ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01ED04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

BRIGATINIB

Μπριγκατινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η μπριγκατινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη βιωσιμότητα in vitro κυττάρων που εκφράζουν την πρωτεΐνη σύντηξης EML4-ALK, καθώς και 17 κριζοτινίμπ-ανθεκτικές μεταλλάξεις ALK. Η δράση της επεκτείνεται σε κύτταρα που εκφράζουν ελλείψεις EGFR, …

Εμπορικά Ονόματα

ALUNBRIG

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ALUNBRIG

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση90 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες, κατόπιν 180 mg μία φορά την ημέρα

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται, εφόσον παρατηρείται κλινικό όφελος. Εάν διακοπεί για 14+ ημέρες (όχι λόγω ΑΕ), επανέναρξη με 90 mg για 7 ημέρες, μετά αύξηση στην προηγούμενη ανεκτή δόση.
Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ≥ 65 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς > 85 ετών.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Δόση60 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες, κατόπιν 120 mg μία φορά την ημέρα
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 ml/min)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min)

Δόση60 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες, κατόπιν 90 mg μία φορά την ημέρα

Πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα, ειδικά την πρώτη εβδομάδα.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ALUNBRIG

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-ALUNBRIG

Προειδοποιήσεις

expand_more

Πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΔΠ/πνευμονίτιδα)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Alunbrig

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα (π.χ. δύσπνοια, βήχα κλπ.), ειδικά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας. Τυχόν ενδείξεις πνευμονίτιδας σε οποιονδήποτε ασθενή με επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα πρέπει να διερευνώνται αμέσως. Εάν υπάρχει υποψία πνευμονίτιδας, η χορήγηση δόσης του Alunbrig πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται για άλλες αιτίες των συμπτωμάτων. Η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).
Υπέρταση

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Η υπέρταση πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες γραμμές. Η καρδιακή συχνότητα πρέπει να παρακολουθείται συχνότερα στους ασθενείς, εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία. Σε περίπτωση βαριάς υπέρτασης (≥ βαθμού 3), το Alunbrig πρέπει να διακοπεί, έως την επαναφορά της υπέρτασης σε βαθμού 1 ή στο επίπεδο αναφοράς. Η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).
Βραδυκαρδία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Απαιτείται προσοχή, όταν το Alunbrig χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία. Εάν παρουσιαστεί συμπτωματική βραδυκαρδία, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και να αξιολογηθούν τυχόν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα. Μετά την επαναφορά, η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία). Σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή βραδυκαρδίας, εάν δεν αναγνωριστεί κανένα συμβάλλον στη βραδυκαρδία συγχορηγούμενο φάρμακο ή σε περίπτωση επανεμφάνισης, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί (βλ. Δοσολογία).
Διαταραχή της όρασης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα σχετιζόμενα με την όραση. Σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων βαρέων συμπτωμάτων σχετιζόμενων με την όραση, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο οφθαλμολογικής αξιολόγησης και μείωσης της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιονδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Με βάση τη βαρύτητα της αύξησης της CPK και το αν συσχετίζεται με μυαλγία ή αδυναμία, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).
Αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων (αμυλάση, λιπάση)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Με βάση τη βαρύτητα των ανωμαλιών των εργαστηριακών ευρημάτων, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).
Ηπατοτοξικότητα (αυξήσεις ηπατικών ενζύμων και χολερυθρίνης)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Με βάση τη βαρύτητα των ανωμαλιών των εργαστηριακών ευρημάτων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).
Υπεργλυκαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig

Η αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία πρέπει να ξεκινάει ή να βελτιστοποιείται όπως απαιτείται. Εάν δεν είναι δυνατή η επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου με τη βέλτιστη ιατρική διαχείριση, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου. Μετά την επαναφορά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 ή το Alunbrig μπορεί να διακοπεί μόνιμα.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (με αναστολείς/επαγωγείς CYP3A)
προσοχή

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του Alunbrig πρέπει να μειώνεται από 180 mg σε 90 mg ή από 90 mg σε 60 mg. Μετά τη διακοπή του αναστολέα, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στην ανεκτή δόση. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Γονιμότητα και αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Λακτόζη
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-ALUNBRIG

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ιτροκοναζόλη, αντιιικά, μακρολιδικά αντιβιοτικά, αντιμυκητιασικά, νεφαζοδόνη)
αντένδειξη

Αύξηση της Cmax και AUC της μπριγκατινίμπης (ιτροκοναζόλη: AUC0-INF αύξηση 101%)

ΣύστασηΑποφυγή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, μείωση δόσης Alunbrig κατά ~50% (από 180 mg σε 90 mg ή από 90 mg σε 60 mg). Μετά τη διακοπή του αναστολέα, επανεκκίνηση Alunbrig στην προηγούμενη ανεκτή δόση.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Αύξηση της AUC της μπριγκατινίμπης κατά περίπου 40%

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης Alunbrig. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων μπριγκατινίμπης στο πλάσμα

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
Ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιμπροζίλη)
αμελητέα

Μείωση της Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 41%, AUC κατά 12-15%. Δεν είναι κλινικώς σημαντική.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς της P-gp και της BCRP
αμελητέα

Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική μεταβολή στη συστηματική έκθεση της μπριγκατινίμπης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, φαινοβαρβιτάλη, βότανο του Αγ. Ιωάννη)
αντένδειξη

Μείωση της Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 60%, AUC κατά 80% (5-πλάσιο)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη, μοδαφινίλη, βοσεντάνη, ετραβιρίνη, ναφκιλλίνη)
αντένδειξη

Μείωση της AUC της μπριγκατινίμπης

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
Υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αλφαιντανύλη, φαιντανύλη, κινιδίνη, κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
αντένδειξη

Η μπριγκατινίμπη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό, μειώνοντας την αποτελεσματικότητά τους.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
Υποστρώματα μεταφορέων με στενό θεραπευτικό δείκτη (P-gp: διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχίνη, πραβαστατίνη, BCRP: μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη, OCT1, MATE1, MATE2K)
προσοχή

Η μπριγκατινίμπη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα.

ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

sick

SPC-ALUNBRIG

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Αίμα

Αναιμία
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων
Αυξημένη APTT
Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Εργαστηριακές

Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αυξημένη λιπάση
Αυξημένη αμυλάση
Αυξημένη AST
Αυξημένη ALT
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος
Αυξημένη CPK αίματος
Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Μεταβολισμός

Υπεργλυκαιμία
Υπερινσουλιναιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπομαγνησιαιμία
Υπερασβεστιαιμία
Υπονατριαιμία
Υποκαλιαιμία
Μειωμένη όρεξη
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Περιφερική νευροπάθεια
Ζάλη
Δυσλειτουργία μνήμης
Δυσγευσία

Οφθαλμικές

Οπτική διαταραχή

Καρδιά

Βραδυκαρδία
Ταχυκαρδία
Αίσθημα παλμών

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Κοιλιακός πόνος
Δυσκοιλιότητα
Στοματίτιδα
Ξηροστομία
Δυσπεψία
Μετεωρισμός
Παγκρεατίτιδα

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Ξηροδερμία
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Μυοσκελετικό

Μυαλγία
Αρθραλγία
Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος
Πόνος σε άκρο
Μυοσκελετική δυσκαμψία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Γενικές

Κόπωση
Οίδημα
Πυρεξία
Μη καρδιακό θωρακικό άλγος
Δυσφορία στον θώρακα
Άλγος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη APTT

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη CPK αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμυλάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσλειτουργία μνήμης

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακός πόνος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερινσουλιναιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπομαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Άλγος

Γενικές

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσφορία στον θώρακα

Γενικές

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Εργαστηριακές

Συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μη καρδιακό θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Μυοσκελετική δυσκαμψία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πόνος σε άκρο

Μυοσκελετικό

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Όχι συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Όχι συχνές
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Αίμα

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-ALUNBRIG

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Το Alunbrig μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία. Η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν το Alunbrig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Μελέτες σε αρσενικά ζώα υποδεικνύουν ότι το Alunbrig μπορεί να προκαλέσει μειωμένη γονιμότητα στα αρσενικά. Η κλινική σημασία για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η μπριγκατινίμπη δρα ως αναστολέας τυροσινικής κινάσης με δράση εναντίον πολλαπλών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των ALK, ROS1, υποδοχέα 1 του αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης και εναντίον ελλείψεων και σημειακών μεταλλάξεων του EGFR. Δρα…

monitor_heart

SPC-ALUNBRIG

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλαστικός παράγοντας, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE43 ### Μηχανισμός δράσης Η μπριγκατινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει στην ALK, στο c-ros ογκογόνο 1 (ROS1) και…

biotech

SPC-ALUNBRIG

Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ### Απορρόφηση Στη Μελέτη 101, μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης μπριγκατινίμπης (30-240 mg) σε ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 1-4 ώρες μετά τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η μπριγκατινίμπη μεταβολίζεται από CYP2C8 (72.4%) και CYP3A4 (27.6%) σε μικροσωμάματα και ηπατοκύτταρα ήπατος ανθρώπου. Οι δύο κύριοι μεταβολίτες που παράγονται είναι η N-δημυτιλιωμένη μορφή και η μορφή σύζευξης με κυστεΐνη. Η από του…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η χορήγηση της μπριγκατινίμπης σε συγκέντρωση 90 mg παράγει Cmax 552 ng/ml και AUC 8165 ng·h/ml, ενώ η χορήγηση 180 mg παρουσιάζει Cmax 1452 ng/ml και AUC 20276 ng·h/ml. Έχει αναλογική της δόσης έκθεση με λόγο συσσώρευσης…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αμινοτρανσφεράσες (AST) · πριν την έναρξη, κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια περιοδικά
Ολική χολερυθρίνη · πριν την έναρξη, κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια περιοδικά
Γλυκόζη νηστείας · πριν την έναρξη, στη συνέχεια περιοδικά

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Καρδιακή συχνότητα	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Αναπνευστικά συμπτώματα	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	ειδικά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας	Νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα
Αμυλάση	more_horizΆλλο / λοιπά	τακτικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Alunbrig
Κρεατινική φωσφοκινάση (CPK)	more_horizΆλλο / λοιπά	τακτικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Alunbrig
Λιπάση	more_horizΆλλο / λοιπά	τακτικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Alunbrig

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Καρδιακή συχνότητα	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	συχνότερα	Επί ταυτόχρονης χρήσης φαρμάκου που προκαλεί βραδυκαρδία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να ξεκινάει και να επιβλέπεται από έναν ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Η κατάσταση θετικού στην ALK ΜΜΚΠ πρέπει να είναι γνωστή πριν την έναρξη της θεραπείας με το Alunbrig. Για την επιλογή των ασθενών με θετικό στην ALK ΜΜΚΠ είναι απαραίτητη μια επικυρωμένη δοκιμασία ALK (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η δοκιμασία για θετικό στην ALK ΜΜΚΠ πρέπει να διεξάγεται από εργαστήρια με καταδεδειγμένη επάρκεια στη συγκεκριμένη τεχνολογία που χρησιμοποιείται.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Alunbrig είναι 90 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες και 180 mg μία φορά την ημέρα κατόπιν. Εάν το Alunbrig διακοπεί για 14 ημέρες ή περισσότερο για λόγους άλλους από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες πριν την αύξηση στην προηγουμένως ανεκτή δόση. Εάν παραλειφθεί μια δόση ή παρουσιαστεί έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης, δεν πρέπει να χορηγηθεί επιπλέον δόση και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί την προγραμματισμένη ώρα. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται, εφόσον παρατηρείται κλινικό όφελος.

Προσαρμογές της δόσης

Διακοπή της χορήγησης ή/και μείωση της δόσης ενδέχεται να απαιτούνται με βάση την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενούς. Τα επίπεδα μείωσης της δόσης του Alunbrig συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης της δόσης του Alunbrig

Δόση	Πρώτη	Δεύτερη	Τρίτη
90 mg μία φορά την ημέρα (πρώτες 7 ημέρες)	μειώστε σε 60 mg μία φορά την ημέρα	διακόψτε μόνιμα	δεν εφαρμόζεται
180 mg μία φορά την ημέρα	μειώστε σε 120 mg μία φορά την ημέρα	μειώστε σε 90 mg μία φορά την ημέρα	μειώστε σε 60 mg μία φορά την ημέρα

Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα, εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη δόση 60 mg μία φορά την ημέρα. Οι συστάσεις για τροποποιήσεις της δόσης του Alunbrig για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Alunbrig για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαρύτητα*	Τροποποίηση της δόσης
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠ)/πνευμονίτιδα	Βαθμού 1	- Εάν προκύψει συμβάν κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών της θεραπείας, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στην κατάσταση αναφοράς, κατόπιν να συνεχιστεί στο ίδιο επίπεδο δόσης και να μην αυξηθεί σε 180 mg μία φορά την ημέρα.

Εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα εμφανιστεί μετά τις πρώτες 7 ημέρες της θεραπείας, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στην κατάσταση αναφοράς, κατόπιν να συνεχιστεί στο ίδιο επίπεδο δόσης.
Εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | | Βαθμού 2 | - Εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα εμφανιστεί κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών της θεραπείας, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στην κατάσταση αναφοράς, κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και να μην αυξηθεί σε 180 mg μία φορά την ημέρα.
Εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα εμφανιστεί μετά τις πρώτες 7 ημέρες της θεραπείας, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στην κατάσταση αναφοράς. Το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1.
Εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | | Βαθμού 3 ή 4 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | Υπέρταση | Βαθμού 3 (ΣΑΠ ≥ 160 mmHg ή ΔΑΠ ≥ 100 mmHg, ένδειξη ιατρικής παρέμβασης, περισσότερα του ενός αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα ή ένδειξη εντατικότερης θεραπείας από την προηγουμένως εφαρμοζόμενη θεραπεία) | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως ότου η υπέρταση έχει επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (ΣΑΠ < 140 mmHg και ΔΑΠ < 90 mmHg) και κατόπιν να συνεχιστεί στην ίδια δόση.
Εάν η υπέρταση βαθμού 3 επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως ότου η υπέρταση έχει επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1 ή να διακοπεί μόνιμα. | | | Βαθμού 4 (επιπτώσεις απειλητικές για τη ζωή, ένδειξη επείγουσας ιατρικής παρέμβασης) | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως ότου η υπέρταση έχει επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (ΣΑΠ < 140 mmHg και ΔΑΠ < 90 mmHg) και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1 ή να διακοπεί μόνιμα.
Εάν η υπέρταση βαθμού 4 επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | Βραδυκαρδία (Καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη των 60 bpm) | Συμπτωματική βραδυκαρδία βαθμού ≥ 2 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα ηρεμίας 60 bpm ή υψηλότερη.
Εάν ένα συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία αναγνωριστεί και διακοπεί ή η δόση του προσαρμοστεί, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στην ίδια δόση, μετά την επαναφορά σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα ηρεμίας 60 bpm ή υψηλότερη.
Εάν κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία δεν αναγνωριστεί ή εάν τα συμβάλλοντα στη βραδυκαρδία συγχορηγούμενα φάρμακα δεν διακοπούν ή η δόση τους δεν τροποποιηθεί, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1, μετά την επαναφορά σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα ηρεμίας 60 bpm ή υψηλότερη. | | | Βραδυκαρδία με απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ένδειξη επείγουσας παρέμβασης | - Εάν ένα συμβάλλον στη βραδυκαρδία συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν αναγνωριστεί και διακοπεί ή προσαρμοστεί η δόση του, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1, μετά την επαναφορά σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα ηρεμίας 60 bpm ή υψηλότερη, με συχνή παρακολούθηση όπως ενδείκνυται κλινικά.
Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα, εάν δεν αναγνωριστεί συμβάλλον στη βραδυκαρδία συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.
Σε περίπτωση επανεμφάνισης, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | Αύξηση της CPK | Αύξηση της CPK βαθμού 3 ή 4 (> 5,0 × ULN) με μυαλγία ή αδυναμία βαθμού ≥ 2 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε αύξηση της CPK βαθμού ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) ή στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στην ίδια δόση.
Εάν η αύξηση της CPK βαθμού 3 ή 4 επανεμφανιστεί με μυαλγία ή αδυναμία βαθμού ≥ 2, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως ότου επανέλθει αύξηση της CPK βαθμού ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) ή γίνει επαναφορά της στο επίπεδο αναφοράς. Κατόπιν, πρέπει να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | | Αύξηση της λιπάσης ή της αμυλάσης | Αύξηση της λιπάσης ή της αμυλάσης βαθμού 3 (> 2,0 × ULN) | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε βαθμό ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) ή στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στην ίδια δόση.
Εάν η αύξηση της λιπάσης ή της αμυλάσης βαθμού 3 επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε βαθμό ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) ή στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | | | Αύξηση της λιπάσης ή της αμυλάσης βαθμού 4 (> 5,0 × ULN) | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε βαθμό ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | | Ηπατοτοξικότητα | Αύξηση είτε της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) είτε της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) βαθμού ≥ 3 (> 5,0 × ULN) με χολερυθρίνη ≤ 2 × ULN | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στο επίπεδο αναφοράς ή σε χαμηλότερο ή ίσο του 3 × ULN και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | | | Αύξηση της ALT ή της AST βαθμού ≥ 2 (> 3 × ULN) με ταυτόχρονη αύξηση της ολικής χολερυθρίνης > 2 × ULN επί απουσίας χολόστασης ή αιμόλυσης | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | Υπεργλυκαιμία | Για βαθμού 3 (υψηλότερη των 250 mg/dl ή 13,9 mmol/l) ή υψηλότερη | - Εάν δεν είναι δυνατή η επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου με τη βέλτιστη ιατρική διαχείριση, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου. Μετά την επαναφορά, το Alunbrig μπορεί είτε να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1 είτε να διακοπεί μόνιμα. | | Διαταραχή της όρασης | Βαθμού 2 ή 3 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά σε βαθμό 1 ή στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | | | Βαθμού 4 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί μόνιμα. | | Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμού 3 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο ίδιο επίπεδο δόσης.
Εάν το συμβάν βαθμού 3 επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1 ή να διακοπεί μόνιμα. | | | Βαθμού 4 | - Το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
Εάν το συμβάν βαθμού 4 επανεμφανιστεί, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επαναφορά στο επίπεδο αναφοράς και κατόπιν να συνεχιστεί στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1 ή να διακοπεί μόνιμα. |

Bpm = σφύξεις ανά λεπτό, CPK = Κρεατινική Φωσφοκινάση, ΔΑΠ = διαστολική αρτηριακή πίεση, ΣΑΠ = συστολική αρτηριακή πίεση, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο *Βαθμολογία σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events) του National Cancer Institute. Έκδοση 4.0 (NCI CTCAE v4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Τα περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Alunbrig σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 85 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Alunbrig σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Για ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης 60 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες και κατόπιν 120 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Alunbrig σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 30 ml/min). Για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min) συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης 60 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες και 90 mg μία φορά την ημέρα κατόπιν (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να είναι ενδεικτικά ΔΠ/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχα κλπ.), ειδικά την πρώτη εβδομάδα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alunbrig σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Alunbrig προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και με νερό. Το Alunbrig μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

block

Αντενδείξεις

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Ανεπιθύμητες ενέργειες από τους πνεύμονες

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Alunbrig, ενδέχεται να παρουσιαστούν βαριές, απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων αυτών με χαρακτηριστικά συμβατά με ΔΠ/πνευμονίτιδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι περισσότερες πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν εντός των πρώτων 7 ημερών της θεραπείας. Οι πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 1-2 υποχώρησαν με τη διακοπή της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης. Η μεγαλύτερη ηλικία και το συντομότερο διάστημα (μικρότερο των 7 ημερών) μεταξύ της τελευταίας δόσης κριζοτινίμπης και της πρώτης δόσης του Alunbrig συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένο ποσοστό αυτών των πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτοί οι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν ξεκινάει η θεραπεία με το Alunbrig. Ασθενείς με ιστορικό ΔΠ ή επαγόμενης από φάρμακα πνευμονίτιδας αποκλείστηκαν από τις βασικές μελέτες.

Μερικοί ασθενείς παρουσίασαν πνευμονίτιδα αργότερα κατά τη θεραπεία με το Alunbrig.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα (π.χ. δύσπνοια, βήχα κλπ.), ειδικά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας. Τυχόν ενδείξεις πνευμονίτιδας σε οποιονδήποτε ασθενή με επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα πρέπει να διερευνώνται αμέσως. Εάν υπάρχει υποψία πνευμονίτιδας, η χορήγηση δόσης του Alunbrig πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να αξιολογείται για άλλες αιτίες των συμπτωμάτων (π.χ. πνευμονική εμβολή, εξέλιξη του όγκου και λοιμώδη πνευμονία). Η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).

Υπέρταση

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχει παρουσιαστεί υπέρταση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Η υπέρταση πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες γραμμές για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Η καρδιακή συχνότητα πρέπει να παρακολουθείται συχνότερα στους ασθενείς, εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία. Σε περίπτωση βαριάς υπέρτασης (≥ βαθμού 3), το Alunbrig πρέπει να διακοπεί, έως την επαναφορά της υπέρτασης σε βαθμού 1 ή στο επίπεδο αναφοράς. Η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).

Βραδυκαρδία

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχει παρουσιαστεί βραδυκαρδία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Απαιτείται προσοχή, όταν το Alunbrig χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία. Η καρδιακή συχνότητα και η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά.

Εάν παρουσιαστεί συμπτωματική βραδυκαρδία, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και να αξιολογηθούν τυχόν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία. Μετά την επαναφορά, η δόση πρέπει να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία). Σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή βραδυκαρδίας, εάν δεν αναγνωριστεί κανένα συμβάλλον στη βραδυκαρδία συγχορηγούμενο φάρμακο ή σε περίπτωση επανεμφάνισης, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί (βλ. Δοσολογία).

Διαταραχή της όρασης

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχουν παρουσιαστεί ανεπιθύμητες ενέργειες διαταραχής της όρασης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα σχετιζόμενα με την όραση. Σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων βαρέων συμπτωμάτων σχετιζόμενων με την όραση, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο οφθαλμολογικής αξιολόγησης και μείωσης της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK)

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχουν παρουσιαστεί αυξήσεις της CPK (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιονδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Τα επίπεδα CPK πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig. Με βάση τη βαρύτητα της αύξησης της CPK και το αν συσχετίζεται με μυαλγία ή αδυναμία, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).

Αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχουν παρουσιαστεί αυξήσεις της αμυλάσης και της λιπάσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig, η λιπάση και η αμυλάση πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά. Με βάση τη βαρύτητα των ανωμαλιών των εργαστηριακών ευρημάτων, η θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).

Ηπατοτοξικότητα

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχουν παρουσιαστεί αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αλανινικής αμινοτρανσφεράσης) και χολερυθρίνης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της AST, της ALT και της ολικής χολερυθρίνης πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη του Alunbrig και κατόπιν κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Στη συνέχεια, πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση. Με βάση τη βαρύτητα των ανωμαλιών των εργαστηριακών ευρημάτων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η δόση να τροποποιηθεί ανάλογα (βλ. Δοσολογία).

Υπεργλυκαιμία

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig έχουν παρουσιαστεί αυξήσεις της γλυκόζης του ορού. Η γλυκόζη ορού νηστείας πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη του Alunbrig και να παρακολουθείται περιοδικά στη συνέχεια. Η αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία πρέπει να ξεκινάει ή να βελτιστοποιείται όπως απαιτείται. Εάν δεν είναι δυνατή η επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου με τη βέλτιστη ιατρική διαχείριση, το Alunbrig πρέπει να διακοπεί έως την επίτευξη επαρκούς υπεργλυκαιμικού ελέγχου. Μετά την επαναφορά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 ή το Alunbrig μπορεί να διακοπεί μόνιμα.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χρήση του Alunbrig με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του Alunbrig πρέπει να μειώνεται από 180 mg σε 90 mg ή από 90 mg σε 60 mg. Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στη δόση που ήταν ανεκτή πριν την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP3A.

Η ταυτόχρονη χρήση του Alunbrig με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Γονιμότητα

Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση. Στους άνδρες με γυναίκες συντρόφους που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Alunbrig (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Λακτόζη

Το Alunbrig περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις μπριγκατινίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς του CYP3A

Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η μπριγκατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα του CYP3A4/5. Σε υγιή υποκείμενα, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ιτροκοναζόλης 200 mg δύο φορές την ημέρα, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ δόση 90 mg μπριγκατινίμπης αύξησε τη Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 21%, την AUC0-INF κατά 101% (2-πλάσιο) και την AUC0-120 κατά 82% (< 2-πλάσιου) σε σχέση με μια δόση 90 mg μπριγκατινίμπης που χορηγήθηκε μόνη της. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A με το Alunbrig, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, και ορισμένων αντιικών (π.χ. ινδιναβίρης, νελφιναβίρης, ριτοναβίρης, σακουϊναβίρης), μακρολιδικών αντιβιοτικών (π.χ. κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης, τρολεανδομυκίνης), αντιμυκητιασικών (π.χ. κετοκοναζόλης, βορικοναζόλης) και νεφαζοδόνης πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του Alunbrig πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% (δηλαδή από 180 mg σε 90 mg ή από 90 mg σε 60 mg). Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, το Alunbrig πρέπει να συνεχιστεί στη δόση που ήταν ανεκτή πριν την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP3A.

Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη) μπορούν να αυξήσουν την AUC της μπριγκατινίμπης κατά περίπου 40% με βάση προσομοιώσεις από ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο φυσιολογικής βάσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Alunbrig σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A. Όταν το Alunbrig συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Το γκρέιπφρουτ ή ο χυμός γκρέιπφρουτ ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις μπριγκατινίμπης στο πλάσμα και πρέπει να αποφεύγονται (βλ. Δοσολογία).

Αναστολείς του CYP2C8

Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η μπριγκατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα του CYP2C8. Σε υγιή υποκείμενα, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων γεμφιμπροζίλης 600 mg δύο φορές την ημέρα, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C8, με μία εφάπαξ δόση 90 mg μπριγκατινίμπης μείωσε τη Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 41%, την AUC0-INF κατά 12% και την AUC0-120 κατά 15% σε σύγκριση με μια δόση 90 mg μπριγκατινίμπης που χορηγήθηκε μόνη της. Η επίδραση της γεμφιβροζίλης στη φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης δεν είναι κλινικώς σημαντική και ο υποκείμενος μηχανισμός για τη μειωμένη έκθεση στη μπριγκατινίμπη δεν είναι γνωστός. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8.

Αναστολείς της P-gp και της BCRP

Η μπριγκατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) in vitro. Δεδομένου ότι η μπριγκατινίμπη επιδεικνύει υψηλή διαλυτότητα και υψηλή διαπερατότητα, η αναστολή της P-gp και της BCRP δεν αναμένεται να επιφέρει μεταβολή κλινικής σημασίας στη συστηματική έκθεση στη μπριγκατινίμπη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Alunbrig κατά τη συγχορήγηση με αναστολείς των P-gp και BCRP.

Παράγοντες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις μπριγκατινίμπης στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A

Σε υγιή υποκείμενα, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης 600 mg την ημέρα, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, με μία εφάπαξ δόση 180 mg μπριγκατινίμπης μείωσε τη Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 60%, την AUC0-INF κατά 80% (5-πλάσιο) και την AUC0-120 κατά 80% (5-πλάσιο) σε σχέση με μια δόση 180 mg μπριγκατινίμπης που χορηγήθηκε μόνη της. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A με Alunbrig, συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων και της ριφαμπικίνης, της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης, της ριφαμπουτίνης, της φαινοβαρβιτάλης και του βοτάνου του Αγ. Ιωάννη, πρέπει να αποφεύγεται.

Οι μέτριοι επαγωγείς του CYP3A μπορούν να μειώσουν την AUC της μπριγκατινίμπης. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση μέτριων επαγωγέων του CYP3A με το Alunbrig, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, και της εφαβιρένζης, της μοδαφινίλης, της βοσεντάνης, της ετραβιρίνης και της ναφκιλλίνης πρέπει να αποφεύγεται.

Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να τροποποιηθούν από τη μπριγκατινίμπη

Υποστρώματα του CYP3A

Μελέτες in vitro σε ηπατοκύτταρα κατέδειξαν ότι η μπριγκατινίμπη αποτελεί επαγωγέα του CYP3A4. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A. Η μπριγκατινίμπη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Συνεπώς, η συγχορήγηση του Alunbrig με υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αλφαιντανύλη, φαιντανύλη, κινιδίνη, κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους) πρέπει να αποφεύγεται, επειδή η αποτελεσματικότητά τους ενδέχεται να είναι μειωμένη.

Το Alunbrig μπορεί επίσης να επάγει άλλα ένζυμα και μεταφορείς (π.χ. CYP2C, P-gp) μέσω των ίδιων μηχανισμών που ευθύνονται για την επαγωγή του CYP3A (π.χ. ενεργοποίηση του υποδοχέα Χ της πρεγνάνης).

Υποστρώματα μεταφορέων

Η συγχορήγηση της μπριγκατινίμπης με υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχίνη, πραβαστατίνη), της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη), του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 1 (OCT1), της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) και 2K (MATE2K) ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα. Όταν το Alunbrig συγχορηγείται με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, μεθοτρεξάτη), οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 25%) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Alunbrig στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα ήταν αυξημένη AST, αυξημένη CPK, υπεργλυκαιμία, αυξημένη λιπάση, υπερινσουλιναιμία, διάρροια, αυξημένη ALT, αυξημένη αμυλάση, αναιμία, ναυτία, κόπωση, υποφωσφοραιμία, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, βήχας, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, εξάνθημα, αυξημένη APTT, μυαλγία, κεφαλαλγία, υπέρταση, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, δύσπνοια και έμετος.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα εκτός από συμβάντα σχετιζόμενα με εξέλιξη του νεοπλάσματος ήταν πνευμονία, πνευμονίτιδα, δύσπνοια και πυρεξία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Τα δεδομένα που παρατίθενται παρακάτω αντιπροσωπεύουν την έκθεση στο Alunbrig στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα στο πλαίσιο τριών κλινικών δοκιμών: μιας δοκιμής φάσης 3 (ALTA 1L) σε ασθενείς με προχωρημένο, θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολέα της ALK (N = 136), μιας δοκιμής φάσης 2 (ALTA) σε ασθενείς με θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig και είχαν προηγουμένως παρουσιάσει εξέλιξη ενώ ήταν υπό θεραπεία με κριζοτινίμπη (N = 110), και μια δοκιμής κλιμάκωσης/επέκτασης φάσης 1/2 σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες (N = 28). Σε όλες αυτές τις μελέτες, η διάμεση διάρκεια έκθεσης των ασθενών που λάμβαναν το Alunbrig στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα ήταν 21,8 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, προτιμώμενο όρο και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά συχνότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Alunbrig (σύμφωνα με τα Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), έκδοση 4.03) στο δοσολογικό σχήμα 180 mg (N = 274)

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Κατηγορία συχνότητας	Ανεπιθύμητες ενέργειες† όλων των βαθμών	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 -4
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Πνευμονίαα,β	Πνευμονίαα
	Συχνές	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Αναιμία, Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, Αυξημένη APTT, Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων	Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, Αυξημένη APTT, Αναιμία
	Συχνές	Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων	Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
	Όχι συχνές	Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Υπεργλυκαιμία, Υπερινσουλιναιμίαγ, Υποφωσφοραιμία, Υπομαγνησιαιμία, Υπερασβεστιαιμία, Υπονατριαιμία, Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη	Υποφωσφοραιμία, Υπεργλυκαιμία, Υπονατριαιμία, Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγίαδ, Περιφερική νευροπάθειαε, Ζάλη, Δυσλειτουργία της μνήμης, Δυσγευσία	Κεφαλαλγίαδ, Περιφερική νευροπάθειαε, Ζάλη
Οφθαλμικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Οπτική διαταραχήστ	Οπτική διαταραχήστ
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Βραδυκαρδίαζ	Βραδυκαρδίαζ
	Όχι συχνές	Παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, Ταχυκαρδίαη, Αίσθημα παλμών	Παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρτασηθ	Υπέρτασηθ
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές	Βήχας, Δύσπνοιαi	Δύσπνοιαi
	Συχνές	Πνευμονίτιδαια	Πνευμονίτιδαια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Αυξημένη λιπάση, Διάρροια, Αυξημένη αμυλάση, Ναυτία, Έμετος, Κοιλιακός πόνοςιβ, Δυσκοιλιότητα	Αυξημένη λιπάση, Αυξημένη αμυλάση, Ναυτία, Κοιλιακός πόνοςιβ, Διάρροια, Έμετος
	Συχνές	Στοματίτιδαιγ, Ξηροστομία, Δυσπεψία, Μετεωρισμός	Στοματίτιδαιγ, Δυσπεψία
	Όχι συχνές	Παγκρεατίτιδα	Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνές	Αυξημένη AST, Αυξημένη ALT, Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση	Αυξημένη ALT, Αυξημένη AST, Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
	Συχνές	Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, Υπερχολερυθριναιμία	Υπερχολερυθριναιμία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημαιδ	Εξάνθημαιδ
	Συχνές	Κνησμόςιε, Ξηροδερμία	Αντίδραση φωτοευαισθησίας, Ξηροδερμία, Κνησμόςιε
	Όχι συχνές	Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Αυξημένη CPK αίματος, Μυαλγίαιστ	Αυξημένη CPK αίματος, Πόνος σε άκρο, Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, Μυαλγίαιστ
	Συχνές	Αρθραλγία, Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, Πόνος σε άκρο, Μυοσκελετική δυσκαμψία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Συχνές	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωσηιζ, Οίδημαιη, Πυρεξία	Κόπωσηιζ, Πυρεξία, Οίδημαιη
	Συχνές	Μη καρδιακό θωρακικό άλγος, Δυσφορία στον θώρακα, Άλγος	Μη καρδιακό θωρακικό άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Χοληστερόλη αίματος αυξημένηιθ
	Συχνές	Μειωμένο σωματικό βάρους	Μειωμένο σωματικό βάρους

† Οι συχνότητες των όρων των ΑΕ που συσχετίζονται με μεταβολές στα αποτελέσματα βιοχημικών και αιματολογικών εργαστηριακών εξετάσεων προσδιορίστηκαν με βάση τη συχνότητα μη φυσιολογικών μεταβολών των εργαστηριακών αποτελεσμάτων σε σχέση με την τιμή αναφοράς. α Περιλαμβάνει τις: άτυπη πνευμονία, πνευμονία, πνευμονία από εισρόφήση, πνευμονία από κρυπτόκοκκο, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, ιογενή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονική λοίμωξη. β Περιλαμβάνει συμβάντα βαθμού 5. γ Ο βαθμός δεν εφαρμόζεται. δ Περιλαμβάνει τις: κεφαλαλγία, κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα, δυσανεξία κεφαλής, ημικρανία, κεφαλαλγία από τάση. ε Περιλαμβάνει: παραισθησία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, δυσαισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, νευροτοξικότητα, περιφερική κινητική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, αίσθηση εγκαύματος, μεθερπητική νευραλγία. στ Περιλαμβάνει τις: μεταβολές της αντίληψης βάθους του οπτικού πεδίου, καταρράκτη, επίκτητη αχρωματοψία, διπλωπία, γλαύκωμα, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, οίδημα της ωχράς κηλίδας, φωτοφοβία, φωτοψία, οίδημα αμφιβληστροειδή, όραση θαμπή, μειωμένη οπτική οξύτητα, έλλειμμα στα οπτικά πεδία, βλάβη της όρασης, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, παροδική αμαύρωση. ζ Περιλαμβάνει τις: βραδυκαρδία, φλεβοκομβική βραδυκαρδία. η Περιλαμβάνει τις: φλεβοκομβική ταχυκαρδία, ταχυκαρδία, κολπική ταχυκαρδία, αυξημένη καρδιακή συχνότητα. θ Περιλαμβάνει τις: αυξημένη αρτηριακή πίεση, διαστολική υπέρταση, υπέρταση, συστολική υπέρταση. i Περιλαμβάνει τις: δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση. ia Περιλαμβάνει τις: διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα. ιβ Περιλαμβάνει τις: κοιλιακή δυσφορία, διάταση της κοιλίας, κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, επιγαστρική δυσφορία. ιγ Περιλαμβάνει τις: αφθώδη στοματίτιδα, στοματίτιδα, αφθώδες έλκος, εξέλκωση του στόματος, φλύκταινες του στοματικού βλεννογόνου. ιδ Περιλαμβάνει τις: δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, ερύθημα, αποφολιδωτικό εξάνθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, δερματίτιδα, αλλεργική δερματίτιδα, δερματίτιδα από επαφή, γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα θυλακιώδες, κνίδωση, φαρμακευτικό εξάνθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα. ιε Περιλαμβάνει κνησμό, αλλεργικό κνησμό, γενικευμένο κνησμό, κνησμό γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπικό κνησμό. ιστ Περιλαμβάνει τις: μυοσκελετικό πόνο, μυαλγία, μυϊκούς σπασμούς, μυϊκό σφίξιμο, μυϊκές δεσμιδώσεις, μυοσκελετική δυσανεξία. ιζ Περιλαμβάνει τις: εξασθένιση, κόπωση. ιη Περιλαμβάνει τις: οίδημα βλεφάρου, οίδημα προσώπου, οίδημα περιφερικό, περικογχικό οίδημα, πρησμένο πρόσωπο, γενικευμένο οίδημα, περιφερική διόγκωση, αγγειοοίδημα, οίδημα χειλιών, περικογχικό οίδημα, δερματικό οίδημα, οίδημα βλεφάρου. ιθ Περιλαμβάνει τις: χοληστερόλη αίματος αυξημένη, υπερχολερυθριναιμία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες Στην ALTA 1L, 2,9% των ασθενών παρουσίασαν ΔΠ/πνευμονίτιδα οποιουδήποτε βαθμού νωρίς κατά τη θεραπεία (εντός 8 ημερών), με ΔΠ/πνευμονίτιδα βαθμού 3-4 στο 2,2% των ασθενών. Δεν υπήρχαν περιστατικά θανατηφόρου ΔΠ/πνευμονίτιδας. Επιπλέον, 3,7% των ασθενών παρουσίασαν πνευμονίτιδα αργότερα κατά τη θεραπεία. Στην ALTA, 6,4% των ασθενών παρουσίασαν πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες κάποιου βαθμού, συμπεριλαμβανομένης της ΔΠ/πνευμονίτιδας, της πνευμονίας και της δύσπνοιας, νωρίς κατά τη θεραπεία (εντός 9 ημερών, διάμεσος χρόνος έναρξης εμφάνισης: 2 ημέρες)· 2,7% των ασθενών είχαν πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 και 1 ασθενής (0,5%) είχε θανατηφόρο πνευμονία. Μετά από πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 1-2, είτε η θεραπεία με το Alunbrig διακοπτόταν και κατόπιν ξανάρχιζε, είτε η δόση μειωνόταν. Πρώιμες πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν επίσης σε μια μελέτη κλιμακούμενης δόσης σε ασθενείς (N = 137) (Μελέτη 101), συμπεριλαμβανομένων τριών θανατηφόρων περιπτώσεων (υποξία, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και πνευμονία). Επιπλέον, 2,3% των ασθενών στην ALTA παρουσίασαν πνευμονίτιδα αργότερα κατά τη θεραπεία, με 2 ασθενείς να έχουν πνευμονίτιδα βαθμού 3 (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηλικιωμένοι Πρώιμη πνευμονική ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε σε ποσοστό 10,1% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με 3,1% των ασθενών ηλικίας < 65 ετών.

Υπέρταση Υπέρταση αναφέρθηκε στο 30% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg, με το 11% να έχουν υπέρταση βαθμού 3. Μείωση της δόσης λόγω υπέρτασης έλαβε χώρα στο 1,5% στο σχήμα των 180 mg. Η μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, σε όλους τους ασθενείς, αυξανόταν με τον χρόνο (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Βραδυκαρδία Βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 8,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg. Καρδιακές συχνότητες μικρότερες από 50 σφύξεις το λεπτό (bpm) αναφέρθηκαν στο 8,4% των ασθενών στο σχήμα των 180 mg (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οπτική διαταραχή Ανεπιθύμητες ενέργειες οπτικής διαταραχής αναφέρθηκαν στο 14% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg. Μεταξύ αυτών αναφέρθηκαν τρεις ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 (1,1%), συμπεριλαμβανομένων του οιδήματος της ωχράς κηλίδας και του καταρράκτη. Μείωση της δόσης λόγω οπτικής διαταραχής έλαβε χώρα σε δύο ασθενείς (0,7%) στο σχήμα των 180 mg (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Περιφερική νευροπάθεια Ανεπιθύμητες ενέργειες περιφερικής νευροπάθειας αναφέρθηκαν στο 20% των ασθενών στο σχήμα των 180 mg. Στο τριάντα τρία τοις εκατό των ασθενών όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιφερικής νευροπάθειας υποχώρησαν. Η διάμεση διάρκεια των ανεπιθύμητων ενεργειών περιφερικής νευροπάθειας ήταν 6,6 μήνες, με μέγιστη διάρκεια 28,9 μήνες.

Αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) Στην ALTA 1L και στην ALTA, αυξήσεις της CPK αναφέρθηκαν στο 64% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg. Η επίπτωση αυξήσεων της CPK βαθμού 3-4 ήταν 18%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των αυξήσεων της CPK ήταν 28 ημέρες. Μείωση της δόσης λόγω αύξησης της CPK έλαβε χώρα στο 10% των ασθενών στο σχήμα των 180 mg (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων Αυξήσεις της αμυλάσης και της λιπάσης αναφέρθηκαν στο 47% και στο 54% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg, αντίστοιχα. Για αυξήσεις σε βαθμό 3 και 4, οι επιπτώσεις για την αμυλάση και τη λιπάση ήταν 7,7% και 15%, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση για τις αυξήσεις της αμυλάσης και για τις αυξήσεις της λιπάσης ήταν 17 ημέρες και 29 ημέρες, αντίστοιχα. Μείωση της δόσης λόγω αύξησης της λιπάσης και της αμυλάσης έλαβε χώρα στο 4,7% και στο 2,9% των ασθενών, αντίστοιχα, στο σχήμα των 180 mg (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αύξηση των ηπατικών ενζύμων Αυξήσεις των ALT και AST αναφέρθηκαν στο 49% και στο 68% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Alunbrig στο σχήμα των 180 mg, αντίστοιχα. Για αυξήσεις σε βαθμό 3 και 4, οι επιπτώσεις για την ALT και την AST ήταν 4,7% και 3,6%, αντίστοιχα. Μείωση της δόσης λόγω αύξησης της ALT και της AST έλαβε χώρα στο 0,7% και στο 1,1% των ασθενών, αντίστοιχα, στο σχήμα των 180 mg (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Υπεργλυκαιμία Το εξήντα ένα τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν υπεργλυκαιμία. Υπεργλυκαιμία βαθμού 3 σημειώθηκε στο 6,6% των ασθενών. Για κανέναν ασθενή δεν μειώθηκε η δόση λόγω υπεργλυκαιμίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και υποβάλλονται σε θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μη μείνουν έγκυες και στους άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με το Alunbrig πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στις γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν πρέπει να πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση. Στους άνδρες με γυναίκες συντρόφους που μπορούν να τεκνοποιήσουν πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Alunbrig.

Κύηση

Το Alunbrig μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη, όταν χορηγηθεί σε έγκυο. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Alunbrig σε έγκυο γυναίκα. Το Alunbrig δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία. Εάν το Alunbrig χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος, ενώ λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Alunbrig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να αποκλείσουν πιθανή απέκκριση στο ανθρώπινο γάλα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alunbrig, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του Alunbrig στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρσενικά ζώα, το Alunbrig μπορεί να προκαλέσει μειωμένη γονιμότητα στα αρσενικά (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλαστικός παράγοντας, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE43

Μηχανισμός δράσης

Η μπριγκατινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει στην ALK, στο c-ros ογκογόνο 1 (ROS1) και στον υποδοχέα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1R). Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση της ALK και τη μεσολαβούμενη από την ALK φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης σηματοδότησης καθόδου STAT3 σε δοκιμασίες in vitro και in vivo. Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro κυτταρικών γραμμών που εκφράζουν τις πρωτεΐνες σύντηξης EML4-ALK και NPM-ALK και κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της αύξησης θετικού στην EML4-ALK ξενομοσχεύματος ΜΜΚΠ σε μύες. Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε την in vitro και την in vivo βιωσιμότητα κυττάρων που εκφράζουν μεταλλαγμένες μορφές της EML4-ALK που συσχετίζονται με ανθεκτικότητα σε αναστολείς της ALK, συμπεριλαμβανομένων των G1202R και L1196M.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη Μελέτη 101, το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT του Alunbrig αξιολογήθηκε σε 123 ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες μετά από δόσεις 30 mg έως 240 mg μπριγκατινίμπης μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη μέση μεταβολή του QTcF (διορθωμένου με τη μέθοδο Fridericia QT) από την τιμή αναφοράς ήταν μικρότερη των 10 msec. Μια ανάλυση έκθεσης-QT δεν κατέδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση παράταση του διαστήματος QT.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ALTA 1L Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alunbrig αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (1:1) πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης (ALTA 1L) σε 275 ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία στόχευσης της ALK. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας επέτρεπαν την ένταξη ασθενών με τεκμηριωμένη αναδιάταξη της ALK με βάση τοπική εξέταση προτύπου φροντίδας και κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0-2. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν υποβληθεί σε έως 1 προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας σε περίπτωση τοπικά προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου. Οι νευρολογικά σταθεροί ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) που είχαν ή δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, ήταν επιλέξιμοι. Ασθενείς με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας, πνευμονίτιδας από φαρμακοθεραπεία ή πνευμονίτιδας από ακτινοβόληση αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Alunbrig 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών σε δόση 90 mg μία φορά την ημέρα (N = 137) είτε από του στόματος κριζοτινίμπη 250 mg δύο φορές την ημέρα (N = 138). Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη με βάση τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο (παρουσία, απουσία) και την προηγούμενη χρήση χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (ναι, όχι). Ο κύριος δείκτης μέτρησης της έκβασης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1)], όπως αξιολογήθηκε από μια Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (BIRC). Οι πρόσθετοι δείκτες μέτρησης της έκβασης, όπως αξιολογήθηκαν από την BIRC, συμπεριλάμβαναν το ποσοστό επιβεβαιωμένης αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τον χρόνο έως την ανταπόκριση, το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR), την ενδοκρανιακή ORR, την ενδοκρανιακή PFS και την ενδοκρανιακή DOR. Στις εκβάσεις που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή περιλαμβάνονταν η PFS και η συνολική επιβίωση. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη δοκιμή και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην ALTA 1L ήταν διάμεση ηλικία 59 ετών (εύρος 27 έως 89, 32% 65 και άνω), 59% Λευκοί και 39% Ασιάτες, 55% γυναίκες, 39% ECOG PS 0 και 56% ECOG PS 1, 58% άτομα που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές, 93% με νόσο Σταδίου IV, 96% με ιστολογική επιβεβαίωση αδενοκαρκινώματος, 30% με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη δοκιμή, 14% με προηγούμενη ακτινοθεραπεία του εγκεφάλου και 27% με προηγούμενη χημειοθεραπεία. Οι θέσεις εξωθωρακικής μετάστασης περιλάμβαναν τον εγκέφαλο (30% των ασθενών), τα οστά (31% των ασθενών) και το ήπαρ (20% των ασθενών). Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης ήταν 97% για το Alunbrig και 99% για την κριζοτινίμπη. Κατά την πρωτεύουσα ανάλυση που εκτελέστηκε σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 11 μηνών στο σκέλος με Alunbrig, η μελέτη ALTA 1L εκπλήρωσε το πρωτεύον τελικό σημείο της καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS βάσει της BIRC. Μια προσδιορισμένη στο πρωτόκολλο ανάλυση αποτελεσματικότητας που εκτελέστηκε σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 24,9 μηνών στο σκέλος με Alunbrig αποτέλεσε τη βάση για τα αποτελέσματα από αυτήν τη μελέτη (Πίνακας 4 και Εικόνα 1).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην ALTA IL (πληθυσμός ITT)

Παράμετροι αποτελεσματικότητας	Alunbrig N = 137	Κριζοτινίμπη N = 138
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (μήνες)	24,9 (εύρος: 0-34,1)	15,2 (εύρος: 0,1-36)
Κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας
PFS (BIRC)
Αριθμός ασθενών με συμβάντα, n (%)	63 (46%)	87 (63%)
Εξέλιξη της νόσου, n (%)	56 (40,9%)α	82 (59,4%)β
Θάνατος, n (%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Διάμεση (σε μήνες) (95% CI)	24 (18,5, ΜΕ)	11 (9,2, 12,9)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,49 (0,35, 0,68)
Τιμή p με λογαριθμική κατάταξηγ	< 0,0001
Δευτερεύουσες παράμετροι αποτελεσματικότητας
Ποσοστό Επιβεβαιωμένης Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (BIRC)
Άτομα με ανταπόκριση, n (%)	101 (73,7%)	85 (61,6%)
(95% CI)	(65,5, 80,9)	(52,9, 69,7)
Τιμή pγ,δ	0,0342
Πλήρης ανταπόκριση,%	14,6%	8,7%
Μερική ανταπόκριση,%	59,1%	52,9%
Διάρκεια Επιβεβαιωμένης Ανταπόκρισης (BIRC)
Διάμεση (μήνες) (95% CI)	ΜΕ (19,4, ΜΕ)	13,8 (9,3, 20,8)
Συνολική Επιβίωση
Αριθμός Συμβάντων, n (%)	33 (24,1)	37 (26,8)
Διάμεση (σε μήνες) (95% CI)	ΜΕ (ΜΕ, ΜΕ)	ΜΕ (ΜΕ, ΜΕ)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,92 (0,57, 1,47)
Τιμή p με λογαριθμική κατάταξηδ	0,7710

BIRC = Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης α Περιλαμβάνει 2 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου β Περιλαμβάνει 8 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου γ Στρωματοποίηση βάσει παρουσίας απομονωμένων μεταστάσεων ΚΝΣ κατά την ένταξη στη δοκιμή και προηγούμενης χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο για δοκιμή λογαριθμικής κατάταξης και δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel, αντίστοιχα δ Από δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel

Πίνακας 5: Ενδοκρανιακή Aποτελεσματικότητα βάσει αξιολόγησης BIRC σε Aσθενείς στην ALTA 1L

Παράμετροι Aποτελεσματικότητας	Ασθενείς με Mετρήσιμες Mεταστάσεις στον Eγκέφαλο κατά την Ένταξη στη Δοκιμή Alunbrig N = 18	Ασθενείς με Mετρήσιμες Mεταστάσεις στον Eγκέφαλο κατά την Ένταξη στη Δοκιμή Κριζοτινίμπη N = 23
Ποσοστό Επιβεβαιωμένης Ενδοκρανιακής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης
Άτομα με ανταπόκριση, n (%)	14 (77,8%)	6 (26,1%)
(95% CI)	(52,4, 93,6)	(10,2, 48,4)
Τιμή pα,β	0,0014
Πλήρης Ανταπόκριση%	27,8%	0
Μερική Ανταπόκριση%	50%	26,1%
Διάρκεια Επιβεβαιωμένης Ενδοκρανιακής Ανταπόκρισηςγ
Διάμεση (μήνες) (95% CI)	ΜΕ (5,7, ΜΕ)	9,2 (3,9, 9,2)
	Ασθενείς με Οποιεσδήποτε Μεταστάσεις στον Εγκέφαλο κατά την Ένταξη στη Δοκιμή Alunbrig N = 47	Ασθενείς με Οποιεσδήποτε Μεταστάσεις στον Εγκέφαλο κατά την Ένταξη στη Δοκιμή Κριζοτινίμπη N = 49
Ποσοστό Επιβεβαιωμένης Ενδοκρανιακής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης
Άτομα με ανταπόκριση, n (%)	31 (66%)	8 (16,3%)
(95% CI)	(50,7, 79,1)	(7,32, 29,7)
Τιμή pα,β	< 0,0001
Πλήρης Ανταπόκριση (%)	44,7%	4,1%
Μερική Ανταπόκριση (%)	21,3%	12,2%
Διάρκεια Επιβεβαιωμένης Ενδοκρανιακής Ανταπόκρισηςγ
Διάμεση (μήνες) (95% CI)	24 (16,9, ΜΕ)	9,2 (3,9, ΜΕ)
δ Ενδοκρανιακή PFS
Αριθμός Ασθενών με Συμβάντα, n (%)	21 (44,7%)	32 (65,3%)
Εξέλιξη της Νόσου, n (%)	21 (44,7%)e	29 (59,2%)στ
Θάνατος, n (%)	0	3 (6,1%)
Διάμεση (σε μήνες) (95% CI)	24 (13, ΜΕ)	5,6 (3,7, 7,5)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,31 (0,17, 0,56)
Τιμή p με λογαριθμική κατάταξη	< 0,0001

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο α Στρωματοποίηση βάσει παρουσίας προηγούμενης χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο για δοκιμή λογαριθμικής κατάταξης και δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel, αντίστοιχα β Από δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel γ Μέτρηση από την ημερομηνία πρώτης επιβεβαιωμένης ενδοκρανιακής ανταπόκρισης έως την ημερομηνία ενδοκρανιακής εξέλιξης της νόσου (νέες ενδοκρανιακές βλάβες, αύξηση διαμέτρου ενδοκρανιακής στοχευόμενης βλάβης ≥ 20% από το ναδίρ ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη ενδοκρανιακών μη στοχευόμενων βλαβών) ή θανάτου ή διακοπής καταγραφής δεδομένων δ Μέτρηση από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία ενδοκρανιακής εξέλιξης της νόσου (νέες ενδοκρανιακές βλάβες, αύξηση διαμέτρου ενδοκρανιακής στοχευόμενης βλάβης ≥ 20% από το ναδίρ ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη ενδοκρανιακών μη στοχευόμενων βλαβών) ή θανάτου ή διακοπής καταγραφής δεδομένων. ε Περιλαμβάνει 1 ασθενή με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου στ Περιλαμβάνει 2 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου

ALTA Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alunbrig αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης (ALTA) σε 222 ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη ενώ ήταν υπό θεραπεία με κριζοτινίμπη. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας επέτρεπαν την ένταξη ασθενών με τεκμηριωμένη αναδιάταξη της ALK με βάση επικυρωμένη δοκιμή, κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 - 2 και προηγούμενη χημειοθεραπεία. Επιπλέον, ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) συμπεριλήφθηκαν, με την προϋπόθεση ότι ήταν νευρολογικά σταθεροί και δεν απαιτούσαν αυξανόμενη δόση κορτικοστεροειδών. Ασθενείς με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας ή πνευμονίτιδας σχετιζόμενης με φάρμακο αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λόγο 1:1 να λάβουν Alunbrig είτε 90 mg μία φορά την ημέρα (σχήμα 90 mg, N = 112) είτε 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα (σχήμα 180 mg, N = 110). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 22,9 μήνες. Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη με βάση τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο (παρουσία, απουσία) και την καλύτερη προηγούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία με κριζοτινίμπη (πλήρης ή μερική ανταπόκριση, οποιαδήποτε άλλη ανταπόκριση/μη γνωστή). Το κύριο μέτρο έκβασης ήταν το ποσοστό επιβεβαιωμένης αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1)], όπως αξιολογήθηκε από έναν ερευνητή. Τα πρόσθετα μέτρα έκβασης συμπεριλάμβαναν την επιβεβαιωμένη ORR όπως αξιολογήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), τον χρόνο έως την ανταπόκριση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τη συνολική επιβίωση και την ενδοκρανιακή ORR και ενδοκρανιακή DOR όπως αξιολογήθηκε από μια IRC. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη δοκιμή και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην ALTA ήταν διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος 18 έως 82, 23% 65 και άνω), 67% Λευκοί και 31% Ασιάτες, 57% γυναίκες, 36% ECOG PS 0 και 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% άτομα που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές, 35% πρώην καπνιστές, 5% νυν καπνιστές, 98% Σταδίου IV, 97% αδενοκαρκίνωμα και 74% προηγούμενη χημειοθεραπεία. Οι πιο συχνές θέσεις εξωθωρακικής μετάστασης περιλάμβαναν 69% στον εγκέφαλο (εκ των οποίων 62% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοβόληση του εγκεφάλου), 39% στα οστά και 26% στο ήπαρ. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την ανάλυση της ALTA συνοψίζονται στον Πίνακα 6 και η καμπύλη Kaplan-Meier (KM) για την αξιολογηθείσα από τον ερευνητή PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην ALTA (πληθυσμός ITT)

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Αξιολόγηση ερευνητή Σχήμα 90 mg* N = 112	Αξιολόγηση ερευνητή Σχήμα 180 mg† N = 110	Αξιολόγηση IRC Σχήμα 90 mg* N = 112	Αξιολόγηση IRC Σχήμα 180 mg† N = 110
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (%)	46%	56%	51%	56%
CI‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Χρόνος έως την ανταπόκριση Διάμεση τιμή (μήνες)	1,8	1,9	1,8	1,9
Διάρκεια ανταπόκρισης Διάμεση τιμή (μήνες)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% CI	(9,2, 17,7)	(10,2, 19,3)	(7,4, 24,9)	(12,8, 21,8)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Διάμεση τιμή (μήνες)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% CI	(7,4, 11,1)	(11,1, 21)	(7,4, 12,8)	(11,6, 21,4)
Συνολική επιβίωση Διάμεση τιμή (μήνες)	29,5	34,1	ΔΕ	ΔΕ
95% CI	(18,2, ΜΕ)	(27,7, ΜΕ)	ΔΕ	ΔΕ
Πιθανότητα 12-μηνης επιβίωσης (%)	70,3%	80,1%	ΔΕ	ΔΕ

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο, ΔΕ = Δεν Εφαρμόζεται *Σχήμα 90 mg μία φορά την ημέρα † Σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα ‡ Το διάστημα εμπιστοσύνης για την ORR όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή είναι 97,5% και όπως αξιολογήθηκε από την IRC 95%

Πίνακας 7: Ενδοκρανιακή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή στην ALTA

Αξιολογηθείσα από την IRC παράμετρος αποτελεσματικότητας	Ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή Σχήμα 90 mg* (N = 26)	Ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή Σχήμα 180 mg† (N = 18)
Ποσοστό ενδοκρανιακής αντικειμενικής ανταπόκρισης (%)	50%	67%
95% CI	(30, 70)	(41, 87)
Ποσοστό ελέγχου ενδοκρανιακής νόσου (%)	85%	83%
95% CI	(65, 96)	(59, 96)
Διάρκεια ενδοκρανιακής ανταπόκρισης, Διάμεση τιμή (μήνες)	9,4	16,6
95% CI	(3,7, 24,9)	(3,7, ΜΕ)

%CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο *Σχήμα 90 mg μία φορά την ημέρα † Σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα ‡ Τα συμβάντα περιλαμβάνουν εξέλιξη της ενδοκρανιακής νόσου (νέες βλάβες, αύξηση της διαμέτρου της ενδοκρανιακής βλάβης-στόχου ≥ 20% από το ελάχιστο ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη μη στοχευόμενων ενδοκρανιακών βλαβών) ή θάνατο.

Σε ασθενείς με οποιεσδήποτε εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή, το ποσοστό ελέγχου της ενδοκρανιακής νόσου ήταν 77,8% (95% CI 67,2-86,3) στο σκέλος των 90 mg (N = 81) και 85,1% (95% CI 75-92,3) στο σκέλος των 180 mg (N = 74).

Μελέτη 101 Σε μια χωριστή μελέτη προσδιορισμού της δόσης, σε 25 ασθενείς με θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη ενώ ήταν υπό θεραπεία με κριζοτινίμπη χορηγήθηκε Alunbrig στο σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα. Από αυτούς τους ασθενείς, 19 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή (76%, 95% CI: 55, 91) και η εκτιμώμενη κατά KM διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης μεταξύ των 19 ανταποκρινόμενων ασθενών ήταν 26,1 μήνες (95% CI: 7,9, 26,1). Η διάμεση PFS κατά KM ήταν 16,3 μήνες (95% CI: 9,2, ΜΕ) και η 12-μηνη πιθανότητα συνολικής επιβίωσης ήταν 84,0% (95% CI: 62,8, 93,7).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Alunbrig σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του πνεύμονα (μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ALUNBRIG

expand_more

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Στη Μελέτη 101, μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης μπριγκατινίμπης (30-240 mg) σε ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 1-4 ώρες μετά τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η συστηματική έκθεση ήταν ανάλογη με τη δόση στο εύρος δόσεων 60-240 mg μία φορά την ημέρα. Μετά από επανειλημμένη χορήγηση, παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης: 1,9 έως 2,4). Η γεωμετρική μέση Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης της μπριγκατινίμπης σε δόσεις 90 mg και 180 mg μία φορά την ημέρα ήταν 552 και 1.452 ng/ml, αντίστοιχα, και η αντίστοιχη AUC0- ήταν 8.165 και 20.276 h∙ng/ml, αντίστοιχα. Η μπριγκατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων πρωτεϊνών P-gp και BCRP. Σε υγιή υποκείμενα, ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά μείωσε τη Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 13% σε σύγκριση με ολονύκτια νηστεία, χωρίς επίδραση στην AUC. Η μπριγκατινίμπη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η μπριγκατινίμπη συνδεόταν μέτρια (91%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση δεν εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Ο λόγος συγκεντρώσεων στο αίμα προς το πλάσμα ήταν 0,69. Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν μπριγκατινίμπη 180 mg μία φορά την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) της μπριγκατινίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 307 l, υποδεικνύοντας μέτρια κατανομή στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η μπριγκατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4 και σε πολύ μικρότερη έκταση από το CYP3A5. Μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης 180 mg [14C]μπριγκατινίμπης σε υγιή υποκείμενα, η Ν-απομεθυλίωση και η σύζευξη με κυστεΐνη ήταν οι δύο κύριες μεταβολικές οδοί κάθαρσης. Στα ούρα και τα κόπρανα συνδυαστικά, απεκκρίθηκε 48%, 27% και 9,1% της ραδιενεργού δόσης ως αμετάβλητη μπριγκατινίμπη, N-απομεθυλιωμένη μπριγκατινίμπη (AP26123) και σύζευγμα μπριγκατινίμπης-κυστεΐνης, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη μπριγκατινίμπη ήταν το κύριο κυκλοφορούν ραδιενεργό συστατικό (92%) μαζί με την AP26123 (3,5%), τον κύριο μεταβολίτη όπως παρατηρήθηκε και in vitro. Σε ασθενείς, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η AUC πλάσματος της AP26123 ήταν < 10% της έκθεσης σε μπριγκατινίμπη. Σε δοκιμασίες κινάσης και κυτταρικές δοκιμασίες in vitro, ο μεταβολίτης AP26123 ανέστειλε την ALK με περίπου 3 φορές χαμηλότερη ισχύ από την μπριγκατινίμπη.

Αποβολή

Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν μπριγκατινίμπη 180 mg μία φορά την ημέρα, η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της μπριγκατινίμπης από του στόματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 8,9 l/h και ο διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα ήταν 24 h. Η κύρια οδός απέκκρισης της μπριγκατινίμπης είναι στα κόπρανα. Σε έξι υγιή άρρενα υποκείμενα στα οποία χορηγήθηκε εφάπαξ από του στόματος δόση 180 mg [14C]μπριγκατινίμπης, 65% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και 25% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Η αμετάβλητη μπριγκατινίμπη αντιπροσώπευε το 41% και 86% της συνολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, με το υπόλοιπο να είναι μεταβολίτες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης χαρακτηρίστηκε σε υγιή υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (N = 9) και σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh, N = 6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh, N = 6) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh, N = 6). Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης ήταν παρόμοια μεταξύ των υγιών υποκειμένων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των ασθενών με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Η AUC0-INF της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 37% υψηλότερη σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με ό,τι στα υγιή υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης είναι παρόμοια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 ml/min) με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού. Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η AUC0-INF της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 94% υψηλότερη σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min, N = 6) συγκρινόμενη με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (βλ. Δοσολογία).

Φυλή και φύλο Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού κατέδειξαν ότι η φυλή και το φύλο δεν είχαν επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης.

Ηλικία, σωματικό βάρος και συγκεντρώσεις λευκωματίνης Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι το σωματικό βάρος, η ηλικία και η συγκέντρωση λευκωματίνης δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η μπριγκατινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη βιωσιμότητα in vitro κυττάρων που εκφράζουν την πρωτεΐνη σύντηξης EML4-ALK, καθώς και 17 κριζοτινίμπ-ανθεκτικές μεταλλάξεις ALK. Η δράση της επεκτείνεται σε κύτταρα που εκφράζουν ελλείψεις EGFR, ROS1-L2026M, FLT3-F691L και FLT3-D835Y. Η μπριγκατινίμπη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη αναστολή της ανάπτυξης του όγκου, του φορτίου του όγκου και παρατεταμένη επιβίωση σε ποντίκια με μοντέλα EML4-ALK ξενομοσχευμάτων. Ο χρονισμός της μπριγκατινίμπης και οι μελέτες έκθεσης-απόκρισης παραμένουν άγνωστες.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η μπριγκατινίμπη δρα ως αναστολέας τυροσινικής κινάσης με δράση εναντίον πολλαπλών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των ALK, ROS1, υποδοχέα 1 του αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης και εναντίον ελλείψεων και σημειακών μεταλλάξεων του EGFR. Δρα αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της ALK και την ενεργοποίηση των πρωτεϊνών σηματοδότησης κατάντη.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η χορήγηση της μπριγκατινίμπης σε συγκέντρωση 90 mg παράγει Cmax 552 ng/ml και AUC 8165 ng·h/ml, ενώ η χορήγηση 180 mg παρουσιάζει Cmax 1452 ng/ml και AUC 20276 ng·h/ml. Έχει αναλογική της δόσης έκθεση με λόγο συσσώρευσης στο εύρος 1.9 έως 2.4. Μετά από από του στόματος χορήγηση μπριγκατινίμπης, ο Tmax κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες. Η κατανάλωση ενός γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, σε σύγκριση με τη νηστεία διανυκτέρευσης, μειώνει την Cmax κατά 13% χωρίς να επηρεάζει την AUC.

Η απέκκριση της μπριγκατινίμπης κατανέμεται σε 65% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Από την απέκκριση και στα δύο διαμερίσματα, η αμετάβλητη μορφή της μπριγκατινίμπης αντιπροσώπευε το 41% του συνόλου στα κόπρανα και το 86% στα ούρα.

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι 153 L.

Μετά από από του στόματος χορήγηση 180 mg μπριγκατινίμπης, η φαινομενική από του στόματος κάθαρση σε κατάσταση ισορροπίας είναι 12.7 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το 66% της δόσης της μπριγκατινίμπης συνδέεται με πρωτεΐνες πλάσματος, δίνοντας λόγο συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα 0.69.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η μπριγκατινίμπη μεταβολίζεται από CYP2C8 (72.4%) και CYP3A4 (27.6%) σε μικροσωμάματα και ηπατοκύτταρα ήπατος ανθρώπου. Οι δύο κύριοι μεταβολίτες που παράγονται είναι η N-δημυτιλιωμένη μορφή και η μορφή σύζευξης με κυστεΐνη. Η από του στόματος χορήγηση σημασμένης με ραδιενέργεια μπριγκατινίμπης έδειξε συστηματική παρουσία 91.5% σε αμετάβλητη μορφή και 3.5% του πρωτογενούς μεταβολίτη AP26123. Η AUC του AP26123 είναι μικρότερη από 10% της AUC της μπριγκατινίμπης και παρουσίαζε ανασταλτικό αποτέλεσμα 3 φορές χαμηλότερο.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της μπριγκατινίμπης σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 25 ώρες.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

HYW8DB273J

BRIGATINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς του Κυτοχρώματος P450 3A

Η μπριγκατινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της μπριγκατινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A.

BRIGATINIB

Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης [MoA]; Επαγωγείς του Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

25 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

66%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

68165256

Μοριακός τύπος

C29H39ClN7O2P

Μοριακό βάρος

584.1

IUPAC

5-chloro-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine

InChIKey

AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N