Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EA05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

PONATINIB

Πονατινίμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Chemical structure of PONATINIB

Εμπορικά Ονόματα

ICLUSIG

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-ICLUSIG

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
άπαξ ημερησίως
Δόση έναρξης:
45 mg ponatinib άπαξ ημερησίως
Τιτλοποίηση:
**Μείωση δόσης σε ΧΦ-ΧΜΛ**: Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σε 15 mg θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έχουν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη παράγοντες κινδύνου. **Διαχείριση μυελοκαταστολής (ουδετεροπενία < 1,0 x 109/L ή θρομβοπενία < 50 x 109/L)**: - **Πρώτη εμφάνιση**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση ANC ≥ 1,5 x 109/L και αιμοπεταλίων ≥ 75 x 109/L. - **Επανεμφάνιση στα 45 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 30 mg μετά την ανάκτηση ANC ≥ 1,5 x 109/L και αιμοπεταλίων ≥ 75 x 109/L. - **Επανεμφάνιση στα 30 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 15 mg μετά την ανάκτηση ANC ≥ 1,5 x 109/L και αιμοπεταλίων ≥ 75 x 109/L. **Διαχείριση αρτηριακής απόφραξης/φλεβικής θρομβοεμβολής**: Άμεση διακοπή. Η απόφαση επανέναρξης σταθμίζεται βάσει οφέλους/κινδύνου. **Διαχείριση υπέρτασης**: Προσωρινή διακοπή εάν η υπέρταση δεν έχει ρυθμιστεί φαρμακευτικά. **Διαχείριση παγκρεατίτιδας/αύξησης λιπάσης/αμυλάσης**: - **Παγκρεατίτιδα Βαθμού 2 ή ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης/αμυλάσης**: Συνέχιση στην ίδια δόση. - **Βαθμού 3 ή 4 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης/αμυλάσης (> 2,0 x IULN)**: - **Εμφάνιση στα 45 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 30 mg μετά ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN). - **Εμφάνιση στα 30 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 15 mg μετά ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN). - **Εμφάνιση στα 15 mg**: Εξέταση διακοπής. - **Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3**: - **Εμφάνιση στα 45 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 30 mg μετά ανάκαμψη σε < Βαθμό 2. - **Εμφάνιση στα 30 mg**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 15 mg μετά ανάκαμψη σε < Βαθμό 2. - **Εμφάνιση στα 15 mg**: Εξέταση διακοπής. - **Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4**: Διακοπή. **Διαχείριση ηπατικής τοξικότητας**: - **Αύξηση ηπατικής τρανσαμινάσης > 3 × ULN**: - **Εμφάνιση στα 45 mg**: Διακοπή προσωρινά και παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας. - **Εμμένουσα βαθμού 2 (> 7 ημέρες)**: Συνέχιση σε 30 mg μετά ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 3 × ULN) ή στο βαθμό πριν τη θεραπεία. - **Βαθμού 3 ή υψηλότερου (εμφάνιση στα 30 mg)**: Διακοπή προσωρινά, επανέναρξη σε 15 mg μετά ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 ή στο βαθμό πριν τη θεραπεία. - **Βαθμού 3 ή υψηλότερου (εμφάνιση στα 15 mg)**: Διακοπή. - **Αύξηση AST ή ALT ≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση χολερυθρίνης > 2× ULN και αλκαλικής φωσφατάσης < 2 × ULN**: Διακοπή.
  • Ενήλικες
    Δόση45 mg
    Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 45 mg ponatinib άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση έως 3 μήνες (90 ημέρες).
  • Ασθενείς με Χρόνιας Φάσης ΧΜΛ (ΧΦ-ΧΜΛ)
    Δόση15 mg
    Μέγ. δόση45 mg
    Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σε 15 mg θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έχουν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, παρενέργειες, χρόνο έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL. Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης.
  • Ηλικιωμένοι ασθενείς
    Από τους 449 ασθενείς στην κλινική μελέτη του Iclusig, 155 (35%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, οι πιο ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Οι ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 mL/min μπορούν να λάβουν με ασφάλεια το Iclusig χωρίς προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/min ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-ICLUSIG

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
SPC-ICLUSIG

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Μυελοκαταστολή
    Σοβαρή
    Να αντιμετωπίζεται με προσωρινή παύση ή μείωση της δόσης του Iclusig
  • Αρτηριακή απόφραξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, προηγούμενης επαναγγείωσης ή εγκεφαλικού
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Να εξετάζονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας
  • Αρτηριακή απόφραξη
    Να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση πριν την έναρξη, να αντιμετωπίζονται οι παράγοντες κινδύνου. Να παρακολουθείται η καρδιαγγειακή κατάσταση. Να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση αρτηριακής απόφραξης. Η επανέναρξη να σταθμίζει οφέλη/κινδύνους.
  • Φλεβική θρομβοεμβολή
    Να παρακολουθούνται για ενδείξεις θρομβοεμβολής. Να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση θρομβοεμβολής. Η επανέναρξη να σταθμίζει οφέλη/κινδύνους.
  • Αποφράξεις των αγγείων του αμφιβληστροειδή
    Εάν παρουσιαστεί μειωμένη όραση ή θάμβος όρασης, να διεξάγεται οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης).
  • Υπέρταση
    Να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται η αρτηριακή πίεση σε κάθε επίσκεψη. Να διακόπτεται προσωρινά εάν δεν είναι υπό έλεγχο. Σε επιδεινούμενη/ασταθή/ανθεκτική υπέρταση, να διακόπτεται η θεραπεία και να εξετάζεται αξιολόγηση για στένωση νεφρικής αρτηρίας.
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
    Σοβαρή
    Να παρακολουθούνται για σημεία/συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας και να αντιμετωπίζονται. Να εξετάζεται η διακοπή σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.
  • Παγκρεατίτιδα
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού
    Συνιστάται προσοχή
  • Παγκρεατίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία
    Να τυγχάνουν κατάλληλης διαχείρισης για μείωση κινδύνου παγκρεατίτιδας.
  • Παγκρεατίτιδα
    Εάν αυξήσεις λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, να διακοπεί προσωρινά το Iclusig και να εκτιμηθούν οι ασθενείς για πιθανότητα παγκρεατίτιδας.
  • Ηπατοτοξικότητα
    Να πραγματοποιούνται εξετάσεις λειτουργίας ήπατος πριν την έναρξη και να παρακολουθούνται περιοδικά.
  • Αιμορραγία
    Σοβαρή
    Να διακόπτεται το Iclusig και οι ασθενείς να αξιολογούνται για σοβαρή ή βαριά αιμορραγία.
  • Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
    Να εξεταστούν για λοίμωξη HBV πριν την έναρξη. Για θετικούς/φορείς HBV, να ζητηθεί συμβουλή ειδικών. Να παρακολουθούνται στενά για σημεία/συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV κατά τη διάρκεια και για μήνες μετά τη θεραπεία.
  • Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ)
    Εάν διαγνωσθεί ΣΟΑΕ, να διακοπεί η θεραπεία με Iclusig. Συνέχιση θεραπείας μόνο εάν το συμβάν υποχωρήσει και το όφελος υπερσκελίζει τον κίνδυνο.
  • Αλληλεπιδράσεις με CYP3A αναστολείς/επαγωγείς
    Προσοχή
    Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και μέτριους και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A.
  • Αλληλεπιδράσεις με αντιθρομβωτικούς παράγοντες
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων
    Η ταυτόχρονη χρήση ponatinib και αντιθρομβωτικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.
  • Παράταση του QT
    Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/λεπτό ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου
    Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση.
  • Λακτόζη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, δυσλειτουργία λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
SPC-ICLUSIG

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (Κλαριθρομυκίνη, Ινδιναβίρη, Ιτρακοναζόλη, Κετοκοναζόλη, Νεφαζοδόνη, Νελφιναβίρη, Ριτοναβίρη, Σακουιναβίρη, Τελιθρομυκίνη, Τρολεανδομυκίνη, Βορικοναζόλη, χυμός γκρέιπφρουτ)
    προσοχή
    Αύξηση της συστημικής έκθεσης στο ponatinib (AUC0-∞ 78% υψηλότερη, Cmax 47% υψηλότερη με κετοκοναζόλη)
    ΣύστασηΝα εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε 30 mg κατά την ταυτόχρονη χρήση.
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (Καρβαμαζεπίνη, Φαινοβαρβιτάλη, Φαινυτοΐνη, Ριφαμπουτίνη, Ριφαμπικίνη, Βαλσαμόχορτο)
    προσοχή
    Μείωση των τιμών AUC0-∞ (62%) και Cmax (42%) του ponatinib
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται. Να αναζητηθούν εναλλακτικές επιλογές των επαγωγέων του CYP3A4, εκτός εάν το όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο από τη μειωμένη έκθεση στο ponatinib.
  • Υποστρώματα του P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) ή του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)
    προσοχή
    Το ponatinib ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων στο πλάσμα, αυξάνοντας τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
    ΣύστασηΣυνιστάται αυστηρή κλινική επιτήρηση.
sick
SPC-ICLUSIG

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Πνευμονία
  • Σηψαιμία
  • Θυλακίτιδα
  • Κυτταρίτιδα
Αίμα
  • Αναιμία
  • Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
  • Πανκυτταροπενία
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
  • Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων
Εργαστηριακές
  • Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων
  • Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων
  • Αύξηση λιπάσης
  • Αύξηση αμυλάσης αίματος
  • Αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης
  • Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
  • Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος
  • Αύξηση γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσης
Ενδοκρινικό
  • Υποθυρεοειδισμός
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Αφυδάτωση
  • Κατακράτηση υγρών
  • Υπασβεστιαιμία
  • Υπεργλυκαιμία
  • Υπερουριχαιμία
  • Υποφωσφαταιμία
  • Υπερτριγλυκεριδαιμία
  • Υποκαλιαιμία
  • Μείωση σωματικού βάρους
  • Υπονατριαιμία
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
Ψυχιατρικές
  • Αϋπνία
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
  • Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
  • Εγκεφαλικό έμφρακτο
  • Περιφερική νευροπάθεια
  • Λήθαργος
  • Ημικρανία
  • Υπεραισθησία
  • Υπαισθησία
  • Παραισθησία
  • Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
  • Στένωση εγκεφαλικής αρτηρίας
  • Εγκεφαλική αιμορραγία
  • Ενδοκράνια αιμορραγία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας *
Οφθαλμικές
  • Θαμπή όραση
  • Ξηροφθαλμία
  • Περικογχικό οίδημα
  • Οίδημα βλεφάρου
  • Επιπεφυκίτιδα
  • Διαταραχή όρασης
  • Θρόμβωση φλέβας του αμφιβληστροειδούς
  • Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς
  • Απόφραξη αρτηρίας αμφιβληστροειδούς
Καρδιά
  • Καρδιακή δυσλειτουργία
  • Έμφραγμα μυοκαρδίου
  • Συμφορητική καρδιακή δυσλειτουργία
  • Πάθηση στεφανιαίας αρτηρίας
  • Στηθάγχη
  • Περικαρδιακή συλλογή
  • Κολπική μαρμαρυγή
  • Μείωση κλάσματος εξώθησης
  • Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
  • Κολπικός πτερυγισμός
  • Ισχαιμία μυοκαρδίου
  • Καρδιακή δυσφορία
  • Ισχαιμική καρδιομυοπάθεια
  • Στεφανιαίος αρτηριόσπασμος
  • Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Αγγειακές
  • Υπέρταση
  • Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια
  • Περιφερική ισχαιμία
  • Περιφερική αρτηριακή στένωση
  • Διαλείπουσα χωλότητα
  • Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
  • Έξαψη
  • Κακή περιφερική κυκλοφορία
  • Έμφρακτο σπληνός
  • Φλεβική εμβολή
  • Φλεβική θρόμβωση
  • Υπερτασική κρίση
  • Στένωση νεφρικής αρτηρίας
Δέρμα
  • Ερυθρότητα
  • Εξάνθημα
  • Ξηροδερμία
  • Κνίδωση
  • Κνησμώδες εξάνθημα
  • Απολεπιστικό εξάνθημα
  • Ερύθημα
  • Αλωπεκία
  • Αποφολίδωση δέρματος
  • Νυκτερινή εφίδρωση
  • Υπερίδρωση
  • Πετέχειες
  • Εκχύμωση
  • Δερματικό άλγος
  • Αποφολιδωτική δερματίτιδα
  • Υπερκεράτωση
  • Υπέρχρωση δέρματος
  • Οίδημα προσώπου
Αναπνευστικό
  • Δύσπνοια
  • Βήχας
  • Πνευμονική εμβολή
  • Υπεζωκοτική συλλογή
  • Επίσταξη
  • Δυσφωνία
  • Πνευμονική υπέρταση
Γαστρεντερικό
  • Κοιλιακό άλγος
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Δυσκοιλιότητα
  • Ναυτία
  • Παγκρεατίτιδα
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
  • Στοματίτιδα
  • Δυσπεψία
  • Κοιλιακή διάταση
  • Κοιλιακή δυσφορία
  • Ξηροστομία
  • Γαστρική αιμορραγία
Ήπαρ
  • Αύξηση χολερυθρίνης αίματος
  • Ηπατοτοξικότητα
  • Ηπατική ανεπάρκεια
  • Ίκτερος
Μυοσκελετικό
  • Οστικός πόνος
  • Αρθραλγία
  • Μυαλγία
  • Πόνος στα άκρα
  • Οσφυαλγία
  • Μυϊκοί σπασμοί
  • Μυοσκελετικός πόνος
  • Αυχεναλγία
  • Μυοσκελετικός πόνος θώρακα
Αναπαραγωγικό
  • Στυτική δυσλειτουργία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Ασθένεια
  • Περιφερικό οίδημα
  • Πυρεξία
  • Άλγος
  • Ρίγη
  • Γριππώδης συνδρομή
  • Μη καρδιακός θωρακικός πόνος
  • Ψηλαφητή μάζα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Άλγος
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ασθένεια
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Πολύ συχνές
  • Αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Αύξηση λιπάσης
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Μυϊκοί σπασμοί
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Οστικός πόνος
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Πόνος στα άκρα
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Υπέρταση
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Έμφραγμα μυοκαρδίου
    Καρδιά
    Συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
    Νευρικό
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Απολεπιστικό εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αποφολίδωση δέρματος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αποφολιδωτική δερματίτιδα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αυχεναλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αύξηση αμυλάσης αίματος
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αύξηση γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσης
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αύξηση χολερυθρίνης αίματος
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Γαστρική αιμορραγία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Γριππώδης συνδρομή
    Γενικές
    Συχνές
  • Δερματικό άλγος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Διαλείπουσα χωλότητα
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Διαταραχή όρασης
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσφωνία
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Εγκεφαλικό έμφρακτο
    Νευρικό
    Συχνές
  • Εκχύμωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Επίσταξη
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Επιπεφυκίτιδα
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Ερυθρότητα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ημικρανία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Θαμπή όραση
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Θυλακίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Καρδιακή δυσλειτουργία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Κατακράτηση υγρών
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Κνησμώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κοιλιακή διάταση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Κοιλιακή δυσφορία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Κολπική μαρμαρυγή
    Καρδιά
    Συχνές
  • Κολπικός πτερυγισμός
    Καρδιά
    Συχνές
  • Κυτταρίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Λήθαργος
    Νευρικό
    Συχνές
  • Μείωση κλάσματος εξώθησης
    Καρδιά
    Συχνές
  • Μείωση σωματικού βάρους
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων
    Αίμα
    Συχνές
  • Μη καρδιακός θωρακικός πόνος
    Γενικές
    Συχνές
  • Μυοσκελετικός πόνος
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Μυοσκελετικός πόνος θώρακα
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Νυκτερινή εφίδρωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ξηροφθαλμία
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Οίδημα βλεφάρου
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Οίδημα προσώπου
    Δέρμα
    Συχνές
  • Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
    Καρδιά
    Συχνές
  • Πάθηση στεφανιαίας αρτηρίας
    Καρδιά
    Συχνές
  • Παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Πανκυτταροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Παραισθησία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
    Νευρικό
    Συχνές
  • Περικαρδιακή συλλογή
    Καρδιά
    Συχνές
  • Περικογχικό οίδημα
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Περιφερική αρτηριακή στένωση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Περιφερική ισχαιμία
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Περιφερική νευροπάθεια
    Νευρικό
    Συχνές
  • Πετέχειες
    Δέρμα
    Συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Πνευμονική εμβολή
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Πνευμονική υπέρταση
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Ρίγη
    Γενικές
    Συχνές
  • Σηψαιμία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Στηθάγχη
    Καρδιά
    Συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Στυτική δυσλειτουργία
    Αναπαραγωγικό
    Συχνές
  • Συμφορητική καρδιακή δυσλειτουργία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Υπέρχρωση δέρματος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπαισθησία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπασβεστιαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υπεζωκοτική συλλογή
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Υπερίδρωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπεραισθησία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπεργλυκαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υπερκεράτωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπερουριχαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υπερτριγλυκεριδαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υποθυρεοειδισμός
    Ενδοκρινικό
    Συχνές
  • Υποκαλιαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υπονατριαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Υποφωσφαταιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Ψηλαφητή μάζα
    Γενικές
    Συχνές
  • Έμφρακτο σπληνός
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
  • Ίκτερος
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Απόφραξη αρτηρίας αμφιβληστροειδούς
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Εγκεφαλική αιμορραγία
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Ενδοκράνια αιμορραγία
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Ηπατοτοξικότητα
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Θρόμβωση φλέβας του αμφιβληστροειδούς
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Ισχαιμία μυοκαρδίου
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Ισχαιμική καρδιομυοπάθεια
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Κακή περιφερική κυκλοφορία
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
  • Καρδιακή δυσφορία
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Στένωση εγκεφαλικής αρτηρίας
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Στένωση νεφρικής αρτηρίας
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
  • Στεφανιαίος αρτηριόσπασμος
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
    Μεταβολισμός
    Όχι συχνές
  • Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Υπερτασική κρίση
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
  • Φλεβική εμβολή
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
  • Φλεβική θρόμβωση
    Αγγειακές
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-ICLUSIG

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more
  • Αντισύλληψη
    Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης
    Συνιστάται στις γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής που λαμβάνουν Iclusig να μην μείνουν έγκυες και στους άντρες που λαμβάνουν Iclusig να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι άγνωστο εάν το ponatinib επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική ή πρόσθετη μέθοδος αντισύλληψης.
  • Κύηση
    Με προσοχή
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Iclusig στις έγκυες. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Iclusig πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν είναι απόλυτα αναγκαίο. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο.
  • Θηλασμός
    Αποφεύγεται
    Δεν είναι γνωστό εάν το Iclusig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοδυναμικής και τοξικολογίας, δεν αποκλείεται η πιθανότητα απέκκρισης στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του ponatinib στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, η χορήγηση ponatinib έδειξε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών, ενώ η γονιμότητα των αρσενικών δεν επηρεάστηκε (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Η πονατινίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών. Ο κύριος κυτταρικός στόχος της είναι η πρωτεΐνη της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl, η οποία είναι συνταγματικά ενεργή και προάγει την εξέλιξη της ΧΜΛ. Αυτή η πρωτεΐνη προκύπτει από το συντηγμένο γονίδιο Bcr…
monitor_heart
SPC-ICLUSIG

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE24 ### Μηχανισμός δράσης To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός…

biotech
SPC-ICLUSIG

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Τουλάχιστον το 64% μιας δόσης πονατινίμπης υφίσταται μεταβολισμό φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Οι CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό οι CYP2C8, CYP2D6 και CYP3A5 εμπλέκονται στον μεταβολισμό φάσης Ι της πονατινίμπης in vitro. Η πονατινίμπη μεταβολίζεται επίσης από…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πονατινίμπης είναι άγνωστη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της πονατινίμπης παρατηρούνται εντός 6 ωρών μετά τη χορήγηση του Iclusig από του στόματος. Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση. Η…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Καρδιαγγειακή κατάσταση · Πριν την έναρξη
    Θεραπεία με ponatinib, κίνδυνος αρτηριακής απόφραξης
  • Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου · Πριν την έναρξη
    Θεραπεία με ponatinib
  • Αμινοτρανσφεράσες (ALT) · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
    Θεραπεία με Iclusig, ηπατοτοξικότητα
  • Χολερυθρίνη · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
    Θεραπεία με Iclusig, ηπατοτοξικότητα
  • Αλκαλική φωσφατάση (ALP) · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
    Θεραπεία με Iclusig, ηπατοτοξικότητα
  • Λοίμωξη HBV · Πριν την έναρξη της θεραπείας
    Θεραπεία με Iclusig, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Γενική αίματος (CBC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια κάθε μήνα ή σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις Θεραπεία με Iclusig, μυελοκαταστολή
Λιπάση ορού scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες, στη συνέχεια περιοδικά Θεραπεία με Iclusig, παγκρεατίτιδα
Θρομβοεμβολή water_dropΠηκτικότητα αίματος Συνεχής Θεραπεία με Iclusig
Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας Θετικοί φορείς HBV που λαμβάνουν Iclusig
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία Σε κάθε επίσκεψη στο κέντρο Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Iclusig
Οφθαλμολογική εξέταση visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος Όταν παρατηρηθεί μειωμένη όραση ή θαμπή όραση Θεραπεία με Iclusig, κίνδυνος αρτηριακής απόφραξης/αγγείων αμφιβληστροειδή
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Συνεχής Θεραπεία με Iclusig
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ενδείξεις αρτηριακής απόφρασης cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Συνεχής Θεραπεία με ponatinib
Καρδιαγγειακή κατάσταση cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Στη διάρκεια της αγωγής Θεραπεία με ponatinib
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ICLUSIG
expand_more

Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται από γιατρό που έχει εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμία. Αιματολογική υποστήριξη, όπως μετάγγιση αιμοπεταλίων και αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες, μπορεί να πραγματοποιηθεί στη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 45 mg ponatinib άπαξ ημερησίως. Για την τυπική δόση 45 mg άπαξ ημερησίως, διατίθεται επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 45 mg. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ανταπόκριση σύμφωνα με τις τυπικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Tο ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση έως 3 μήνες (90 ημέρες).

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σε 15 mg θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (ΧΜΛ χρόνιας φάσης), οι οποίοι έχουν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου του ασθενή: καρδιαγγειακός κίνδυνος, παρενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την κυτταρογενετική ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης.

Διαχείριση τοξικοτήτων

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποιήσεων ή διακοπής της δόσης για τη διαχείριση των αιματολογικών ή μη αιματολογικών τοξικοτήτων. Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά.

Για τους ασθενείς για τους οποίους οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αποκαταστάθηκαν ή περιορίστηκε η σοβαρότητά τους, το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί ξανά και να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης στο επίπεδο της ημερήσιας δόσης που χορηγούνταν πριν από την εμφάνιση της ανεπιθύμητης αντίδρασης, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Για μια δόση των 30 mg ή 15 mg άπαξ ημερησίως, διατίθενται επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 15 mg και 30 mg.

Μυελοκαταστολή

Οι τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία (ANC* < 1,0 x 109/L) και θρομβοπενία (αιμοπετάλια < 50 x 109/L) οι οποίες δεν σχετίζονται με τη λευχαιμία συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή
Πρώτη εμφάνιση: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/L και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/L
Επανεμφάνιση στα 45 mg:ANC* < 1,0 x 109/L ή αιμοπετάλια < 50 x 109/L - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/L και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/L
Επανεμφάνιση στα 30 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/L και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/L

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Αρτηριακή απόφραξη και φλεβική θρομβοεμβολή

Σε ασθενή με υποψία για ανάπτυξη αρτηριακού αποφρακτικού επεισοδίου ή φλεβικής θρομβοεμβολής, το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες) μετά την αποκατάσταση του επεισοδίου πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους.

Η υπέρταση μπορεί να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν έχει ρυθμιστεί φαρμακευτικά.

Παγκρεατίτιδα

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο πάγκρεας συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Τροποποιήσεις δόσης για παγκρεατίτιδα και αύξηση λιπάσης/αμυλάσης
Παγκρεατίτιδα Βαθμού 2 και/ή ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης/αμυλάσης Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται στην ίδια δόση
Βαθμού 3 ή 4 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης/αμυλάσης (> 2,0 x IULN*) μόνο Εμφάνιση στα 45 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN)
Εμφάνιση στα 30 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN)
Εμφάνιση στα 15 mg: - Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig
Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 Εμφάνιση στα 45 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε < Βαθμό 2
Εμφάνιση στα 30 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε < Βαθμό 2
Εμφάνιση στα 15 mg: - Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig
Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται

*IULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο ιδρύματος

Ηπατική τοξικότητα

Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ηπατική τοξικότητα
Αύξηση της ηπατικής τρανσαμινάσης > 3 × ULN* Εμφάνιση στα 45 mg: - To Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και η ηπατική λειτουργία να παρακολουθείται
Εμμένουσα βαθμού 2 (για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών) - Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 (< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στο βαθμό πριν τη θεραπεία
Βαθμού 3 ή υψηλότερου Εμφάνιση στα 30 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να συνεχίζεται σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 ή ανάκαμψη στο βαθμό πριν τη θεραπεία
Εμφάνιση στα 15 mg: - Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται
Αύξηση της AST ή ALT ≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση της χολερυθρίνης > 2× ULN και της αλκαλικής φωσφατάσης < 2 × ULN Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται

*ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο για το εργαστήριο

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τους 449 ασθενείς στην κλινική μελέτη του Iclusig, 155 (35%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, οι πιο ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib. Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 mL/min πρέπει να μπορούν να λάβουν με ασφάλεια το Iclusig χωρίς προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/min ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Μέθοδος χορήγησης

Το Iclusig προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Οι ασθενείς δεν πρέπει να σπάνε ή να διαλύουν τα δισκία. Το Iclusig μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην καταπίνουν το δοχείο αποξηραντικού που υπάρχει μέσα στη φιάλη.

block

Αντενδείξεις

SPC-ICLUSIG
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ICLUSIG
expand_more

Σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Μυελοκαταστολή

Το Iclusig σχετίζεται με σοβαρή (βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέπτυξαν βαθμού 3 ή 4 μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, αναιμία ή ουδετεροπενία εντός των 3 πρώτων μηνών θεραπείας. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης (ΕΦ-ΧΜΛ) ή ΧΜΛ βλαστικής φάσης (ΒΦ-ΧΜΛ)/Ph+ ALL συγκριτικά με τη ΧΜΛ χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ). (βλ. Δοσολογία).

Αρτηριακή απόφραση

Αρτηριακή απόφραξη, όπως θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, αποφράξεις των αμφιβληστροειδικών αρτηριών (συνδεόμενες σε μερικές περιπτώσεις με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια της όρασης), στένωση μεγάλων αρτηριών του εγκεφάλου, οξεία περιφερική αγγειακή νόσος, στένωση νεφρικής αρτηρίας (συσχετιζόμενη με επιδεινούμενη, ασταθή ή ανθεκτική υπέρταση), καθώς και η ανάγκη για διαδικασίες επείγουσας επαναγγείωσης έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig. Τέτοια συμβάντα εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερες σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας. Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές). Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, προηγούμενης επαναγγείωσης ή εγκεφαλικού, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της αγωγής υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib. Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib. Πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις αρτηριακής απόφρασης και, εάν παρατηρηθεί μειωμένη όραση ή θαμπή όραση, θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης). Το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση αρτηριακής απόφραξης. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φλεβικής θρομβοεμβολής. (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις θρομβοεμβολής. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση θρομβοεμβολής. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig θα πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, έχουν παρουσιαστεί αποφράξεις των αγγείων του αμφιβληστροειδή που συσχετίζονταν, σε μερικές περιπτώσεις, με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια όρασης. Εάν παρουσιαστεί μειωμένη όραση ή θάμβος όρασης, θα πρέπει να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης).

Υπέρταση

Η υπέρταση ενδέχεται να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν βρίσκεται υπό έλεγχο με φαρμακευτική περίθαλψη (βλ. Δοσολογία). Σε περίπτωση σημαντικής επιδεινούμενης, ασταθούς ή ανθεκτικής υπέρτασης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για στένωση νεφρικής αρτηρίας. Προέκυψε υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν επείγουσας κλινικής επέμβασης σε περιπτώσεις υπέρτασης που σχετίζεται με σύγχυση, κεφαλαλγία, πόνο στο θώρακα ή δύσπνοια.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Παρουσιάστηκε θανατηφόρος και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών που σχετίζονταν με προηγούμενα επεισόδια αγγειακής απόφραξης. Το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παγκρεατίτιδα και λιπάση ορού

Το Iclusig σχετίζεται με την παγκρεατίτιδα. Η συχνότητα της παγκρεατίτιδας είναι μεγαλύτερη τους πρώτους 2 μήνες χρήσης. Μπορεί να απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης. Εάν οι αυξήσεις των τιμών της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά το Iclusig και να εκτιμηθούν οι ασθενείς για την πιθανότητα παγκρεατίτιδας (βλ. Δοσολογία). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού. Οι ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να τυγχάνουν κατάλληλης διαχείρισης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας.

Ηπατοτοξικότητα

Το Iclusig μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ALT, της AST, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Έχει παρατηρηθεί ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου έκβασης).

Αιμορραγία

Σοβαρή αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση, παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL. Τα πιο συχνά αναφερόμενα αιμορραγικά επεισόδια βαθμού 3/4 ήταν η γαστρεντερική αιμορραγία και το υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια, αν και όχι όλα, εμφανίστηκαν σε ασθενείς με θρομβοπενία βαθμού 3/4. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αξιολογούνται για σοβαρή ή βαριά αιμορραγία.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάθεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση. (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ)

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις Συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) μετά την κυκλοφορία. Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με σημεία και συμπτώματα όπως κρίση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, απώλεια όρασης και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Εάν διαγνωσθείτε με ΣΟΑΕ, διακόψτε τη θεραπεία με Iclusig και συνεχίστε τη θεραπεία, μόνο εφόσον το συμβάν υποχωρήσει και εάν το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας υπερσκελίζει τον κίνδυνο για ΣΟΑΕ.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση του Iclusig με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και μέτριους και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ταυτόχρονη χρήση ponatinib και αντιθρομβωτικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων (βλ. Μυελοκαταστολή και Αιμορραγία). Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη χρήση του ponatinib μαζί με αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Παράταση του QT

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία και δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική παράταση του QT (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί ολοκληρωμένη μελέτη για το QT∙ επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/λεπτό ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Δοσολογία).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοένυδρη λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, δυσλειτουργία λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ICLUSIG
expand_more

Ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Αναστολείς του CYP3A Το ponatinib μεταβολίζεται από το CYP3A4.

Η συγχορήγηση μίας δόσης 15 mg του Iclusig από το στόμα με κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της συστημικής έκθεσης στο ponatinib, ενώ οι τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib ήταν 78% και 47% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε 30 mg κατά την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A, όπως κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ.

Ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Επαγωγείς του CYP3A Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 45 mg του Iclusig παρουσία της ριφαμπίνης (600 mg ημερησίως), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, σε 19 υγιείς εθελοντές, μείωσε τις τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib κατά 62% και 42%, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) με ponatinib θα πρέπει να αποφεύγεται, και θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές επιλογές των επαγωγέων του CYP3A4, εκτός εάν το όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο από τη μειωμένη έκθεση στο ponatinib.

Ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αλλάξουν λόγω του ponatinib

Υποστρώματα μεταφορέων In vitro, το ponatinib είναι ένας αναστολέας του P-gp και του BCRP. Επομένως, το ponatinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) ή του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη) στο πλάσμα και μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Συνιστάται αυστηρή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ICLUSIG
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο εντοπίστηκαν σε μία μονής ομάδας, ανοιχτής επισήμανσης, διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή σε 449 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που εμφάνισαν αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με TKI, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μετάλλαξη BCR-ABL T315I. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Iclusig μία φορά ημερησίως. Για τη διαχείριση της τοξικότητας από τη θεραπεία επιτρέπονταν οι τροποποιήσεις της δόσης σε 30 mg άπαξ ημερησίως ή σε 15 mg άπαξ ημερησίως. Επιπλέον, μετά από περίπου 2 χρόνια παρακολούθησης, σε όλους τους ασθενείς που λάμβαναν ακόμη δόση 45 mg ημερησίως συστήθηκε μια μείωση της δόσης, ακόμη και απουσία ανεπιθύμητων συμβάντων, λόγω της συνεχιζόμενης εμφάνισης αγγειοαποφρακτικών επεισοδίων στην κλινική δοκιμή. Κατά το χρόνο της αναφοράς, όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς υποβάλλονταν σε παρακολούθηση για τουλάχιστον 64 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Iclusig ήταν 32,2 μήνες σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 19,4 μήνες σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και 2,9 μήνες σε ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL. Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 28 mg/ημέρα σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή 63% της αναμενόμενης δόσης 45 mg. Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν υψηλότερη σε προχωρημένες καταστάσεις νόσου (32 mg/ημέρα σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και 44 mg/ημέρα σε ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες >2% (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) ήταν πνευμονία (7,3%), παγκρεατίτιδα (5,8%), κοιλιακό άλγος (4,7%), κολπική μαρμαρυγή (4,5%), πυρεξία (4,5%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (4,0%), περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (3,8%), αναιμία (3,8%), στηθάγχη (3,3%), μείωση αριθμού αιμοπεταλίων (3,1%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,9%), υπέρταση (2,9%), νόσος των στεφανιαίων αρτηριών (2,7%), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2,4%), αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (2,4%), σήψη (2,4%), κυτταρίτιδα (2,2%), οξεία νεφρική βλάβη (2,0%), λοίμωξη των ουροφόρων οδών (2,0%) και αύξηση λιπάσης (2,0%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 10%, 7% και 9% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις φλεβικής απόφραξης (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής, και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Παρουσιάστηκαν συνολικά ανεπιθύμητες αντιδράσεις αρτηριακής απόφραξης στο 25% των ασθενών που λάμβαναν Iclusig από τη δοκιμή φάσης 2, με τις σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις να εμφανίζονται στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος περιστατικού.

Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι υψηλότερη σε ασθενείς με Ph+ ALL ή ΒΦ-ΧΜΛ από ό,τι σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ ή ΧΦ-ΧΜΛ. Κανένα φλεβοαποφρακτικό επεισόδιο δεν υπήρξε θανατηφόρο.

Μετά από παρακολούθηση τουλάχιστον 64 μηνών, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οδήγησαν σε διακοπή ήταν 20% για ΧΦ-ΧΜΛ, 11% για ΕΦ-ΧΜΛ, 15% για ΒΦ-ΧΜΛ και 9% για Ph+ ALL.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται σε όλους τους ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL παρατίθενται στον Πίνακα 4. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με φθίνουσα οξύτητα.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL - συχνότητα με την οποία αναφέρθηκε εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία

Κατηγορία οργανικού συστήματος Συχνότητα Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Συχνές πνευμονία, σηψαιμία, θυλακίτιδα, κυτταρίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές αναιμία, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος, αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος
Συχνές πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Συχνές υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές μειωμένη όρεξη
Συχνές αφυδάτωση, κατακράτηση υγρών, υπασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία, υπερουριχαιμία, υποφωσφαταιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποκαλιαιμία, μείωση σωματικού βάρους, υπονατριαιμία
Όχι συχνές σύνδρομο λύσης του όγκου
Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ συχνές αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές κεφαλαλγία, ζάλη
Συχνές αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο, εγκεφαλικό έμφρακτο, περιφερική νευροπάθεια, λήθαργος, ημικρανία, υπεραισθησία, υπαισθησία, παραισθησία, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
Όχι συχνές στένωση εγκεφαλικής αρτηρίας, εγκεφαλική αιμορραγία, ενδοκράνια αιμορραγία, σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας *
Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές θαμπή όραση, ξηροφθαλμία, περικογχικό οίδημα, οίδημα βλεφάρου, επιπεφυκίτιδα, διαταραχή της όρασης
Όχι συχνές θρόμβωση φλέβας του αμφιβληστροειδούς, απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς, απόφραξη αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς
Καρδιακές διαταραχές Συχνές καρδιακή δυσλειτουργία, έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή δυσλειτουργία, πάθηση στεφανιαίας αρτηρίας, στηθάγχη, περικαρδιακή συλλογή, κολπική μαρμαρυγή, μείωση κλάσματος εξώθησης, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, κολπικός πτερυγισμός
Όχι συχνές ισχαιμία του μυοκαρδίου, καρδιακή δυσφορία, ισχαιμική καρδιομυοπάθεια, στεφανιαιος αρτηριόσπασμος, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές υπέρταση
Συχνές περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια, περιφερική ισχαιμία, περιφερική αρτηριακή στένωση, διαλείπουσα χωλότητα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, έξαψη, ερυθρότητα
Όχι συχνές κακή περιφερική κυκλοφορία, έμφρακτο σπληνός, φλεβική εμβολή, φλεβική θρόμβωση, υπερτασική κρίση, στένωση νεφρικής αρτηρίας
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Πολύ συχνές δύσπνοια, βήχας
Συχνές πνευμονική εμβολή, υπεζωκοτική συλλογή, επίσταξη, δυσφωνία, πνευμονική υπέρταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές κοιλιακό άλγος, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, ναυτία, αύξηση λιπάσης
Συχνές παγκρεατίτιδα, αύξηση αμυλάσης αίματος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, στοματίτιδα, δυσπεψία, κοιλιακή διάταση, κοιλιακή δυσφορία, ξηροστομία, γαστρική αιμορραγία
Ηπατοχολικές διαταραχές Πολύ συχνές αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης, αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
Συχνές αύξηση χολερυθρίνης αίματος, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, αύξηση γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσης
Όχι συχνές ηπατοτοξικότητα, ηπατική ανεπάρκεια, ίκτερος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές εξάνθημα, ξηροδερμία, κνίδωση
Συχνές κνησμώδες εξάνθημα, απολεπιστικό εξάνθημα, ερύθημα, αλωπεκία, αποφολίδωση δέρματος, νυχτερινή εφίδρωση, υπερίδρωση, πετέχεια, εκχύμωση, δερματικό άλγος, αποφολιδωτική δερματίτιδα, υπερκεράτωση, υπέρχρωση του δέρματος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές οστικός πόνος, αρθραλγία, μυαλγία, πόνος στα άκρα, οσφυαλγία, μυϊκοί σπασμοί
Συχνές μυοσκελετικός πόνος, αυχεναλγία, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές στυτική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές κόπωση, ασθένεια, περιφερικό οίδημα, πυρεξία, άλγος
Συχνές ρίγη, γριππώδης συνδρομή, μη καρδιακός θωρακικός πόνος, ψηλαφητή μάζα, οίδημα του προσώπου
  • Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Αγγειακή απόφραξη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις) Σοβαρή αγγειακή απόφραξη έχει εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων και επεισοδίων φλεβικής θρόμβωσης. Αυτά τα επεισόδια εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερες σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Μυελοκαταστολή Η μυελοκαταστολή αναφερόταν συχνά σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και αναιμίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL συγκριτικά με ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (βλ. Πίνακα 5). Μυελοκαταστολή αναφέρθηκε σε ασθενείς με φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς καθώς και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές. Η διακοπή λόγω μυελοκαταστολής δεν ήταν συχνή (θρομβοπενία 4%, ουδετεροπενία και αναιμία < 1% έκαστη).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Βαριές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions) Βαριές δερματικές αντιδράσεις (όπως σύνδρομο Stevens-Johnson) έχουν αναφερθεί με ορισμένους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν αμέσως πιθανολογούμενες δερματικές αντιδράσεις, ειδικά εάν συσχετίζονται με φλυκταίνωση, αποφολίδωση, βλεννογονική συμμετοχή ή συστηματικά συμπτώματα.

Πίνακας 5 Συχνότητα εμφάνισης κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών βαθμού 3/4* σε ≥ 2% ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα νόσου από τη Δοκιμή Φάσης 2 (Ν=449): ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών για όλους τους ασθενείς που συνέχιζαν τη θεραπεία

Εργαστηριακή εξέταση Όλοι οι ασθενείς (N=449) (%) ΧΦ-ΧΜΛ (N=270) (%) ΕΦ-ΧΜΛ (N=85) (%) ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL (N=94) (%)
Αιματολογικός έλεγχος
Θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος) 40 35 49 46
Ουδετεροπενία (μείωση ANC) 34 23 52 52
Λευκοπενία (μείωση WBC) 25 12 37 53
Αναιμία (μείωση Hgb) 20 8 31 46
Λεμφοπενία 17 10 25 28
Βιοχημικός έλεγχος
Αύξηση λιπάσης 14 14 13 14
Μείωση φωσφόρου 10 10 13 9
Αύξηση γλυκόζης 7 8 13 1
Αύξηση ALT 7 8 9 1
pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ICLUSIG
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Συνιστάται στις γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής που λαμβάνουν Iclusig να μην μείνουν έγκυες και στους άντρες που λαμβάνουν Iclusig να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι άγνωστο εάν το ponatinib επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική ή πρόσθετη μέθοδος αντισύλληψης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Iclusig στις έγκυες. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Iclusig πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν είναι απόλυτα αναγκαίο. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Iclusig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοδυναμικής και τοξικολογίας, δεν αποκλείεται η πιθανότητα απέκκρισης στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του ponatinib στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, η χορήγηση ponatinib έδειξε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών, ενώ η γονιμότητα των αρσενικών δεν επηρεάστηκε (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ICLUSIG
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE24

Μηχανισμός δράσης

To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός άνθρακα-άνθρακα, που επιτρέπουν τη δέσμευση υψηλής συνάφειας στο εγγενές BCR-ABL και τις μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης ABL. Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL και της μεταλλαγμένης μορφής T315I της ABL με τιμές IC50 της τάξης του 0,4 και του 2,0 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το ponatinib κατόρθωσε να υπερισχύσει της αντοχής στις ουσίες imatinib, dasatinib και nilotinib με μεσολάβηση από τις μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης BCR-ABL. Σε προκλινικές μελέτες μεταλλαξιγένεσης, η τιμή 40 nM προσδιορίστηκε ως η συγκέντρωση του ponatinib που είναι επαρκής για να αναστείλει τη βιωσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν όλες τις εξεταζόμενες μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL σε ποσοστό > 50% (συμπεριλαμβανομένης της T315I) καθώς και να καταστείλει την εμφάνιση μεταλλαγμένων κλώνων. Σε μια δοκιμασία επιταχυνόμενης μεταλλαξιγένεσης βάσει κυττάρων, δεν ανιχνεύτηκε καμία μετάλλαξη της BCR-ABL η οποία θα μπορούσε να επιφέρει αντοχή στην τιμή συγκέντρωσης 40 nM του ponatinib.

Το ponatinib οδήγησε σε συρρίκνωση όγκου και παρατεταμένη επιβίωση στα ποντίκια που έφεραν όγκους που εξέφραζαν την εγγενή μορφή της BCR-ABL ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I της BCR-ABL.

Σε δόσεις των 30 mg ή περισσότερο, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του ponatinib στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συνήθως υπερβαίνουν τα 21 ng/mL (40 nM). Σε δόσεις των 15 mg ή περισσότερο, 32 από τους 34 ασθενείς (94%) έδειξαν μείωση κατά ≥ 50% της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης που μοιάζει με CRK (CRKL), ενός βιολογικού δείκτη της αναστολής της BCR-ABL, σε μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα.

Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα άλλων κλινικά σχετικών κινασών με τιμές IC50 κάτω από 20 nM και έχει επιδείξει κυτταρική ενεργότητα έναντι των RET, FLT3 και KIT και των μελών των οικογενειών κινάσης, FGFR, PDGFR και VEGFR.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) εκτιμήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, μίας ομάδας. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Iclusig άπαξ ημερησίως με την πιθανότητα αποκλιμάκωσης της δόσης και διακοπής της δόσης ύστερα από συνέχιση και επανααποκλιμάκωση των δόσεων. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από έξι κοόρτες ανάλογα με τη φάση της νόσου (ΧΦ-ΧΜΛ, ΕΦ-ΧΜΛ, ή ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL), την αντοχή ή τη δυσανεξία (R/I) στο dasatinib ή το nilotinib και την παρουσία μετάλλαξης σε T315I. Η δοκιμή είναι σε εξέλιξη.

Ως αντοχή στην ΧΦ-ΧΜΛ ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες) στη διάρκεια της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib. Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης κατά την απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ή εξέλιξη σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ οποιαδήποτε στιγμή κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib θεωρήθηκαν επίσης ανεκτικοί. Ως αντοχή στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί είτε μείζων αιματολογική ανταπόκριση (ΕΦ-ΧΜΛ έως 3 μήνες, ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL έως 1 μήνα), η απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης (οποιαδήποτε στιγμή) ή η ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης με απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib.

Ως δυσανεξία ορίστηκε η διακοπή της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib λόγω τοξικότητας παρά τη βέλτιστη διαχείριση, απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ ή Ph+ ALL.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), που περιελάμβανε την πλήρη και τη μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR και PCyR). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που ορίζεται είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) είτε ως απουσία ενδείξεων λευχαιμίας (NEL). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και τη ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η MCyR και η MMR.

Για όλους τους ασθενείς, πρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν: η επιβεβαιωμένη MCyR, ο χρόνος έως την ανταπόκριση, η διάρκεια ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Επίσης, διεξάχθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της σχέσης των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων κυτταρογενετικής (MCyR) και μοριακής (MMR) ανταπόκρισης με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις για τις PFS και OS, τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) μετά από μειώσεις της δόσης και τις PFS και OS ανά κατάσταση επεισοδίου αρτηριακής απόφραξης.

Στη δοκιμή εντάχθηκαν 449 ασθενείς από τους οποίους 444 ήταν κατάλληλοι για ανάλυση: 267 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n=203, Κοόρτη T315I: n=64), 83 ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n=65, Κοόρτη T315I: n=18), 62 ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n=38, Κοόρτη T315I: n=24) και 32 ασθενείς Ph+ ALL (Κοόρτη R/I: n=10, Κοόρτη T315I: n=22). Προηγούμενη MCyR ή καλύτερη ανταπόκριση (MCyR, MMR ή CMR) στο dasatinib ή το nilotinib επιτεύχθηκε μόνο στο 26% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ενώ προηγούμενη MaHR ή καλύτερη ανταπόκριση (MaHR, MCyR, MMR ή CMR) επιτεύχθηκε μόνο στο 21% και το 24% των ασθενών με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ALL, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου

Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την εισαγωγή Συνολικός πληθυσμός ασφάλειας N=449
Ηλικία
Διάμεση, έτη (εύρος) 59 (18 - 94)
Φύλο, n (%)
Άντρες 238 (53%)
Φυλή, n (%)
Ασιατική 59 (13%)
Μαύρη/Αφρικανική Αμερικανική 25 (6%)
Λευκή 352 (78%)
Άλλη 13 (3%)
Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n (%)
ECOG=0 ή 1 414 (92%)
Ιστορικό νόσου
Διάμεσος χρόνος από διάγνωση έως πρώτη δόση, έτη (εύρος) 6,09 (0,33 - 28,47)
Αντοχή σε προηγούμενη θεραπεία με TKIα *, n (%) 374 (88%)
Προηγούμενη θεραπεία με TKI - αριθμός θεραπευτικών σχημάτων, n (%)
1 32 (7%)
2 155 (35%)
≥3 262 (58%)
Μετάλλαξη BCR-ABL που ανιχνεύτηκε κατά την εισαγωγή, n (%)β
Καμία 198 (44%)
1 192 (43%)
≥2 54 (12%)

α * από τους 427 ασθενείς που ανέφεραν προηγούμενη θεραπεία TKI με dasatinib ή nilotinib β από τους ασθενείς με μία ή περισσότερες εντοπισθείσες κατά την εισαγωγή στη μελέτη μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL. Εντοπίστηκαν 37 μοναδικές μεταλλάξεις

Γενικά, το 55% των ασθενών εμφάνισε μία ή περισσότερες μεταλλάξεις της BCR-ABL στην περιοχή της κινάσης κατά την εισαγωγή και οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι εξής: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) και E359V (4%). Στο 67% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ στην κοόρτη R/I, δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 7, στον Πίνακα 8 και στον Πίνακα 9.

Πίνακας 7 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς και δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ χρόνιας φάσης

Συνολικά (N=267) Κοόρτη R/I (N=203) Κοόρτη T315I (N=64)
Κυτταρογενετική ανταπόκριση
Μείζων (MCyR) α % 55% 51% 70%
(95% CI) (49-62) (44-58) (58-81)
Πλήρης (CCyR) % 46% 40% 66%
(95% CI) (40-52) (33-47) (53-77)
Μείζων Μοριακή Ανταπόκριση β % 40% 35% 58%
(95% CI) (35-47) (28-42) (45-70)

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), που συνδυάζει την πλήρη (κανένα ανιχνεύσιμο κύτταρο Ph+) και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. β Μετρήθηκε στο περιφερικό αίμα. Ορίζεται ως λόγος ≤ 0,1% της BCR-ABL προς τα μεταγραφήματα της ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [δηλαδή, ≤ 0,1% BCR-ABLIS. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)] στο περιφερικό αίμα, που μετρήθηκε με την ποσοτική μέθοδο ανάστροφης τρανσκριπτάσης - αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (qRT PCR). Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν λιγότερους προηγούμενους TKI πέτυχαν υψηλότερη κυτταρογενετική, αιματολογική και μοριακή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν προηγουμένως έναν, δύο, τρεις ή τέσσερις προηγούμενους TKI, το 75% (12/16), το 68% (66/97), το 44% (63/142) και 58% (7/12) πέτυχε MCyR ενώ λάμβανε Iclusig, αντίστοιχα.

Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ χωρίς καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή, το 49% (66/136) πέτυχε MCyR.

Για κάθε μετάλλαξη της BCR-ABL που ανιχνεύτηκε σε περισσότερους από έναν ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ κατά την εισαγωγή, επιτεύχθηκε MCyR μετά τη θεραπεία με Iclusig.

Σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR, ο διάμεσος χρόνος έως την MCyR ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 1,6 έως 11,3 μήνες) και σε ασθενείς που πέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την MMR ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,8 έως 55,5 μήνες). Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, οι διάμεσες διάρκειες των MCyR και MMR δεν είχαν ακόμη επιτευχθεί. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier, το 82% (95% CI: [74%-88%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 32,2 μήνες) που πέτυχαν MCyR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 48 μήνες και το 61% (95% CI: [51%-70%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MMR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 36 μήνες. Η πιθανότητα όλων των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ να διατηρήσουν την MCyR και την MMR δεν μεταβλήθηκε περαιτέρω, όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε 5 έτη.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, το 3,4% (9/267) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ παρουσίασαν μετατροπή της νόσου τους σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ.

Για τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνολικά (N=267), καθώς και για τους ασθενείς της ΧΦ-ΧΜΛ R/I Κοόρτης Α (N=203) και τους ασθενείς της T315I Κοόρτης B (N=64), η διάμεση OS δεν έχει ακόμα επιτευχθεί. Για τη συνολική ομάδα νόσου ΧΦ-ΧΜΛ, η πιθανότητα επιβίωσης στα 2, 3, 4 και 5 έτη εκτιμάται ίση με 86,0%, 81,2%, 76,9%, και 73,3%, αντίστοιχα, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1- Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΧΦ-ΧΜΛ (πληθυσμός που έλαβε θεραπεία)

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR ανταπόκριση εντός του πρώτου χρόνου θεραπείας είχαν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τους στόχους της θεραπείας. Η επίτευξη MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 3 μηνών συσχετίζονταν έντονα και στατιστικά σημαντικά με τις PFS και OS (p<0,0001 και p=0,0006, αντίστοιχα). Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τη συσχέτιση των PFS και OS με την MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 12 μηνών (p=<0,0001 και p=0,0012, αντίστοιχα).

Πίνακας 8 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ προχωρημένης φάσης

ΧΜΛ Επιταχυνόμενης Φάσης (N=83) Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί Κοόρτη R/I (N=65) Κοόρτη T315Ι (N=18) ΧΜΛ Βλαστικής Φάσης (N=62) Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί Κοόρτη R/I (N=38) Κοόρτη T315I (N=24)
Ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης
Μείζωνα (MaHR) % 57% 57% 56% 31% 32% 29%
(95% CI) (45-68) (44-69) (31-79) (20-44) (18-49) (13-51)
Πλήρηςβ (CHR) % 51% 49% 56% 21% 24% 17%
(95% CI) (39-62) (37-62) (31-79) (12-33) (11-40) (5-37)
Μείζων Κυτταρογενετική Ανταπόκρισηγ % 39% 34% 56% 23% 18% 29%
(95% CI) (28-50) (23-47) (31-79) (13-35) (8-34) (13-51)

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥ 1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100.000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤ 5%, < 5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα < 5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας). γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017

Πίνακας 9 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς Ph+ ALL

Συνολικά (N=32) Κοόρτη R/I (N=10) Κοόρτη T315I (N=22)
Ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης
Μείζωνα (MaHR) % 41% 50% 36%
(95% CI) (24-59) (19-81) (17-59)
Πλήρηςβ (CHR) % 34% 40% 32%
(95% CI) (19-53) (12-74) (14-55)
Μείζων Κυτταρογενετική Ανταπόκρισηγ % 47% 60% 41%
(95% CI) (29-65) (26-88) (21-64)

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥100,000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤5%, <5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα <5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας). γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017

Ο διάμεσος χρόνος έως την MaHR σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,8 μήνες), 1,0 μήνας (εύρος 0,4 έως 3,7 μήνες) και 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,5 μήνες) αντίστοιχα. Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της MaHR για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 19,4 μήνες), ΒΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,9 μήνες) και Ph+ ALL (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,7 μήνες) εκτιμήθηκε ότι ήταν 12,9 μήνες (εύρος: 1,2 έως 68,4 μήνες), 6,0 μήνες (εύρος: 1,8 έως 59,6 μήνες) και 3,2 μήνες (εύρος: 1,8 έως 12,8 μήνες), αντίστοιχα.

Για όλους τους ασθενείς στη φάση 2, η σχέση έντασης της δόσης-ασφάλειας υπέδειξε ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού ≥ 3 (καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή θρόμβωση, υπέρταση, θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ουδετεροπενία, εξάνθημα, αύξηση ALT, αύξηση AST, αύξηση λιπάσης, μυελοκαταστολή, αρθραλγία) άνω του δοσολογικού εύρους των 15 έως 45 mg μία φορά ημερησίως.

Η ανάλυση της σχέσης έντασης της δόσης-ασφάλειας στη δοκιμή φάσης 2 οδήγησε στο συμπέρασμα ότι μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών, η συνολική ένταση της δόσης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο αγγειακής απόφραξης, με λόγο πιθανοτήτων περίπου ίσο με 1,6 για κάθε αύξηση των 15 mg. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης των δεδομένων από ασθενείς της δοκιμής φάσης 1, υποδεικνύουν την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στη συστημική έκθεση (AUC) και την εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης. Αναμένεται συνεπώς ότι η μείωση της δόσης θα επιφέρει μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Ωστόσο, η ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να επέλθει «μεταφορά» των υψηλότερων δόσεων, ώστε να χρειαστεί να περάσουν αρκετοί μήνες προτού η μείωση του κινδύνου λόγω της μειωμένης δόσης γίνει αντιληπτή. Άλλες συμμεταβλητές που υποδεικνύουν την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης με την εμφάνιση επεισοδίων αγγειακής απόφραξης σε αυτή την ανάλυση είναι το ιατρικό ιστορικό ισχαιμίας και η ηλικία.

Μείωση της δόσης σε ασθενείς με ΧΦ ΧΜΛ

Στη δοκιμή φάσης 2, συστήθηκε μείωση των δόσεων μετά από την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, τον Οκτώβριο του 2013, ενσωματώθηκαν σε αυτήν τη δοκιμή νέες συστάσεις για την προοπτική μείωση της δόσης σε όλους τους ασθενείς με ΧΦ ΧΜΛ με απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών και περίπου 2 χρόνια μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης, συνέχιζαν ακόμα 110 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ. Για την πλειοψηφία αυτών των ασθενών που συνέχιζαν (82/110 ασθενείς, 75%) αναφέρθηκε ότι λάμβαναν 15 mg στην τελευταία δόση, ενώ 24/110 ασθενείς (22%) λάμβαναν 30 mg και 4/110 (4%) λάμβαναν 45 mg. Κατά τον χρόνο εκκίνησης του κλεισίματος της μελέτης (ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών και περισσότερα από 3 έτη μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης), 99 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνέχιζαν και 77 (78%) από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν 15 mg ως την τελευταία τους δόση στη μελέτη.

Ασφάλεια Στη δοκιμή φάσης 2, 86 ασθενείς με ΧΦ ΧΜΛ πέτυχαν MCyR στη δόση των 45 mg, και 45 ασθενείς με ΧΦ ΧΜΛ πέτυχαν MCyR μετά από μείωση της δόσης στα 30 mg, κυρίως για λόγους εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επεισόδια αγγειακής απόφραξης εμφανίστηκαν σε 44 από τους 131 αυτούς ασθενείς. Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν στη δόση κατά την οποία ο ασθενής πέτυχε MCyR, ενώ λιγότερα περιστατικά εμφανίστηκαν μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 10 Πρώτες ανεπιθύμητες ενέργειες αγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με ΧΦ ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR στα 45 mg ή στα 30 mg (εξαγωγή δεδομένων 7 Απριλίου 2014)

Πιο πρόσφατη δόση κατά την εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου αγγειακής απόφραξης
45 mg
Επίτευξη MCyR στα 45 mg (N=86) 19
Επίτευξη MCyR στα 30 mg (N=45) 1

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611, και 605 ημέρες, αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για την έκθεση, η συχνότητα εμφάνισης πρώτων επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν υψηλότερη τα πρώτα δύο χρόνια παρακολούθησης και μειώνονταν με μειούμενη ένταση ημερήσιας δόσης (μετά από σύσταση για προοπτική μείωσης της δόσης). Σε αυτόν τον κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης ενδέχεται να συμβάλλουν επίσης και παράγοντες άλλοι από τη δόση.

Αποτελεσματικότητα Διατίθενται δεδομένα από τη δοκιμή φάσης 2 σχετικά με τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) για όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που υπέστησαν μείωση της δόσης για οποιαδήποτε αιτία. Ο Πίνακας 11 περιλαμβάνει αυτά τα δεδομένα για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 45 mg. Παρόμοια δεδομένα διατίθενται για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 30 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που υπέστησαν μείωση της δόσης διατήρησαν την ανταπόκριση (MCyR και MMR) κατά τη διάρκεια της επί του παρόντος διαθέσιμης παρακολούθησης. Ένα ποσοστό ασθενών δεν υπέστη μείωση της δόσης, βάσει της ατομικής αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.

Πίνακας 11 Διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR στα 45 mg (εξαγωγή δεδομένων 6 Φεβρουαρίου 2017)

Επίτευξη MCyR στα 45 mg (N=86) Επίτευξη MMR στα 45 mg (N=63)
Αριθμός ασθενών Διατήρηση MCyR
Καμία μείωση της δόσης 19 13 (68%)
Μείωση της δόσης μόνο στα 30 mg
Μείωση στα 30 mg ≥ 3 μήνες 15 13 (87%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 6 μήνες 12 10 (83%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 12 μήνες 11 9 (82%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 18 μήνες 8 7 (88%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 24 μήνες 7 6 (86%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 36 μήνες 6 6 (100%)
1 1 (100%)
Οποιαδήποτε μείωση της δόσης στα 15 mg 52 51 (98%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 3 μήνες 49 49 (100%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 6 μήνες 47 47 (100%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 12 μήνες 44 44 (100%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 18 μήνες 38 38 (100%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 24 μήνες 32 32 (100%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 36 μήνες 8 8 (100%)

Η αντιλευχαιμική ενεργότητα του Iclusig εκτιμήθηκε επίσης σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που περιλάμβανε 65 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί. Από τους 43 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 31 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 55,5 μήνες (εύρος από 1,7 έως 91,4 μήνες). Κατά το χρόνο της αναφοράς, 25 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν σε MCyR (η διάμεση διάρκεια MCyR δεν είχε επιτευχθεί).

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία οι οποίοι ελάμβαναν 30 mg, 45 mg ή 60 mg Iclusig μία φορά ημερησίως. Τρία διαδοχικά ΗΚΓ συλλέχθηκαν στην αρχική επίσκεψη αναφοράς και σε σταθερή κατάσταση για να εκτιμηθεί η επίδραση του ponatinib στο διάστημα QT. Δεν ανιχνεύτηκε καμία κλινικά σημαντική αλλαγή στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, > 20 ms) μετά τις αρχικές τιμές αναφοράς της μελέτης. Επιπλέον, τα μοντέλα φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής δεν δείχνουν καμία σχέση έκθεσης-αντίδρασης, με εκτιμώμενη μέση αλλαγή του QTcF -6,4 ms (ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης -0,9 ms) σε Cmax για την ομάδα των 60 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων αποποιήθηκε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Iclusig σε παιδιά από τη γέννηση έως και λιγότερο από 1 έτους με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση της υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το Iclusig σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους έως λιγότερο από 18 ετών με ΧΜΛ και Ph+ ALL (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ICLUSIG
expand_more

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις των Cmax και AUC. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές έκθεσης (CV%) Cmax και AUC(0-τ) που επιτεύχθηκαν με ponatinib 45 mg ημερησίως στη σταθερή κατάσταση ήταν 77 ng/mL (50%) και 1296 ng-hr/mL (48%), αντίστοιχα. Ύστερα από ένα γεύμα υψηλών και χαμηλών λιπαρών, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα (Cmax και AUC) δεν ήταν διαφορετικές συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η συγχορήγηση του Iclusig με ισχυρό αναστολέα της απέκκρισης γαστρικού οξέος είχε ως αποτέλεσμα μικρή μείωση της τιμής Cmax του ponatinib, χωρίς μείωση της τιμής AUC0-∞.

Κατανομή

Το ponatinib δεσμεύεται εξαιρετικά (>99%) σε πρωτεΐνες πλάσματος in vitro. Ο λόγος αίματος/πλάσματος του ponatinib είναι 0,96. Το ponatinib δεν εκτοπίζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης, νιφεδιπίνης, προπρανολόλης, σαλικυλικού οξέος ή βαρφαρίνης. Σε ημερήσιες δόσεις των 45 mg, ο γεωμετρικός μέσος (CV%) εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 1101 L (94%) γεγονός που υποδεικνύει ότι το ponatinib κατανέμεται εκτεταμένα στην εξωαγγειακή περιοχή. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αποτελεί ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP. Το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ανθρώπινα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, OATP1B3 και για τον μεταφορέα οργανικών κατιόνων OCT-1.

Βιομετασχηματισμός

Το ponatinib μεταβολίζεται σε ανενεργό καρβοξυλικό οξύ από εστεράσες ή/και αμιδάσες και μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη που είναι 4 φορές λιγότερο ενεργός από το ponatinib. Το καρβοξυλικό οξύ και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αποτελούν το 58% και το 2% των κυκλοφορούντων επιπέδων του ponatinib, αντίστοιχα.

Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό, το ponatinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1 ή OATP1B3, OCT1 ή OCT2, τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή την αντλία εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib των υποστρωμάτων για τους μεταφορείς αυτούς.

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ή CYP2D6.

Μια in vitro μελέτη σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υπέδειξε ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της επαγωγής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A.

Αποβολή

Ύστερα από μονές και πολλαπλές δόσεις 45 mg του Iclusig, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib ήταν 22 ώρες και οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τυπικά εντός 1 εβδομάδας συνεχούς χορήγησης της δόσης. Με δοσολογία ημερήσιας δόσης, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξάνονται κατά 1,5 φορά περίπου μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης. Παρόλο που οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξήθηκαν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης μέσα από συνεχή χορήγηση της δόσης, μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προβλέπει περιορισμένη αύξηση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες συνεχούς χορήγησης, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Το ponatinib αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ύστερα από μία από του στόματος δόση του επισημασμένου με [14C] ponatinib, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτάται στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα. Το αναλλοίωτο ponatinib ανέρχεται σε ποσοστό 24% και σε λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και τα ούρα αντίστοιχα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης συνίσταται σε μεταβολίτες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλο που η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib, δεν έχει προσδιοριστεί η πιθανότητα επίδρασης στη νεφρική απέκκριση της μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μία εφάπαξ δόση 30 mg ponatinib χορηγήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική διαταραχή, καθώς και σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τιμή Cmax του ponatinib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία οι τιμές Cmax και AUC0-∞ του ponatinib ήταν χαμηλότερες και η ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib από το πλάσμα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά από κλινικής άποψης συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεδομένα in vitro δεν κατέδειξαν καμία διαφορά στη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε δείγματα πλάσματος υγιών εθελοντών και εθελοντών με ηπατική βλάβη (ήπια, μέτρια και βαριά). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική του ponatinib μεταξύ υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν απαιτείται μείωση της δόσης έναρξης του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Συνιστάται προσοχή όταν το Iclusig χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε δόσεις πάνω από 30 mg σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α, Β και C κατά Childs-Pugh).

Εγγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ponatinib

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του ponatinib. Μια ολοκληρωμένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που ολοκληρώθηκε για το ponatinib υποδεικνύει ότι η ηλικία μπορεί να είναι παράγοντας πρόβλεψης της μεταβλητότητας της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης του ponatinib (CL/F). Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν ήταν παράγοντες πρόβλεψης για την επεξήγηση της μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής του ponatinib μεταξύ ασθενών.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

24 (12-66) ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
24826799
Μοριακός τύπος
C29H27F3N6O
Μοριακό βάρος
532.6
IUPAC
3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
InChIKey
PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.