ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EE01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TRAMETINIB

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

MEKINIST

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-MEKINIST

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση2 mg ημερησίως (trametinib), 150 mg δύο φορές ημερησίως (dabrafenib, εάν σε συνδυασμό)

Μέγ. δόση2 mg ημερησίως (trametinib)

Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Μπορεί να απαιτηθούν πιο συχνές προσαρμογές της δόσης (βλ. Πίνακες 1 και 2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης λόγω έλλειψης δεδομένων.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης λόγω έλλειψης δεδομένων.
Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-MEKINIST

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-MEKINIST

Προειδοποιήσεις

expand_more

Χορήγηση σε συνδυασμό με dabrafenib
προσοχή

Συμβουλευτείτε την ΠΧΠ του dabrafenib πριν από την έναρξη της θεραπείας για πρόσθετες πληροφορίες.
Εξέταση BRAF V600
προσοχή

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς των οποίων το μελάνωμα ήταν αρνητικό για τη μετάλλαξη BRAF V600.
Μονοθεραπεία trametinib
προσοχή

Δεν έχει συγκριθεί με αναστολέα του BRAF. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με trametinib σε σύγκριση με αναστολείς του BRAF.
Θεραπεία με trametinib + dabrafenib σε ασθενείς με εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη. Άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό.
Νέες κακοήθειες (δερματικές και μη δερματικές)
προσοχή

Μπορεί να εμφανισθούν όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib.
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)
προσοχή

Έχουν αναφερθεί. Αντιμετωπίζονται με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
προσοχή

Έχει αναφερθεί. Αντιμετωπίζεται με εξαίρεση και δεν απαιτεί τροποποίηση της θεραπείας. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Μη-δερματικές κακοήθειες
προσοχή

Το dabrafenib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο όταν είναι παρούσες μεταλλάξεις RAS. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Αιμορραγία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ασταθείς ή/και συμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις ή χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 75.000)

Έχουν παρουσιαστεί αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων μείζονος και θανατηφόρων αιμορραγιών. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με αντιαιμοπεταλιακά/αντιπηκτικά. Αντιμετωπίστε όπως ενδείκνυται κλινικά.
Μείωση κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) / Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας II, III, ή IV κατά NYHA, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός των τελευταίων 6 μηνών, κλινικά σημαντικές μη ελεγχόμενες αρρυθμίες και μη ελεγχόμενη υπέρταση

Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Να είστε σε ετοιμότητα για μυοκαρδίτιδα σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων καρδιακών συμπτωμάτων.
Πυρεξία
προσοχή

Έχει αναφερθεί. Η συχνότητα και σοβαρότητα αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού. Μπορεί να συνοδεύεται από ρίγη, αφυδάτωση, υπόταση (οξεία νεφρική ανεπάρκεια). Για θερμοκρασία ≥ 38,5°C σε συνδυασμό, (βλ. Δοσολογία του dabrafenib) για τροποποιήσεις δόσης dabrafenib. Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης trametinib.
Υπέρταση
προσοχή

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης. Ρυθμίστε με καθιερωμένη θεραπεία.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) / Πνευμονίτιδα
σοβαρή

Αναστείλετε τη χορήγηση σε πιθανολογούμενη ILD/πνευμονίτιδα. Διακόψτε οριστικά αν διαγνωστεί σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD/πνευμονίτιδα. Αν σε συνδυασμό, η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχιστεί.
Οπτική δυσλειτουργία (RPED, RVO, ιρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα)
σοβαρή

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό RVO ή με παράγοντες προδιάθεσης για RVO

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Εάν αναφερθούν νέες οπτικές διαταραχές, άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Για RPED, ακολουθήστε πρόγραμμα τροποποίησης δόσης (βλ. Δοσολογία). Για ραγοειδίτιδα, (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib). Για RVO, διακόψτε οριστικά το trametinib. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης dabrafenib για RVO/RPED ή trametinib για ραγοειδίτιδα.
Εξάνθημα
ήπια

Παρατηρείται συχνά, συνήθως Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτεί διακοπή ή μείωση δόσης.
Ραβδομυόλυση
σοβαρή

Έχει αναφερθεί. Σε σοβαρές περιπτώσεις απαιτείται νοσηλεία, προσωρινή ή οριστική διακοπή. Αξιολογήστε και θεραπεύστε κατάλληλα.
Νεφρική ανεπάρκεια
προσοχή

Έχει ταυτοποιηθεί σε συνδυασμό με dabrafenib. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Παγκρεατίτιδα
προσοχή

Έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με dabrafenib. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Ηπατικά συμβάντα
προσοχή

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Παρακολουθήστε την ηπατική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Χορηγήστε με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (DVT) / Πνευμονική εμβολή (PE)
σοβαρή

Μπορεί να παρουσιαστεί. Αναζητήστε άμεσα ιατρική φροντίδα αν εμφανιστούν συμπτώματα. Σε απειλητική για τη ζωή PE, διακόψτε μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS)
αντένδειξη

Έχουν αναφερθεί (Stevens Johnson, DRESS). Ενημερώστε ασθενείς για σημεία/συμπτώματα και παρακολουθήστε. Εάν εμφανιστούν SCARS, διακόψτε dabrafenib και trametinib.
Διαταραχές του γαστρεντερικού (κολίτιδα, διάτρηση)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα

Έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων. Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση.

swap_horiz

SPC-MEKINIST

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, κινιδίνη, ιτρακοναζόλη)
προσοχή

Αυξημένα επίπεδα trametinib

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Υποστρώματα του BCRP (π.χ. πιταβαστατίνη)
προσοχή

Παροδική αναστολή στο έντερο

ΣύστασηΚλιμακωτή χορήγηση της δόσης (με διαφορά 2 ωρών)
Τροφή
προσοχή

Μείωση Cmax και AUC του trametinib

ΣύστασηΛήψη τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα
Dabrafenib
παρακολούθηση

Αλληλεπιδράσεις αναφέρονται στην ΠΧΠ του dabrafenib

ΣύστασηΒλ. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) της ΠΧΠ του dabrafenib

sick

SPC-MEKINIST

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Θυλακίτιδα
Παρωνυχία
Κυτταρίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα
Ουρολοίμωξη

Δέρμα

Φλυκταινώδες εξάνθημα
Περικογχικό οίδημα
Εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Ξηροδερμία
Κνησμός
Αλωπεκία
Ερύθημα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Ρωγμές δέρματος
Σκασμένο δέρμα
Ακτινική κεράτωση
Νυκτερινοί ιδρώτες
Υπερκεράτωση
Βλάβη δέρματος
Υπεριδρωσία
Υποδερματίτιδα
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα
Σμηγματορροϊκή κεράτωση
Ακροχορδώνες

Αίμα

Αναιμία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησίαα

Μεταβολισμός

Αφυδάτωση
Μειωμένη όρεξη
Υπονατριαιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπεργλυκαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Οπτική διαταραχή
Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια
Οίδημα οπτικής θηλής
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας
Δυσλειτουργία όρασης
Ραγοειδίτιδα
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Καρδιά

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Βραδυκαρδία
Καρδιακή ανεπάρκεια
Μυοκαρδίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση
Λεμφοίδημα
Υπόταση

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγίαβ

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
Κολίτιδα
Παγκρεατίτιδα

Ανοσοποιητικό

Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Μυοσκελετικό

Ραβδομυόλυση
Αρθραλγία
Μυαλγία
Άλγος άκρων

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυϊκοί σπασμοίθ

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρίτιδα

Γενικές

Κόπωση
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Οίδημα προσώπου
Φλεγμονή βλεννογόνου
Εξασθένιση
Ρίγη
Γριππώδης συνδρομή

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Ήπαρ

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμαβ
Θήλωμαγ
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμαδ

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Άλγος άκρων

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αιμορραγίαβ

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές
Ακτινική κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βλάβη δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Γριππώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμαβ

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Καρδιά

Συχνές
Δυσλειτουργία όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θήλωμαγ

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λεμφοίδημα

Αγγειακές

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Καρδιά

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοίθ

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Νυκτερινοί ιδρώτες

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Οίδημα οπτικής θηλής

Οφθαλμικές

Συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παρωνυχία

Λοιμώξεις

Συχνές
Περικογχικό οίδημα

Δέρμα

Συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Σμηγματορροϊκή κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερευαισθησίαα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
Υπερκεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Υποδερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Συχνές
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια

Οφθαλμικές

Συχνές
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Ακροχορδώνες

Δέρμα

Όχι συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Μυοκαρδίτιδα

Καρδιά

Όχι συχνές
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμαδ

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Όχι συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ραβδομυόλυση

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Ρωγμές δέρματος

Δέρμα

Όχι συχνές
Σκασμένο δέρμα

Δέρμα

Όχι συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Όχι συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Σπάνιες
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-MEKINIST

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Το trametinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του trametinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αν το trametinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει trametinib, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Το trametinib δεν πρέπει να χορηγείται σε μητέρες που θηλάζουν.

Δεν είναι γνωστό εάν το trametinib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα βρέφη που θηλάζουν. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το trametinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφεθος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Το trametinib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Οι άρρενες ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Επιπτώσεις στη σπερματογένεση έχουν παρατηρηθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε dabrafenib. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

neurology

SPC-MEKINIST

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE25 ### Μηχανισμός δράσης Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης…

monitor_heart

SPC-MEKINIST

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-MEKINIST

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) · πριν την έναρξη, ένα μήνα μετά την έναρξη, τριμηνιαία διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη, μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικώς	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-MEKINIST

expand_more

Η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται μόνο από εκπαιδευμένο ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Πριν τη λήψη του trametinib, θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ότι οι ασθενείς έχουν όγκο με τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση μίας έγκυρης εξέτασης.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του trametinib, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib, είναι 2 mg ημερησίως. Η συνιστώμενη δόση του dabrafenib, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib είναι 150 mg δύο φορές ημερησίως.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να συνεχίζουν τη θεραπεία με trametinib έως ότου πάψουν να αποκομίζουν πλέον όφελος ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Πίνακα 2). Στην περίπτωση επικουρικής θεραπείας για μελάνωμα, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για μια περίοδο 12 μηνών εκτός εάν παρουσιαστεί υποτροπή της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση trametinib, αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Αν παραλειφθεί μία δόση dabrafenib, όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, η δόση του dabrafenib θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 6 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτήσει τη μείωση της δόσης, την προσωρινή διακοπή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ Πίνακες 1 και 2). Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες από δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC) ή νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (βλ. ΠΧΠ dabrafenib για περαιτέρω λεπτομέρειες).

Πίνακας 1 Συνιστώμενες μειώσεις δοσολογικού επιπέδου

Επίπεδο δόσης	Δόση trametinib (Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib)	Δόση dabrafenib* (Μόνο όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib)
Δόση έναρξης	2 mg άπαξ ημερησίως	150 mg δύο φορές ημερησίως
1η μείωση της δόσης	1,5 mg άπαξ ημερησίως	100 mg δύο φορές ημερησίως
2η μείωση της δόσης	1 mg άπαξ ημερησίως	75 mg δύο φορές ημερησίως
3η μείωση της δόσης	1 mg άπαξ ημερησίως	50 mg δύο φορές ημερησίως (μόνο για συνδυασμό)

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του trametinib κάτω του 1 mg άπαξ ημερησίως, είτε χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib, κάτω των 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib. *παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Δοσολογία) για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία του dabrafenib σε μονοθεραπεία.

Πίνακας 2 Πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης με βάση το βαθμό οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ)

Βαθμός (CTC-AE)*	Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης του trametinib (Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib)
Βαθμός 1 ή Βαθμός 2 (Ανεκτή)	Συνεχίστε τη θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις
Βαθμός 2 (Μη ανεκτή) ή Βαθμός 3	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα γίνει Βαθμού 0-1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την επανέναρξη της θεραπείας.
Βαθμός 4	Διακόψτε τη θεραπεία οριστικά ή προσωρινά έως ότου η τοξικότητα γίνει Βαθμού 0 έως 1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την επανέναρξη της θεραπείας.

*Ένταση κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών με βάση τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα εκδ. 4.0 (CTC-AE). Όταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενός ατόμου αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης ακολουθώντας τα ίδια δοσολογικά βήματα με την αποκλιμάκωση. Η δόση του trametinib δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 2 mg ημερησίως. Εάν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, τότε και οι δύο θεραπείες θα πρέπει ταυτόχρονα να μειώσουν τη δόση τους, να διακοπούν προσωρινά ή οριστικά. Εξαιρέσεις όπου τροποποιήσεις της δόσης είναι απαραίτητες για μία μόνο από τις δύο θεραπείες όπως περιγράφεται παρακάτω για πυρεξία, ραγοειδίτιδα, μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS (που αφορούν κυρίως την dabrafenib), μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO), αποκόλληση του μελάγχρου επιθυλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) και διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) / πνευμονίτιδα (που αφορούν κυρίως την trametinib).

Εξαιρέσεις, τροποποιήσεις της δόσης (όπου είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης για μία μόνο από τις δύο θεραπείες) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Πυρεξία: Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib και η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥ 38,5oC παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.
Ραγοειδίτιδα: Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας εξ’ αιτίας της ραγοειδίτιδας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, το dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα το dabrafenib θα πρέπει να επαναχορηγείται σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS: Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να ληφθούν υπόψην πριν τη συνέχιση της θεραπείας με dabrafenib σε ασθενείς με μη δερματική κακοήθεια θετική στη μετάλλαξη RAS. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.
Μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) /Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας: Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που έχουν ασυμπτωματική, απόλυτη μείωση του LVEF > 10% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και το κλάσμα εξώθησης είναι κάτω του οριζόμενου από το ίδρυμα κατώτατου φυσιολογικού ορίου (LLN) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με το dabrafenib. Εάν το LVEF επανέλθει, τότε η θεραπεία με το trametinib μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου, αλλά η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο με προσεκτική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας Βαθμού 3 ή 4 ή κλινικά σημαντική μείωση του LVEF η οποία δεν ανακάμπτει εντός 4 εβδομάδων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Απόφραξη της αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO) και αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED): Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση, η απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια λήψης της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib είτε χορηγείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED, ακολουθήστε το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 που ακολουθεί για το trametinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 3 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το trametinib για RPED

Κατάσταση	Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης
Βαθμού 1 RPED	Συνεχίστε τη θεραπεία με μηνιαία αξιολόγηση του αμφιβληστροειδούς έως την αποδρομή. Εάν η RPED επιδεινωθεί ακολουθήστε τις παρακάτω οδηγίες και διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του trametinib για έως και 3 εβδομάδες
Βαθμού 2-3 RPED	Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του trametinib για έως και 3 εβδομάδες
Βαθμού 2-3 RPED που βελτιώνεται σε Βαθμού 0-1 εντός 3 εβδομάδων	Επανέναρξη του trametinib σε χαμηλότερη δόση (μείωση κατά 0,5 mg) ή διακοπή του trametinib σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib 1 mg ημερησίως
Βαθμού 2-3 RPED που δεν βελτιώνεται σε τουλάχιστον Βαθμού 1 εντός 3 εβδομάδων	Διακόψτε οριστικά το trametinib

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα: Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Tο trametinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib σε περιπτώσεις ILD ή πνευμονίτιδας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν δεδομένα με το trametinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.
Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.
Μη Καυκάσιοι ασθενείς: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του trametinib σε μη Καυκάσιους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Μπορεί να απαιτηθούν πιο συχνές προσαρμογές της δόσης (βλ. Πίνακες 1 και 2 παραπάνω) σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του trametinib σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Μελέτες σε ζώα νεαρής ηλικίας έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Τρόπος χορήγησης

Το trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος με ένα γεμάτο ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται και πρέπει να λαμβάνονται χωρίς φαγητό, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα. Συνιστάται η δόση του trametinib να λαμβάνεται σε παρόμοια ώρα κάθε ημέρα. Όταν το trametinib και το dabrafenib λαμβάνονται σε συνδυασμό, η ημερήσια δόση του trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα είτε με την πρωινή είτε με την βραδυνή δόση του dabrafenib. Σε περίπτωση εμέτου από τον ασθενή μετά τη λήψη του trametinib, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και θα πρέπει να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο χορήγησης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib.

block

Αντενδείξεις

SPC-MEKINIST

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-MEKINIST

expand_more

Όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την ΠΧΠ του dabrafenib πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με dabrafenib, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Εξέταση BRAF V600

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς των οποίων το μελάνωμα ήταν αρνητικό για τη μετάλλαξη BRAF V600.

Μονοθεραπεία με trametinib σε σύγκριση με αναστολείς του BRAF

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει συγκριθεί με αναστολέα του BRAF σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη φαίνεται να καταδεικνύουν παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ του trametinib και των αναστολέων του BRAF. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης, ωστόσο, ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με trametinib σε σύγκριση με εκείνα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με αναστολείς του BRAF.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό του trametinib με dabrafenib οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Ως εκ τούτου, άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό σε αυτόν τον πληθυσμό που έχει προηγουμένως λάβει σε αγωγή με αναστολέα του BRAF. Η αλληλουχία των θεραπειών μετά από εξέλιξη υπό θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF δεν έχει καθιερωθεί.

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib.

Δερματικές κακοήθειες

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC) Περιστατικά (cuSCC) (περιλαμβανομένου του κερατοαναθώματος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά cuSCC μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα αναφέρθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά νέου πρωτοπαθούς μελανώματος μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μη-δερματικές κακοήθειες Με βάση το μηχανισμό δράσης του το dabrafenib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μη-δερματικών κακοηθειών όταν είναι παρούσες μεταλλάξεις RAS. Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib εξαιτίας θετικών στη μετάλλαξη RAS κακοηθειών όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των επεισοδίων σε ασθενείς με ασταθείς ή/και συμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις ή χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 75.000) δεν έχει καθοριστεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και της μείωσης του LVEF ήταν μεταξύ 2 και 5 μηνών.

Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας II, III, ή IV κατά New York Heart Association, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός των τελευταίων 6 μηνών, κλινικά σημαντικές μη ελεγχόμενες αρρυθμίες και μη ελεγχόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της χρήσης σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Το LVEF θα πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας με trametinib, ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και εν συνεχεία σε περίπου τριμηνιαία διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Δοσολογία σχετικά με την τροποποίηση της δόσης).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, υπήρξαν περιστασιακές αναφορές οξείας, σοβαρή δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας λόγω μυοκαρδίτιδας. Πλήρης ανάρρωση παρατηρήθηκε όταν η θεραπεία διακόπηκε. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για το ενδεχόμενο μυοκαρδίτιδας σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινούμενα καρδιακά σημεία ή συμπτώματα.

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (βλ. dabrafenib ΠΧΠ. βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, η πυρεξία μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρά ρίγη, αφυδάτωση, και υπόταση που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib και η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥ 38,5°C παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Δοσολογία) για τροποποιήσεις της δόσης του dabrafenib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ, το 2,4% (5/211) των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με trametinib ανέπτυξαν ILD ή πνευμονίτιδα. Και για τους πέντε ασθενείς απαιτήθηκε νοσηλεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της ILD ή της πνευμονίτιδας ήταν 160 ημέρες (εύρος: 60 έως 172 ημέρες). Στις μελέτες MEK115306 και MEK116513 < 1% (2/209) και 1% (4/350), αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ανέπτυξαν πνευμονίτιδα ή ILD (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία). Αν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib τότε η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχίζεται με την ίδια δόση.

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές που σχετίζονται με οπτική διαταραχή συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, μπορεί να εμφανισθούν με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλα οπτικά φαινόμενα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε κλινικές μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί ιρίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib.

Το trametinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Η ασφάλεια του trametinib σε άτομα με παράγοντες προδιάθεσης για ανάπτυξη RVO, όπως μη ελεγχόμενο γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενη υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό υπεργλοιότητας ή σύνδρομα υπερπηκτικότητας, δεν έχει καθορισθεί.

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση ή απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED θα πρέπει να ακολουθείται το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 (βλ. Δοσολογία). Αν γίνει διάγνωση ραγοειδίτιδας, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib μετά από διάγνωση RVO ή RPED. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib μετά από διάγνωση ραγοειδίτιδας.

Εξάνθημα

Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα σε περίπου 60% των ασθενών σε μελέτες μονοθεραπείας με trametinib και σε περίπου 24% των ασθενών όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε διακοπή ή μείωση της δόσης.

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με trametinib. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις απαιτήθηκε νοσηλεία, προσωρινή ή οριστική διακοπή του trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικώς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του trametinib, η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (DVT)/Πνευμονική εμβολή (PE)

Πνευμονική εμβολή ή θρόμβωση εν τω βάθει φλέβας μπορεί να παρουσιαστεί όταν το trametinib χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, όπως δύσπνοια, πόνο στο στήθος, ή πρήξιμο του βραχίονα ή στα πόδια, θα πρέπει να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή να διακόπτεται μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιστατικά σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCARS), περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens Johnson και της φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με συνδυασμό dabrafenib/trametinib. Πριν από την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά των SCARS, το dabrafenib και το trametinib θα πρέπει να διακόπτονται.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κολίτιδα και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, που συμπεριελάμβαναν θανατηφόρα κατάληξη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η αγωγή με μονοθεραπεία trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεων στον γαστρεντερικό σωλήνα και την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων με αναγνωρισμένο κίνδυνο διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-MEKINIST

expand_more

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο trametinib

Καθώς το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης που μεσολαβείται από υδρολυτικά ένζυμα (π.χ. καρβοξυλεστεράσες), δεν είναι πιθανό η φαρμακοκινητική του να επηρεαστεί από άλλους παράγοντες μέσω μεταβολικών αλληλεπιδράσεων (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των υδρολυτικών ενζύμων δεν μπορούν να αποκλειστούν και θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκθεση στο trametinib. Το trametinib είναι ένας in vitro υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η υψηλή αναστολή της ηπατικής P-gp μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα trametinib, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται trametinib με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, κινιδίνη, ιτρακοναζόλη).

Επίδραση του trametinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με βάση τα δεδομένα in vitro και in vivo, το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει σημαντικά τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μέσω αλληλεπίδρασης με τα ένζυμα CYP ή τους μεταφορείς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το trametinib μπορεί να οδηγήσει σε παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP (π.χ. πιταβαστατίνη) στο έντερο, η οποία μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με κλιμακωτή χορήγηση της δόσης (με διαφορά 2 ωρών) αυτών των παραγόντων και του trametinib.

Συνδυασμός με dabrafenib

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib βλ. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις) της ΠΧΠ του dabrafenib για αλληλεπιδράσεις.

Επίδραση της τροφής στο trametinib

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα λόγω της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση του trametinib (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-MEKINIST

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με trametinib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας των 329 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 που αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως στις μελέτες MEK114267, MEK113583, και MEK111054. Από αυτούς τους ασθενείς, 211 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με trametinib για μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, μελέτη Φάσης III MEK114267 (METRIC) (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib ήταν εξάνθημα, διάρροια, κόπωση, περιφερικό οίδημα, ναυτία και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή.

Η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας 1076 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600, μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 μετά από πλήρη εξαίρεση (επικουρική θεραπεία) και προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως και dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως. Από αυτούς τους ασθενείς οι 559 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙΙ, τις MEK115306 (COMBI-d) και MEK116513 (COMBI-v), 435 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 μετά από πλήρη εξαίρεση σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ την BRF115532 (COMBI-AD) και 82 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 NSCLC σε μία μη-τυχαιοποιημένη, πολλαπλών κοορτών μελέτη Φάσης ΙΙ BRF113928 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ήταν πυρεξία, κόπωση, ναυτία, ρίγη, πονοκέφαλος, διάρροια, έμετος, αρθραλγία, και εξάνθημα.

Kατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη:

Πολύ συχνές: ≥1/10
Συχνές: ≥1/100 έως <1/10
Όχι συχνές: ≥1/1.000 έως <1/100
Σπάνιες: ≥1/10.000 έως <1/1.000
Μη γνωστές: (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα δεδομένα της κλινικής μελέτης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας της μονοθεραπείας με trametinib (n=329)

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)	Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Θυλακίτιδα, Παρωνυχία, Κυτταρίτιδα, Φλυκταινώδες εξάνθημα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Συχνές	Υπερευαισθησίαα
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Συχνές	Αφυδάτωση
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές	Όραση θαμπή, Περικογχικό οίδημα, Οπτική διαταραχή, Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, Οίδημα της οπτικής θηλής
	Όχι συχνές	Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, Μειωμένο κλάσμα εξώθησης, Βραδυκαρδία
	Όχι συχνές	Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Αιμορραγίαβ, Λεμφοίδημα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές	Βήχας
	Συχνές	Δύσπνοια
	Όχι συχνές	Πνευμονίτιδα, Διάμεση πνευμονοπάθεια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Διάρροια, Ναυτία, Έμετος
	Συχνές	Δυσκοιλιότητα, Κοιλιακό άλγος, Ξηροστομία, Στοματίτιδα
	Όχι συχνές	Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, Κολίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Ξηροδερμία
	Συχνές	Κνησμός, Αλωπεκία, Ερύθημα, Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
	Όχι συχνές	Ρωγμές δέρματος, Σκασμένο δέρμα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Όχι συχνές	Ραβδομυόλυση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση, Περιφερικό οίδημα, Πυρεξία
	Συχνές	Οίδημα προσώπου, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξασθένιση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

α Μπορεί να παρουσιαστεί με συμπτώματα όπως πυρετός, εξάνθημα, αυξημένες τρανσαμινάσες και οπτικές διαταραχές. β Στα συμβάντα περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων: επίσταξη, αιματοχεσία, ουλορραγία, αιματουρία, αιμορραγία του ορθού και των αιμορροΐδων, γαστρορραγία, κολπική αιμορραγία, αιμορραγία του επιπεφυκότα, ενδοκρανιακή αιμορραγία και αιμορραγία μετά από επέμβαση.

Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib στις μελέτες MEK115306, MEK116513α, BRF113928, και BRF115532 (n=1.076)

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)	Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Ρινοφαρυγγίτιδα
	Συχνές	Ουρολοίμωξη, Κυτταρίτιδα, Θυλακίτιδα, Παρονυχία, Εξάνθημα φλυκταινώδες
Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Συχνές	Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμαβ, Θήλωμαγ, Σμηγματορροϊκή κεράτωση
	Όχι συχνές	Νέο πρωτοπαθές μελάνωμαδ, Ακροχορδώνες (εκκρεμή)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Ουδετεροπενία, Αναιμία, Θρομβοπενία, Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Συχνές	Υπερευαισθησίαε
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη
	Συχνές	Αφυδάτωση, Υπονατριαιμία, Υποφωσφοραιμία, Υπεργλυκαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
	Συχνές	Ζάλη
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές	Όραση θαμπή, Δυσλειτουργία της όρασης, Ραγοειδίτιδα
	Όχι συχνές	Αγγειακή διαταραχή του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Περικογχικό οίδημα
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Κλάσμα εξώθησης μειωμένο, Βραδυκαρδία
	Όχι συχνές	Μυοκαρδίτιδα, Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Αιμορραγίαστ
	Όχι συχνές	Υπόταση, Λεμφοίδημα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές	Βήχας
	Συχνές	Δύσπνοια
	Όχι συχνές	Πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κοιλιακό άλγοζς, Δυσκοιλιότητα, Διάρροια, Ναυτία, Έμετος
	Συχνές	Ξηροστομία, Στοματίτιδα
	Όχι συχνές	Παγκρεατίτιδα, Κολίτιδα, Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Ξηροδερμία, Κνησμός, Εξάνθημα, Ερύθημαη
	Συχνές	Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Ακτινική κεράτωση, Νυκτερινοί ιδρώτες, Υπερκεράτωση, Αλωπεκία, Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Βλάβη δέρματος, Υπεριδρωσία, Υποδερματίτιδα, Ρωγμές δέρματος, Αντίδραση φωτοευαισθησίας
	Όχι συχνές	Σύνδρομο Stevens-Johnson
	Σπάνιες	Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα, Αποφολιδωτική δερματίτιδα γενικευμένη
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Αρθραλγία
	Συχνές	Μυαλγία, Άλγος των άκρων, Μυϊκοί σπασμοίθ
	Όχι συχνές	Ραβδομυόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Όχι συχνές	Νεφρική Ανεπάρκεια, Νεφρίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση, Ρίγη, Εξασθένιση, Οίδημα περιφερικό, Πυρεξία
	Συχνές	Γριππώδης συνδρομή, Φλεγμονή βλεννογόνου, Οίδημα προσώπου
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
	Συχνές	Αλκαλική φωσφατάση αίματος οστική αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη

α Το προφίλ ασφάλειας απο την MEK116513 είναι παρόμοιο με αυτό της ΜΑΚ115306 με τις ακόλουθες εξαιρέσεις:

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν υψηλότερη κατηγορία συχνότητας σε σύγκριση με την ΜΕΚ115306: μυϊκοί σπασμοί (πολύ συχνές), νεφρική ανεπάρκεια και λεμφοίδημα (συχνές), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (όχι συχνές). 2) Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στην ΜΕΚ116513 αλλά όχι στην ΜΕΚ115306: καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, διάμεση πνευμονοπάθεια (όχι συχνές). 3) Η παρακάτω ανεπιθύμητη ενέργεια εμφανίστηκε στην ΜΕΚ116513 και την BRF115532 αλλά όχι στην ΜΕΚ115306 και BRF113928: ραβδομυόλυση (όχι συχνή) β Δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (cu SCC): SCC. SCC του δέρματος, SCC in situ (νόσος του Bowen) και κερατοακάνθωμα γ Θήλωμα, θήλωμα του δέρματος δ Κακόηθες μελάνωμα, μεταστατικό κακόηθες μελάνωμα και επιπολής εξαπλούμενο μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ ε Περιλαμβάνει την υπερευαισθησία στο φάρμακο στ Αιμορραγία από διάφορες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης και της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και μοιραίας αιμορραγίας ζ Άλγος άνω κοιλίας και άλγος κάτω κοιλίας η Ερύθημα, γενικευμένο ερύθημα θ Μυικοί σπασμοί, μυοσκελετική δυσκαμψία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νέες κακοήθειες: Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.
Αιμορραγία: Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ήπια. Θανατηφόρες ενδοκρανιακές αιμορραγίες παρουσιάσθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε <1% (8/1076) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της πρώτης εμφάνισης αιμορραγικών περιστατικών για τον συνδυασμό των trametinib και dabrafenib ήταν 94 ημέρες στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του μελανώματος και 75 ημέρες στη μελέτη του NSCLC για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία κατά του καρκίνου. Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας: Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας καρδιακής ανεπάρκειας και μείωσης του LVEF ήταν από 2 έως 5 μήνες. Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, μείωση του LVEF αναφέρθηκε στο 6% (65/1076) των ασθενών με τα περισσότερα περιστατικά να είναι ασυμπτωματικά και αναστρέψιμα. Οι ασθενείς με LVEF χαμηλότερο από το θεσμοθετημένο κατώτερο φυσιολογικό όριο δεν περιελήφθησαν στις κλινικές μελέτες με trametinib. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Πυρεξία: Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Εν τούτοις η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (Παρακαλούμε ανατρέξτε στις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες) της ΠΧΠ του dabrafenib).
Ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Από τις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η αύξηση της ALT και AST ήταν οι πιο κοινές εκδηλώσεις και η πλειονότητα ήταν είτε Βαθμού 1 είτε 2. Για μονοθεραπεία με trametinib, περισσότερο από το 90% αυτών του ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκαν τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Τα ηπατικά συμβάντα ανιχνεύθηκαν σε κλινικές δοκιμές με παρακολούθηση κάθε τέσσερις εβδομάδες. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Υπέρταση: Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib, σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα: Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib, μπορεί να αναπτύξουν ILD ή πνευμονίτιδα. Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Οπτική δυσλειτουργία: Διαταραχές που σχετίζονται με οπτικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, έχουν παρατηρηθεί με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλες οπτικές διαταραχές έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Εξάνθημα: Εξάνθημα παρατηρήθηκε σε περίπου 60% των ασθενών όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία και σε περίπου 25% των ασθενών στις μελέτες συνδυασμού trametinib και dabrafenib στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας. Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε τυχόν προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ραβδομυόλυση: Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παγκρεατίτιδα: Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.
Νεφρική ανεπάρκεια: Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι: Στη μελέτη Φάσης III με trametinib σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα (n=211), 49 ασθενείς (23%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και 9 ασθενείς (4%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Το ποσοστό των ατόμων που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) και σοβερές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE) ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών και των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν AE που οδηγούν σε οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος, μείωση της δόσης και προσωρινή διακοπή της δόσης σε σύγκριση με τα άτομα ηλικίας < 65 ετών. Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (n=1076) 265 ασθενείς (25%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. 62 ασθενείς (6%) ήταν ≥ 75 ετών. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοια σε άτομα ηλικίας < 65 ετών και άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών σε όλες τις μελέτες. Οι ασθενείς ≥ 65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου, μείωση της δόσης και διακοπή της δόσης από ότι εκείνους που ήταν <65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού trametinib και dabrafenib αξιολογήθηκαν σε μία ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη Φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς φαίνεται να συνάδει με το συνολικό προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-MEKINIST

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να δίδεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib και για 16 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν τα ορμονικά αντισυλληπτικά επηρεάζονται από το trametinib. Για την πρόληψη της κύησης, συνιστάται οι γυναίκες ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά να χρησιμοποιούν μία επιπρόσθετη ή εναλλακτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 16 εβδομάδες μετά τη διακοπή του trametinib. Η χρήση με dabrafenib μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά λιγότερο αποτελεσματικά και ως εκ τούτου μία εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης, όπως μία μέθοδο φραγμού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του trametinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το trametinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Αν το trametinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει trametinib, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το trametinib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα βρέφη που θηλάζουν. Το trametinib δεν πρέπει να χορηγείται σε μητέρες που θηλάζουν. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το trametinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το trametinib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Άνδρες που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Επιπτώσεις στη σπερματογένεση έχουν παρατηρηθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε dabrafenib. Οι άρρενες ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-MEKINIST

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE25

Μηχανισμός δράσης

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Σε ασθενείς με μελάνωμα και άλλους καρκίνους, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF το οποίο ενεργοποιεί τη MEK. Το trametinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από το BRAF και αναστέλλει την δράση της κινάσης ΜΕΚ. Το trametinib αναστέλλει την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600 και επιδεικνύει αντινεοπλασματική δράση σε μοντέλα ζώων με μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

Συνδυασμός με dabrafenib

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Επομένως, το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτό το μονοπάτι, τις MEK και RAF, και, κατά συνέπεια, ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή του μονοπατιού. Ο συνδυασμός trametinib με dabrafenib έχει δείξει αντικαρκινική δραστικότητα στις κυτταρικές σειρές του μελανώματος που είναι θετικές για τη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερεί την εμφάνιση αντίστασης in vivo σε ξενομοσχεύματα μελανώματος θετικά στη μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του trametinib, ή του συνδυασμού με dabrafenib οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας. Σε κλινικές μελέτες, διενεργήθηκε κεντρικός έλεγχος για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία έγκυρη δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που αναπτύχθηκε από τη Response Genetics Inc. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφορική ανίχνευση των μεταλλάξεων V600E και V600K. Κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη ήταν μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K. Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% για τις ακολουθίες V600E και V600K σε ένα περιβάλλον με ακολουθία φυσικού τύπου χρησιμοποιώντας DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για τη μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το trametinib κατέστειλε τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ERK σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF και σε μοντέλα αλλομοσχεύματος μελανώματος. Στους ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF και NRAS, η χορήγηση trametinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των βιολογικών δεικτών του όγκου συμπεριλαμβανομένων της αναστολής της φωσφορυλιωμένης ERK, της αναστολής του Ki67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) και των αυξήσεων του p27 (δείκτης απόπτωσης). Οι μέσες συγκεντρώσεις του trametinib που παρατηρήθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2 mg ημερησίως υπερβαίνουν την προκλινική συγκέντρωση-στόχο στο 24-ωρο μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων και, ως εκ τούτου, παρέχουν διαρκή αναστολή της οδού της MEK.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-MEKINIST

expand_more

Απορρόφηση

Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με μία ενδοφλέβια (IV) μικροδοσολογική χορήγηση. Η αύξηση της έκθεσης (Cmax και AUC) ήταν ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Μετά από χορήγηση 2 mg μία φορά ημερησίως, η γεωμετρική μέση τιμή της Cmax, της AUC(0-) και της συγκέντρωσης πριν τη χορήγηση σε σταθερή κατάσταση ήταν 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/mL και 12,1 ng/ml, αντίστοιχα με χαμηλή αναλογία μέγιστης προς ελάχιστης τιμής (1,8). Η διακύμανση μεταξύ ατόμων σε σταθερή κατάσταση ήταν χαμηλή (<28%). Το trametinib συσσωρεύεται με επανάληψη της ημερήσιας χορήγησης της δόσης με μέσο ποσοστό συσσώρευσης 6,0 στη δόση των 2 mg ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την Ημέρα 15. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης trametinib με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε 70% και 10% μείωση της Cmax και της AUC αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Κατανομή

Η σύνδεση του trametinib σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 97,4%. Ο όγκος κατανομής του trametinib είναι περίπου 1.200 L και έχει προσδιοριστεί μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μικροδόσης των 5 g.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με μονοοξυγόνωση. Ο αποακελυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περεταύρω με γλυκουρονιδίωση. Η οξείδωση μέσω CYP3A4 θεωρείται οδός μεταβολισμού ήσσονος σημασίας. Η αποακετυλίωση μεσολαβείται από καρβοξυλικές εστεράσες 1b, 1c και 2) με πιθανή συμβολή και από άλλα υδρολυτικά ένζυμα. Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις trametinib, το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα είναι το trametinib.

Αποβολή

Η μέση τελική ημίσεια ζωή είναι 127 ώρες (5,3 ημέρες) μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης. Η IV κάθαρση πλάσματος του trametinib είναι 3,21 L/hr. Η συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν χαμηλή μετά από μία περίοδο συλλογής 10 ημερών (< 50%) έπειτα από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου trametinib ως διαλύματος, λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής. Το σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα (> 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται) και σε μικρότερη έκταση στα ούρα (< 19%). Λιγότερο από το 0,1% της δόσης που απεκκρίνεται ανακτήθηκε ως μητρική ένωση στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία: Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η ελαφρά αυξημένη χολερυθρίνη και/ή τα ελαφρά αυξημένα επίπεδα της AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) δεν επηρεάζουν σημαντικά την από στόματος κάθαρση του trametinib. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του trametinib, η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης του trametinib. Η φαρμακοκινητική του trametinib προσδιορίστηκε σε 223 ασθενείς που εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες με trametinib και οι οποίοι είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και σε 35 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στο trametinib (< 6% για οποιαδήποτε ομάδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
Ηλικιωμένοι: Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (εύρος ηλικίας 19 έως 92 ετών), η ηλικία δεν είχε σημαντική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib. Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών είναι περιορισμένα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Φυλή: Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της φυλής στη φαρμακοκινητική του trametinib καθώς η κλινική εμπειρία περιορίζεται σε καυκάσιους.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του trametinib σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Σωματικό βάρος και φύλο: Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, βρέθηκε ότι το φύλο και το σωματικό βάρος επηρεάζουν την από στόματος κάθαρση του trametinib. Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες ασθενείς χαμηλότερου σωματικού βάρους αναμένεται να έχουν υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με τους βαρύτερους άνδρες ασθενείς, δεν είναι πιθανόν αυτές οι διαφορές να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επιδράσεις του trametinib σε μεταβολικά ένζυμα και μεταφορείς φαρμάκων: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση μελέτες in vitro, το trametinib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 και CYP3A4. Το trametinib βρέθηκε ότι είναι in vitro αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19, επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας των μεταφορέων των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp και BCRP. Ωστόσο, με βάση τη χαμηλή δόση και τη χαμηλή κλινική συστηματική έκθεση σε σχέση με τις τιμές της αναστολή ή της δυνατότητας επαγωγής in vitro, το trametinib δεν θεωρείται ότι είναι in vivo αναστολέας ή επαγωγέας αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων αν και μπορεί να εμφανιστεί παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP στο έντερο (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο trametinib: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το trametinib δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP ή των μεταφορέων της BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, και MATE1. Το trametinib είναι in vitro υπόστρωμα του BSEPκαι του μεταφορέα εκροής P-gp. Παρόλο που η έκθεση στο trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από την αναστολή του BSEP, δεν μπορεί να αποκλειστεί η αύξηση των επιπέδων του trametinib σε περίπτωση ισχυρής αναστολής της ηπατικής P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science