η χορήγηση του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστράτα της P-gp, πράγμα που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους ή τακρόλιμους.

Υποστρώματα του CYP3A

Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρατο του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε μιδαζολάμη κατά 1,5 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή του CYP3A από το ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A, όπως μιδαζολάμη, αλπραζολάμη, διαζεπάμη ή τριαζολάμη, όταν αυτά συγχορηγούνται με το ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Το ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) έχει μελετηθεί με από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και βρέθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις στο από στόματος αντισυλληπτικό. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από στόματος αντισυλληπτικών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-KALYDECO

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που λάμβαναν ivacaftor είναι κεφαλαλγία (23,9%), στοματοφαρυγγικό άλγος (22,0%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (22,0%), ρινική συμφόρηση (20,2%), κοιλιακό άλγος (15,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (14,7%), διάρροια (12,8%), ζάλη (9,2%), εξάνθημα (12,8%) και βακτήρια στα πτύελα (12,8%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor έναντι 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινική συμφόρηση (26,5%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23,5%), αυξήσεις των τρανσαμινασών (14,7%), εξάνθημα (11,8%) και βακτήρια στα πτύελα (11,8%).

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor περιλαμβάνονταν κοιλιακό άλγος και αυξήσεις των τρανσαμινασών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με ivacaftor ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες), στις οποίες η διάρκεια της έκθεσης σε ivacaftor κυμαινόταν από 16 εβδομάδες μέχρι 144 εβδομάδες. Στον Πίνακα 4 περιλαμβάνονται επίσης επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή/και σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξήσεις τρανσαμινασών

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 1 και 2 48 εβδομάδων για το ivacaftor ως μονοθεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, η επίπτωση των μέγιστων αυξήσεων τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 ή >3 x ULN ήταν 3,7%, 3,7% και 8,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 1,0%, 1,9% και 8,7% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς, ένας σε αγωγή με εικονικό φάρμακο και ένας σε αγωγή με ivacaftor διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, καθένας > 8 x ULN. Κανένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor δεν εμφάνισε αύξηση τρανσαμινασών > 3 x ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN. Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor, οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών έως και 5 x ULN αποκαταστάθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση δόσης του ivacaftor διεκόπη προσωρινά στους περισσότερους ασθενείς με αυξήσεις τρανσαμινασών > 5 x ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις όπου διεκόπη προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και κατόπιν ξανάρχισε, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών φάσης 3 (έως και 24 εβδομάδων) για το tezacaftor/ivacaftor, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 ή > 3 x ULN ήταν 0,2%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς υπό αγωγή με tezacaftor/ivacaftor και 0,4%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Ένας ασθενής (0,2%) υπό αγωγή με τη θεραπεία και 2 ασθενείς (0,4%) υπό αγωγή με το εικονικό φάρμακο διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Κανένας από τους ασθενείς υπό αγωγή με tezacaftor/ivacaftor δεν παρουσίασε αύξηση τρανσαμινάσης > 3 x ULN που να συσχετίζεται με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN.

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης 3, 24 εβδομάδων, για το ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, αυτοί οι αριθμοί ήταν 1,5%, 2,5% και 7,9% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 1,0%, 1,5% και 5,5% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν αυξήσεις των τρανσαμινασών ήταν 10,9% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 4,0% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Συμβάματα εξανθήματος

Με τη χρήση του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor έχουν παρατηρηθεί συμβάματα εξανθήματος, γενικά ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα, και παρουσιάστηκαν πιο συχνά σε γυναίκες ασθενείς υπό αγωγή (16,3%) και σε εκείνες που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά (20,5%). Βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor παρατηρήθηκαν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης, οι οποίες δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor παρατηρήθηκε μια αύξηση από την έναρξη στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση της τάξης των 3,5 mmHg και 1,9 mmHg, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα ασφάλειας του ivacaftor ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκαν σε 6 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών, 11 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών, 19 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών, 34 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως κάτω των 6 ετών, 61 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως κάτω των 12 ετών και 94 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα) είναι γενικά συνεπές μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών και είναι επίσης συνεπές με των ενηλίκων ασθενών.

Η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) που παρατηρήθηκαν στις μελέτες 2, 5 και 6 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών), στη μελέτη 7 (ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών) και τη μελέτη 8 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 24 μηνών) περιγράφεται στον Πίνακα 5.

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών ήταν παρόμοια μεταξύ της θεραπείας με ivacaftor (15,0%) και του εικονικού φαρμάκου (14,6%). Οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά υψηλότερες στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας. Μεταξύ όλων των πληθυσμών, οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά την προσωρινή διακοπή, και σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις όπου διεκόπη προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις που υποδηλώνουν επανεμφάνιση των αυξήσεων μετά από επαναχορήγηση δόσης. Στη μελέτη 7, το ivacaftor διακόπηκε οριστικά σε έναν ασθενή. Στη μελέτη 8, κανένας ασθενής δεν εμφάνισε αύξηση της ολικής χολερυθρίνης ούτε διέκοψε οριστικά τη θεραπεία με ivacaftor λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών σε καμία από τις δύο ηλικιακές κοόρτεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις για τη διαχείριση των αυξημένων τιμών τρανσαμινασών).

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-KALYDECO

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από την χρήση του ivacaftor στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του ivacaftor κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ivacaftor ή/και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ivacaftor στο γάλα θηλαζουσών θηλυκών επίμυων. Έτσι, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με ivacaftor, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του ivacaftor στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το ivacaftor είχε μια επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-KALYDECO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX02

Μηχανισμός δράσης

Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro το ivacaftor αυξάνει την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της CFTR για την ενίσχυση της μεταφοράς χλωρίου σε συγκεκριμένες «gating» μεταλλάξεις (όπως παρατίθενται στην (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις)) με μειωμένη πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου σε σύγκριση με τη φυσιολογική CFTR. Το ivacaftor επίσης ενίσχυσε την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της R117H-CFTR, η οποία έχει τόσο χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου (gating) όσο και μειωμένο πλάτος ρεύματος διαύλου (αγωγιμότητα). Η μετάλλαξη G970R προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου, πράγμα που ενδεχομένως εξηγεί τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άτομα με αυτή τη μετάλλαξη στη μελέτη 5 (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις και δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας).

In vitro αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε πειράματα καθήλωσης δυναμικού μεμονωμένου διαύλου ιόντων (patch clamp), με χρήση τμημάτων της επιφάνειας της μεμβράνης από κύτταρα τρωκτικών που εξέφραζαν μεταλλαγμένες μορφές της CFTR, δεν αντιστοιχούν απαραίτητα σε in vivo φαρμακοδυναμική απόκριση (π.χ. χλώριο ιδρώτα) ή κλινικό όφελος. Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί στην ενίσχυση της δραστηριότητας «gating» των φυσιολογικών και μερικών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR σε αυτό το σύστημα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Στις μελέτες 1 και 2 σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G551D σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR, το ivacaftor οδήγησε σε ταχείες (15 ημέρες), σημαντικές (η μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν -48 mmol/l [95% CI -51, -45] και -54 mmol/l [95% CI -62, -47], αντίστοιχα) και σταθερές (στις 48 εβδομάδες) μειώσεις στη συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα.

Στη μελέτη 5, μέρος 1 σε ασθενείς που είχαν μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, η θεραπεία με ivacaftor οδήγησε σε ταχεία (15 ημέρες) και σημαντική μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς της τάξης των -49 mmol/l (95% CI -57, -41) καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R-CFTR, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα την εβδομάδα 8 ήταν -6,25 (6,55) mmol/l. Παρόμοια αποτελέσματα με το μέρος 1 παρατηρήθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης. Στην επίσκεψη παρακολούθησης της 4ης εβδομάδας (4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor), οι μέσες τιμές χλωρίου ιδρώτα για κάθε ομάδα έτειναν προς τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.

Στη μελέτη 6 σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω με ΚΙ, οι οποίοι είχαν μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR, η διαφορά της θεραπείας στη μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας ήταν -24 mmol/l (95% CI -28, -20). Σε αναλύσεις υποομάδων κατά ηλικία, η διαφορά της θεραπείας ήταν -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46, -17,28) σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω, και -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16, -18,10) σε ασθενείς ηλικίας 6-11 ετών. Σε αυτή τη μελέτη εισήχθησαν δύο ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor

Σε ασθενείς ομόζυγους για τη μετάλλαξη F508del, η διαφορά της θεραπείας μεταξύ του ivacaftor σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα έως την εβδομάδα 24 ήταν -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4, -8,8).

Σε ασθενείς ετερόζυγους για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR, η διαφορά της θεραπείας στη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα έως την εβδομάδα 8 ήταν -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7, -7,3) μεταξύ του tezacaftor/ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου, και -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7, -2,3) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου.

Σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR, η μέση εντός της ομάδας απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 8 ήταν -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3, -9,3) στην ομάδα του tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Σε ασθενείς με μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο που υποδηλώνει είτε καθόλου παραγωγή πρωτεΐνης CFTR είτε πρωτεΐνη CFTR που δεν μεταφέρει χλώριο και δεν ανταποκρίνεται στο ivacaftor και τον συνδυασμό tezacaftor/ivacaftor in vitro, η διαφορά θεραπείας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4, -39,3).

Σε ασθενείς ομόζυγους για τη μετάλλαξη F508del, η διαφορά θεραπείας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με το tezacaftor/ivacaftor για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 ήταν -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1).

Σε ασθενείς ετερόζυγους για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR, η διαφορά θεραπείας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με την ομάδα-μάρτυρα (ομάδα μονοθεραπείας με ivacaftor συν ομάδα του tezacaftor/ivacaftor) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 8 ήταν -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Μελέτες 1 και 2: μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ με «gating» μεταλλάξεις G551D

Η αποτελεσματικότητα του ivacaftor αξιολογήθηκε σε δύο φάσης 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ που είχαν τη μετάλλαξη G551D στο γονίδιο CFTR σε τουλάχιστον 1 αλληλόμορφο και είχαν FEV1 ≥ 40% του προβλεπόμενου.

Οι ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιείχαν λίπος, για 48 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους (π.χ. τομπραμυκίνη, δορνάση άλφα). Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού χλωριούχου νατρίου δεν επιτρεπόταν.

Η μελέτη 1 αξιολόγησε 161 ασθενείς που ήταν ηλικίας 12 ετών ή άνω. 122 (75,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποίησαν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα του ivacaftor. Αυτά τα φάρμακα περιλάμβαναν τη δορνάση άλφα (73,1% έναντι 65,1%), τη σαλβουταμόλη (53,8% έναντι 42,2%), την τομπραμυκίνη (44,9% έναντι 33,7%) και τις σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη (41,0% έναντι 27,7%). Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 63,6% (εύρος: 31,6% έως 98,2%) και η μέση ηλικία ήταν 26 ετών (εύρος: 12 έως 53 ετών).

Η μελέτη 2 αξιολόγησε 52 ασθενείς που ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών στη διαλογή. Το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 84,2% (εύρος: 44,0% έως 133,8%) και η μέση ηλικία ήταν 9 ετών (εύρος: 6 έως 12 ετών). 8 (30,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 4 (15,4%) ασθενείς στην ομάδα του ivacaftor είχαν FEV1 μικρότερο από το 70% του προβλεπόμενου κατά την έναρξη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 σε 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 10,6 ποσοστιαίες μονάδες (8,6, 12,6) στη μελέτη 1 και 12,5 ποσοστιαίες μονάδες (6,6, 18,3) στη μελέτη 2. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση σχετική μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 17,1% (13,9, 20,2) στη μελέτη 1 και 15,8% (8,4, 23,2) στη μελέτη 2. Η μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στον FEV1 (L) ήταν 0,37 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,01 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και 0,30 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,07 L στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 2. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι βελτιώσεις στον FEV1 ήταν ταχείας έναρξης (ημέρα 15) και παρέμειναν και για τις 48 εβδομάδες.

Τα αποτελέσματα για κλινικά σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία παρατίθενται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Επίδραση του ivacaftor για άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις μελέτες 1 και 2

Τελικό σημείο	Μελέτη 1 Διαφορά θεραπείαςα (95% CI)	Μελέτη 1 Τιμή P	Μελέτη 2 Διαφορά θεραπείαςα (95% CI)	Μελέτη 2 Τιμή P
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-Rβ (μονάδες)γ
Έως την εβδομάδα 24	8,1 (4,7, 11,4)	< 0,0001	6,1 (-1,4, 13,5)	0,1092
Έως την εβδομάδα 48	8,6 (5,3, 11,9)	< 0,0001	5,1 (-1,6, 11,8)	0,1354
Σχετικός κίνδυνος πνευμονικής παρόξυνσης
Έως την εβδομάδα 24	0,40δ	0,0016	Δ.Α.	Δ.Α.
Έως την εβδομάδα 48	0,46δ	0,0012	Δ.Α.	Δ.Α.
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο σωματικό βάρος (kg)
Την εβδομάδα 24	2,8 (1,8, 3,7)	< 0,0001	1,9 (0,9, 2,9)	0,0004
Την εβδομάδα 48	2,7 (1,3, 4,1)	0,0001	2,8 (1,3, 4,2)	0,0002
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο δείκτη μάζας του σώματος (kg/m2)
Την εβδομάδα 24	0,94 (0,62, 1,26)	< 0,0001	0,81 (0,34, 1,28)	0,0008
Την εβδομάδα 48	0,93 (0,48, 1,38)	< 0,0001	1,09 (0,51, 1,67)	0,0003
Μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις βαθμολογίες z
Βαθμολογία z του βάρους για την ηλικία την εβδομάδα 48ε	0,33 (0,04, 0,62)	0,0260	0,33 (0,002, 0,65)	0,0490
Βαθμολογία z του δείκτη μάζας του σώματος (BMI) για την ηλικία την εβδομάδα 48ε	0,39 (0,24, 0,53)	< 0,0001	0,45 (0,26, 0,65)	< 0,0001

CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Δ.Α.: Δεν αναλύθηκε λόγω χαμηλής επίπτωσης συμβαμάτων α Διαφορά θεραπείας = επίδραση του ivacaftor - επίδραση του εικονικού φαρμάκου β CFQ-R: Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης-Αναθεωρημένο, μια ειδική με την υγεία μέτρηση ποιότητας ζωής για την ΚΙ. γ Τα δεδομένα της μελέτης 1 συγκεντρώθηκαν από το CFQ-R για ενήλικες/εφήβους και το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 12 έως 13 ετών. Τα δεδομένα της μελέτης 2 ελήφθησαν από το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών. δ Σχετικός κίνδυνος για τον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση ε Σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών (γραφήματα ανάπτυξης CDC)

Μελέτη 5: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μη G551D «gating» μεταλλάξεις

Η μελέτη 5 ήταν μια φάσης 3, δύο μερών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (μέρος 1), ακολουθούμενη από μια ανοιχτής επισήμανσης περίοδο επέκτασης 16 εβδομάδων (μέρος 2), για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ, ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μετάλλαξη G970R ή μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ή G1349D).

Στο μέρος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιείχαν λίπος, για 8 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους, και μεταφέρθηκαν στην άλλη θεραπεία για τις δεύτερες 8 εβδομάδες μετά από μια περίοδο κάθαρσης διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων. Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού αλατούχου διαλύματος δεν επιτρεπόταν. Στο μέρος 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ivacaftor όπως αναφέρεται στο μέρος 1 για 16 πρόσθετες εβδομάδες. Η διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 24 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 16 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου.

Τριάντα εννέα ασθενείς (μέση ηλικία 23 έτη) με τιμή αναφοράς για τον FEV1 ≥ 40% του προβλεπόμενου (μέσος FEV1 78% του προβλεπόμενου [εύρος: 43% έως 119%]) εισήχθησαν. Εξήντα δύο τοις εκατό (24/39) από αυτούς έφεραν τη μετάλλαξη F508del-CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Συνολικά, 36 ασθενείς συνέχισαν στο μέρος 2 (18 ανά ακολουθία θεραπείας).

Στο μέρος 1 της μελέτης 5, το μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στην τιμή αναφοράς σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο ήταν 79,3%, ενώ σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor αυτή η τιμή ήταν 76,4%. Η μέση συνολική τιμή μετά την έναρξη ήταν 76,0% και 83,7%, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 8 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 7,5% στην περίοδο του ivacaftor και -3,2% στην περίοδο του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας (95% CI) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,7% (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Η επίδραση του ivacaftor στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης 5 (συμπεριλαμβανομένων των δευτερευόντων τελικών σημείων, απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ στις 8 εβδομάδες θεραπείας και απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας) και ανά συγκεκριμένη μετάλλαξη (απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα και το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 την εβδομάδα 8) παρατίθεται στον Πίνακα 7. Με βάση κλινικές (ποσοστό προβλεπόμενου FEV1) και φαρμακοδυναμικές (χλώριο ιδρώτα) αποκρίσεις στο ivacaftor, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί.

Πίνακας 7: Επίδραση του ivacaftor για μεταβλητές αποτελεσματικότητας στο συνολικό πληθυσμό και για συγκεκριμένες μεταλλάξεις CFTR

	Απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 Έως την εβδομάδα 8	Απόλυτη μεταβολή στο ΔΜΣ (kg/m2) Την εβδομάδα 8	Βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (μονάδες) Έως την εβδομάδα 8
Όλοι οι ασθενείς (N=39)
Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (95% CI) μεταβολή από την τιμή αναφοράς των ασθενών υπό αγωγή με ivacaftor έναντι των ασθενών υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο:	10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται βάσει του τύπου της μετάλλαξης (n)
Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (ελάχιστη, μέγιστη) μεταβολή από την τιμή αναφοράς για τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor την εβδομάδα 8*:
Μετάλλαξη (n)	Απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα (mmol/l) Την εβδομάδα 8	Απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες μονάδες) Την εβδομάδα 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)	-53 (-65, -35)	8 (-1, 18)
G551S (2)	-68†	3†
G970R# (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S549N (6)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1251N (8)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S1255P (2)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος λόγω του μικρού αριθμού των συγκεκριμένων μεταλλάξεων. † Ανταποκρίνεται σε αποτελέσματα από τον έναν ασθενή με τη μετάλλαξη G551S με δεδομένα στο χρονικό σημείο των 8 εβδομάδων. †† n = 3 για την ανάλυση της απόλυτης μεταβολής στο χλώριο ιδρώτα.

Προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου.

Στο μέρος 2 της μελέτης 5, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά από 16 εβδομάδες (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου στο μέρος 1) της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 10,4% (13,2%). Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -5,9% (9,4%). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor στο μέρος 1 υπήρξε μια περαιτέρω μέση (SD) μεταβολή της τάξης του 3,3% (9,3%) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά τις πρόσθετες 16 εβδομάδες θεραπείας με ivacaftor. Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -7,4% (5,5%).

Μελέτη 3: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Η μελέτη 3 (μέρος A) ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων με τυχαιοποίηση 4:1, φάσης 2, παράλληλων ομάδων του ivacaftor (150 mg κάθε 12 ώρες) σε 140 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR και που είχαν FEV1 ≥ 40% του προβλεπόμενου.

Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 16 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 1,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και -0,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI -0,6, 4,1), αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,15).

Μελέτη 4: ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη 4, ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες 1 και 2 με εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ivacaftor, ενώ ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor συνέχισαν να το λαμβάνουν για τουλάχιστον 96 εβδομάδες, δηλαδή, η διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor ήταν τουλάχιστον 96 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και τουλάχιστον 144 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Εκατόν σαράντα τέσσερις (144) ασθενείς από τη μελέτη 1 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 67 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 77 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor. Σαράντα οκτώ (48) ασθενείς από τη μελέτη 2 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 22 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 26 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Ο Πίνακας 8 δείχνει τα αποτελέσματα της μέσης (SD) απόλυτης μεταβολής στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 για αμφότερες τις ομάδες των ασθενών. Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor η τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV1 είναι εκείνη της μελέτης 4, ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor η τιμή αναφοράς είναι εκείνη των μελετών 1 και 2.

Πίνακας 8: Επίδραση του ivacaftor στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στη μελέτη 4

Αρχική μελέτη και ομάδα θεραπείας	Διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor (εβδομάδες)	N	Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες μονάδες) Μέση (SD)
Μελέτη 1
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Εικονικό φάρμακο	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Μελέτη 2
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Εικονικό φάρμακο	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10,5 (11,5)

Η θεραπεία πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής, ελεγχόμενης, φάσης 3 μελέτης 48 εβδομάδων. † Μεταβολή από την τιμή αναφοράς της προηγούμενης μελέτης μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο.

Όταν η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 συγκρίνεται με την τιμή αναφοράς από τη μελέτη 4 για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=72), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 1, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 ήταν 0,0% (9,05), ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=25), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2, το ποσοστό αυτό ήταν 0,6% (9,1). Αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 48 της αρχικής μελέτης (ημέρα 0 έως την εβδομάδα 48) έως την εβδομάδα 144. Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες βελτιώσεις στη μελέτη 4 (εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 144).

Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν υψηλότερη στην αρχική μελέτη όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,34 συμβάματα/έτος), από ό, τι κατά τη διάρκεια της μεταγενέστερης μελέτης 4 όταν οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στο ivacaftor (0,48 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,67 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96). Για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,57 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48, όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor. Όταν μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, η αναλογία των ετησιοποιημένων πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,91 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,77 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96.

Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2 ο αριθμός των συμβαμάτων ήταν, συνολικά, χαμηλός.

Μελέτη 6: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR

Η μελέτη 6 αξιολόγησε 69 ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω. 53 (76,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Η επιβεβαιωμένη παραλλαγή poly-T με τη μετάλλαξη R117H ήταν 5T σε 38 ασθενείς και 7T σε 16 ασθενείς. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 73% (εύρος: 32,5% έως 105,5%) και η μέση ηλικία ήταν τα 31 έτη (εύρος: 6 έως 68 έτη). Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 2,57 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και 0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,1 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI -1,1, 5,4).

Διεξήχθη μια προγραμματισμένη ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω (26 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο και 24 υπό αγωγή με ivacaftor). Η θεραπεία με ivacaftor είχε ως αποτέλεσμα μια μέση απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 έως την εβδομάδα 24 της τάξης των 4,5 ποσοστιαίων μονάδων στην ομάδα του ivacaftor έναντι -0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI 1,1, 8,8).

Σε μια ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-5T η διαφορά στη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,3% (95% CI 1,3, 9,3). Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-7T, η διαφορά της θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,2% (95% CI -8,1, 8,5).

Για τις δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου στην απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ την εβδομάδα 24 ή στον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση. Διαφορές της θεραπείας παρατηρήθηκαν στην απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R έως την εβδομάδα 24 (η διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,4 [95% CI 2,2, 14,6] μονάδες) και για τη μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις).

Μελέτη 7: μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με μετάλλαξη G551D ή άλλη «gating» μετάλλαξη

Το φαρμακοκινητικό προφίλ, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ivacaftor σε 34 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με ΚΙ που είχαν μια G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ή S549R μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR αξιολογήθηκαν σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη 24 εβδομάδων με ivacaftor (ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg έλαβαν 50 mg ivacaftor και ασθενείς με σωματικό βάρος 14 kg ή άνω έλαβαν 75 mg ivacaftor). Το ivacaftor χορηγήθηκε από στόματος κάθε 12 ώρες με τροφή που περιείχε λίπος επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους.

Οι ασθενείς στη μελέτη 7 ήταν ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών (μέση ηλικία τα 3 έτη). Είκοσι έξι ασθενείς εκ των 34 που συμμετείχαν (76,5%) είχαν CFTR γονότυπο G551D/F508del με μόνο 2 ασθενείς με μια μη G551D μετάλλαξη (S549N). Το μέσο (SD) χλώριο ιδρώτα κατά την έναρξη (n=25) ήταν 97,88 mmol/l (14,00). Η μέση τιμή (SD) ελαστάσης-1 κοπράνων κατά την έναρξη (n=27) ήταν 28 μg/g (95).

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας αξιολογήθηκε έως την εβδομάδα 24 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν ήταν η απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας των 24 εβδομάδων, η απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο βάρος, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και ανάστημα (υποστηρίζεται από τις βαθμολογίες z για το βάρος, τον ΔΜΣ και το ανάστημα) στις 24 εβδομάδες της θεραπείας, καθώς και οι μετρήσεις της παγκρεατικής λειτουργίας, όπως ελαστάση-1 κοπράνων. Δεδομένα σχετικά με το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (διερευνητικό τελικό σημείο) ήταν διαθέσιμα για 3 ασθενείς στην ομάδα των 50 mg ivacaftor και 17 ασθενείς στη δοσολογική ομάδα των 75 mg.

Η μέση (SD) συνολική (αμφότερες οι δοσολογικές ομάδες του ivacaftor συνδυασμένες) απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ την εβδομάδα 24 ήταν 0,32 kg/m2 (0,54) και η μέση (SD) συνολική μεταβολή στη βαθμολογία z του ΔΜΣ για την ηλικία ήταν 0,37 (0,42). Η μέση (SD) συνολική μεταβολή στη βαθμολογία z του αναστήματος για την ηλικία ήταν -0,01 (0,33). Η μέση (SD) συνολική μεταβολή από την τιμή αναφοράς στην ελαστάση-1 κοπράνων (n=27) ήταν 99,8 μg/g (138,4). Σε έξι ασθενείς με αρχικά επίπεδα κάτω από 200 µg/g, επετεύχθη την εβδομάδα 24 ένα επίπεδο της τάξης των ≥ 200 µg/g. Η μέση (SD) συνολική μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς την εβδομάδα 24 (διερευνητικό τελικό σημείο) ήταν 1,8 (17,81).

Μελέτη 8: μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΚΙ ηλικίας κάτω των 24 μηνών

Το φαρμακοκινητικό προφίλ, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 24 μηνών αξιολογήθηκαν σε ολοκληρωμένης θεραπείας κοόρτη ασθενών σε μια συνεχιζόμενη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης φάσης 3 24 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 24 μηνών (μελέτη 8).

Στο μέρος Β της μελέτης 8, συμμετείχαν 19 ασθενείς ηλικίας 12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών (μέση ηλικία 15,2 μηνών κατά την έναρξη), με τους 18 ασθενείς να ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων, 11 ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών (μέση ηλικία 9,0 μηνών κατά την έναρξη) με τους 11 ασθενείς να ολοκλήρωσαν όλοι την περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων, και 6 ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών (μέση ηλικία 4,5 μηνών κατά την έναρξη) με τους 6 ασθενείς να ολοκλήρωσαν όλοι την περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς έλαβαν ivacaftor 25 mg, 50 mg ή 75 mg σύμφωνα με την ηλικία τους και το σωματικό τους βάρος σε κάθε επίσκεψη μελέτης (βλ. Δοσολογία). Το ivacaftor χορηγούταν από στόματος κάθε 12 ώρες με τροφή που περιείχε λίπος. Οι ασθενείς συνέχισαν τις συνταγογραφημένες καθιερωμένες θεραπείες τους για την ΚΙ.

Στο μέρος Β της μελέτης 8, το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας αξιολογήθηκε για τις 24 εβδομάδες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και η απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα για τις 24 εβδομάδες θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις). Στα τριτεύοντα τελικά σημεία συμπεριλαμβάνονταν μετρήσεις αποτελεσματικότητας όπως η ελαστάση-1 κοπράνων και οι παράμετροι ανάπτυξης.

Για ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 24 μηνών, για τους οποίους υπήρχαν τόσο τιμές αναφοράς όσο και τιμές για την εβδομάδα 24, οι μέσες (SD) βαθμολογίες z βάρους για ηλικία, μήκους για ηλικία και βάρους για μήκος παρέχονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Επίδραση του ivacaftor στις παραμέτρους ανάπτυξης σε ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 24 μηνών με τιμές αναφοράς και τιμές για την εβδομάδα 24

Παράμετρος	Αριθμός ασθενών	Έναρξη Μέση τιμή (SD)	Έναρξη Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)	Απόλυτη μεταβολή την εβδομάδα 24 Μέση τιμή (SD)	Απόλυτη μεταβολή την εβδομάδα 24 Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)
Βαθμολογία z βάρους για ηλικία	35	0,17 (0,85)	0,20 [-1,92, 1,79]	0,33 (0,53)	0,26 [-0,54, 1,63]
Βαθμολογία z μήκους για ηλικία	34	0,06 (1,03)	0,12 [-1,99, 2,79]	0,32 (0,92)	0,47 [-1,81, 3,38]
Βαθμολογία z βάρους για μήκος	34	0,24 (1,01)	0,26 [-1,72, 2,16]	0,29 (0,98)	0,24 [-2,04, 2,22]

Σε ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως κάτω των 24 μηνών, για τους οποίους υπήρχαν τόσο τιμές αναφοράς όσο και τιμές για την εβδομάδα 24, 18 ασθενείς είχαν παγκρεατική ανεπάρκεια κατά την έναρξη (οριζόμενη ως ελαστάση-1 κοπράνων < 200 µg/g) με μέσες (SD) τιμές ελαστάσης-1 κοπράνων κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24 25,5 µg/g (27,6) και 253,6 µg/g (128,3), αντίστοιχα (μέση [SD] απόλυτη μεταβολή 228,41 µg/g [128,3]). Τα αποτελέσματα συμφωνούσαν μεταξύ των κοορτών ηλικιών 12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών, 6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών, και 4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Kalydeco σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-KALYDECO

expand_more

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ.

Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για AUC και Cmax ήταν 10600 (5260) ng*hr/ml και 768 (233) ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από χορήγηση δόσης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του ivacaftor σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν στις ημέρες 3 έως 5, με λόγο συσσώρευσης που κυμαινόταν από 2,2 έως 2,9.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του ivacaftor, η έκθεση σε ivacaftor γενικά αυξήθηκε με δόση από 25 mg κάθε 12 ώρες έως 450 mg κάθε 12 ώρες. Κατά τη χορήγηση με τροφή που περιείχε λίπος, η έκθεση στο ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές. Κατά τη συγχορήγηση με tezacaftor και elexacaftor, η αύξηση στην AUC ήταν παρόμοια (περίπου 3 φορές και 2,5 έως 4 φορές αντίστοιχα). Συνεπώς, το ivacaftor, χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ο διάμεσος (εύρος) tmax είναι περίπου 4,0 (3,0, 6,0) ώρες στη κατάσταση σίτισης.

Τα κοκκία ivacaftor (2 x 75 mg φακελλίσκοι) είχαν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα όπως το δισκίο των 150 mg όταν χορηγήθηκαν με τροφή που περιείχε λίπος σε υγιή ενήλικα άτομα. Η γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (90% CI) για τα κοκκία σε σχέση με τα δισκία ήταν 0,951 (0,839, 1,08) για την AUC0-∞ και 0,918 (0,750, 1,12) για τη Cmax. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση του ivacaftor είναι παρόμοια για αμφότερες τις φαρμακοτεχνικές μορφές, δηλ. δισκία και κοκκία.

Κατανομή

Το ivacaftor δεσμεύεται περίπου κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Το ivacaftor δεν δεσμεύεται σε ανθρώπινα ερυθροκύτταρα του αίματος. Μετά την από στόματος χορήγηση ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 353 l(122).

Βιομετασχηματισμός

Το ivacaftor μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος του ivacaftor και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Η επίδραση του ετερόζυγου γονότυπου CYP3A422 στην έκθεση στο ivacaftor, το tezacaftor και το elexacaftor είναι συνεπής με την επίδραση συγχορήγησης ασθενούς αναστολέα του CYP3A4, γεγονός που δεν είναι κλινικά σημαντικό. Καμία προσαρμογή της δόσης του ivacaftor, του tezacaftor ή του elexacaftor δεν θεωρείται απαραίτητη. Η επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο CYP3A422 αναμένεται να είναι ισχυρότερη. Ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς.

Αποβολή

Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, η πλειονότητα του ivacaftor (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Οι κύριοι μεταβολίτες M1 και M6 υπολογίστηκαν περίπου στο 65% της συνολικής δόσης που αποβλήθηκε με το 22% ως M1 και το 43% ως M6. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση στη κατάσταση σίτισης. Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ivacaftor ήταν παρόμοια για υγιή άτομα και για ασθενείς με ΚΙ. Η μέση (±SD) CL/F για μια εφάπαξ δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) l/hr σε υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι γενικά γραμμική αναφορικά με τον χρόνο ή το εύρος της δόσης από 25 mg έως 250 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg ivacaftor, οι ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν παρόμοια Cmax του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 735 [331] ng/ml) αλλά περίπου δύο φορές αύξηση στην AUC0-∞ του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 16800 [6140] ng*hr/ml) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Προσομοιώσεις για την πρόβλεψη της έκθεσης στο ivacaftor σε σταθερή κατάσταση έδειξε ότι μειώνοντας τη δοσολογία από 150 mg κάθε 12 ώρες σε 150 mg άπαξ ημερησίως, ενήλικες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα είχαν συγκρίσιμες τιμές Cmin σε σταθερή κατάσταση όπως εκείνες που λαμβάνονται με δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες σε ενήλικες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

Σε άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9), η AUC του ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 50% μετά από πολλαπλές δόσεις επί 10 ημέρες είτε με tezacaftor και ivacaftor είτε με ivacaftor, tezacaftor και elexacaftor.

Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Τάξη Γ κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) στη φαρμακοκινητική του ivacaftor ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν έχει μελετηθεί. Το μέγεθος της αύξησης στην έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστο, αλλά αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Για καθοδήγηση σχετικά με την κατάλληλη χρήση και την τροποποίηση της δόσης, βλ. Δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το ivacaftor ως μονοθεραπεία, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία (κάτω από το 0,01% μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 500 mg).

Δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης για ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φυλή

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του ivacaftor σε λευκούς (n=379) και μη λευκούς ασθενείς (n=29) με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Φύλο

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές μελέτες για το ivacaftor ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν συμπεριλήφθηκαν επαρκείς αριθμοί ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί αν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι ή δεν είναι παρόμοιες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ivacaftor σε συνδυασμό με το tezacaftor στους ηλικιωμένους ασθενείς (65-72 ετών) είναι συγκρίσιμες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η προβλεπόμενη έκθεση στο ivacaftor με βάση τις παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του ivacaftor σε φάσης 2 και 3 μελέτες, όπως καθορίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση φαρµακοκινητικής πληθυσμού, παρουσιάζεται ανά ηλικιακή ομάδα στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9. Μέση (SD) έκθεση στο ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα

Ηλικιακή ομάδα	Δόση	Cmin, ss (ng/ml)	AUCτ,ss (ng*h/ml)
6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών (5 kg έως < 7 kg) *	25 mg κάθε 12 ώρες	336	5410
6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών (7 kg έως < 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	508 (252)	9140 (4200)
12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών (7 kg έως < 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	440 (212)	9050 (3050)
12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών (≥ 14 kg έως < 25 kg)	75 mg κάθε 12 ώρες	451 (125)	9600 (1800)
2 έως 5 ετών (< 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	577 (317)	10500 (4260)
2 έως 5 ετών (≥ 14 kg έως < 25 kg)	75 mg κάθε 12 ώρες	629 (296)	11300 (3820)
6 έως 11 ετών (≥ 14 kg έως < 25 kg) †	75 mg κάθε 12 ώρες	641 (329)	10760 (4470)
6 έως 11 ετών (≥ 25 kg)	150 mg κάθε 12 ώρες	958 (546)	15300 (7340)
12 έως 17 ετών	150 mg κάθε 12 ώρες	564 (242)	9240 (3420)
Ενήλικες (≥ 18 ετών)	150 mg κάθε 12 ώρες	701 (317)	10700 (4100)

Τιμές που βασίζονται σε δεδομένα από έναν μεμονωμένο ασθενή, δεν αναφέρθηκε τυπική απόκλιση. † Οι εκθέσεις σε άτομα 6 έως 11 ετών είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση δεδομένων που ελήφθησαν γι’ αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Η έκθεση στο ivacaftor σε συνδυασμό με το tezacaftor και με tezacaftor/elexacaftor παρουσιάζεται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Μέση (SD) έκθεση στο ivacaftor όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, ανά ηλικιακή ομάδα

Ηλικιακή ομάδα	Δόση	Μέση (SD) AUC0-12h,ss (ng*h/ml) του ivacaftor
Παιδιά (6 ετών έως κάτω των 12 ετών, < 30 kg) n=71	tezacaftor 50 mg άπαξ ημερησίως/ ivacaftor 75 mg κάθε 12 ώρες	7100 (1950)
Παιδιά (6 ετών έως κάτω των 12 ετών, ≥ 30 kg)* n=51	tezacaftor 100 mg άπαξ ημερησίως/ ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες	11800 (3890)
Έφηβοι ασθενείς (12 έως κάτω των 18 ετών) n=97	tezacaftor 100 mg άπαξ ημερησίως/ ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες	11400 (5500)
Ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) n=389	tezacaftor 100 mg άπαξ ημερησίως/ ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες	11400 (4140)
Έφηβοι ασθενείς (12 έως κάτω των 18 ετών) n=69	elexacaftor 200 mg άπαξ ημερησίως/ tezacaftor 100 mg άπαξ ημερησίως/ ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες	10600 (3350)
Ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) n=186	elexacaftor 200 mg άπαξ ημερησίως/ tezacaftor 100 mg άπαρ ημερησίως/ ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες	12100 (4170)

Οι τιμές έκθεσης στο εύρος βάρους από ≥30 kg έως <40 kg είναι προβλέψεις που προέρχονται από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η χρήση της Ιβακαφτόρης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) και τροποποιεί την υποκείμενη παθολογία της νόσου. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενίσχυση της πιθανότητας ανοίγματος (ή πύλης) του καναλιού της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς με διαταραγμένους μηχανισμούς πύλης. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με το [DB09280], ένα άλλο φάρμακο για την ΚΙ, το οποίο λειτουργεί αποτρέποντας την εσφαλμένη αναδίπλωση της πρωτεΐνης CFTR, οδηγώντας έτσι σε αυξημένη επεξεργασία και μεταφορά της ώριμης πρωτεΐνης στην επιφάνεια των κυττάρων.

Αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι η θεραπεία με ιβακαφτόρη οδηγεί σε βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία, μειωμένο κίνδυνο πνευμονικής έξαρσης, μειωμένο χλωριούχο ιδρώτα, αυξημένη αύξηξη βάρους και βελτιώσεις στα συμπτώματα της ΚΙ και στην ποιότητα ζωής. Όταν συνδυάζεται με τεζακαφτόρη, έχουν παρατηρηθεί σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε κλινικές μελέτες. Η ιβακαφτόρη δεν βρέθηκε να αυξάνει το διάστημα QTc με κλινικά σημαντικό τρόπο.

Αν και η ιβακαφτόρη μόνη της δεν έχει δείξει σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς με τη μετάλλαξη delta-F508, έχει δείξει σημαντικές βελτιώσεις (>10% αύξηση FEV1 από την αρχική τιμή) στην πνευμονική λειτουργία για τις ακόλουθες μεταλλάξεις: E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, R117H, G178R, E193K, L206W, R347H, R352Q, A455E, S549N, S549R, G551D, G551S, D579G, S945L, S977F, F1052V, K1060T, A1067T, G1069R, R1070Q, R1070W, F1074L, D1152H, G1244E, S1251N, S1255P, D1270N, και G1349. Αυτή η λίστα διευρύνθηκε από τον FDA τον Μάιο του 2017 από 10 σε 33 για να συμπεριλάβει περισσότερες σπάνιες μεταλλάξεις.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (ALT, AST). Διασφαλίστε την αξιολόγηση των ηπατικών τρανσαμινασών πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τον πρώτο χρόνο χορήγησης, και στη συνέχεια ετησίως.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Μια ευρεία ποικιλία μεταλλάξεων CFTR συσχετίζεται με το φαινότυπο της κυστικής ίνωσης και συνδέεται με διαφορετικά επίπεδα σοβαρότητας της νόσου. Η πιο κοινή μετάλλαξη, που επηρεάζει περίπου το 70% των ασθενών με ΚΙ παγκοσμίως, είναι γνωστή ως F508del-CFTR ή delta-F508 (ΔF508), στην οποία μια έλλειψη στο αμινοξύ φαινυλαλανίνη στη θέση 508 οδηγεί σε διαταραγμένη παραγωγή της πρωτεΐνης CFTR, προκαλώντας έτσι σημαντική μείωση της ποσότητας του ιοντικού μεταφορέα που υπάρχει στις κυτταρικές μεμβράνες.

Η ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία απέτυχε να δείξει όφελος για ασθενείς με μεταλλάξεις delta-F508, πιθανότατα λόγω ανεπαρκούς ποσότητας πρωτεΐνης διαθέσιμης στην κυτταρική μεμβράνη για αλληλεπίδραση και ενίσχυση από το φάρμακο. Η επόμενη πιο κοινή μετάλλαξη, G551D, που επηρεάζει 4-5% των ασθενών με ΚΙ παγκοσμίως, χαρακτηρίζεται ως μετάλλαξη σημείου, όπου υπάρχει επαρκής ποσότητα πρωτεΐνης στην επιφάνεια των κυττάρων, αλλά οι μηχανισμοί ανοίγματος και κλεισίματος του καναλιού είναι αλλοιωμένοι.

Η ιβακαφτόρη ενδείκνυται για τη διαχείριση της ΚΙ σε ασθενείς με αυτόν τον δεύτερο τύπο μετάλλαξης, καθώς συνδέεται και ενισχύει την ικανότητα ανοίγματος του καναλιού των πρωτεϊνών CFTR στην κυτταρική μεμβράνη. Η ιβακαφτόρη ασκεί την επίδρασή της λειτουργώντας ως ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, ενός ιοντικού καναλιού που εμπλέκεται στη μεταφορά ιόντων χλωρίου και νατρίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών των πνευμόνων, του παγκρέατος και άλλων οργάνων. Οι αλλοιώσεις στο γονίδιο CFTR οδηγούν σε αλλοιωμένη παραγωγή, εσφαλμένη αναδίπλωση ή δυσλειτουργία της πρωτεΐνης και, κατά συνέπεια, σε αφύσικη μεταφορά υγρών και ιόντων μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.

Η ιβακαφτόρη βελτιώνει τα συμπτώματα της ΚΙ και την υποκείμενη παθολογία της νόσου ενισχύοντας την πιθανότητα ανοίγματος του καναλιού (ή πύλης) της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς με διαταραγμένους μηχανισμούς πύλης CFTR. Το συνολικό επίπεδο της χλωριούχου μεταφοράς CFTR που προκαλείται από την ιβακαφτόρη εξαρτάται από την ποσότητα της πρωτεΐνης CFTR στην επιφάνεια των κυττάρων και πόσο ανταποκρίνεται μια συγκεκριμένη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη CFTR στην ενίσχυση από την ιβακαφτόρη.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η ιβακαφτόρη απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά τη χορήγηση ιβακαφτόρης με τροφές που περιέχουν λίπος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν στις 4 ώρες (Tmax) με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 768 ng/mL και AUC 10600 ng * hr/mL. Συνιστάται η λήψη ιβακαφτόρης με τροφές που περιέχουν λίπος, καθώς αυξάνουν την απορρόφηση κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές.

Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ιβακαφτόρη αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή, και αυτή η απέκκριση αντιπροσωπεύει το 87,8% της δόσης. Από τη συνολική αποβληθείσα δόση, οι μεταβολίτες M1 και M6 αποτελούν την πλειονότητα της αποβληθείσας δόσης, όντας 22% για τον M1 και 43% για τον M6. Η ιβακαφτόρη εμφανίζει αμελητέα νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητο φάρμακο.

Μετά από από του στόματος χορήγηση 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση λήψης τροφής, ο μέσος όρος (±SD) για τον φαινόμενο όγκο κατανομής ήταν 353 (122) L.

Το CL/F (SD) για τη δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) L/hr σε υγιή άτομα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Περίπου το 99% της ιβακαφτόρης συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Μελέτες in vitro και κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Από αυτόν τον μεταβολισμό, οι κύριοι σχηματιζόμενοι μεταβολίτες είναι οι M1 και M6. Ο M1 θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός, παρόλο που παρουσιάζει μόνο περίπου το ένα έκτο της επίδρασης της μητρικής ένωσης ιβακαφτόρης. Από την άλλη πλευρά, ο M6 δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός, καθώς αντιπροσωπεύει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της επίδρασης της μητρικής ένωσης.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Σε μια κλινική μελέτη, ο φαινόμενος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από μία μόνο δόση ιβακαφτόρης. Μια πηγή αναφέρει ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 12 έως 14 ώρες.

MeSH classification

expand_more

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Μια κατηγορία φαρμάκων που διεγείρουν την εισροή ιόντων χλωρίου μέσω των καναλιών της κυτταρικής μεμβράνης.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

1Y740ILL1Z

IVACAFTOR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ενισχυτές Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A

Η ιβακαφτόρη είναι Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης. Ο μηχανισμός δράσης της ιβακαφτόρης είναι ως Ενισχυτής Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A.

IVACAFTOR

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης [EPC]; Ενισχυτές Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

12-14 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

16220172

Μοριακός τύπος

C24H28N2O3

Μοριακό βάρος

392.5

IUPAC

N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide

InChIKey

PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Μια κατηγορία φαρμάκων που διεγείρουν την εισροή ιόντων χλωρίου μέσω των καναλιών της κυτταρικής μεμβράνης.