ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XK02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NIRAPARIB

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

ZEJULA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ZEJULA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών)

Δόση200 mg

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 200 mg μία φορά την ημέρα. Για ασθενείς με βάρος σώματος ≥ 77 kg και αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 150.000/μL, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 300 mg μία φορά την ημέρα.
Ενήλικες (Θεραπεία συντήρησης για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών)

Δόση300 mg

Τρία σκληρά καψάκια των 100 mg μία φορά ημερησίως.
Ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος (< 58 kg) για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών

Δόση200 mg

Μπορεί να εξετάζεται δόση έναρξης 200 mg για ασθενείς με βάρος κάτω των 58 kg, λόγω μεγαλύτερης συχνότητας εμφάνισης ΑΕΦ Βαθμού 3 ή 4.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ≥ 75 ετών.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Δεν υπάρχουν δεδομένα. Η χρήση απαιτεί προσοχή (βλ. **Φαρμακοκινητικές**).
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Δεν υπάρχουν δεδομένα. Η χρήση απαιτεί προσοχή (βλ. **Φαρμακοκινητικές**).
Ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ZEJULA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Θηλασμός

warning

SPC-ZEJULA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος ή χαμηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας

Αυξημένος κίνδυνος θρομβοπενίας Βαθμού 3+. Εάν αναπτυχθεί βαριάς μορφής εμμένουσα αιματολογική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της πανκυτταροπενίας, η οποία δεν υποχωρήσει εντός 28 ημερών μετά τη διακοπή, η θεραπεία με Zejula θα πρέπει να τερματίζεται. Αντιπηκτικά και φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τον αριθμό θρομβοκυττάρων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού με Zejula

Εάν επιβεβαιωθεί ΜΔΣ ή/και ΟΜΛ, η θεραπεία θα πρέπει να τερματίζεται και η ασθενής να λαμβάνει κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.
Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης

Προ-υπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται ιατρική διαχείριση της υπέρτασης με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα καθώς επίσης και ρύθμιση της δόσης Zejula (βλ. Δοσολογία), εάν αυτό απαιτείται. Το Zejula θα πρέπει να τερματίζεται στην περίπτωση υπερτασικής κρίσης ή εάν ιατρικώς σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με αντιυπερτασική αγωγή.
Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν Zejula

Σε περίπτωση PRES, συνιστάται η διακοπή του Zejula και η θεραπεία συγκεκριμένων συμπτωμάτων συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση μέσω απεικόνισης εγκεφάλου, κατά προτίμηση απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI).
Κύηση/αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν επιθυμούν να κάνουν χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Zejula. Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Ταρτραζίνη (E 102)

Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

SPC-ZEJULA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Εμβόλια
προσοχή

Δεν έχει μελετηθεί ο συνδυασμός. Περιορισμένα δεδομένα.

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες
προσοχή

Δεν έχει μελετηθεί ο συνδυασμός. Περιορισμένα δεδομένα.

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
Άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα
προσοχή

Περιορισμένα δεδομένα.

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
Αναστολείς CYP (π.χ. ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη)
παρακολούθηση

Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα CYP, αλλά δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Επαγωγείς CYP (π.χ. ριφαμπίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη)
παρακολούθηση

Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα CYP, αλλά δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς P-gp (π.χ. αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη)
παρακολούθηση

Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα P-gp, αλλά ο κίνδυνος κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων είναι απίθανος.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς BCRP (π.χ. οσιμερτινίμπη, βελπατασβίρη, ελτρομβοπάγη)
παρακολούθηση

Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα BCRP, αλλά ο κίνδυνος κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων είναι απίθανος.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς OATP1B1 ή 1B3 (π.χ. γεμφιμπροζίλη, ριτοναβίρη)
παρακολούθηση

Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο M1 είναι υποστρώματα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς OCT1 (π.χ. ντολουτεγκραβίρη)
παρακολούθηση

Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο M1 είναι υποστρώματα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς OAT1 (π.χ. προβενεκίδη)
παρακολούθηση

Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο M1 είναι υποστρώματα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς OAT3 (π.χ. προβενεκίδη, δικλοφαινάκη)
παρακολούθηση

Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο M1 είναι υποστρώματα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Αναστολείς OCT2 (π.χ. σιμετιδίνη, κινιδίνη)
παρακολούθηση

Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο M1 είναι υποστρώματα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της νιραπαρίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula.
Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κικλοσπορίνη, τακρόλιμους, αλφεντανίλη, εργοταμίνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, αλοφαντρίνη)
προσοχή

Δυνητική αναστολή CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο από νιραπαρίμπη.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Υποστρώματα CYP1A2 με στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κλοζαπίνη, θεοφυλλίνη, ροπινιρόλη)
προσοχή

Η νιραπαρίμπη επάγει ασθενώς το CYP1A2 in vitro. Η κλινική σχέση δεν αποκλείεται.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Υποστρώματα BCRP (ιρινοτεκάνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, μεθοτρεξάτη)
προσοχή

Η νιραπαρίμπη αναστέλλει την BCRP in vitro. Μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Υποστρώματα MATE1/2 (π.χ. μετφορμίνη)
προσοχή

Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των MATE1 και 2. Δεν μπορούν να αποκλειστούν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Υποστρώματα OCT1 (π.χ. μετφορμίνη)
προσοχή

Η νιραπαρίμπη αναστέλλει ασθενώς τον OCT1 in vitro.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.

sick

SPC-ZEJULA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη ουροποιητικού
Βρογχίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα

Οφθαλμικές

Επιπεφυκίτιδα

Αίμα

Θρομβοπενία
Αναιμία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Πανκυτταροπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων

Εργαστηριακές

Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Αύξηση γ-γλουταμυλτρανσφεράσης
Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
Αύξηση κρεατινίνης αίματος
Αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης
Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποκαλιαιμία
Μείωση βάρους

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Άγχος
Κατάθλιψη
Συγχυτική κατάσταση

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Δυσγευσία
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Καρδιά

Αίσθημα παλμών
Ταχυκαρδία

Αγγειακές

Υπέρταση
Υπερτασική κρίση
Εξάψεις

Αναπνευστικό

Δύσπνοια
Βήχας
Επίσταξη
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Δυσπεψία
Ξηροστομία
Κοιλιακή διάταση
Στοματίτιδα

Γενικές

Φλεγμονή των βλεννογόνων
Κόπωση
Εξασθένιση
Περιφερικό οίδημα

Δέρμα

Φωτοευαισθησία
Εξάνθημα

Μυοσκελετικό

Οσφυαλγία
Αρθραλγία
Μυαλγία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάψεις

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη ουροποιητικού

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αύξηση γ-γλουταμυλτρανσφεράσης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αύξηση κρεατινίνης αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κοιλιακή διάταση

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φλεγμονή των βλεννογόνων

Γενικές

Συχνές
Φωτοευαισθησία

Δέρμα

Συχνές
Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Μείωση βάρους

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Συγχυτική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Όχι συχνές
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Νευρικό

Σπάνιες
Υπερτασική κρίση

Αγγειακές

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-ZEJULA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της νιραπαρίμπης στις έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν γίνει μελέτες αναπαραγωγής και τοξικότητας στην ανάπτυξη σε ζώα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η νιραπαρίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων και τερατογόνων ενεργειών και ενεργειών θανατηφόρων για το έμβρυο, όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να μένουν έγκυες ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Zejula.
Γαλουχία
Ο θηλασμός αντενδείκνυται.

Δεν είναι γνωστό εάν η νιραπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια χορήγησης του Zejula και για ένα μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε επίμυες και σκύλους παρατηρήθηκε αναστρέψιμη μείωση της σπερματογένεσης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-ZEJULA

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX54. ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ενζύμων PARP (PARP-1 και PARP-2) της πολυμεράσης της πολυ-αδενοδιφωσφορικής…

monitor_heart

SPC-ZEJULA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX54. ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ενζύμων PARP (PARP-1 και PARP-2) της πολυμεράσης της πολυ-αδενοδιφωσφορικής…

biotech

SPC-ZEJULA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά από τη χορήγηση μίας δόσης 300 mg νιραπαρίμπης υπό συνθήκες νηστείας, η νιραπαρίμπη ήταν μετρήσιμη στο πλάσμα μέσα σε 30 λεπτά και η μέση κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για τη νιραπαρίμπη επιτεύχθηκε σε περίπου 3 ώρες [804 ng/ml…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα, στη συνέχεια μηνιαία για τους επόμενους 10 μήνες, στη συνέχεια περιοδικά	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Εβδομαδιαίως για δύο μήνες, στη συνέχεια μηνιαίως για το πρώτο έτος, στη συνέχεια περιοδικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ZEJULA

expand_more

Η θεραπεία με Zejula πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών Η συνιστώμενη αρχική δόση του Zejula είναι 200 mg (δύο καψάκια των 100 mg), η οποία λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, για ασθενείς με βάρος σώματος ≥ 77 kg και αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 150.000/μL, η συνιστώμενη αρχική δόση του Zejula είναι 300 mg (τρία καψάκια των 100 mg), η οποία λαμβάνεται μία φορά την ημέρα.

Θεραπεία συντήρησης για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών Η δόση είναι τρία σκληρά καψάκια των 100 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα με συνολική ημερήσια δόση 300 mg.

Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να παίρνουν τη δόση τους περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Η χορήγηση πριν από την κατάκλιση είναι μία πιθανή μέθοδος διαχείρισης της ναυτίας. Συνιστάται όπως η θεραπεία συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή τοξικότητας.

Παράλειψη της δόσης Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να παίρνουν την επόμενη δόση την κανονική προγραμματισμένη ώρα.

Προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στους Πίνακες 1, 2 και 3. Γενικά, συνιστάται όπως εν πρώτοις διακόπτεται η θεραπεία (αλλά όχι για διάστημα μεγαλύτερο των 28 συνεχόμενων ημερών) για να επιτραπεί στην ασθενή να ανανήψει από την ανεπιθύμητη ενέργεια και στη συνέχεια να επαναρχίσει στην ίδια δόση. Στην περίπτωση επανεμφάνισης της ανεπιθύμητης ενέργειας, συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας και κατόπιν επανέναρξη της θεραπείας στη χαμηλότερη δόση. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμμένουν πέρα από την 28ήμερη διακοπή της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι διαχειρίσιμες με αυτή τη στρατηγική διακοπής και μείωσης της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Αρχικό επίπεδο δόσης	Πρώτη μείωση της δόσης	Δεύτερη μείωση της δόσης
200 mg	100 mg/ημέρα	Διακοπή φαρμακευτικής αγωγής.
300 mg	200 mg/ημέρα (δύο καψάκια)	100 mg/ημέρα* (ένα καψάκιο)

*Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης κάτω από τα 100 mg/ημέρα, το Zejula θα πρέπει να διακόπτεται.

Πίνακας 2: Τροποποίηση της δόσης για μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάσταση	Ενέργεια
Μη αιματολογικές CTCAE* ≥ Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη θεραπεία όπου η προφύλαξη δεν θεωρείται εφικτή ή όπου η ανεπιθύμητη ενέργεια εμμένει παρά τη θεραπεία.	Πρώτη εκδήλωση: - Το Zejula διακόπτεται για μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης ενέργειας. - Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
Δεύτερη εκδήλωση: - Το Zejula διακόπτεται για μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης ενέργειας. - Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση ή διακοπή της θεραπείας σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
CTCAE ≥ Βαθμού 3 ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετιζόμενη με τη θεραπεία διαρκείας πέραν των 28 ημερών ενώ στον ασθενή χορηγείται Zejula 100 mg/ημερησίως	Η θεραπεία τερματίζεται.

*CTCAE= Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Πίνακας 3: Τροποποίηση της δόσης για αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη θεραπεία με Zejula έχουν παρατηρηθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερα κατά την αρχική φάση της αγωγής. Επομένως, συνιστάται εβδομαδιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος (CBC) κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και η τροποποίηση της δόσης όπως αυτό χρειάζεται να γίνει. Μετά τον πρώτο μήνα, συνιστάται μηνιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος και στη συνέχεια να γίνεται περιοδικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Με βάση τις εργαστηριακές τιμές της κάθε ασθενούς, μπορεί να απαιτείται εβδομαδιαία παρακολούθηση και κατά τον δεύτερο μήνα.

Κατάσταση	Ενέργεια
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτείται μετάγγιση ή υποστήριξη με αιμοποιητικό αυξητικό παράγοντα	- Για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 10.000/μL, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση μετάγγισης αιμοπεταλίων. Εάν υφίστανται άλλοι παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία όπως για παράδειγμα συγχορήγηση αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών φαρμακευτικών προϊόντων, να εξετάζεται η διακοπή αυτών των ουσιών ή/και μετάγγιση σε υψηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων. - Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση.
Αριθμός αιμοπεταλίων < 100.000/μL	Πρώτη εκδήλωση: - Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει στο ≥ 100.000/µL. - Επανέναρξη του Zejula στην ίδια ή μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1 με βάση την κλινική εκτίμηση. - Εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 75.000/μL οποτεδήποτε, επανέναρξη σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
	Δεύτερη εκδήλωση: - Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει στο ≥ 100.000/µL. - Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1. - Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν έχει επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της δόσης, ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά ημερησίως.
Ουδετερόφιλα < 1.000/µL ή Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dL	- Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός των ουδετεροφίλων επιστρέψει στο ≥ 1.500/µL ή της αιμοσφαιρίνης στο ≥ 9 g/dL. - Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1. - Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν τα ουδετερόφιλα ή/και η αιμοσφαιρίνη δεν έχουν επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της δόσης ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά ημερησίως.
Επιβεβαιωμένη διάγνωση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (ΜΔΣ) ή οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ)	- Τερματίζεται μόνιμα το Zejula.

Θεραπεία συντήρησης του υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών σε ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος Περίπου 25% των ασθενών στη μελέτη NOVA είχαν βάρος κάτω των 58 kg και περίπου 25% των ασθενών είχαν βάρος μεγαλύτερο των 77 kg. Η συχνότητα εμφάνισης ΑΕΦ Βαθμού 3 ή 4 ήταν μεγαλύτερη ανάμεσα σε ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος (78%) παρά σε ασθενείς με υψηλό βάρος σώματος (53%). Μόνο 13% των ασθενών με χαμηλό βάρος σώματος παρέμειναν στη δόση των 300 mg πέρα από τον Κύκλο 3. Μπορεί να εξετάζεται δόση έναρξης 200 mg για ασθενείς με βάρος κάτω των 58 kg.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένες ασθενείς (≥ 65 ετών). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η χρήση σε αυτές τις ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4 Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιραπαρίμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Τα καψάκια δεν πρέπει να μασιούνται ή να θρυμματίζονται. Το Zejula μπορεί να λαμβάνεται είτε με τροφή είτε χωρίς.

block

Αντενδείξεις

SPC-ZEJULA

expand_more

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ZEJULA

expand_more

Ειδικές προειδοποιήσεις

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Zejula (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος ή χαμηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοπενίας Βαθμού 3+ (βλ. Δοσολογία).

Συνιστώνται εξετάσεις πλήρους αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα, στη συνέχεια μηνιαία παρακολούθηση για τους επόμενους 10 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά για παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά σημαντικές μεταβολές στις όποιες αιματολογικές παραμέτρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Εάν μία ασθενής αναπτύξει βαριάς μορφής εμμένουσα αιματολογική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της πανκυτταροπενίας, η οποία δεν υποχωρήσει εντός 28 ημερών μετά τη διακοπή, η θεραπεία με Zejula θα πρέπει να τερματίζεται.

Λόγω του κινδύνου θρομβοπενίας, αντιπηκτικά και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον αριθμό θρομβοκυττάρων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου/οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΜΔΣ/ΟΜΛ) σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού με Zejula σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά.

Η διάρκεια της θεραπείας με Zejula σε ασθενείς προτού αναπτυχθεί ΜΔΣ/ΟΜΛ κυμαινόταν από 0,5 μήνες έως > 4,9 έτη. Οι περιπτώσεις ήταν χαρακτηριστικές δευτεροπαθών ΜΔΣ/ΟΜΛ συσχετιζόμενων με θεραπεία για τον καρκίνο. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει πολλαπλά σχήματα χημειοθεραπείας με περιεχόμενο πλατίνας και πολλές είχαν επίσης λάβει και άλλους παράγοντες προκαλούντες ζημιά στο DNA καθώς και ακτινοθεραπεία. Μερικές από τις ασθενείς είχαν ιστορικό δυσπλασίας του μυελού των οστών.

Εάν επιβεβαιωθεί ΜΔΣ ή/και ΟΜΛ ενώ μία ασθενής λαμβάνει θεραπεία με Zejula, η θεραπεία θα πρέπει να τερματίζεται και η ασθενής να λαμβάνει κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.

Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης

Με τη χρήση Zejula έχει αναφερθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Προ-υπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας με Zejula. Κατά τη θεραπεία με Zejula, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον εβδομαδιαίως για δύο μήνες, στη συνέχεια να παρακολουθείται μηνιαίως για το πρώτο έτος και στη συνέχεια περιοδικά. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι για κατάλληλους ασθενείς με οδηγίες να επικοινωνήσουν με τον επαγγελματία υγείας σε περίπτωση αύξησης της αρτηριακής πίεσης.

Θα πρέπει να πραγματοποιείται ιατρική διαχείριση της υπέρτασης με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα καθώς επίσης και ρύθμιση της δόσης Zejula (βλ. Δοσολογία), εάν αυτό απαιτείται. Κατά το κλινικό πρόγραμμα, λήφθηκαν μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης την Ημέρα 1 του κάθε 28ήμερου κύκλου ενώ η ασθενής συνέχισε να παίρνει Zejula. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υπέρταση ελέγχθηκε επαρκώς με τη χρήση συμβατικής αντιυπερτασικής θεραπευτικής αγωγής με ή χωρίς προσαρμογή της δόσης του Zejula (βλ. Δοσολογία). Το Zejula θα πρέπει να τερματίζεται στην περίπτωση υπερτασικής κρίσης ή εάν ιατρικώς σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με αντιυπερτασική αγωγή.

Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Υπήρξαν αναφορές για Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES) σε ασθενείς που έλαβαν Zejula (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το PRES είναι μια σπάνια, αναστρέψιμη, νευρολογική διαταραχή που μπορεί να παρουσιαστεί με ταχέως εξελισσόμενα συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγία, αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, οπτική διαταραχή ή φλοιώδης τύφλωση, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση μέσω απεικόνισης εγκεφάλου, κατά προτίμηση απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI).

Σε περίπτωση PRES, συνιστάται η διακοπή του Zejula και η θεραπεία συγκεκριμένων συμπτωμάτων συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης. Η ασφάλεια της επανέναρξης της θεραπείας με Zejula σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως εμφανίσει PRES δεν είναι γνωστή.

Κύηση/αντισύλληψη

Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν επιθυμούν να κάνουν χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Zejula (βλ. Κύηση και γαλουχία). Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Λακτόζη

Τα σκληρά καψάκια Zejula περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Ταρτραζίνη (E 102)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ταρτραζίνη (E 102), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ZEJULA

expand_more

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ο συνδυασμός νιραπαρίμπης με εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί. Τα δεδομένα για τη νιραπαρίμπη σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι περιορισμένα. Επομένως, απαιτείται προσοχή εάν η νιραπαρίμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εμβόλια, ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες ή άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη νιραπαρίμπη

Η νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των CYP (CYP1A2 και CYP3A4) Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα των καρβοξυλεστερασών (CE) και των UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (UGT) in vivo. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της νιραπαρίμπης είναι ελάχιστος in vivo. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για το Zejula όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν (π.χ. ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη) ή επάγουν τα ένζυμα CYP (π.χ. ριφαμπίνη, καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη).

Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 και ΜΑΤΕ1/2) Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP). Λόγω, όμως, της υψηλής της διαπερατότητας και βιοδιαθεσιμότητας, ο κίνδυνος κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν αυτούς τους μεταφορείς είναι μάλλον απίθανος. Επομένως, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν αυτό χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη γλυκοπρωτεΐνη Ρ (P-gp) (π.χ. αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη) ή την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) (π.χ. οσιμερτινίμπη, βελπατασβίρη και ελτρομβοπάγη). Η νιραπαρίμπη δεν είναι υπόστρωμα της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), ή της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με πολυφαρμακευτική αντίσταση (MRP2). Ο κύριος πρωτεύων μεταβολίτης M1 δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP, BSEP ή MRP2. Η νιραπαρίμπη δεν είναι υπόστρωμα του πολλαπλού μεταφορέα εξόδου φαρμάκων και τοξινών των (MATE) 1 ή 2, ενώ ο Μ1 είναι υπόστρωμα και των δύο.

Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης (OATP1B1, OATP1B3 και OCT1) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε και ο Μ1 είναι υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ή μεταφορέας οργανικών κατιόντων (OCT1). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν χορηγείται ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τους μεταφορείς πρόσληψης OATP1B1 ή 1B3 (π.χ. γεμφιμπροζίλη, ριτοναβίρη), ή OCT1 (π.χ. ντολουτεγκραβίρη).

Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης (OAT1, OAT3 και OCT2) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε και ο M1 είναι υπόστρωμα του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 (OAT1), 3 (OAT3) και του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν αυτό χορηγείται ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τους μεταφορείς πρόσληψης OAT1 (π.χ. προβενεκίδη) ή OAT3 (π.χ. προβενεκίδη, δικλοφαινάκη), ή OCT2 (π.χ. σιμετιδίνη, κινιδίνη).

Επίδραση της νιραπαρίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολή των CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι αναστολέας των όποιων ενζύμων CYP μεταβολισμού δραστικών ουσιών, ήτοι CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5. Ακόμη κι αν και δεν αναμένεται η όποια αναστολή του CYP3A4 στο ήπαρ, η δυνητικότητα αναστολής του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο δεν έχει εξακριβωθεί σε σχετιζόμενες συγκεντρώσεις της νιραπαρίμπης. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες ο μεταβολισμός των οποίων εξαρτάται από το CYP3A4 και, ιδιαίτερα, εκείνες που έχουν στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κικλοσπορίνη, τακρόλιμους, αλφεντανίλη, εργοταμίνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη και αλοφαντρίνη).

Αναστολή των UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφερασών (UGTs) Η νιραπαρίμπη δεν εμφάνισε ανασταλτική δράση έναντι των ισομορφών UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 και UGT2B7) έως 200 μΜ in vitro. Επομένως, η πιθανότητα για κλινικά σχετική αναστολή των UGT από τη νιραπαρίμπη είναι ελάχιστη.

Επαγωγή των CYP (CYP1A2 και CYP3A4) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι επαγωγέας του CYP3A4 in vitro. In vitro, η νιραπαρίμπη επάγει ασθενώς το CYP1A2 σε υψηλές συγκεντρώσεις και η κλινική σχέση αυτής της επίδρασης δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί πλήρως. Ο M1 δεν είναι επαγωγέας του CYP1A2. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες ο μεταβολισμός των οποίων εξαρτάται από το CYP1A2 και, ιδιαίτερα, εκείνες που έχουν στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κλοζαπίνη, θεοφυλλίνη και ροπινιρόλη).

Αναστολή των μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 και ΜΑΤΕ1/2) Η νιραπαρίμπη δεν είναι αναστολέας της BSEP ή MRP2. In vitro, η νιραπαρίμπη αναστέλλει το P-gp πολύ ασθενώς και την BCRP με IC50 = 161 µM και 5,8 µM, αντιστοίχως. Επομένως, μια αλληλεπίδραση με κλινική σημασία που έχει σχέση με την αναστολή αυτών των μεταφορέων εκροής, αν και απίθανη, δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επομένως συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με υποστρώματα της BCRP (ιρινοτεκάνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και μεθοτρεξάτη). Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ΜΑΤΕ1 και 2 με IC50 0,18 µM και ≤ 0,14 µM, αντιστοίχως. Δεν μπορούν να αποκλειστούν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων (π.χ. μετφορμίνη). Ο κύριος πρωτεύων μεταβολίτης M1 δεν φαίνεται να είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ή ΜΑΤΕ1/2.

Αναστολή μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης (OATP1B1, OATP1B3 και OCT1) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι αναστολέας του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) ή 1B3 (OATP1B3). In vitro, η νιραπαρίμπη αναστέλλει ασθενώς τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων 1 (OCT1) με IC50 = 34,4 µM. Συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες που υφίστανται μεταφορά πρόσληψης από OCT1 όπως η μετφορμίνη.

Αναστολή μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης (OAT1, OAT3 και OCT2) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 αναστέλλουν τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 (OAT1), 3 (OAT3) και τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2).

Όλες οι κλινικές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ZEJULA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕΦ) όλων των βαθμών που σημειώθηκαν σε ≥ 10% των 851 ασθενών που έπαιρναν μονοθεραπεία με Zejula στις μελέτες PRIMA (αρχική δόση 200 mg ή 300 mg) και NOVA συγκεντρωτικά ήταν ναυτία, αναιμία, θρομβοπενία, κόπωση, δυσκοιλιότητα, έμετος, κεφαλαλγία, αϋπνία, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, ουδετεροπενία, κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, διάρροια, δύσπνοια, υπέρταση, εξασθένιση, ζάλη, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, βήχας, αρθραλγία, οσφυαλγία, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και εξάψεις.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες > 1% (συχνότητες εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία) ήταν θρομβοπενία και αναιμία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα που προέκυψαν από τις κλινικές μελέτες PRIMA και NOVA σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με Zejula (βλ. Πίνακα 4). Οι συχνότητες εκδήλωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός της κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σταθερή αρχική δόση Zejula 300 mg/ημέρα (συγκεντρωτικά δεδομένα μελετών PRIMA και NOVA)

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE*	Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE*
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Λοίμωξη του ουροποιητικού	Όχι συχνές: Λοίμωξη του ουροποιητικού, βρογχίτιδα
Συχνές	Βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία	Πολύ συχνές: Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία
Όχι συχνές	Πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία	Συχνές: Λευκοπενία
		Όχι συχνές: Πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Συχνές: Υπερευαισθησία†	Όχι συχνές: Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη	Όχι συχνές: Μειωμένη όρεξη
Συχνές	Υποκαλιαιμία	Συχνές: Υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Αϋπνία	Όχι συχνές: Αϋπνία, άγχος, κατάθλιψη, συγχυτική κατάσταση
Συχνές	Άγχος, κατάθλιψη
Όχι συχνές	Συγχυτική κατάσταση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία, ζάλη	Όχι συχνές: Κεφαλαλγία
Συχνές	Δυσγευσία
Σπάνιες	Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)**
Καρδιακές διαταραχές
Πολύ συχνές	Αίσθημα παλμών
Συχνές	Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές	Υπέρταση	Συχνές: Υπέρταση
Σπάνιες		Υπερτασική κρίση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Πολύ συχνές	Δύσπνοια, βήχας, ρινοφαρυγγίτιδα	Όχι συχνές: Δύσπνοια, επίσταξη, πνευμονίτιδα
Συχνές	Επίσταξη
Όχι συχνές	Πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές	Ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία	Συχνές: Ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, φλεγμονή των βλεννογόνων, στοματίτιδα, ξηροστομία
Συχνές	Ξηροστομία, κοιλιακή διάταση, φλεγμονή των βλεννογόνων, στοματίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές: Φωτοευαισθησία, εξάνθημα	Όχι συχνές: Φωτοευαισθησία, εξάνθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	Οσφυαλγία, αρθραλγία	Όχι συχνές: Οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία
Συχνές	Μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Κόπωση, εξασθένιση	Συχνές: Κόπωση, εξασθένιση
Συχνές	Περιφερικό οίδημα
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές	Αύξηση της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), αύξηση της κρεατινίνης αίματος, αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT)	Συχνές: Αύξηση της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT)
Όχι συχνές	Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος	Όχι συχνές: Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος, μείωση βάρους

*CTCAE=Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα, έκδοση 4.02 **Βάσει δεδομένων κλινικής δοκιμής με νιραπαρίμπη. Αυτό δεν περιορίζεται στη βασική μελέτη μονοθεραπείας ENGOT-OV16. †Περιλαμβάνει υπερευαισθησία, φαρμακευτική υπερευαισθησία, αναφυλακτοειδή αντίδραση, φαρμακευτικό εξάνθημα, αγγειοοίδημα και κνίδωση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε αρχική δόση Zejula 200 mg βάσει του σωματικού βάρους ή του αριθμού αιμοπεταλίων στην έναρξη, ήταν παρόμοιας ή χαμηλότερης συχνότητας σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε σταθερή αρχική δόση 300 mg (Πίνακας 4). Βλέπε παρακάτω για συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία) Εκδηλώθηκαν γενικά στα αρχικά στάδια της θεραπείας, με μείωση της συχνότητας με την πάροδο του χρόνου. Στη μελέτη PRIMA με δόση βασισμένη σε σωματικό βάρος/αιμοπετάλια, η θρομβοπενία, αναιμία και ουδετεροπενία Βαθμού ≥3 μειώθηκαν σε 21%, 23% και 15% αντίστοιχα (από 48%, 36%, 24% σε σταθερή δόση 300mg). Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω αυτών σε 3%, 3% και 2% των ασθενών αντίστοιχα.

Θρομβοπενία

PRIMA: 39% των ασθενών εμφάνισαν Βαθμού 3-4 θρομβοπενία. Διάμεσος χρόνος έως πρώτη εκδήλωση: 22 ημέρες. Διάμεση διάρκεια: 6 ημέρες. Διακοπή θεραπείας: 4% των ασθενών.
NOVA: Περίπου 60% οποιουδήποτε βαθμού, 34% Βαθμού 3/4. Σε ασθενείς με αρχικά αιμοπετάλια < 180 × 10^9/L: 76% οποιουδήποτε βαθμού, 45% Βαθμού 3/4. Μέσος χρόνος έναρξης: 22-23 ημέρες. Μέση διάρκεια: 23 ημέρες (οποιοσδήποτε βαθμός), 10 ημέρες (Βαθμού 3/4). Διακοπή θεραπείας: ~3% των ασθενών. Σε 13% των ασθενών εμφάνισαν αιμορραγία με ταυτόχρονη θρομβοπενία (οι περισσότερες Βαθμού 1 ή 2). Πανκυτταροπενία: < 1% των ασθενών.

Αναιμία

PRIMA: 31% των ασθενών εμφάνισαν Βαθμού 3-4 αναιμία. Διάμεσος χρόνος έως πρώτη εκδήλεση: 80 ημέρες. Διάμεση διάρκεια: 7 ημέρες. Διακοπή θεραπείας: 2% των ασθενών.
NOVA: Περίπου 50% οποιουδήποτε βαθμού, 25% Βαθμού 3/4. Μέσος χρόνος έναρξης: 42 ημέρες (οποιοσδήποτε βαθμός), 85 ημέρες (Βαθμού 3/4). Μέση διάρκεια: 63 ημέρες (οποιοσδήποτε βαθμός), 8 ημέρες (Βαθμού 3/4). Διακοπή θεραπείας: 1% των ασθενών.

Ουδετεροπενία

PRIMA: 21% των ασθενών εμφάνισαν Βαθμού 3-4 ουδετεροπενία. Διάμεσος χρόνος έως πρώτη εκδήλεση: 29 ημέρες. Διάμεση διάρκεια: 8 ημέρες. Διακοπή θεραπείας: 2% των ασθενών.
NOVA: Περίπου 30% οποιουδήποτε βαθμού, 20% Βαθμού 3/4. Μέσος χρόνος έναρξης: 27 ημέρες (οποιοσδήποτε βαθμός), 29 ημέρες (Βαθμού 3/4). Μέση διάρκεια: 26 ημέρες (οποιοσδήποτε βαθμός), 13 ημέρες (Βαθμού 3/4). G-CSF χορηγήθηκε σε ~6% των ασθενών. Διακοπή θεραπείας: 2% των ασθενών.

Υπέρταση

PRIMA: 6% των ασθενών εμφάνισαν Βαθμού 3-4 υπέρταση. Διάμεσος χρόνος έως πρώτη εκδήλεση: 50 ημέρες. Διάμεση διάρκεια: 12 ημέρες. Διακοπή θεραπείας: 0% των ασθενών.
NOVA: 19,3% οποιουδήποτε βαθμού, 8,2% Βαθμού 3/4. Διακοπή θεραπείας: < 1% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Είναι σημαντική για τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ZEJULA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη στις γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να μένουν έγκυες ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Zejula.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της νιραπαρίμπης στις έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν γίνει μελέτες αναπαραγωγής και τοξικότητας στην ανάπτυξη σε ζώα. Με βάση, όμως, το μηχανισμό δράσης της, η νιραπαρίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων και τερατογόνων ενεργειών και ενεργειών θανατηφόρων για το έμβρυο, όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η νιραπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια χορήγησης του Zejula και για ένα μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε επίμυες και σκύλους παρατηρήθηκε αναστρέψιμη μείωση της σπερματογένεσης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ZEJULA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX54.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ενζύμων PARP (PARP-1 και PARP-2) της πολυμεράσης της πολυ-αδενοδιφωσφορικής ριβόζης (ADP-ribose), τα οποία παίζουν ένα ρόλο στην αποκατάσταση του DNA. Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η κυτταροτοξικότητα η προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη μπορεί να συνεπάγεται την αναστολή της ενζυματικής δράσης των PARP και τον αυξανόμενο σχηματισμό συμπλόκων PARP-DNA με αποτέλεσμα ζημιά στο DNA, απόπτωση και το θάνατο κυττάρων. Παρατηρήθηκε αυξημένη κυτταροτοξικότητα προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη σε σειρές κυττάρων όγκων με ή χωρίς ανεπάρκεια στα κατασταλτικά γονίδια όγκων 1 και 2 του καρκίνου του μαστού (BRCA). Σε ορθότοπους όγκους ξενομοσχεύματος (PDX) που προήλθαν από ασθενείς με υψηλού βαθμού ορώδη καρκίνο των ωοθηκών, που αναπτύχθηκαν σε ποντικούς η νιραπαρίμπη έχει επιδειχθεί να μειώνει την ανάπτυξη του όγκου σε μεταλλαγμένο BRCA 1 και 2, BRCA wild-type αλλά με ανεπάρκεια ομολόγου ανασυνδυασμού (HR) και σε όγκους που είναι BRCA wild-type και χωρίς ανιχνεύσιμη ανεπάρκεια HR.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών Η PRIMA ήταν μία Φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, στην οποία οι ασθενείς (n=733) που είχαν πλήρη ή μερική ανταπόκριση σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε λήψη Zejula ή αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη PRIMA ξεκίνησε με αρχική δόση 300 mg QD σε 475 ασθενείς (εκ των οποίων 317 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της νιραπαρίμπης και 158 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) σε συνεχείς κύκλους των 28 ημερών. Η αρχική δόση στη μελέτη PRIMA άλλαξε με την Τροποποίηση 2 του Πρωτοκόλλου. Από εκείνο το σημείο και πέρα, στις ασθενείς με βάρος σώματος στην έναρξη ≥77 kg και αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη ≥150.000/µL χορηγήθηκε Zejula 300 mg (3 καψάκια των 100 mg) (n=34) ή εικονικό φάρμακο (3 καψάκια) ημερησίως (n=21), ενώ στις ασθενείς με βάρος σώματος στην έναρξη <77 kg ή αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη <150.000/μL χορηγήθηκε Zejula 200 mg (2 καψάκια των 100 mg) (n=122) ή εικονικό φάρμακο (2 καψάκια) ημερησίως (n=61).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα με/χωρίς χειρουργική επέμβαση. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν εντός 12 εβδομάδων από την πρώτη ημέρα του τελευταίου κύκλου χημειοθεραπείας. Τα άτομα είχαν θεραπεία με ≥6 και ≤9 κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα. Μετά από μεσοδιαστήματα χειρουργικής επέμβασης, τα άτομα είχαν ≥2 μετεγχειρητικούς κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς που είχαν λάβει μπεβασιζουμάμπη μαζί με τη χημειοθεραπεία αλλά δεν μπορούσαν να λάβουν μπεβασιζουμάμπη ως θεραπεία συντήρησης δεν αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς δεν μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αναστολέα PARP, συμπεριλαμβανομένου του Zejula. Οι ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε δευτερογενή ενδιάμεση κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση μπορούσαν να έχουν ορατή υπολειμματική ή μη υπολειμματική νόσο. Οι ασθενείς με νόσο Σταδίου ΙΙΙ που είχαν πλήρη κυτταρομείωση (δηλ., απουσία ορατής υπολειμματικής νόσου) μετά την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση κυτταρομείωσης αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την καλύτερη ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής με πλατίνα (πλήρης ανταπόκριση έναντι μερικής ανταπόκρισης), τη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία (NACT) (Ναι ή Όχι) και την κατάσταση ως προς την ανεπάρκεια του ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) [θετικότητα (ανεπάρκεια HR) ή αρνητικότητα (επάρκεια HR) ή απροσδιόριστη κατάσταση]. Ο έλεγχος για HRD διενεργήθηκε μέσω της δοκιμασίας HRD σε καρκινικό ιστό που είχε ληφθεί κατά το χρόνο της αρχικής διάγνωσης. Τα επίπεδα CA-125 πρέπει να βρίσκονται στο φυσιολογικό εύρος (ή μείωση του CA-125 κατά > 90%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής της ασθενούς και να είναι σταθερά για τουλάχιστον 7 ημέρες.

Οι ασθενείς ξεκίνησαν τη θεραπεία την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (Κ1/Η1) με χορήγηση Zejula 200 ή 300 mg ή αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου QD σε συνεχείς κύκλους των 28 ημερών. Επισκέψεις στην κλινική πραγματοποιούνταν σε κάθε κύκλο (4 εβδομάδες ± 3 ημέρες).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως προσδιορίστηκε βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένας κύριος δευτερεύων στόχος. Ο έλεγχος της PFS διεξήχθη ιεραρχικά: πρώτα στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στη συνέχεια στο συνολικό πληθυσμό. Το εύρος της διάμεσης ηλικίας των 62 ετών κυμαινόταν από 32 έως 85 έτη στις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Zejula και από 33 έως 88 έτη στις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Το 89% όλων των ασθενών ήταν λευκές. Το 69% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Zejula και το 71% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο είχαν ECOG 0 στην έναρξη της μελέτης. Στο συνολικό πληθυσμό, το 65% των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου ΙΙΙ και το 35% είχαν νόσο Σταδίου IV. Στο συνολικό πληθυσμό, η κύρια θέση του όγκου στις περισσότερες ασθενείς (≥ 80%) ήταν η ωοθήκη. οι περισσότερες ασθενείς (> 90%) είχαν όγκους με ορολογική ιστολογία. Το 67% των ασθενών έλαβαν NACT. Το 69% των ασθενών είχαν πλήρη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα. Συνολικά, 6 ασθενείς υπό θεραπεία με νιραπαρίμπη είχαν λάβει μπεβασιζουμάμπη ως προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών.

Στη μελέτη PRIMA καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Zejula, έναντι του εικονικού φαρμάκου, στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στο συνολικό πληθυσμό (Πίνακας 5 και Σχήματα 1 και 2). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την PFS μετά την πρώτη επόμενη θεραπεία (PFS2) και την OS (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα - PRIMA (προσδιορίστηκαν βάσει BICR)

	Πληθυσμός με ανεπάρκεια HR	Συνολικός πληθυσμός
	Zejula (N=247)	Εικονικό φάρμακο (N=126)
Διάμεση PFS (95% CI)	21,9 (19,3, NE)	10,4 (8,1, 12,1)
Αναλογία κινδύνου (HR) (95% CI)	0,43 (0,31, 0,59)
Τιμή p	<0,0001
PFS2 Αναλογία κινδύνου (HR) (95% CI)	0,84 (0,485, 1,453)
OS* Αναλογία κινδύνου (HR) (95% CI)	0,61 (0,265, 1,388)

*Κατά το χρόνο της κύριας ανάλυσης της PFS, εκτιμώμενη επιβίωση στα δύο έτη μετά την τυχαιοποίηση 84% για τις ασθενείς που λάμβαναν Zejula, έναντι 77% για τις ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο στο συνολικό πληθυσμό. Τα δεδομένα για την PFS2 και την OS δεν είναι ώριμα επί του παρόντος.

Αναλύσεις υποομάδων Στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR, παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου 0,40 (95% CI [0,27, 0,62]) στην υποομάδα ασθενών με BRCAmut καρκίνο των ωοθηκών (N = 223). Στην υποομάδα ασθενών με ανεπάρκεια HR χωρίς μετάλλαξη BRCA (N = 150), παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου 0,50 (95% CI [0,31, 0,83]). Στον πληθυσμό με επάρκεια HR (N= 249), παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου 0,68 (95% CI [0,49, 0,94]). Σε διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων στις ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε δόση Zejula 200 ή 300 mg με βάση το βάρος σώματος ή τον αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη, παρατηρήθηκε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα (PFS αξιολογηθείσα από τον ερευνητή) με αναλογία κινδύνου 0,54 (95% CI [0,33, 0,91]) στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και αναλογία κινδύνου 0,68 (95% CI [0,49, 0,94]) στο συνολικό πληθυσμό. Στην υποομάδα με επάρκεια HR, η δόση των 200 mg φάνηκε ότι παρέχει χαμηλότερη θεραπευτική επίδραση σε σύγκριση με τη δόση των 300 mg.

Θεραπεία συντήρησης για τον υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιραπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης μελετήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) διεθνή δοκιμή Φάσης 3 (NOVA) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα κυρίως υψηλού βαθμού ορώδη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίες είχαν ευαισθησία στην πλατίνα, που προσδιορίστηκε με πλήρη ανταπόκριση (CR) ή μερική (PR) για περισσότερους από έξι μήνες στην προτελευταία (προηγούμενη από την τελευταία) θεραπεία τους με βάση την πλατίνα. Για να είναι επιλέξιμες για θεραπεία με τη νιραπαρίμπη, οι ασθενείς έπρεπε να είχαν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) μετά τη συμπλήρωση της τελευταίας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Τα επίπεδα CA-125 έπρεπε να είναι φυσιολογικά (ή α > 90% μείωση στο CA-125 από την έναρξη της μελέτης) μετά την τελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, και να είναι σταθερά για τουλάχιστον 7 μέρες. Οι ασθενείς δεν μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη ανασταλτική θεραπεία PARP, συμπεριλαμβανομένου και του Zejula. Επιλέξιμες ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από δύο κοόρτες με βάση τα αποτελέσματα τεστ γαμετικής μετάλλαξης (germline mutation) BRCA. Μέσα στην κάθε κοόρτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κάνοντας χρήση κατανομής 2:1 νιραπαρίμπης και εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς κατατάχθηκαν στην κοόρτη gBRCAmut με βάση δείγματα αίματος για ανάλυση gBRCA που είχαν ληφθεί πριν την τυχαιοποίηση. Η εξέταση για μετάλλαξη tBRCA και HRD έγινε με τη χρήση του τεστ HRD σε ιστούς όγκου που λήφθηκαν κατά τον χρόνο της αρχικής διάγνωσης ή κατά τον χρόνο της υποτροπής.

Η τυχαιοποίηση εντός της κάθε κοόρτης διαστρωματοποιήθηκε κατά τον χρόνο έως την εξέλιξη μετά την προτελευταία θεραπεία πλατίνας πριν την εγγραφή στη μελέτη (6 έως < 12 μήνες και ≥ 12 μήνες), τη χρήση ή μη μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με το προτελευταίο ή τελευταίο σχήμα πλατίνας και την καλύτερη ανταπόκριση κατά το πιο πρόσφατο σχήμα πλατίνας (πλήρης και μερική ανταπόκριση). Οι ασθενείς άρχισαν θεραπεία στον Κύκλο 1/Ημέρα 1 (C1/D1) με νιραπαρίμπη 300 mg ή με ανάλογο εικονικό φάρμακο χορηγούμενων μία φορά την ημέρα σε συνεχείς 28ήμερους κύκλους. Πραγματοποιήθηκαν επισκέψεις στην κλινική στον κάθε κύκλο (4 εβδομάδες ± 3 ημέρες). Στη μελέτη NOVA, 48% των ασθενών είχαν διακοπή της δόσης στον Κύκλο 1. Περίπου 47% των ασθενών ξανάρχισαν με μειωμένη δόση στον Κύκλο 2. Η πιο συνήθης δόση που χρησιμοποιήθηκε στις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με νιραπαρίμπη στη μελέτη NOVA ήταν 200 mg.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, καθορίστηκε ανά κριτήρια RECIST (κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης για συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1) ή κλινικά σημεία και συμπτώματα και άνοδο του CA-125. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετρήθηκε από τον χρόνο τυχαιοποίησης (που σημειώθηκε έως 8 εβδομάδες μετά τη συμπλήρωση του σχήματος χημειοθεραπείας) έως την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο. Η ανάλυση πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας για επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) προσδιορίστηκε με τυφλή κεντρική ανεξάρτητη αξιολόγηση και καθορίστηκε προοπτικά και αξιολογήθηκε χωριστά για την κοόρτη gBRCAmut και την κοόρτη μη-gBRCAmut.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν διάστημα χωρίς χημειοθεραπεία (CFI), χρόνο έως την πρώτη επόμενη θεραπεία (TFST), επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετά την πρώτη επόμενη θεραπεία (PFS2), χρόνο έως την δεύτερη επόμενη θεραπεία (TSST) και συνολική επιβίωση (OS).

Δημογραφικά στοιχεία, χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης και ιστορικό προηγούμενης θεραπείας ήταν γενικά καλά ισοσταθμισμένα μεταξύ των σκελών της νιραπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου στην κοόρτη gBRCAmut (n = 203) και την κοόρτη μη-gBRCAmut (n = 350). Η μέση ηλικία κυμαινόταν από 57 έως 63 έτη στις θεραπείες και κοόρτες. Η περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου στις περισσότερες ασθενείς (> 80%) εντός της κάθε κοόρτης ήταν η ωοθήκη. Οι περισσότερες ασθενείς (> 84%) είχαν όγκους με ορώδη ιστολογία. Ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών και στα δύο σκέλη θεραπείας και στις δυο κοόρτες είχαν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων και 49% και 34% των ασθενών που έλαβαν νιραπαρίμπη στην κοόρτη gBRCAmut και μη-gBRCAmut κοόρτη, αντιστοίχως. Οι περισσότερες ασθενείς ήταν ηλικίας 18 έως 64 ετών (78%), καυκάσιες (86%) και είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (68%).

Στην κοόρτη gBRCAmut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου (14 και 7 κύκλοι, αντιστοίχως,). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (54,4% και 16,9% αντιστοίχως). Στη συνολική κοόρτη μη-gBRCAmut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (8 και 5 κύκλοι, αντιστοίχως). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (34,2% και 21,1%, αντιστοίχως).

Η μελέτη εκπλήρωσε τον πρωτεύοντα στόχο της στατιστικώς σημαντικής επιβίωσης χωρίς εξέλιξη για τη μονοθεραπεία συντήρησης με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στην κοόρτη gBRCAmut (HR 0,27, 95% CI* 0,173, 0,410, p < 0,0001) καθώς επίσης και στη συνολική μη-gBRCAmut κοόρτη (HR 0,45, 95% CI* 0,338, 0,607, p < 0,0001). Στον Πίνακα 6 αναφέρονται τα αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) για τους πληθυσμούς πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας (gBRCAmut κοόρτη και συνολική μη -gBRCAmut κοόρτη). Ανάλυση ευαισθησίας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) αξιολογημένη από τους ερευνητές επέδειξε τα παρακάτω αποτελέσματα για την κοόρτη gBRCAmut: (HR 0,27 (95% CI*, 0,182, 0,401, p < 0,0001). Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 14,8 μήνες (95% CI*, 12,0, 16,6) για τη νιραπαρίμπη και μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 5,5 μήνες (95% CI*, 4,9, 7,2) για το εικονικό φάρμακο και για την κοόρτη μη-gBRCAmut: (HR 0,53 (95% CI*, 0,405, 0,683, p < 0,0001). Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 8,7 μήνες (95% CI*, 7,3, 10,0) για τη νιραπαρίμπη και μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 4,3 μήνες (95% CI*, 3,7, 5,5) για το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 6: Περίληψη αποτελεσμάτων των πρωτευόντων στόχων στη μελέτη NOVA

	gBRCAmut κοόρτη	Μη-gBRCAmut κοόρτη
	νιραπαρίμπη (N = 138)	εικονικό (N = 65)
Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) (95% CI*)	21,0 (12,9, NR)	5,5 (3,8, 7,2)
Τιμή p	< 0,0001
Αναλογία κινδύνου (HR) (Nir:plac) (95% CI*)	0,27 (0,173, 0,410)

*CI σημαίνει διάστημα εμπιστοσύνης.

Πριν την άρση της τυφλοποίησης της μελέτης, όγκοι των ασθενών υποβλήθηκαν σε εξετάσεις για την παρουσία ανεπάρκειας ομολόγου ανασυνδυασμού (HRD) κάνοντας χρήση ενός πειραματικού τεστ HRD, το οποίο αξιολογεί τρία διαφορετικά μέτρα αστάθειας του γονιδιώματος του όγκου: απώλεια ετεροζυγωτίας, τελομερική αλληλόμορφη ανισορροπία (TAI) και μεγάλης κλίμακας χρωμοσωμικές μεταβολές (LST). Στην ομάδα με ανεπάρκεια HR, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,38 (95% CI, 0,243, 0,586 p < 0,0001). Στην ομάδα με επάρκεια HR, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,58 (95% CI, 0,361, 0,922 p = 0,0226). Το πειραματικό τεστ δεν ήταν ικανό να διακρίνει ποιες ασθενείς θα είχαν ή όχι όφελος από τη θεραπεία συντήρησης με νιραπαρίμπη.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία CFI, TFST και PFS2 επέδειξαν στατιστικώς σημαντικό και παραμένον θεραπευτικό αποτέλεσμα υπέρ του σκέλους θεραπείας με νιραπαρίμπη στην κοόρτη gBRCAmut και τη συνολική κοόρτη μη-gBRCAmut (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία*

Καταληκτικό σημείο	gBRCAmut	μη-gBRCAmut
	Zejula (N = 138)	Εικονικό φάρμακο (N = 65)
Διάστημα χωρίς χημειοθεραπεία
Διάμεσος (95% CI) - mo	22,8 (17,9-NR)	9,4 (7,9-10,6)
Τιμή P	< 0,001
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,31 (0,21-0,48)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη 2
Διάμεσος (95% CI) - mo	11,8 (9,7-13,1)	7,2 (5,7-8,5)
Τιμή P	< 0,001
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,55 (0,41-0,72)
Χρόνος έως την πρώτη επόμενη θεραπεία
Διάμεσος (95% CI) - mo	25,8 (20,3-NR)	12,7 (11,0-14,7)
Τιμή P	< 0,001
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,26 (0,17-0,41)

*CI είναι ενδεικτικό διαστήματος εμπιστοσύνης, gBRCAmut γαμετική μετάλλαξη (germline mutation) BRCA και NR δεν έχει επιτευχθεί

Από δεδομένα έκβασης αναφερόμενα από ασθενείς από επικυρωμένα εργαλεία επισκόπησης (FOSI και EQ-5D) προκύπτει ότι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη νιραπαρίμπη δεν ανέφεραν καμία διαφορά από το εικονικό φάρμακο σε μετρήσεις σχετιζόμενες με την ποιότητα ζωής (QoL).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zejula σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα των ωοθηκών (εξαιρουμένου του ραβδομυοσαρκώματος και όγκων γεννητικών κυττάρων).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ZEJULA

expand_more

Απορρόφηση

Μετά από τη χορήγηση μίας δόσης 300 mg νιραπαρίμπης υπό συνθήκες νηστείας, η νιραπαρίμπη ήταν μετρήσιμη στο πλάσμα μέσα σε 30 λεπτά και η μέση κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για τη νιραπαρίμπη επιτεύχθηκε σε περίπου 3 ώρες [804 ng/ml (% CV:50,2%)]. Μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις της νιραπαρίμπης από 30 mg έως 400 mg μία φορά ημερησίως, η συσσώρευση της νιραπαρίμπης ήταν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια. Οι συστηματικές εκθέσεις (Cmax και AUC) στη νιραπαρίμπη αυξήθηκαν με τρόπο αναλογικό με τις δόσεις όταν η δόση της νιραπαρίμπης αυξήθηκε από 30 mg έως 400 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νιραπαρίμπης είναι περίπου 73%, υποδηλώνοντας ελάχιστο φαινόμενο πρώτης διόδου. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της νιραπαρίμπης, η διακύμανση μεταξύ των ατόμων θα προς τη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε σε συντελεστή διακύμανσης (CV) 31%. Ένα ταυτόχρονο γεύμα υψηλό σε λίπη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης μετά από χορήγηση 300 mg νιραπαρίμπης.

Κατανομή

Η νιραπαρίμπη ήταν μετρίως δεσμευμένη με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα (83,0%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού. Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της νιραπαρίμπης, ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd/F) ήταν 1.311 L (βάσει ενός ασθενούς 70 kg) σε καρκινοπαθείς (CV 116%), ενδεικτικό εκτεταμένης κατανομής της νιραπαρίμπης στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Η νιραπαρίμπη μεταβολίζεται πρωτίστως από τις καρβοξυλεστεράσες (CE) για να σχηματίσει μείζονα ανενεργό μεταβολίτη, τον M1. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας, οι M1 και M10 (τα μεταγενέστερα σχηματιζόμενα M1 γλυκουρονίδια) ήταν οι μείζονες κυκλοφορούντες μεταβολίτες.

Αποβολή

Μετά από μία εφάπαξ από το στόμα δόση 300-mg της νιραπαρίμπης, η μέση τερματική ημιζωή (t½) της νιραπαρίμπης κυμαινόταν από 48 έως 51 ώρες (περίπου 2 ημέρες). Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η εμφανής ολική κάθαρση (CL/F) της νιραπαρίμπης ήταν 16,5 L/h σε καρκινοπαθείς (CV 23,4%). Η νιραπαρίμπη αποβάλλεται πρωτίστως μέσω της ηπατοχολικής και νεφρικής οδού. Μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 300-mg [14C]-νιραπαρίμπης, κατά μέσον όρο 86,2% (εύρος 71% έως 91%) της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 21 ημερών. Ραδιενεργός ανάκτηση στα ούρα ανήλθε στο 47,5% (εύρος 33,4% έως 60,2%) και στα κόπρανα 38,8% (εύρος 28,3% έως 47,0%) της δόσης. Σε ανάμικτα δείγματα που συνελέγησαν κατά τη διάρκεια 6 ημερών, 40,0% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα κυρίως ως μεταβολίτες και 31,6% της δόσης στα κόπρανα κυρίως ως αναλλοίωτη νιραπαρίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς, με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 60- 90 ml/min) και μέτρια (30-60 mL/min) διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας είχε ελάχιστη επίδραση στην κάθαρση της νιραπαρίμπης, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (7-17% υψηλότερη έκθεση σε ήπια και 17-38% υψηλότερη έκθεση σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία). Η διαφορά στην έκθεση δεν δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης. Στις κλινικές μελέτες δεν εντοπίστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, προϋπάρχουσα ήπια και μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν επηρέασαν την κάθαρση της νιραπαρίμπης. Η φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλ. Δοσολογία).

Βάρος, ηλικία και φυλή Το αυξανόμενο βάρος βρέθηκε να αυξάνει τον όγκο κατανομής της νιραπαρίμπης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν εντοπίστηκε επίδραση βάρους στην κάθαρση της νιραπαρίμπης ή στη συνολική έκθεση. Η προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με το σωματικό βάρος δεν δικαιολογείται από φαρμακοκινητική άποψη.

Η αυξανόμενη ηλικία βρέθηκε να μειώνει την κάθαρση της νιραπαρίμπης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η μέση έκθεση σε έναν ασθενή ηλικίας 91 ετών προβλεπόταν να είναι 23% υψηλότερη από ότι σε έναν ασθενή ηλικίας 30 ετών. Η επίδραση της ηλικίας δεν θεωρείται ότι δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της νιραπαρίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science