ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EC02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DABRAFENIB

Δαμπραφενίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Το Dabrafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που χρησιμοποιείται κυρίως για τη στόχευση της μετάλλαξης BRAF V600E σε διάφορους τύπους καρκίνου. Αν και το dabrafenib και η [trametinib] αναστέλλουν την οδό RAS/RAF/MEK/ERK, αναστέλλουν διαφορετικούς εκτελεστές …

Εμπορικά Ονόματα

TAFINLAR

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-TAFINLAR

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση150 mg δύο φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 300 mg) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με 2 mg trametinib άπαξ ημερησίως

Μέγ. δόση150 mg δύο φορές την ημέρα

Η θεραπεία συνεχίζεται έως ότου να μην υπάρχει πλέον όφελος ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Για επικουρική θεραπεία μελανώματος, 12 μήνες.
Ηλικιωμένοι (>65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί λόγω έλλειψης δεδομένων.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί λόγω έλλειψης δεδομένων.
Ασιάτες ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

block

SPC-TAFINLAR

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-TAFINLAR

Προειδοποιήσεις

expand_more

Συνδυαστική θεραπεία με trametinib

Συμβουλευτείτε την ΠΧΠ του trametinib πριν την έναρξη της θεραπείας.
Έλεγχος μετάλλαξης BRAF V600

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μελάνωμα ή NSCLC με BRAF φυσικού τύπου

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Εξέλιξη νόσου υπό αναστολέα BRAF

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μελάνωμα που παρουσίασαν εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF

Εξετάστε άλλες θεραπευτικές επιλογές πριν από τη χρήση του συνδυασμού dabrafenib/trametinib.
Νέες κακοήθειες (δερματικές και μη δερματικές)

Λάβετε υπόψη τον κίνδυνο εμφάνισης.
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)

Πραγματοποιήστε δερματολογική εξέταση πριν, μηνιαίως κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Αντιμετωπίστε με εξαίρεση, χωρίς διακοπή ή προσαρμογή δόσης. Ενημερώστε ασθενείς να αναφέρουν νέες βλάβες.
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Αντιμετωπίστε με εξαίρεση, χωρίς τροποποίηση της θεραπείας. Παρακολουθήστε όπως για cuSCC.
Μη δερματικές κακοήθειες (σχετιζόμενες με μεταλλάξεις RAS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μεταλλάξεις RAS

Εξετάστε προσεκτικά οφέλη/κινδύνους. Διενεργήστε εξετάσεις πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Παθολογικά ευρήματα αντιμετωπίζονται κλινικά. Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης trametinib.
Αιμορραγία

Λάβετε υπόψη τον κίνδυνο. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Οπτική δυσλειτουργία (ραγοειδίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ιρίτιδα, RPED, RVO)

Παρακολουθήστε τακτικά για οφθαλμικά συμπτώματα. Εάν ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται σε τοπική αγωγή, διακόψτε dabrafenib και επαναχορηγείστε σε μειωμένη δόση. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης trametinib για ραγοειδίτιδα, RVO ή RPED.
Πυρεξία

Διακόψτε dabrafenib αν θερμοκρασία ≥38,5ºC. Αξιολογήστε για λοίμωξη. Επαναρχίστε dabrafenib μετά την υποχώρηση του πυρετού με αντιπυρετικά. Αν συνδέεται με άλλα σοβαρά συμπτώματα, επαναρχίστε dabrafenib σε μειωμένη δόση. Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης trametinib.
Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib. Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης dabrafenib.
Νεφρική ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη >1,5 x ULN)

Παρακολουθήστε κρεατινίνη ορού. Εάν αυξάνεται, διακόψτε dabrafenib προσωρινά. Να είστε προσεκτικοί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη >1,5 x ULN).
Ηπατικά συμβάντα

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Παρακολουθήστε ηπατική λειτουργία. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Υπέρταση

Λάβετε υπόψη τον κίνδυνο. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχιστεί με την ίδια δόση.
Εξάνθημα

Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ραβδομυόλυση

Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παγκρεατίτιδα

Διερευνήστε άμεσα ανεξήγητο κοιλιακό άλγος (αμυλάση, λιπάση ορού). Παρακολουθήστε στενά ασθενείς που ξαναρχίζουν dabrafenib μετά από επεισόδιο παγκρεατίτιδας.
Θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών / Πνευμονική εμβολή

Οι ασθενείς να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα σε περίπτωση συμπτωμάτων. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή, διακόψτε μόνιμα dabrafenib και trametinib.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS)

Ενημερώστε ασθενείς για σημεία/συμπτώματα. Παρακολουθήστε στενά. Σε περίπτωση συμπτωμάτων SCARS, διακόψτε dabrafenib και trametinib.
Διαταραχές του γαστρεντερικού (Κολίτιδα, διάτρηση)

Λάβετε υπόψη τον κίνδυνο. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αλληλεπιδράσεις - Επαγωγείς CYP2C8 και CYP3A4
προσοχή

Αποφύγετε τη συγχορήγηση με δυνητικούς επαγωγείς των CYP2C8 και CYP3A4.
Αλληλεπιδράσεις - Dabrafenib ως επαγωγέας μεταβολικών ενζύμων
προσοχή

Διενεργήστε ανασκόπηση φαρμάκων. Αποφύγετε τη συγχορήγηση με ευαίσθητα υποστρώματα μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων, εκτός αν είναι εφικτή η παρακολούθηση και προσαρμογή δόσης.
Αλληλεπιδράσεις - Dabrafenib και βαρφαρίνη
προσοχή

Να δίδεται προσοχή. Παρακολουθήστε INR κατά τη συγχορήγηση και τη διακοπή του dabrafenib.
Αλληλεπιδράσεις - Dabrafenib και διγοξίνη
προσοχή

Να δίδεται προσοχή. Παρακολουθήστε επίπεδα διγοξίνης κατά τη συγχορήγηση και τη διακοπή του dabrafenib.

swap_horiz

SPC-TAFINLAR

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, γεμφιβροζίλη, νεφαζοδόνη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελιθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αταζαναβίρη)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων dabrafenib

ΣύστασηΕξετάστε εναλλακτικούς παράγοντες. Πρέπει να δίδεται προσοχή.
Ισχυροί επαγωγείς CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο)
αντένδειξη

Μείωση συγκεντρώσεων dabrafenib

ΣύστασηΑποφύγετε τη συγχορήγηση.
Κετοκοναζόλη
προσοχή

Αύξηση AUC dabrafenib κατά 71%, Cmax κατά 33%. Αύξηση AUC υδροξυ- και απομεθυλο-dabrafenib.
Γεμφιβροζίλη
προσοχή

Αύξηση AUC dabrafenib κατά 47%.
Ριφαμπικίνη
αντένδειξη

Μείωση Cmax dabrafenib κατά 27%, AUC κατά 34%.

ΣύστασηΑποφύγετε τη συγχορήγηση.
Ραμπεπραζόλη (και άλλοι παράγοντες που μεταβάλλουν το pH του GI)
αμελητέα

Αύξηση AUC dabrafenib κατά 3%, μείωση Cmax κατά 12%. Δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές αλλαγές.
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2Cs, CYP2B6, UGT, Pgp, MRP-2 (π.χ. αναλγητικά, αντιβιοτικά, αντικαρκινικοί παράγοντες, αντιπηκτικά, αντιεπιληπτικά, αντιψυχωσικά, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, καρδιακές γλυκοσίδες, κορτικοστεροειδή, αντιιικά HIV, ορμονικά αντισυλληπτικά, υπνωτικά, ανοσοκατασταλτικά, στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4)
προσοχή

Μείωση των επιπέδων στο πλάσμα, απώλεια ή ελάττωση της κλινικής επίδρασης. Κίνδυνος αυξημένου σχηματισμού δραστικών μεταβολιτών.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Παρακολούθηση για τοξικότητα και ρύθμιση δόσης.
Μιδαζολάμη
προσοχή

Μείωση Cmax κατά 47% και AUC κατά 65%.
Βαρφαρίνη
προσοχή

Μείωση AUC S- και R-βαρφαρίνης κατά 37% και 33% αντίστοιχα.

ΣύστασηΒλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.
Παρακεταμόλη
προσοχή

Υψηλότερος κίνδυνος ηπατικής βλάβης.
Ροσουβαστατίνη
αμελητέα

Αύξηση Cmax κατά 2,6 φορές, AUC αμελητέα (7%).

ΣύστασηΔεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία.
Trametinib
αμελητέα

Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλλαγές στη Cmax και AUC του dabrafenib ή trametinib. Μικρή μείωση (12%) της βιοδιαθεσιμότητας του trametinib.
Τροφή
προσοχή

Μείωση βιοδιαθεσιμότητας dabrafenib (Cmax 51%, AUC 31%), καθυστέρηση απορρόφησης.

ΣύστασηΝα λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα.

sick

SPC-TAFINLAR

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Δέρμα

Θήλωμα
Σμηγματορροϊκή κεράτωση
Ακροχορδώνας
Ακροχορδώνες
Περικογχικό οίδημα
Υπερκεράτωση
Αλωπεκία
Εξάνθημα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Ξηροδερμία
Κνησμός
Ακτινική κεράτωση
Βλάβη δέρματος
Ερύθημα
Φωτοευαισθησία
Υποδερματίτιδα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Νυκτερινοί ιδρώτες
Υπεριδρωσία
Ρωγμές δέρματος
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα
Παρονυχία
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Νεοπλάσματα

Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποφωσφαταιμία
Υπεργλυκαιμία
Αφυδάτωση
Υπονατριαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Οφθαλμικές

Ραγοειδίτιδα
Θαμπή όραση
Δυσλειτουργία όρασης
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Παγκρεατίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Κολίτιδα
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα
Μυϊκοί σπασμοί

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρίτιδα

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση
Ρίγη
Εξασθένιση
Γριπώδης συνδρομή
Περιφερικό οίδημα
Φλεγμονή βλεννογόνου
Οίδημα προσώπου

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Ουρολοίμωξη
Κυτταρίτιδα
Θυλακίτιδα

Αίμα

Ουδετεροπενία
Αναιμία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία

Εργαστηριακές

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Καρδιά

Βραδυκαρδία
Μυοκαρδίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση
Αιμορραγία
Υπόταση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άκρων

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερκεράτωση

Δέρμα

Πολύ συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Ακτινική κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βλάβη δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Γριππώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Δυσλειτουργία όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θήλωμα

Δέρμα

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Εργαστηριακές

Συχνές
Νυκτερινοί ιδρώτες

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Παρονυχία

Δέρμα

Συχνές
Ρωγμές δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Σμηγματορροϊκή κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
Υποδερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Συχνές
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Φωτοευαισθησία

Δέρμα

Συχνές
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Ακροχορδώνες

Δέρμα

Όχι συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Μυοκαρδίτιδα

Καρδιά

Όχι συχνές
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νεοπλάσματα

Όχι συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Περικογχικό οίδημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνή
Ακροχορδώνας

Δέρμα

Όχι συχνή
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Όχι συχνή
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Μη γνωστές
Γριπώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνή
Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο

Νεοπλάσματα

Όχι συχνή
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνή
Υποφωσφαταιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνή
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-TAFINLAR

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το dabrafenib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του dabrafenib σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα και τοξικότητα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, που συμπεριλαμβάνει τερατογόνες επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει το dabrafenib, θα πρέπει να ενημερωθεί για την πιθανότητα βλάβης στο έμβρυο. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib, δείτε την ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Γαλουχία
Θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή το dabrafenib.

Δεν είναι γνωστό εάν το dabrafenib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση θα ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Το dabrafenib μπορεί να διαταράξει την ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους. Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το Dabrafenib είναι ένας ανταγωνιστικός και επιλεκτικός αναστολέας BRAF μέσω σύνδεσης με την ATP του θύλακα. Αν και το dabrafenib μπορεί να αναστείλει τον άγριου τύπου BRAF, έχει υψηλότερη συγγένεια για μεταλλαγμένες μορφές BRAF,…

monitor_heart

SPC-TAFINLAR

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE23 ### Μηχανισμός δράσης Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή…

biotech

SPC-TAFINLAR

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Το dabrafenib απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα 2 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός του dabrafenib μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4, σχηματίζοντας υδροξυ-dabrafenib. Το υδροξυ-dabrafenib οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 σχηματίζοντας καρβοξυ-dabrafenib και στη συνέχεια απεκκρίνεται στη χολή…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Tmax) είναι 2 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib από το στόμα είναι 95%. Μετά από μία εφάπαξ δόση, η…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Δερματολογική εξέταση · Πριν την έναρξη, μηνιαίως κατά τη διάρκεια, για 6 μήνες μετά τη θεραπεία ή έως έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας
Για cuSCC
Εξέταση κεφαλής και τραχήλου · Πριν την έναρξη, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα · Πριν την έναρξη, κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Αξονική τομογραφία (CT) κοιλίας · Πριν την έναρξη, κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Εξέταση πρωκτού · Πριν την έναρξη, στο τέλος της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι υπάρχει κλινική ένδειξη
Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Εξέταση πυέλου · Πριν την έναρξη, στο τέλος της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι υπάρχει κλινική ένδειξη
Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	Τακτικά	Υπό θεραπεία
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib, μετά κλινικά ενδεδειγμένα	Συγχορήγηση dabrafenib με trametinib
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	Επιπρόσθετη παρακολούθηση	Συγχορήγηση dabrafenib με βαρφαρίνη και διακοπή dabrafenib
Επίπεδα διγοξίνης	medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM)	Επιπρόσθετη παρακολούθηση	Συγχορήγηση διγοξίνης με dabrafenib και διακοπή dabrafenib

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Οφθαλμολογική εξέταση	visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος	Τακτικά	Υπό θεραπεία
Βιοχημικές εξετάσεις	more_horizΆλλο / λοιπά	Σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Μη δερματικές κακοήθειες σχετιζόμενες με RAS
Παρακολούθηση κακοήθειας	more_horizΆλλο / λοιπά	Έως 6 μήνες μετά τη διακοπή του dabrafenib ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας	Μετά τη διακοπή dabrafenib

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TAFINLAR

expand_more

Η θεραπεία με dabrafenib θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εκπαιδευμένο ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Πριν τη χορήγηση του dabrafenib, θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ότι οι ασθενείς έχουν όγκο με τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση μίας έγκυρης εξέτασης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dabrafenib δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου ή NSCLC με BRAF φυσικού τύπου. Ως εκ τούτου, το dabrafenib δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου ή NSCLC με BRAF φυσικού τύπου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του dabrafenib, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με trametinib, είναι 150 mg (δύο καψάκια των 75 mg) δύο φορές την ημέρα (που αντιστοιχούν σε μία συνολική ημερήσια δόση 300 mg). Η συνιστώμενη δόση του trametinib, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, είναι 2 mg άπαξ ημερησίως.

Διάρκεια της αγωγής

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου να μην υπάρχει πλέον όφελος για τον ασθενή ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Πίνακα 2). Στην περίπτωση επικουρικής θεραπείας για μελάνωμα, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για μια περίοδο 12 μηνών εκτός εάν παρουσιαστεί υποτροπή της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Δόσεις που έχουν παραλειφθεί

Αν παραλειφθεί μία δόση dabrafenib, αυτή δεν πρέπει να ληφθεί αν απομένουν λιγότερο από 6 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Αν παραλειφθεί μία δόση trametinib, όταν το dabrafenib χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib, η δόση του trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Διατίθενται καψάκια dabrafenib σε δύο περιεκτικότητες, 50 mg και 75 mg, για την αποτελεσματική διαχείριση των απαιτήσεων για τροποποίηση της δόσης. Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτήσει την προσωρινή διακοπή της αγωγής, την ελάττωση της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακες 1 και 2).

Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης ή προσωρινές διακοπές για ανεπιθύμητες ενέργειες καρκινώματος δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) ή νέου πρωτοπαθούς μελανώματος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά αν η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥38,5ºC. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας εξ’ αιτίας της ραγοειδίτιδας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, διακόψτε το dabrafenib έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα επαναχορηγήστε το dabrafenib σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι συνιστώμενες μειώσεις του δοσολογικού επιπέδου και οι συστάσεις για τις τροποποιήσεις της δόσης αναφέρονται στους Πίνακες 1 και 2 αντίστοιχα.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες μειώσεις δοσολογικού επιπέδου

Επίπεδο δόσης	Δόση dabrafenib* (Μόνο όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib)	Δόση trametinib (Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib)
Δόση έναρξης	150 mg δύο φορές ημερησίως	2 mg άπαξ ημερησίως
1η μείωση της δόσης	100 mg δύο φορές ημερησίως	1,5 mg άπαξ ημερησίως
2η μείωση της δόσης	75 mg δύο φορές ημερησίως	1 mg άπαξ ημερησίως
3η μείωση της δόσης	50 mg δύο φορές ημερησίως	1 mg άπαξ ημερησίως
*Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib, δοσολογία και τρόπος χορήγησης, για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία για θεραπεία με μονοθεραπεία trametinib.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib κάτω των 50 mg δύο φορές ημερησίως, είτε χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με trametinib. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του trametinib, κάτω του 1 mg άπαξ ημερησίως όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Πίνακας 2: Πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης με βάση το βαθμό οποιουσδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας (AE)

Βαθμός (CTC-AE)*	Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του dabrafenib: Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib
Βαθμός 1 ή Βαθμός 2 (Ανεκτή)	Συνεχίστε τη θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις
Βαθμός 2 (Μη ανεκτή) ή Βαθμός 3	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα καταστεί Βαθμού 0 έως 1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την επανέναρξη της θεραπείας.
Βαθμός 4	Διακόψτε μόνιμα τη θεραπεία ή διακόψτε τη θεραπεία προσωρινά έως ότου η τοξικότητα καταστεί Βαθμού 0 έως 1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την επανέναρξη της θεραπείας.

Η Ένταση κλινικών ανεπιθύμητων συμβάντων καθορίστηκε με βάση τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTC-AE) εκδ4.0

Όταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενός ασθενούς αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης ακολουθώντας τα ίδια δοσολογικά βήματα με την αποκλιμάκωση. Η δόση του dabrafenib δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 150 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το dabrafenib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib, τότε και οι δύο θεραπείες θα πρέπει ταυτόχρονα να μειώσουν τη δόση τους, να διακοπούν προσωρινά ή οριστικά. Εξαιρέσεις όπου τροποποιήσεις της δόσης είναι απαραίτητες για μία μόνο από τις δύο θεραπείες όπως περιγράφεται παρακάτω για πυρεξία, ραγοειδίτιδα, μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS (που αφορούν κυρίως την trametinib), μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO), αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) και διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) / πνευμονίτιδα (που αφορούν κυρίως την trametinib).

Εξαιρέσεις, τροποποίησης της δόσης (όπου είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης για μία μόνο από τις δύο θεραπείες) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Πυρεξία

Όταν το dabrafenib χρησιμοποιείται μόνο του και σε συνδυασμό με trametinib, η θεραπεία με dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται αν η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥38,5oC (για καθοδήγηση σχετικά με την τροποποίηση της δόσης δείτε τον Πίνακα 2). Το trametinib θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια δόση. Η θεραπεία με αντιπυρετικά όπως η ιβουπροφαίνη ή ακεταμινοφαίνη/παρακεταμόλη θα πρέπει να ξεκινήσει. Η χρήση των από του στόματος κορτικοστεροειδών θα πρέπει να εξετάζεται σε εκείνες τις περιπτώσεις στις οποίες τα αντιπυρετικά είναι ανεπαρκή. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και τα συμπτώματα λοίμωξης και εάν είναι απαραίτητο αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τοπική πρακτική (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μετά την υποχώρηση της πυρεξίας το dabrafenib πρέπει να ξαναρχίσει με τις κατάλληλες αντιπυρετικές προφυλάξεις, είτε 1) στο ίδιο επίπεδο δόσης, ή, 2) μειωμένο κατά ένα επίπεδο δόσης εάν ο πυρετός είναι επαναλαμβανόμενος και/ή συνοδεύεται από άλλα σοβαρά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης, υπότασης ή νεφρική ανεπάρκειας.

Ραγοειδίτιδα

Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας εξ’ αιτίας της ραγοειδίτιδας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, το dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα το dabrafenib θα πρέπει να επαναχορηγείται σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS

Λάβετε υπόψη το οφέλη και τους κινδύνους πριν τη συνέχιση της θεραπείας με dabrafenib σε ασθενείς με μη δερματική κακοήθεια θετική στη μετάλλαξη RAS. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF)/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Εάν το dabrafenib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib και η απόλυτη μείωση του LVEF είναι >10% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και το κλάσμα εξώθησης είναι κάτω του οριζόμενου από τους επιστημονικούς θεσμούς κατώτατου φυσιολογικού ορίου (LLN) παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Δοσολογία) για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του trametinib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib.

Απόφραξη της αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO) και Αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED)

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση, η απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια λήψης της θεραπείας συνδυασμού dabrafenib και trametinib, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Δοσολογία) για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του trametinib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib για επιβεβαιωμένα περιστατικά RVO ή RPED.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, που λαμβάνουν θεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Δοσολογία) για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του trametinib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib σε περιπτώσεις ILD ή πνευμονίτιδας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ό ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις βασικές οδούς αποβολής του dabrafenib και των μεταβολιτών του και οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να υπόκεινται σε αυξημένη έκθεση. Το dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib.

Ειδικοί πληθυσμοί

Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Έχουν συλλεχθεί περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του dabrafenib σε μη Καυκάσιους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του dabrafenib μεταξύ των Ασιατών και Καυκάσιων ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης dabrafenib σε Ασιάτες ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dabrafenib σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε νεαρά ζώα έχουν καταδείξει ανεπιθύμητες επιδράσεις του dabrafenib που δεν έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικα ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Τρόπος χορήγησης

Το Tafinlar προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα μαζί με νερό. Δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται και δεν θα πρέπει να αναμιγνύονται με τροφές ή υγρά λόγω της χημικής αστάθειας του dabrafenib.

Συνιστάται η δόση του dabrafenib να λαμβάνεται σε παρόμοια ώρα κάθε ημέρα, αφήνοντας ένα διάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ των δόσεων. Όταν το dabrafenib και το trametinib λαμβάνονται σε συνδυασμό, η ημερήσια δόση του trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα είτε με την πρωινή είτε με την βραδινή δόση του dabrafenib.

Το dabrafenib θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν, ή 2 ώρες μετά από γεύμα.

Σε περίπτωση εμέτου από τον ασθενή μετά τη λήψη του dabrafenib, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και θα πρέπει να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο χορήγησης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib.

block

Αντενδείξεις

SPC-TAFINLAR

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TAFINLAR

expand_more

Όταν το dabrafenib χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την ΠΧΠ του trametinib πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με trametinib, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib.

Εξέταση BRAF V600

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dabrafenib δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου ή NSCLC φυσικού τύπου και, ως εκ τούτου, το dabrafenib δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου ή NSCLC φυσικού τύπου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib σε ασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό του dabrafenib με trametinib οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Ως εκ τούτου, άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό σε αυτόν τον πληθυσμό που έχει προηγουμένως λάβει σε αγωγή με αναστολέα του BRAF. Η αλληλουχία των θεραπειών μετά από εξέλιξη υπό θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF δεν έχει καθιερωθεί.

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν dabrafenib το χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το trametinib.

Δερματικές κακοήθειες

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)

Περιστατικά (cuSCC) (περιλαμβανομένου του κερατοαναθώματος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με dabrafenib μόνο ή σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στις κλινικές μελέτες Φάσης III MEK115306 και MEK116513 σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα, cuSCC εμφανίστηκε στο 10% (22/2111) των ασθενών που έλαβαν dabrafenib ως μονοθεραπεία και στο 18% (63/349) των ασθενών που έλαβαν vemurafenib ως μονοθεραπεία. Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας των ασθενών με μελάνωμα και προχωρημένο NSCLC, cuSCC εμφανίστηκε στο 2% (19/1076) των ασθενών που έλαβαν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ως την πρώτης εμφάνιση του cuSCC στη μελέτη MEK115306 ήταν 223 ημέρες (εύρος 56-510 ημέρες) στο σκέλος της θεραπείας συνδυασμού και 60 ημέρες (εύρος 9-653 ημέρες) στο σκέλος της μονοθεραπείας dabrafenib. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRF115532 (COMBI-AD) στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος, 1% (6/435) των ασθενών που ελάμβαναν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib σε σύγκριση με 1%(5/432) των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν cuSCC. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση cuSCC στο σκέλος συνδυασμού της επικουρικής θεραπείας ήταν περίπου 18 εβδομάδες και 33 εβδομάδες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Συνιστάται η πραγματοποίηση δερματολογικής εξέτασης πριν από την έναρξη της θεραπείας με το dabrafenib, μηνιαίως για όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη θεραπεία για το cuSCC. Η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται για 6 μήνες μετά τη διακοπή του dabrafenib ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Οι περιπτώσεις cuSCC θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με δερματολογική εξαίρεση και η θεραπεία με το dabrafenib ή, εάν λαμβάνεται σε συνδυασμό, με dabrafenib και trametinib θα πρέπει να συνεχίζεται χωρίς καμία προσαρμογή της δόσης. Θα πρέπει να δίδεται στους ασθενείς η οδηγία να ενημερώνουν άμεσα το γιατρό τους επί εμφάνισης νέων βλαβών.

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νέα πρωτοπαθή μελανώματα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που ελάμβαναν dabrafenib. Σε κλινικές μελέτες στο μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα, oι περιπτώσεις αυτές διαπιστώθηκαν εντός των πρώτων 5 μηνών της λήψης dabrafenib ως μονοθεραπεία. Περιστατικά νέου πρωτοπαθούς μελανώματος μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Η παρακολούθηση για δερματικές βλάβες θα πρέπει να γίνεται όπως περιγράφεται και για το cuSCC.

Μη δερματικές κακοήθειες

In vitro πειράματα έχουν δείξει παράδοξη ενεργοποίηση της μεταγωγής σημάτων από την ενεργοποιούμενη από μιτογόνα πρωτεϊνική κινάση (κινάση MAP) σε κύτταρα με BRAF φυσικού τύπου με μεταλλάξεις RAS όταν εκτίθεται σε αναστολείς του BRAF. Αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μη δερματικών κακοηθειών με την έκθεση στο dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) όταν υπάρχουν μεταλλάξεις του RAS. Κακοήθειες που σχετίζονται με το RAS έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες, τόσο μαζί με άλλον αναστολέα του BRAF (χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία και μη δερματικό SCC κεφαλής και τραχήλου) όσο και με τη μονοθεραπεία με το dabrafenib (αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος), αδενοκαρκίνωμα του χοληφόρου πόρου) και το συνδυασμό του dabrafenib με τον αναστολέα του MEK trametinib (ορθοκολικός καρκίνος, καρκίνος του παγκρέατος). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση της κεφαλής και του τραχήλου κατ’ ελάχιστον με οπτική επισκόπηση του στοματικού βλεννογόνου και ψηλάφηση των λεμφαδένων, καθώς και με αξονική τομογραφία (CT) θώρακα/κοιλίας. Στη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, κάτι που ενδέχεται να περιλαμβάνει εξέταση της κεφαλής και του τραχήλου κάθε 3 μήνες και CT θώρακα/κοιλίας κάθε 6 μήνες. Συνιστώνται εξετάσεις του πρωκτού και εξετάσεις της πυέλου πριν από και στο τέλος της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι υπάρχει κλινική ένδειξη. Πλήρες αιμοδιάγραμμα και βιοχημικές εξετάσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Τα οφέλη και ο κίνδυνοι πριν από τη χορήγηση του dabrafenib σε ασθενείς που είχαν στο παρελθόν ή έχουν επί του παρόντος καρκίνο που σχετίζεται με μεταλλάξεις RAS θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib εξαιτίας θετικών στη μετάλλαξη RAS κακοηθειών όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib. Μετά τη διακοπή του dabrafenib, η παρακολούθηση για μη δερματικές δευτεροπαθείς/υποτροπιάζουσες κακοήθειες θα πρέπει να συνεχίζεται για έως 6 μήνες ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Τα παθολογικά ευρήματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές πρακτικές.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, έχουν παρουσιασθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό dabrafenib με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) για επιπλέον πληροφορίες.

Οπτική δυσλειτουργία

Σε κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί οφθαλμολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν ραγοειδίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα και/ή ιρίτιδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με trametinib. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για σημεία και συμπτώματα ως προς την όραση (όπως αλλαγή στην όραση, φωτοφοβία και πόνος του οφθαλμού) ενόσω βρίσκονται υπό θεραπεία. Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, διακόψτε το dabrafenib έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα επαναχορηγείστε το dabrafenib σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib μετά από διάγνωση ραγοειδίτιδας. RPED και RVO μπορεί να παρουσιαστούν με το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib μετά από διάγνωση RVO ή RPED.

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στο 1% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές με μονοθεραπεία dabrafenib, σοβαρά μη λοιμώδη εμπύρετα περιστατικά ταυτοποιήθηκαν οριζόμενα ως πυρετός που συνοδεύεται από σοβαρή ρίγη, αφυδάτωση, υπόταση ή / και οξεία νεφρική ανεπάρκεια προνεφρικής αιτιολογίας σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η έναρξη αυτών των σοβαρών μη λοιμωδών εμπύρετων περιστατικών συνέβαινε χαρακτηριστικά μέσα στον πρώτο μήνα της μονοθεραπείας με dabrafenib. Οι ασθενείς με σοβαρά μη λοιμώδη εμπύρετα περιστατικά ανταποκρίθηκαν καλά σε διακοπή της δόσης και/ή μείωση της δόσης και υποστηρικτική φροντίδα. Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού. Στο σκέλος θεραπείας συνδυασμού της μελέτης MEK115306 σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα πυρεξία αναφέρθηκε στο 57% (119/209) των ασθενών με 7% Βαθμού 3, σε σύγκριση με το σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib με 33% (69/211) των ασθενών να αναφέρουν πυρεξία, το 2% Βαθμού 3. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRF113928 σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC η επίπτωση και η βαρύτητα της πυρεξίας αυξήθηκαν ελαφρά όταν το dabrafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με trametinib (48%, 3% Βαθμού 3) σε σύγκριση με μονοθεραπεία με dabrafenib (39%, 2% Βαθμού 3).. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRF115532 στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος, η επίπτωση και η βαρύτητα της πυρεξίας ήταν υψηλότερες στο σκέλος θεραπείας με dabrafenid σε συνδυασμό με trametinib (67%. 6% Βαθμού 3/4) συγκρινόμενες με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου(15%. <1% Βαθμού 3). Για τους ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib και αναπτύχθηκε πυρεξία, περίπου τα μισά από τα πρώτα περιστατικά πυρεξίας συνέβησαν κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας και περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που παρουσίασαν 3 ή περισσότερα περιστατικά. Η θεραπεία με dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται αν η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥38,5ºC (παρακαλούμε ανατρέξτε στον Πίνακα 2 για καθοδήγηση σχετικά με την τροποποίηση της δόσης). Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης. Το dabrafenib μπορεί να ξαναρχίσει μόλις ο πυρετός υποχωρήσει με κατάλληλη προφύλαξη χρησιμοποιώντας μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή παρακεταμόλη. Η χρήση των από του στόματος κορτικοστεροειδών θα πρέπει να εξετάζεται σε εκείνες τις περιπτώσεις στις οποίες τα αντιπυρετικά είναι ανεπαρκή. Αν ο πυρετός συνδέεται με άλλα σοβαρά σημεία ή συμπτώματα, dabrafenib πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση αφού ο πυρεξία υποχωρήσει και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Δοσολογία). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib μειώνει το LVEF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib για περισσότερες πληροφορίες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια διαπιστώθηκε σε <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dabrafenib και σε ≤ 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib.Οι παρατηρηθείς περιπτώσεις γενικά συσχετίστηκαν με πυρεξία και αφυδάτωση και ανταποκρίθηκαν καλά στην προσωρινή διακοπή της δόσης και στα γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Έχει αναφερθεί κοκκιωματώδης νεφρίτιδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς την κρεατινίνη ορού ενόσω βρίσκονται υπό θεραπεία. Αν η κρεατινίνη αυξάνεται, ενδέχεται να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά το dabrafenib σύμφωνα με την κλινική ένδειξη. Το dabrafenib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (που ορίζεται ως κρεατινίνη >1,5 x ULN) και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή υπό αυτές τις συνθήκες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικά ανεπιθύμητα συμβάντα σε κλινικές μελέτες με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib για περισσότερες πληροφορίες.

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib για περισσότερες πληροφορίες.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίτιδας ή ILD σε κλινικές μελέτες με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) για περισσότερες πληροφορίες. Αν το dabrafenib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib τότε η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχίζεται με την ίδια δόση.

Εξάνθημα

Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα σε περίπου 24% των ασθενών σε κλινικές μελέτες όπου το dabrafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε διακοπή ή μείωση της δόσης. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) για περισσότερες πληροφορίες.

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) για περισσότερες πληροφορίες.

Παγκρεατίτιδα

Παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί σε <1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με trametinib σε κλινικές μελέτες στο μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα και περίπου στο 4% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib στην κλινική μελέτη στον NSCLC. Ένα από τα συμβάντα παρουσιάστηκε την πρώτη ημέρα της χορήγησης dabrafenib σε έναν ασθενή με μεταστατικό μελάνωμα και υποτροπίασε μετά από επαναπρόκληση σε μειωμένη δόση. Στη μελέτη επικουρικής θεραπείας του μελανώματος, η παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σε <1% (1/435) των ασθενών που ελάμβαναν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib και σε κανέναν από τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος θα πρέπει να διερευνάται άμεσα, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της αμυλάσης και της λιπάσης ορού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν ξαναρχίζουν το dabrafenib μετά από ένα επεισόδιο παγκρεατίτιδας.

Θρόμβωση τω εν τω βάθει φλεβών/Πνευμονική εμβολή

Πνευμονική εμβολή ή θρόμβωση εν τω βάθει φλέβας μπορεί να παρουσιαστεί όταν το dabrafenib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, όπως δύσπνοια, πόνο στο στήθος, ή το βραχίονα ή πρήξιμο στα πόδια, θα πρέπει να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή να διακόπτεται μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιστατικά σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCARS), περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens Johnson και της φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με συνδυασμό dabrafenib/trametinib. Πριν από την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά των SCARS, το dabrafenib και το trametinib θα πρέπει να διακόπτονται.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κολίτιδα και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, που συμπεριελάμβαναν θανατηφόρα κατάληξη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib για επιπλέον πληροφορίες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο dabrafenib

Το dabrafenib είναι υπόστρωμα των CYP2C8 και CYP3A4. Οι δυνητικοί επαγωγείς αυτών των ενζύμων θα πρέπει να αποφεύγονται όταν είναι δυνατό καθώς οι παράγοντες αυτοί ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του dabrafenib (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επιδράσεις του dabrafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το dabrafenib είναι επαγωγέας μεταβολικών ενζύμων τα οποία ενδέχεται να οδηγήσουν σε απώλεια της αποτελεσματικότητας πολλών συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παραδείγματα στην Αλληλεπιδράσεις). Μία ανασκόπηση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται (drug utilisation review -DUR) είναι, ως εκ τούτου, σημαντική όταν αρχίζει η θεραπεία με dabrafenib. Η ταυτόχρονη χρήση του dabrafenib με φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν ευαίσθητα υποστρώματα συγκεκριμένων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων (βλ. Αλληλεπιδράσεις) θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται αν δεν είναι εφικτή η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας και η προσαρμογή της δόσης. Η ταυτόχρονη χορήγηση dabrafenib και βαρφαρίνης ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της έκθεσης στη βαρφαρίνη. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση με το Διεθνές Ομαλοποιημένο Κλάσμα (INR) όταν το dabrafenib χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με βαρφαρίνη και κατά τη διακοπή του dabrafenib (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ταυτόχρονη χορήγηση του dabrafenib με διγοξίνη οδηγεί σε μείωση της έκθεσης στη διγοξίνη. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση της διγοξίνης όταν η διγοξίνη (υπόστρωμα ενός μεταφορέα) χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με dabrafenib και κατά τη διακοπή του dabrafenib (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TAFINLAR

expand_more

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο dabrafenib

Το dabrafenib αποτελεί υπόστρωμα των μεταβολικών ενζύμων CYP2C8 και CYP3A4, ενώ οι δραστικοί μεταβολίτες υδροξυ-dabrafenib και απομεθυλο-dabrafenib είναι υποστρώματα του CYP3A4. Για το λόγο αυτό, τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C8 ή του CYP3A4 είναι πιθανό να αυξήσουν ή να μειώσουν, αντίστοιχα, τις συγκεντρώσεις του dabrafenib. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικοί παράγοντες κατά τη χορήγηση του dabrafenib όταν είναι δυνατό. Πρέπει να δίδεται προσοχή αν μαζί με το dabrafenib χορηγούνται ισχυροί αναστολείς (π.χ. κετοκοναζόλη, γεμφιβροζίλη, νεφαζοδόνη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελιθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αταζαναβίρη). Αποφύγετε τη συγχορήγηση του dabrafenib με ισχυρούς επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum)) του CYP2C8 ή του CYP3A4.

Η εφάπαξ χορήγηση 400 mg κετοκοναζόλης ημερησίως (αναστολέας του CYP3A4) σε συνδυασμό με dabrafenib 75 mg δις ημερησίως, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC και της Cmax του dabrafenib κατά 71% και 33% αντίστοιχα. Η συγχορήγηση οδήγησε σε αυξήσεις της AUC του υδροξυ- και απομεθυλο-dabrafenib (αυξήσεις κατά 82% και 68%, αντίστοιχα). Μία μείωση της AUC κατά 16% σημειώθηκε για το καρβοξυ-dabrafenib.

Η δις ημερησίως χορήγηση 600 mg γεμφιβροζίλης (αναστολέας του CYP2C8) σε συνδυασμό με dabrafenib 75 mg δις ημερησίως, είχε ως αποτέλεσμα την κατά 47% αύξηση της AUC του dabrafenib αλλά δεν μετέβαλε την Cmax του dabrafenib. Η γεμφιβροζίλη δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες του dabrafenib (≤13%).

Η χορήγηση της ριφαμπικίνης (ενός επαγωγέα του CYP3A4/CYP2C8) 600 mg άπαξ ημερησίως με dabrafenib 150 mg δις ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση στην Cmax επαναλαμβανόμενης δόσης του dabrafenib (27%) και στην AUC (34%). Δεν παρατηρήθηκε σχετική αλλαγή στην AUC για την hydroxy-dabrafenib. Υπήρξε αύξηση της AUC κατά 73% για την carboxy-dabrafenib και μείωση της AUC κατά 30% για την desmethyl-dabrafenib.

Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων dabrafenib 150 mg δις ημερησίως και του παράγοντα αύξησης του pH rabeprazole 40 mg άπαξ ημερησίως οδήγησε σε αύξηση της AUC κατά 3% και μείωση της Cmax του dabrafenib κατά 12%. Αυτές οι αλλαγές στην AUC και στη Cmax του dabrafenib δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν το pH της ανώτερης γαστρεντερικής οδού (GI) (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές υποδοχέα H2, αντιόξινα) δεν αναμένεται να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib.

Επίδραση του dabrafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το dabrafenib είναι ένας ενζυμικός επαγωγέας και αυξάνει τη σύνθεση ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των CYP3A4, CYP2Cs και CYP2B6 και ενδέχεται να αυξήσει τη σύνθεση των μεταφορέων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα στο πλάσμα και ενδέχεται να επηρεάσει μερικά μεταφερόμενα φαρμακευτικά προϊόντα. Η ελάττωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια ή ελάττωση της κλινικής επίδρασης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Υπάρχει, επίσης, κίνδυνος αυξημένου σχηματισμού δραστικών μεταβολιτών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Στα ένζυμα που ενδέχεται να επαχθούν περιλαμβάνονται το CYP3A στο ήπαρ και στο έντερο, το CYP2B6, το CYP2C8, το CYP2C9, το CYP2C19 και τα UGT (ένζυμα σύζευξης γλυκουρονιδίων). Η πρωτεΐνη μεταφοράς Pgp ενδέχεται, επίσης, να επαχθεί όπως και άλλοι μεταφορείς, π.χ. οι MRP-2. Η επαγωγή των OATP1B1/1B3 και BCRP δεν είναι πιθανή σύμφωνα με παρατηρήσεις από μια κλινική μελέτη με ροσουβαστατίνη.

In vitro, το dabrafenib επήγαγε δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των CYP2B6 και CYP3A4. Σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η Cmax και η AUC της χορηγούμενης από του στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) μειώθηκαν κατά 47% και 65% αντίστοιχα με τη συγχορήγηση της επαναληπτικής δόσης του dabrafenib.

Η δις ημερησίως χορήγηση 150 mg dabrafenib και βαρφαρίνης είχε ως αποτέλεσμα την κατά 37% και 33% μείωση της AUC της S- και R- βαρφαρίνης αντίστοιχα. Η Cmax της S- και R-βαρφαρίνης αυξήθηκε κατά 18% και 19%. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Αναμένονται αλληλεπιδράσεις με πολλά φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται μέσω του μεταβολισμού ή της ενεργού μεταφοράς. Αν η θεραπευτική τους δράση έχει μεγάλη σημασία για τον ασθενή και οι προσαρμογές της δόσης δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν εύκολα με βάση την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Υπάρχει η υποψία ότι ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης μετά από χορήγηση παρακεταμόλης είναι υψηλότερος σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα με επαγωγείς ενζύμων.

Ο αριθμός των φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζονται αναμένεται να είναι μεγάλος. Στις ομάδες των φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να επηρεαστούν συμπεριλαμβάνονται ενδεικτικά:

Αναλγητικά (π.χ. φαιντανύλη, μεθαδόνη)
Αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, δοξυκυκλίνη)
Αντικαρκινικοί παράγοντες (π.χ. καμπαζιταξέλη)
Αντιπηκτικά (π.χ. ασενοκουμαρόλη, βαρφαρίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις))
Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, βαλπροϊκό οξύ)
Αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη)
Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. διλτιαζέμη, φελοδιπίνη, νικαρδιπίνη, νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη)
Καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγοξίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις))
Κορτικοστεροειδή (π.χ. δεξαμεθαζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη)
Αντιιικά HIV (π.χ. αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, φοσαμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, σακιναβίρη, τιπραναβίρη)
Ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. Κύηση και γαλουχία)
Υπνωτικά (π.χ. διαζεπάμη, μιδαζολάμη, ζολπιδέμη)
Ανοσοκατασταλτικά (π.χ. κυκλοσπορίνη, tacrolimus, sirolimus)
Στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη)

Η έναρξη της επαγωγής είναι πιθανό να συμβεί 3 ημέρες μετά την επαναληπτική χορήγηση του dabrafenib. Με τη διακοπή του dabrafenib η υποχώρηση της επαγωγής είναι σταδιακή, οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων που είναι ευαίσθητα στα CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19, της UDP γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) και των υποστρωμάτων των μεταφορέων (π.χ. Pgp ή MRP-2) ενδέχεται να αυξηθούν και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τοξικότητα, ενώ η δόση αυτών των παραγόντων μπορεί να χρειαστεί να ρυθμιστεί.

In vitro, το dabrafenib είναι ένας μηχανιστικός αναστολέας του CYP3A4. Για αυτό, ενδέχεται να παρατηρηθεί παροδική αναστολή του CYP3A4 κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας.

Επιδράσεις του dabrafenib στα συστήματα μεταφοράς ουσιών

Το dabrafenib είναι ένας in vitro αναστολέας του ανθρώπινου πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 και BCRP. Μετά από συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα των OATP1B1, OATP1B3 και BCRP) με επαναλαμβανόμενη δόση dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε 16 ασθενείς η Cmax της ροσουβαστατίνης αυξήθηκε κατά 2,6 φορές ενώ η AUC άλλαξε μόνο ελάχιστα (αύξηση 7%). Η αυξημένη Cmax της ροσουβαστατίνης δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία.

Συνδυασμός με trametinib

Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενης δόσης trametinib 2 mg άπαξ ημερησίως και dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως δεν κατέληξε σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στη Cmax και την AUC του trametinib ή του dabrafenib με αυξήσεις 16 και 23% στην Cmax και AUC του dabrafenib αντίστοιχα. Υπολογίσθηκε κατ’ εκτίμηση χρησιμοποιώντας μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μία μικρή μείωση στην βιοδιαθεσιμότητα του trametinib, που αντιστοιχεί σε μείωση του AUC κατά 12%, όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, ένα επαγωγέα του CYP3A4.

Όταν το dabrafenib χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib ανατρέξτε στην καθοδήγηση για τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που βρίσκονται στις παραγράφους 4.4 και 4.5 των ΠΧΠ των dabrafenib και trametinib.

Επίδραση της τροφής στο dabrafenib

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το dabrafenib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα λόγω της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση του dabrafenib (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενηλίκους.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TAFINLAR

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με dabrafenib βασίζεται στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας από πέντε κλινικές μελέτες, τις BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, και BRF112680, που περιελάμβαναν 578 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥15%) που αναφέρθηκαν για το dabrafenib ήταν υπερκεράτωση, κεφαλαλγία, πυρεξία, αρθραλγία, κόπωση, ναυτία, θήλωμα, αλωπεκία, εξάνθημα και έμετος.

Η ασφάλεια του dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας 1076 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600, μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 μετά από πλήρη εξαίρεση (επικουρική θεραπεία) και προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib 2 mg ημερησίως. Από αυτούς τους ασθενείς οι 559 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σε δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, τις MEK115306 (COMBI-d) και MEK116513 (COMBI-v), 435 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 μετά από πλήρη εξαίρεση σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ την BRF115532 (COMBI-AD) και 82 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 NSCLC σε μία μη-τυχαιοποιημένη, πολλαπλών κοορτών μελέτη Φάσης ΙΙ BRF113928 (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥20%) για το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib ήταν: πυρεξία, κόπωση, ναυτία, ρίγη, πονοκέφαλος, διάρροια, έμετος, αρθραλγία και εξάνθημα.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA κατά σειρά συχνότητας, σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας της μονοθεραπείας με dabrafenib (n=578)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Καλοήθη, κακοήγη και μη προσδιορισμένα νεοπλάσματα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Πολύ συχνή	Θήλωμα
	Όχι συχνή	Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο, Σμηγματορροϊκή κεράτωση, Ακροχορδώνας (δερματικά οζίδια), Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνή	Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνή	Μειωμένη όρεξη, Υποφωσφαταιμία
	Συχνή	Υπεργλυκαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνή	Κεφαλαλγία
Οφθαλμικές διαταραχές	Όχι συχνή	Ραγοειδίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνή	Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνή	Ναυτία, Έμετος, Διάρροια, Δυσκοιλιότητα
	Όχι συχνή	Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού	Πολύ συχνή	Υπερκεράτωση, Αλωπεκία, Εξάνθημα
	Συχνή	Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Ξηροδερμία, Κνησμός
	Όχι συχνή	Ακτινική κεράτωση, Βλάβη δέρματος, Ερύθημα, Φωτοευαισθησία, Υποδερματίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνή	Αρθραλγία, Μυαλγία, Άλγος στα άνω και κάτω άκρα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Όχι συχνή	Νεφρική ανεπάρκεια, Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Νεφρίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνή	Πυρεξία, Κόπωση, Ρίγη
	Συχνή	Εξασθένιση, Γριπώδης συνδρομή

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib (n=1076)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Ρινοφαρυγγίτιδα, Ουρολοίμωξη
	Συχνές	Κυτταρίτιδα, Θυλακίτιδα, Παρονυχία, Εξάνθημα φλυκταινώδες
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Συχνές	Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, Θήλωμα, Σμηγματορροϊκή κεράτωση
	Όχι συχνές	Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα, Ακροχορδώνες (εκκρεμή)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Ουδετεροπενία, Αναιμία, Θρομβοπενία, Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές	Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη, Υποφωσφοραιμία
	Συχνές	Αφυδάτωση, Υπονατριαιμία, Υπεργλυκαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
	Συχνές	Ζάλη
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές	Όραση θαμπή, Δυσλειτουργία της όρασης
	Όχι συχνές	Ραγοειδίτιδα, Αγγειακή διαταραχή του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Περικογχικό οίδημα
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Κλάσμα εξώθησης μειωμένο, Βραδυκαρδία
	Όχι συχνές	Μυοκαρδίτιδα
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Αιμορραγία
	Όχι συχνές	Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές	Βήχας
	Συχνές	Δύσπνοια
	Όχι συχνές	Πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κοιλιακό άλγος, Δυσκοιλιότητα, Διάρροια, Ναυτία, Έμετος
	Συχνές	Ξηροστομία, Στοματίτιδα
	Όχι συχνές	Παγκρεατίτιδα, Κολίτιδα
	Σπάνιες	Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού	Πολύ συχνές	Ξηροδερμία, Κνησμός, Εξάνθημα, Ερύθημα, Υπερκεράτωση, Αλωπεκία
	Συχνές	Ακτινική κεράτωση, Νυκτερινοί ιδρώτες, Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Βλάβη δέρματος, Υπεριδρωσία, Υποδερματίτιδα, Ρωγμές δέρματος, Φωτοευαισθησία
	Όχι συχνές	Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
	Σπάνιες	Σύνδρομο Stevens-Johnson
	Μη γνωστές	Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα, Αποφολιδωτική δερματίτιδα γενικευμένη
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Αρθραλγία, Μυαλγία, Άλγος των άκρων, Μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Όχι συχνές	Νεφρική ανεπάρκεια, Νεφρίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση, Ρίγη, Εξασθένιση, Οίδημα περιφερικό, Πυρεξία
	Συχνές	Γριππώδης συνδρομή, Φλεγμονή βλεννογόνου
	Όχι συχνές	Οίδημα προσώπου
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
	Συχνές	Αλκαλική φωσφατάση αίματος οστική αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη

α Το προφίλ ασφάλειας από την MEK116513 είναι παρόμοιο με αυτό της ΜΑΚ115306 με τις ακόλουθες εξαιρέσεις:

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν υψηλότερη κατηγορία συχνότητας σε σύγκριση με την ΜΕΚ115306: μυϊκοί σπασμοί (πολύ συχνές), νεφρική ανεπάρκεια και λεμφοίδημα (συχνές), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (όχι συχνές).
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στην ΜΕΚ116513 αλλά όχι στην ΜΕΚ115306: καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, διάμεση πνευμονοπάθεια (όχι συχνές).
Η παρακάτω ανεπιθύμητη ενέργεια εμφανίστηκε στην ΜΕΚ116513 και την BRF115532 αλλά όχι στην ΜΕΚ115306 και BRF113928: ραβδομυόλυση (όχι συχνή)

β Δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (cu SCC): SCC. SCC του δέρματος, SCC in situ (νόσος του Bowen) και κερατοακάνθωμα

γ Θήλωμα, θήλωμα του δέρματος

δ Κακόηθες μελάνωμα, μεταστατικό κακόηθες μελάνωμα, και επιπολής εξαπλούμενο μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ

ε Περιλαμβάνει την υπερευαισθησία στο φάρμακο

στ Αιμορραγία από διάφορες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης και της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και μοιραίας αιμορραγίας

ζ Άλγος άνω κοιλίας και άλγος κάτω κοιλίας

η Ερύθημα, γενικευμένο ερύθημα

θ Μυικοί σπασμοί, μυοσκελετική δυσκαμψία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο

Για τη μονοθεραπεία με dabrafenib, καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) παρουσιάστηκε στο 10% των ασθενών, με περίπου 70% των περιστατικών να εμφανίζονται εντός των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας (διάμεσος χρόνος 8 εβδομάδες). Στον ενιαίο πληθυσμό ασφαλείας για το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib, 2% των ασθενών εμφάνισαν cuSCC, με περιστατικά να προκύπτουν αργότερα (διάμεσος χρόνος 18-31 εβδομάδων). Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία χωρίς τροποποίηση της δόσης.

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νέα πρωτοπαθή μελανώματα έχουν αναφερθεί με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με trametinib. Αντιμετωπίστηκαν με εξαίρεση και δεν απαίτησαν τροποποίηση της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν αναφέρθηκαν νέα πρωτοπαθή μελανώματα από τη μελέτη Φάσης ΙΙ για τον NSCLC.

Μη δερματική κακοήθεια

Η ενεργοποίηση της μεταγωγής σημάτων από τη MAP κινάση σε κύτταρα BRAF φυσικού τύπου που εκτίθενται σε αναστολείς του BRAF ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μη δερματικών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μεταλλάξεις RAS (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αναφέρθηκαν σε 1% (6/586) των ασθενών υπό μονοθεραπεία με dabrafenib και <1% (8/1076) των ασθενών με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, έχουν παρουσιασθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib.

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Μειωμένο LVEF έχει αναφερθεί στο 6% (65/1076) των ασθενών στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες. Το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib.

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με trametinib. Η συχνότητα και η σοβαρότητα αυξάνονται με τη συνδυασμένη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στο 1% των ασθενών με μονοθεραπεία dabrafenib, ταυτοποιήθηκαν σοβαρά μη λοιμώδη εμπύρετα περιστατικά (πυρετός με ρίγη, αφυδάτωση, υπόταση ή/και οξεία νεφρική ανεπάρκεια προνεφρικής αιτιολογίας). Ανταποκρίθηκαν σε διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατικά Συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες συμβάντα με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib.

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αρθραλγία

Αρθραλγία αναφέρθηκε πολύ συχνά (περίπου 25%) τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό, κυρίως Βαθμού 1 και 2.

Υποφωσφαταιμία

Υποφωσφαταιμία αναφέρθηκε συχνά (μονοθεραπεία 7%, συνδυασμός 4%). Σχεδόν τα μισά επεισόδια με μονοθεραπεία (4%) και 1% με συνδυασμό ήταν Βαθμού 3.

Παγκρεατίτιδα

Παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί με dabrafenib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό. Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος πρέπει να διερευνάται άμεσα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά από επεισόδιο παγκρεατίτιδας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική ανεπάρκεια λόγω προνεφρικής αζωθαιμίας ή κοκκιοματώδους νεφρίτιδας ήταν σπάνια. Να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη μονοθεραπεία (N=578), 22% ήταν ≥65 ετών. Περισσότεροι ασθενείς ≥65 ετών είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις δόσης (22% έναντι 12%), προσωρινή διακοπή (39% έναντι 27%) ή σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (41% έναντι 22%) σε σύγκριση με νεότερους. Στον συνδυασμό (n=1076), 265 ασθενείς (25%) ήταν ≥65 ετών. Οι ασθενείς ≥65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν σοβαρές ΑΕ, ΑΕ που οδηγούν σε μόνιμη διακοπή, μείωση δόσης και διακοπή δόσης.

Dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς συνάδει με το συνολικό προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TAFINLAR

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά από τη διακοπή του dabrafenib και 16 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του trametinib όταν χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib. Το dabrafenib ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των από του στόματος ή κάθε συστημικής οδού ορμονικών αντισυλληπτικών και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία εναλλακτική μέθοδος αντισύλληψης, όπως μια μέθοδος φραγμού (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του dabrafenib σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα και τοξικότητα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, που συμπεριλαμβάνει τερατογόνες επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το dabrafenib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Αν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει το dabrafenib, θα πρέπει να ενημερωθεί για την πιθανότητα βλάβης στο έμβρυο. Παρακαλούμε δείτε την ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία) όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το dabrafenib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν. Θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή το dabrafenib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το dabrafenib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib. Το dabrafenib μπορεί να διαταράξει την ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα καθώς έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία) όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TAFINLAR

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE23

Μηχανισμός δράσης

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Μεταλλάξεις BRAF έχουν διαπιστωθεί σε υψηλή συχνότητα σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου περίπου του 50% του μελανώματος. Η μετάλλαξη του BRAF που έχει παρατηρηθεί συχνότερα είναι η V600E που αποτελεί περίπου το 90% των μεταλλάξεων BRAF που παρατηρούνται στο μελάνωμα. Προκλινικά δεδομένα που προέκυψαν σε βιοχημικές δοκιμασίες έδειξαν ότι το dabrafenib αναστέλλει τις κινάσες BRAF με ενεργοποιούσες μεταλλάξεις στο κωδώνιο 600 (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Ανασταλτική δραστηριότητα του dabrafenib έναντι των κινασών RAF

Κινάση	Ανασταλτική συγκέντρωση 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Το dabrafenib επέδειξε καταστολή ενός καθοδικού φαρμακοδυναμικού βιοδείκτη (φωσφορυλιωμένη ERK) και ανέστειλε την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600, in vitro και σε ζωικά μοντέλα. Σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, η χορήγηση του dabrafenib είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της φωσφορυλιωμένης ERK στον όγκο σε σχέση με την αρχική τιμή αναφοράς.

Συνδυασμός με trametinib

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτή την οδό, τις ΜΕΚ και RAF και για το λόγο αυτό ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή της οδού. Ο συνδυασμός dabrafenib με trametinib επέδειξε αντικαρκινική δράση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος θετικού στη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερήσεις in vivo στην εμφάνιση αντίστασης σε αλλομασχέυματα μελανόματος θετικά σε μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του dabrafenib ή του συνδυασμού με dabrafenib, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση του νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας. Στις κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ, η προκαταρκτική αξιολόγηση για την καταλληλότητα απαιτούσε κεντρικό έλεγχο για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση μίας δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF που πραγματοποιείτο στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία δοκιμασία αποκλειστικά ερευνητικής χρήσης (IUO). Η IUO είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από μονιμοποιημένο σε φορμόλη, εγκλεισμένο σε παραφίνη (FFPE) νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφοροποίηση μεταξύ των μεταλλάξεων V600E και V600K. Μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη. Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% της ακολουθίας V600E και V600K σε ένα πλαίσιο ακολουθίας φυσικού τύπου με τη χρήση DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα

Dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνιστώμενης δόσης του trametinib (2 mg άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με dabrafenib (150 mg δύο φορές ημερησίως) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 μελετήθηκε σε δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ και σε μία υποστηρικτική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ.

MEK115306 (COMBI d) Η μελέτη MEK115306 ήταν μία Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού dabrafenib και trametinib έναντι dabrafenib και εικονικού φαρμάκου στην 1η γραμμή θεραπεία για άτομα με μη εξαιρέσιμο (Σταδίου IIIC) ή μεταστατικό (Σταδίου IV) θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E/K δερματικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο τη συνολική επιβίωση (OS). Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K). Τυχαιοποιήθηκε ένα σύνολο 423 ασθενών σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβει είτε συνδυασμό (N=211) είτε dabrafenib (N=212). Τα περισσότερα άτομα ήταν Καυκάσιοι (>99%) και άρρενες (53%), με διάμεση ηλικία 56 ετών (το 28% ήταν ≥65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IVM1c (67%). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ULN (65%), κατάσταση λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (72%), και σπλαχνική νόσο (73%) κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε μετάλλαξη BRAF V600E (85%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 7 μήνες μεγαλύτερη από τη μονοθεραπεία με dabrafenib (25,8 μήνες έναντι 18,7 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 32% για το συνδυασμό έναντι 27% για τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 6, Εικόνα 1). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 1). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 40% (95% CI: 31,2, 48,4) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 33% (95% CI: 25,0, 41,0) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 8,4, 26,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 14% (95% CI: 6,8, 23,1) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Ανάλυση OS (αποκοπή δεδομένων 12-Ιαν-2015)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)
Αριθμός ασθενών Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	99 (47)	123 (58)
Εκτιμήσεις OS (months) Διάμεση (95% CI)	25,1 (19,2, NR)	18,7 (15,2, 23.7)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,71 (0,55, 0.92)
Τιμή p	0,011
Εκτίμηση συνολικής επιβίωσης,% (95% CI) Σε 1 χρόνο	74 (66,8, 79,0)	68 (60,8, 73,5)
Σε 2 χρόνια	52 (44,7, 58,6)	42 (35,4, 48,9)
Σε 3 χρόνια	43 (36,2, 50,1)	31 (25,1, 37,9)
Σε 4 χρόνια	35 (28,2, 41,8)	29 (22,7, 35,2)
Σε 5 χρόνια	32 (25,1, 38,3)	27 (20,7, 33,0)
NR = Δεν επετεύχθει, NA = Δεν εφαρμόζεται

Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 10-Δεκ-2018)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)
Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	135 (64)	151 (71)
Διάμεση (95% CI)	25,8 (19,2, 38.2)	18,7 (15,2, 23,1)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,80 (0,63, 1,01)
Τιμή p	NA

Εικόνα 1: Καμπύλες συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier για τη μελέτη MEK115306 (Πληθυσμός ITT)

Οι βελτιώσεις για το κύριο καταληκτικό σημείο της PFS διατηρήθηκαν σε χρονικό διάστημα 5 ετών στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και επίσης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Καταληκτικό σημείο	Κύρια ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 26 Αυγούστου 2013) Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)	Επικαιροποιημένη ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 12 Ιανουαρίου 2015) Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)	5ετής ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 10 Δεκεμβρίου 2018) Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)
PFS a Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	9,3 (7,7, 11,1)	8,8 (5,9, 10,9)	11,0 (8,0, 13.9)	8,8 (5.9, 9.3)	10,2 (8,1, 12,8)	8,8 (5,9, 9,3)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,75 (0,57, 0.99)		0,67 (0,53, 0,84)		0,73 (0,59, 0,91)
Τιμή P	0,035		<0,001		NA
ORR b % (95% CI)	67 (59,9, 73,0)	51 (44,5, 58,4)	69 (61,8,74,8)	53 (46,3, 60,2)	69 (62,5, 75,4)	54 (46,8, 60,6)
Διαφορά ORR (95% CI)	15e (5,9, 24,5)		15e (6,0, 24,5)		NA
Τιμή P	0,0015		0,0014f		NA
Διάμεση DoR c (μήνες) (95% CI)	9,2d (7,4, NR)	10,2d (7,5, NR)	12,9 (9,4,19,5)	10,6 (9.1, 13.8)	12.9 (9.3, 18.4)	10.2 (8.3, 13.8)
a - Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (εκτίμηση ερευνητή)
b - Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης=Πλήρης ανταπόκριση + Μερική ανταπόκριση
c - Διάρκεια της ανταπόκρισης
d - Στο χρονικό σημείο αναφοράς, η πλειοψηφία (≥59%) των εκτιμώμενων από τον ερευνητή απαντήσεων βρίσκονταν ακόμα σε εξέλιξη
e- Η διαφορά στο ORR υπολογίστηκε βάσει μη στρογγυλοποιημένου αποτελέσματος ORR
f - Η επικαιροποιημένη ανάλυση δεν ήταν προσχεδιασμένη και η τιμη p δεν είναι προσαρμοσμένη για πολλαπλούς ελέγχους
NR = Δεν επιτεύχθηκε
NA=Δεν εφαρμόζεται

MEK116513 (COMBI-v) Η μελέτη MEK116513 ήταν μία 2-σκελών, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ σύγκρισης της συνδυαστικής θεραπείας dabrafenib και trametinib με μονοθεραπεία με vemurafenib στο θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η OS με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο την PFS. Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K). Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 704 άτομα σε αναλογία 1:1 είτε σε συνδυασμό είτε σε vemurafenib. Τα περισσότερα άτομα ήταν Καυκάσιοι (>96%) και άρρενες (55%), με διάμεση ηλικία 55 ετών (το 24% ήταν ≥65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IV M1c (61% συνολικά). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ULN (67%), κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (70%), και σπλαχνική νόσο (78%) κατά την αρχική εκτίμηση. Συνολικά, το 54% των ατόμων είχε <3 εστίες νόσου κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E μελάνωμα (89%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 8 μήνες μεγαλύτερη από τη διάμεση OS για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (26,0 μήνες έναντι 17, 8 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 36% για το συνδυασμό έναντι 23% για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (Πίνακας 8, Εικόνα 2). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 2). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 46% (95% CI: 38,8, 52,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 28% (95% CI: 22,5, 34,6) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 9,3, 23,3) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 10% (95% CI: 5,1, 17,4) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK116513 (COMBI-v)

Ανάλυση OS (αποκοπή δεδομένων: 13-Mar-2015)	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)	Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 08-Oct-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
Αριθμός ασθενών Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Εκτιμήσεις OS (μήνες) Διάμεση (95% CI)	25,6 (22,6, NR)	18,0 (15,6, 20,7)	26,0 (22,1, 33,8)	17,8 (15,6, 20,7)
Προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου (95% CI)	0,66 (0,53, 0,81)		0,70 (0,58, 0,84)
Τιμή p	<0,001		NA
Εκτίμηση συνολικής επιβίωσης,% (95% CI) Σε 1 χρόνο	72 (67, 77)	65 (59, 70)
Σε 2 χρόνια	53 (47,1, 57,8)	39 (33,8, 44,5)
Σε 3 χρόνια	44 (38,8, 49,4)	31 (25,9, 36,2)
Σε 4 χρόνια	39 (33,4, 44,0)	26 (21,3, 31,0)
Σε 5 χρόνια	36 (30,5, 40,9)	23 (18,1, 27,4)
NR = Δεν επιτεύχθηκε, NA = Δεν εφαρμόζεται

Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier για την συνολική επιβίωση για τη μελέτη MEK116513

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TAFINLAR

expand_more

Απορρόφηση

Το dabrafenib απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα 2 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου dabrafenib είναι 95% (90% CI: 81, 110%). Η έκθεση στο dabrafenib (Cmax και AUC) αυξήθηκε με αναλογικό προς τη δόση τρόπο μεταξύ 12 και 300 mg μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης αλλά η αύξηση ήταν λιγότερη από αναλογική προς τη δόση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Μία ελάττωση στην έκθεση παρατηρήθηκε με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, πιθανώς λόγω της επαγωγής του ιδίου μεταβολισμού. Οι λόγοι μέσης συσσώρευσης AUC Ημέρα 18/Ημέρα 1 ήταν 0,73. Μετά από χορήγηση 150 mg δύο φορές την ημέρα, η γεωμετρική μέση Cmax, AUC(0-τ) και η συγκέντρωση πριν από τη χορήγηση (Cτ) ήταν 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml και 26 ng/ml αντίστοιχα.

Η χορήγηση του dabrafenib μαζί με τροφή ελάττωσε τη βιοδιαθεσιμότητα (η Cmax και η AUC μειώθηκαν κατά 51% και 31% αντίστοιχα) και καθυστέρησε την απορρόφηση των καψακίων του dabrafenib σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.

Κατανομή

Το dabrafenib συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και είναι κατά 99,7% συνδεδεμένο. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια μικροδοσολογική χορήγηση είναι 46 L.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του dabrafenib διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς σχηματισμό υδροξυ-dabrafenib, το οποίο οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 προς σχηματισμό καρβοξυ-dabrafenib. Το καρβοξυ-dabrafenib μπορεί να αποκαρβοξυλιωθεί μέσω μία μη ενζυμικής διαδικασίας προς σχηματισμό απομεθυλο-dabrafenib. Το καρβοξυ-dabrafenib απεκκρίνεται στη χολή και στα ούρα. Το απομεθυλο-dabrafenib μπορεί, επίσης, να σχηματιστεί στο έντερο και να επαναπορροφηθεί. Το απομεθυλο-dabrafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε οξειδωτικούς μεταβολίτες. Η τελική ημίσεια ζωή του υδροξυ-dabrafenib είναι παράλληλη με εκείνη της μητρικής ουσίας με ημίσεια ζωή 10 ωρών ενώ ο καρβοξυ- και ο απομεθυλο-μεταβολίτης παρουσίασαν μεγαλύτερες ημίσειες ζωές (21-22 ώρες). Οι μέσες αναλογίες AUC μεταβολίτη προς μητρική ουσία μετά από χορήγηση επαναληπτικής δόσης ήταν 0,9, 11 και 0,7 για το υδροξυ-, καρβοξυ- και απομεθυλο-dabrafenib αντίστοιχα. Με βάση την έκθεση, τη σχετική δραστικότητα και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες, τόσο το υδροξυ- όσο και το απομεθυλο-dabrafenib είναι πιθανό να συμβάλλουν στην κλινική δραστικότητα του dabrafenib, ενώ η δραστικότητα του καρβοξυ-dabrafenib δεν είναι πιθανό να είναι σημαντική.

Αξιολόγηση in vitro του δυναμικού αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου

Το dabrafenib είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp) και του ανθρώπινου BCRP in vitro. Ωστόσο, οι μεταφορείς αυτοί έχουν ελάχιστη επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και απέκκριση του dabrafenib και ο κίνδυνος για κλινικά σχετικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της Pgp ή του BCRP είναι χαμηλός. Ούτε το dabrafenib ούτε οι 3 κύριοι μεταβολίτες βρέθηκε να είναι αναστολείς της Pgp in vitro.

Παρόλο που το dabrafenib και οι μεταβολίτες του, hydroxy-dabrafenib, carboxy-dabrafenib και desmethyl-dabrafenib, είναι αναστολείς των ανθρώπινων πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OAT) 1 και OAT3 in vitro, και το dabrafenib και ο απομεθυλιωμένος μεταβολίτης του βρέθηκαν να είναι in vitro αναστολείς του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) ο κίνδυνος φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε αυτούς τους μεταφορείς είναι ελάχιστος με βάση την κλινική έκθεση στο dabrafenib και τους μεταβολίτες του.

Αποβολή

Η τελική ημίσεια ζωή του dabrafenib μετά από ενδοφλέβια απλή μικροδοσολογική χορήγηση είναι 2,6 ώρες. Η τελική ημίσεια ζωή του dabrafenib μετά από μία απλή από του στόματος δόση είναι 8 ώρες λόγω της περιορισμένης από την απορρόφηση απέκκρισης μετά από χορήγηση από του στόματος (φαρμακοκινητική flip-flop). Η IV κάθαρση πλάσματος είναι 12 l/hr.

Μετά από χορήγηση μίας δόσης από του στόματος, η κύρια οδός απέκκρισης του dabrafenib είναι ο μεταβολισμός, που διαμεσολαβείται από τα CYP3A4 και CYP2C8. Το υλικό που σχετίζεται με το dabrafenib αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα, με το 71% της από του στόματος δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και το 23% της δόσης στα ούρα μόνο με τη μορφή μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η ελαφρά αυξημένη χολερυθρίνη και/ή τα ελαφρά αυξημένα επίπεδα της AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) δεν επηρεάζουν σημαντικά την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Επιπλέον, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία όπως προσδιορίζεται από τη χολερυθρίνη και την AST δεν είχε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του dabrafenib στο πλάσμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του dabrafenib και των μεταβολιτών του, η χορήγηση του dabrafenib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προτείνει ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Παρότι τα δεδομένα για τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα, τα δεδομένα αυτά δεν υποδηλώνουν καμία κλινικά σημαντική επίδραση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του dabrafenib. Η ηλικία άνω των 75 ετών ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του καρβοξυ- και του απομεθυλο-dabrafenib με 40% μεγαλύτερη έκθεση σε άτομα ηλικίας ≥75 ετών, σε σχέση με άτομα ηλικίας <75 ετών.

Σωματικό βάρος και φύλο

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο και το σωματικό βάρος βρέθηκε να επηρεάζουν την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Το βάρος, επίσης, επέδρασε στην από του στόματος κατανομή όγκου και στην κατανεμημένη κάθαρση. Αυτές οι φαρμακοκινητικές διαφορές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Φυλή

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του dabrafenib μεταξύ των Ασιατών και Καυκάσιων ασθενών. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να αξιολογηθεί η πιθανή επίδραση άλλων φυλών στην φαρμακοκινητική του dabrafenib.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του dabrafenib σε παιδιατρικούς ασθενείς.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το Dabrafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που χρησιμοποιείται κυρίως για τη στόχευση της μετάλλαξης BRAF V600E σε διάφορους τύπους καρκίνου. Αν και το dabrafenib και η [trametinib] αναστέλλουν την οδό RAS/RAF/MEK/ERK, αναστέλλουν διαφορετικούς εκτελεστές της οδού, αυξάνοντας έτσι το ποσοστό απόκρισης και μετριάζοντας την αντίσταση χωρίς αθροιστική τοξικότητα. Η έγκριση για μελάνωμα για χρήση με [trametinib] βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης COMBI-AD, μιας μελέτης Φάσης ΙΙΙ σε 870 ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III με μετάλλαξη BRAF V600E/K, οι οποίοι έλαβαν dabrafenib + trametinib μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις συνδυασμού dabrafenib (150 mg BID) + trametinib (2 mg QD) (n = 438) ή αντίστοιχα εικονικά φάρμακα (n = 432). Μετά από διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών, επιτεύχθηκε η πρωταρχική έκβαση επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS).

Στην περίπτωση του καρκίνου του θυρεοειδούς, το Dabrafenib μαζί με την Trametinib είναι το πρώτο σχήμα που αποδείχθηκε ότι έχει ισχυρή κλινική δράση στον αναπλαστικό καρκίνο του θυρεοειδούς με μετάλλαξη BRAF V600E και είναι καλά ανεκτό. Αυτά τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν μια σημαντική θεραπευτική πρόοδο για αυτή τη νόσο ορφανή.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το Dabrafenib είναι ένας ανταγωνιστικός και επιλεκτικός αναστολέας BRAF μέσω σύνδεσης με την ATP του θύλακα. Αν και το dabrafenib μπορεί να αναστείλει τον άγριου τύπου BRAF, έχει υψηλότερη συγγένεια για μεταλλαγμένες μορφές BRAF, συμπεριλαμβανομένων των BRAF V600E, BRAF V600K και BRAF V600D. Η BRAF είναι μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης και εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της οδού RAS/RAF/MEK/ERK ή MAPK, μια οδός που εμπλέκεται στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αναστολή της απόπτωσης. Επομένως, η συνταγματικά ενεργή μετάλλαξη της BRAF, όπως η BRAF V600E, παρατηρείται συχνά σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκίνου του πνεύμονα και του καρκίνου του παχέος εντέρου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Tmax) είναι 2 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib από το στόμα είναι 95%.

Μετά από μία εφάπαξ δόση, η έκθεση στο dabrafenib (Cmax και AUC) αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση σε όλο το εύρος δόσεων από 12 mg έως 300 mg, αλλά η αύξηση ήταν μικρότερη από την ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα 150 mg, ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 0,73 και η διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV%) της AUC σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 38%.

Η απέκκριση μέσω κοπράνων είναι η κύρια οδός αποβολής, αντιπροσωπεύοντας το 71% της ραδιενεργής δόσης, ενώ η απέκκριση μέσω ούρων αντιπροσώπευε το 23% της συνολικής ραδιενέργειας μόνο ως μεταβολίτες.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vc/F) είναι 70,3 L.

Η κατανομή στον εγκέφαλο είναι περιορισμένη, καθώς το dabrafenib είναι υπόστρωμα και υφίσταται εκροή μέσω P-glycoprotein και breast cancer resistance protein.

Η κάθαρση του dabrafenib είναι 17,0 L/h μετά από εφάπαξ δόση και 34,4 L/h μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης δύο φορές την ημέρα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το Dabrafenib συνδέεται κατά 99,7% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός του dabrafenib μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4, σχηματίζοντας υδροξυ-dabrafenib. Το υδροξυ-dabrafenib οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 σχηματίζοντας καρβοξυ-dabrafenib και στη συνέχεια απεκκρίνεται στη χολή και τα ούρα. Το καρβοξυ-dabrafenib αποκαρβοξυλιώνεται σχηματίζοντας δεσμεθυλ-dabrafenib· το δεσμεθυλ-dabrafenib μπορεί να επαν-απορροφηθεί από το έντερο. Το δεσμεθυλ-dabrafenib μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4 σε οξειδωτικούς μεταβολίτες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής του dabrafenib είναι 8 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του υδροξυ-dabrafenib (10 ώρες) παρακολουθεί αυτόν του dabrafenib, ενώ οι μεταβολίτες καρβοξυ- και δεσμεθυλ-dabrafenib εμφανίζουν μεγαλύτερους χρόνους ημιζωής (21 έως 22 ώρες).

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

QGP4HA4G1B

DABRAFENIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού

Το Dabrafenib είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του dabrafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1, και Αναστολέας Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3, και Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού.

DABRAFENIB

Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]; Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

8 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99.7%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

44462760

Μοριακός τύπος

C23H20F3N5O2S2

Μοριακό βάρος

519.6

IUPAC

N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide

InChIKey

BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.