ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EC03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ENCORAFENIB

Ενκοραφενίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Το encorafenib έχει ένα φαρμακολογικό προφίλ που διαφέρει από άλλους κλινικά ενεργούς αναστολείς BRAF και έχει δείξει βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής μελανώματος. Η δοσολογία εφάπαξ ημερησίως του encorafenib ως μονοθεραπεία έχει …

Εμπορικά Ονόματα

BRAFTOVI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-BRAFTOVI

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση450 mg εφάπαξ ημερησίως

Μέγ. δόση450 mg εφάπαξ ημερησίως

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με binimetinib. Εάν διακοπεί προσωρινά η χορήγηση του binimetinib, η δόση του encorafenib πρέπει να μειωθεί σε 300 mg εφάπαξ ημερησίως.
Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α)

Δόση300 mg άπαξ ημερησίως

Η χορήγηση πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.
Ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) ή βαριά (Child-Pugh Στάδιο C) ηπατική δυσλειτουργία

Καμία δοσολογική σύσταση δεν μπορεί να γίνει.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία

Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα και δεν μπορεί να προσδιορισθεί ενδεχόμενη ανάγκη για προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-BRAFTOVI

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-BRAFTOVI

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μεταλλάξεις του γονιδίου BRAF

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib

Πριν από τη λήψη, οι ασθενείς πρέπει να φέρουν μετάλλαξη BRAF V600 επιβεβαιωμένη με επικυρωμένη εξέταση. Το encorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κακόηθες μελάνωμα που φέρει φυσικού τύπου BRAF.
Εξέλιξη της νόσου υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς τα δεδομένα δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη.
Εγκεφαλικές μεταστάσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 που έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιασθεί LVD, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib. Σε ασθενείς με αρχική τιμή LVEF είτε κάτω του 50% ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους, το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Για οποιαδήποτε συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, LVEF Βαθμού 3-4 ή απόλυτη μείωση του LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10%, το binimetinib και το encorafenib πρέπει να διακόπτονται οριστικά και το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες έως την ανάκαμψη.
Αιμορραγία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Ο αιμορραγικός κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία) και όπως ενδείκνυται κλινικά.
Οφθαλμικές τοξικότητες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε επίσκεψη για συμπτώματα νεοεμφανιζόμενης ή επιδεινούμενης οπτικής διαταραχής. Εάν εντοπισθούν συμπτώματα, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική εξέταση. Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εμφανιστεί ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιριδοκυκλίτιδας και ιρίτιδας, ανατρέξτε στην (βλ. Δοσολογία). Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής παρουσιάσει RPED ή RVO, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib για οδηγίες.
Παράταση του διαστήματος QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Συνιστάται διόρθωση των μη φυσιολογικών τιμών των ηλεκτρολυτών ορού (μαγνήσιο, κάλιο) και έλεγχος των παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες) πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η παράταση του QTc μπορεί να αντιμετωπισθεί με μείωση της δόσης, προσωρινή ή οριστική διακοπή με διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών και έλεγχο των παραγόντων κινδύνου (βλ. Δοσολογία).
Νέες πρωτοπαθείς δερματικές κακοήθειες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib

Δερματολογικές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται πριν από την έναρξη, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή. Οι ύποπτες βλάβες να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση. Οι ασθενείς να ενημερώνουν τους γιατρούς για νέες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία συνεχίζεται χωρίς τροποποίηση της δόσης.
Νέες πρωτοπαθείς μη δερματικές κακοήθειες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και τραχήλου, CT θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίες) και γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί το encorafenib σε ασθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RAS.
Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να παρακολουθούνται. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία

Το encorafenib δεν συνιστάται.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Η χορήγηση του encorafenib πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Δοσολογία). Συνιστάται στενότερη παρακολούθηση τοξικοτήτων σχετιζόμενων με το encorafenib.
Νεφρική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία

Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Αύξηση κρεατινίνης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Η αύξηση κρεατινίνης να αντιμετωπίζεται με τροποποίηση ή διακοπή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς πρέπει να διασφαλίζουν την επαρκή πρόσληψη υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λόγους ασφάλειας (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αλληλεπιδράσεις με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν encorafenib

Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.

swap_horiz

SPC-BRAFTOVI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ποζακοναζόλη, χυμός γκρέιπφρουτ)
αντένδειξη

Αύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) στο encorafenib, πιθανή αύξηση τοξικότητας.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται. Εάν αναπόφευκτη, παρακολούθηση ασφάλειας.
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (αμιωδαρόνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη, αμπρεναβίρη, ιματινίμπη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στο encorafenib, πιθανή αύξηση τοξικότητας.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Παρακολούθηση ασφάλειας.
Επαγωγείς του CYP3A4 (καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, βότανο Saint John's)
προσοχή

Μείωση της έκθεσης στο encorafenib, πιθανή μειωμένη αποτελεσματικότητα.

ΣύστασηΠρέπει να εξετάζονται εναλλακτικοί παράγοντες με δυνητικά καθόλου ή ελάχιστη επαγωγή του CYP3A.
Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. ορμονικά αντισυλληπτικά)
προσοχή

Αυξημένη τοξικότητα ή απώλεια της αποτελεσματικότητας των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
Υποστρώματα του UGT1A1 (π.χ. ραλτεγκραβίρη, ατορβαστατίνη, ντολουτεγκραβίρη)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Υποστρώματα μεταφορέων OAT1, OAT3, OCT2 (νεφρά) (π.χ. φουροσεμίδη, πενικιλίνη)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
Υποστρώματα μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (ήπαρ) (π.χ. ατορβαστατίνη, βοσεντάνη)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
Υποστρώματα του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
Υποστρώματα της P-gp (π.χ. ποσακοναζόλη)
προσοχή

Αυξημένη έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

sick

SPC-BRAFTOVI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αυτή η ενότητα περιγράφει τις τροποποιήσεις της δόσης του encorafenib σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά δεν παρέχει λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών με συγκεκριμένες συχνότητες ή οργανοσυστημικές κατηγορίες. Για Παράταση του QTc: * **QTcF >…

pregnant_woman

SPC-BRAFTOVI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Αντισύλληψη στις γυναίες
Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Συνιστάται επιπρόσθετη ή εναλλακτική μέθοδος (π.χ. φραγμού) εάν χρησιμοποιείται ορμονική αντισύλληψη.

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Το encorafenib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.
Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του encorafenib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Εάν το encorafenib χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει encorafenib, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία

Δεν είναι γνωστό εάν το encorafenib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση λαμβάνεται λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες αναπαραγωγικής ικανότητας

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Με βάση ευρήματα σε ζώα, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα διαταραχής της σπερματογένεσης.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το encorafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που στοχεύει την BRAF V600E, καθώς και την άγριου τύπου BRAF και CRAF σε in vitro δοκιμασίες χωρίς κύτταρα με τιμές IC50 0.35, 0.47 και 0.3 nM, αντίστοιχα. Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, όπως…

monitor_heart

SPC-BRAFTOVI

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE46 ### Μηχανισμός δράσης Το encorafenib είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός του ATP μικρομοριακός αναστολέας της κινάσης RAF. Η…

biotech

SPC-BRAFTOVI

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το encorafenib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (83%) και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C19 (16%) και το CYP2D6 (1%).

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η φαρμακοκινητική του encorafenib μελετήθηκε σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου και ανεγχείρητου ή μεταστατικού δερματικού μελανώματος που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	Όπως ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη θεραπεία με encorafenib
Αμινοτρανσφεράσες (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από την έναρξη, τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, ενώ στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη θεραπεία με encorafenib και binimetinib
Αμινοτρανσφεράσες (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από την έναρξη, τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, ενώ στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη θεραπεία με encorafenib και binimetinib
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Δερματολογική αξιολόγηση	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή του συνδυασμού	Συγχορήγηση encorafenib και binimetinib
Εξέταση κεφαλής και τραχήλου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες
Εξέταση πρωκτού	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες
Εξέταση πυέλου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη, έναν μήνα μετά την έναρξη, και στη συνέχεια σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα όταν ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη, ένα μήνα μετά την έναρξη, και κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και binimetinib

radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αξονική τομογραφία (CT) θώρακος	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες
Αξονική τομογραφία (CT) κοιλίας	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά	Θεραπεία με encorafenib για μη δερματικές κακοήθειες

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Η θεραπεία με encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται υπό την ευθύνη ιατρού έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση encorafenib είναι 450 mg (έξι καψάκια των 75 mg) εφάπαξ ημερησίως, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με binimetinib.

Τροποποίηση της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακες 1 και 2). Οι συστάσεις μείωσης της δόσης για το encorafenib παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib)

Δοσολογικό επίπεδο	Δόση encorafenib όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με binimetinib
Δόση έναρξης	450 mg εφάπαξ ημερησίως
1η μείωση της δόσης	300 mg εφάπαξ ημερησίως
2η μείωση της δόσης	200 mg εφάπαξ ημερησίως
Επόμενη τροποποίηση	Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για μείωση της δόσης σε 100 mg εφάπαξ ημερησίως. Το encorafenib πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί ημερήσια δόση 100 mg.

Δεν συνιστάται η χορήγηση του encorafenib στη δόση των 450 mg εφάπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία. Εάν διακοπεί προσωρινά η χορήγηση του binimetinib, η δόση του encorafenib πρέπει να μειωθεί σε 300 mg εφάπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια της προσωρινής διακοπής της δόσης του binimetinib (βλ. παράγραφο Δοσολογία της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος [ΠΧΠ] του binimetinib) καθώς το encorafenib δεν είναι καλά ανεκτό στη δόση των 450 mg ως μονοθεραπεία. Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί οριστικά, το encorafenib πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Εάν το encorafenib διακοπεί προσωρινά (βλ. Πίνακα 2), το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Εάν το encorafenib διακοπεί οριστικά, στην περίπτωση αυτή το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του binimetinib, ανατρέξτε στην παράγραφο Δοσολογία της ΠΧΠ του binimetinib. Οι τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται παρακάτω και στον Πίνακα 2.

Για νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες του δέρματος: Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib.
Για νέες πρωτοπαθείς μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS: πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με encorafenib και binimetinib οριστικά.

Εάν εμφανιστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες, τότε το encorafenib και το binimetinib, πρέπει ταυτόχρονα να χορηγηθούν σε μειωμένη δόση, να διακοπούν προσωρινά ή να διακοπούν οριστικά. Οι εξαιρέσεις κατά τις οποίες απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης μόνο για το binimetinib (ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες κυρίως με το binimetinib) είναι: αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED), απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO), διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα, καρδιακή δυσλειτουργία, αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CK) και ραβδομυόλυση, και φλεβική θρομβοεμβολή (VTE). Εάν εμφανιστεί μία από αυτές τις τοξικότητες, ανατρέξτε στην παράγραφο Δοσολογία της ΠΧΠ του binimetinib για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του binimetinib.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςª	Encorafenib
Δερματικές αντιδράσεις
Βαθμού 2	Η δόση του encorafenib πρέπει να διατηρηθεί. Εάν το εξάνθημα επιδεινωθεί ή δεν βελτιωθεί εντός 2 εβδομάδων θεραπείας, το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου υποχωρήσει σε Βαθμού 0 ή 1 και κατόπιν να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.
Βαθμού 3	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση εάν πρόκειται για πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν, ή να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση εάν πρόκειται για επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3.
Βαθμού 4	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)
Βαθμού 2	Η δόση του encorafenib πρέπει να διατηρηθεί και πρέπει να ξεκινήσουν υποστηρικτικά μέτρα όπως τοπική θεραπεία. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση παρά την υποστηρικτική αγωγή εντός 2 εβδομάδων, το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγηθεί στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο ή σε μειωμένη δόση.
Βαθμού 3	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά και πρέπει να ξεκινήσουν υποστηρικτικά μέτρα όπως τοπική θεραπεία και ο ασθενής πρέπει να επαναξιολογείται σε εβδομαδιαία βάση. Το encorafenib πρέπει να επαναχορηγηθεί στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο ή σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο όταν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1.
Ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιρίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας
Βαθμού 1-3	Εάν η ραγοειδίτιδα Βαθμού 1 ή 2 δεν ανταποκρίνεται σε ειδική (π.χ. τοπική) οφθαλμική θεραπεία ή για Βαθμού 3 ραγοειδίτιδα, το encorafenib πρέπει διακοπεί προσωρινά και πρέπει να επαναληφθεί οφθαλμολογικός έλεγχος εντός 2 εβδομάδων.
	- Εάν η ραγοειδίτιδα είναι Βαθμού 1 και βελτιωθεί σε Βαθμού 0, τότε η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.
	- Εάν η ραγοειδίτιδα είναι Βαθμού 2 ή 3 και βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, τότε η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση.
	- Εάν δεν βελτιωθεί εντός 6 εβδομάδων, πρέπει να επαναληφθεί ο οφθαλμολογικός έλεγχος και το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Βαθμού 4	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά και πρέπει να διεξαχθεί περαιτέρω παρακολούθηση με οφθαλμολογικό έλεγχο.

Encorafenib: Παράταση του QTc

QTcF > 500 ms και μεταβολή ≤ 60 ms από την τιμή προ θεραπείας: Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις). Το encorafenib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση όταν η τιμή του QTcF είναι ≤ 500 ms. Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν εμφανισθεί περισσότερες από μία φορές.
QTcF > 500 ms και αύξηση > 60 ms από τις τιμές προ θεραπείας: Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Βαθμού 2 (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) >3x ≤5x του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN)) Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν: Η δόση του encorafenib πρέπει να διατηρηθεί. Εάν δεν βελτιωθεί εντός 4 εβδομάδων, το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα προ θεραπείας και εν συνεχεία να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.
Βαθμού 3 (AST ή ALT >5x ULN και χολερυθρίνη αίματος >2x ULN) Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν: Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων.
- Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση.
- Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Βαθμού 4 (AST ή ALT >20 ULN): Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων.
- Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο.
- Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Ή, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3 (AST ή ALT > 5x ULN και χολερυθρίνη αίματος > 2x ULN): Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο να διακοπεί οριστικά το encorafenib.
Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN): Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

ªΚριτήρια Συνήθους Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE) έκδοση 4.03

Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib) για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειας	Encorafenib
Επανεμφανιζόμενες ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση. Εάν δεν βελτιωθούν, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Οποιαδήποτε πρωτοεμφανιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο. Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3	Ή, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Η οριστική διακοπή του encorafenib πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο.
Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4	Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Διάρκεια της θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής δεν αποκομίζει πλέον όφελος ή έως την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση του encorafenib, ο ασθενής πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε μόνον εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Έμετος

Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση του encorafenib, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει επιπλέον δόση και πρέπει να λάβει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο encorafenib (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Η χορήγηση encorafenib πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε μειωμένη δόση των 300 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α). Καμία δοσολογική σύσταση δεν μπορεί να γίνει για ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) ή βαριά (Child-Pugh Στάδιο C) ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με βάση φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα με το encorafenib σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να προσδιορισθεί ενδεχόμενη ανάγκη για προσαρμογή της δόσης. Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του encorafenib δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Braftovi προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς φαγητό. Η ταυτόχρονη χορήγηση του encorafenib με χυμό γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

block

Αντενδείξεις

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Το encorafenib προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με το binimetinib. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με binimetinib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ του binimetinib.

Έλεγχος μεταλλάξεων του γονιδίου BRAF

Πριν από τη λήψη του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib, οι ασθενείς πρέπει να φέρουν μετάλλαξη BRAF V600 επιβεβαιωμένη με επικυρωμένη εξέταση. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του encorafenib έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ασθενείς με όγκους που εκφράζουν τις μεταλλάξεις BRAF V600E και V600K. Το encorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κακόηθες μελάνωμα που φέρει φυσικού τύπου BRAF.

Encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του συνδυασμού encorafenib με binimetinib σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF, χορηγούμενου για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη σε αυτούς τους ασθενείς.

Encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον συνδυασμό encorafenib και binimetinib από ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 που έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, οριζόμενη ως συμπτωματικές ή ασυμπτωματικές μειώσεις του κλάσματος εξώθησης, έχει αναφερθεί κατά τη χρήση του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib. Συνιστάται αξιολόγηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) με υπερηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib και binimetinib, ένα μήνα μετά την έναρξη, και κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιασθεί LVD, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib. Η ασφάλεια του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με αρχική τιμή LVEF είτε κάτω του 50% ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και για οποιαδήποτε συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, LVEF Βαθμού 3-4 ή απόλυτη μείωση του LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10%, το binimetinib και το encorafenib πρέπει να διακόπτονται οριστικά και το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες έως την ανάκαμψη.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, περιλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας, μπορεί να παρουσιασθούν κατά τη χορήγηση του encorafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο αιμορραγικός κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία) και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οφθαλμικές τοξικότητες

Κατά τη χορήγηση του encorafenib μπορεί να εμφανισθούν οφθαλμικές τοξικότητες περιλαμβανομένων ραγοειδίτιδας, ιρίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας. RPED έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε επίσκεψη για συμπτώματα νεοεμφανιζόμενης ή επιδεινούμενης οπτικής διαταραχής. Εάν εντοπισθούν συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων οπτικών διαταραχών περιλαμβανομένων μειωμένης κεντρικής όρασης, θαμπής όρασης ή απώλειας της όρασης, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική εξέταση. Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εμφανιστεί ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιριδοκυκλίτιδας και ιρίτιδας, ανατρέξτε στην (βλ. Δοσολογία). Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής παρουσιάσει RPED ή RVO, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib για οδηγίες.

Παράταση του διαστήματος QT

Παράταση του QT έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF. Δεν έχει διεξαχθεί διεξοδική μελέτη QT προκειμένου να αξιολογηθεί το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT από το encorafenib. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μονοθεραπεία με το encorafenib δύναται να προκαλέσει ήπιες αυξήσεις στην καρδιακή συχνότητα. Σε συγκεντρωτικές μελέτες συνδυασμού encorafenib και binimetinib στις συνιστώμενες δόσεις και σε μια μελέτη μονοθεραπείας με encorafenib, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το encorafenib έχει το δυναμικό να επιφέρει μικρές αυξήσεις του διαστήματος QTc (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική παράταση του QT εξαρτώμενη από την έκθεση στο φάρμακο. Λόγω του δυνητικού κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT, συνιστάται διόρθωση των μη φυσιολογικών τιμών των ηλεκτρολυτών ορού, περιλαμβανομένων μαγνησίου και καλίου και έλεγχος των παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες) πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνιστάται αξιολόγηση ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) πριν από την έναρξη του encorafenib, έναν μήνα μετά την έναρξη, και στη συνέχεια σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η παράταση του QTc μπορεί να αντιμετωπισθεί με μείωση της δόσης, προσωρινή ή οριστική διακοπή με διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών και έλεγχο των παραγόντων κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες, δερματικές και μη δερματικές, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF και μπορούν να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση του encorafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Δερματικές κακοήθειες Δερματικές κακοήθειες όπως καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) περιλαμβανομένου του κερατοακανθώματος έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF περιλαμβανομένου του encorafenib. Έχει παρατηρηθεί νέο πρωτοπαθές μελάνωμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του BRAF περιλαμβανομένου του encorafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Δερματολογικές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή του συνδυασμού. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση της δερματικής βλάβης. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να ενημερώνουν αμέσως τους γιατρούς τους εάν αναπτυχθούν νέες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία με encorafenib και binimetinib πρέπει να συνεχιστεί χωρίς τροποποίηση της δόσης.

Μη δερματικές κακοήθειες Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το encorafenib μπορεί να προάγει την εμφάνιση κακοηθειών που σχετίζονται με ενεργοποίηση του RAS μέσω μετάλλαξης ή άλλων μηχανισμών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν encorafenib πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και τραχήλου, αξονική τομογραφία (CT) θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίκες) και γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί το encorafenib σε ασθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RAS.

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες περιλαμβανομένων των αυξήσεων AST και ALT έχουν παρατηρηθεί με το encorafenib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib και binimetinib και τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, ενώ στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς το encorafenib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι ασθενείς με ήπια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο encorafenib πάνω από το εύρος της διατομικής μεταβλητότητας της έκθεσης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ελλείψει κλινικών δεδομένων, το encorafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση του encorafenib πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε μειωμένη δόση σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Συνιστάται στενότερη παρακολούθηση τοξικοτήτων σχετιζόμενων με το encorafenib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων κλινικών εξετάσεων και των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας με εκτίμηση των ΗΚΓ, όπως κρίνεται σκόπιμο από κλινικής πλευράς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Αύξηση της κρεατινίνης έχει αναφερθεί συχνά με το encorafenib χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με binimetinib. Οι παρατηρούμενες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης και της νεφρικής δυσλειτουργίας συνδυάζονταν γενικά με έμετο και αφυδάτωση. Άλλοι συντελεστικοί παράγοντες συμπεριελάμβαναν τον διαβήτη και την υπέρταση. Η κρεατινίνη αίματος πρέπει να παρακολουθείται όπως ενδείκνυται κλινικά και η αύξηση κρεατινίνης να αντιμετωπίζεται με τροποποίηση ή διακοπή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς πρέπει να διασφαλίζουν την επαρκή πρόσληψη υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο encorafenib

Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib. Εάν η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λόγους ασφάλειας (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A με encorafenib.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο encorafenib

Το encorafenib μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4.

Αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση μέτριας ισχύος (διλτιαζέμη) και ισχυρών (ποσακοναζόλη) αναστολέων του CYP3A4 με εφάπαξ δόσεις του encorafenib σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αύξηση κατά 2 και 3 φορές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης του encorafenib (Cmax) κατά 44,6% και 68,3% αντίστοιχα. Προβλέψεις βασισμένες σε μοντέλο δείχνουν ότι η επίδραση της ποσακοναζόλης μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων θα μπορούσε να είναι παρεμφερής για την AUC (αύξηση κατά 3 φορές) και ελαφρώς υψηλότερη για τη Cmax (αύξηση κατά 2,7 φορές). Προβλέψεις για την κετοκοναζόλη βασισμένες σε μοντέλο υποδεικνύουν αύξηση κατά περίπου 5 φορές για την AUC του encorafenib και 2 έως 4 φορές για τη Cmax του encorafenib. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση του encorafenib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (λόγω αυξημένης έκθεσης του encorafenib και πιθανής αύξησης της τοξικότητας, βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, εκτός άλλων, τη ριτοναβίρη, την ιτρακοναζόλη, την κλαριθρομυκίνη, την τελιθρομυκίνη, την ποζακοναζόλη και τον χυμό γκρέιπφρουτ. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A είναι αναπόφευκτη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από πλευράς ασφάλειας. Οι μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Παραδείγματα μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, εκτός άλλων, την αμιωδαρόνη, την ερυθρομυκίνη, τη φλουκοναζόλη, τη διλτιαζέμη, την αμπρεναβίρη και την ιματινίμπη. Όταν το encorafenib συγχορηγείται με μέτριο αναστολέα του CYP3A, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από πλευράς ασφάλειας.
Επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση του encorafenib με επαγωγέα του CYP3A4 δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη· ωστόσο, είναι πιθανή μια μείωση της έκθεσης του encorafenib και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Παραδείγματα μέτριας ισχύος ή ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη και το βότανο Saint John’s. Πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικοί παράγοντες με δυνητικά καθόλου ή ελάχιστη επαγωγή του CYP3A.

Επιδράσεις του encorafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα του CYP Το encorafenib είναι ταυτόχρονα αναστολέας και επαγωγέας του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση με παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. ορμονικά αντισυλληπτικά) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα ή απώλεια της αποτελεσματικότητας αυτών των παραγόντων. Οι παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Το encorafenib είναι αναστολέας του UGT1A1. Οι συγχορηγούμενοι παράγοντες που είναι υποστρώματα του UGT1A1 (π.χ. ραλτεγκραβίρη, ατορβαστατίνη, ντολουτεγκραβίρη) μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και ως εκ τούτου πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Επίδραση του encorafenib στο binimetinib Παρότι το encorafenib είναι σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά διαφορές στην έκθεση στο binimetinib όταν το binimetinib συγχορηγήθηκε με το encorafenib.
Υποστρώματα μεταφορέων Το encorafenib αναστέλλει δυνητικά διάφορους μεταφορείς. Οι παράγοντες που είναι υποστρώματα των μεταφορέων OAT1, OAT3, OCT2 στους νεφρούς (όπως φουροσεμίδη, πενικιλίνη) ή παράγοντες που είναι υποστρώματα των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, OCT1 στο ήπαρ (όπως ατορβαστατίνη, βοσεντάνη) ή υποστρώματα του BCRP (όπως μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη) ή υποστρώματα της P-gp (π.χ. ποσακοναζόλη) μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και ως εκ τούτου πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Για Παράταση του QTc:

QTcF > 500 ms και μεταβολή ≤ 60 ms από την τιμή προ θεραπείας: Το encorafenib πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις). Επαναχορήγηση σε μειωμένη δόση όταν το QTcF ≤ 500 ms. Οριστική διακοπή εάν εμφανιστεί περισσότερες από μία φορές.
QTcF > 500 ms και αύξηση > 60 ms από τις τιμές προ θεραπείας: Το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες:

Βαθμού 2 (AST ή ALT >3x ≤5x ULN): Διατήρηση δόσης. Εάν δεν βελτιωθεί εντός 4 εβδομάδων, προσωρινή διακοπή μέχρι Βαθμού 0 ή 1, επανεκκίνηση στην ίδια δόση.
Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3 (AST ή ALT >5x ULN και χολερυθρίνη αίματος >2x ULN): Προσωρινή διακοπή έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθεί, επανεκκίνηση σε μειωμένη δόση. Εάν όχι, οριστική διακοπή.
Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 4 (AST ή ALT >20 ULN): Προσωρινή διακοπή έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθεί, επανεκκίνηση σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο. Εάν όχι, οριστική διακοπή. Εναλλακτικά, οριστική διακοπή.
Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3 (AST ή ALT >5x ULN και χολερυθρίνη αίματος >2x ULN): Εξέταση οριστικής διακοπής.
Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 4 (AST ή ALT >20 ULN): Οριστική διακοπή.

Για Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (από Πίνακα 3):

Επανεμφανιζόμενες ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 / Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3: Προσωρινή διακοπή έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθούν, επανεκκίνηση σε μειωμένη δόση. Εάν όχι, οριστική διακοπή.
Οποιαδήποτε πρωτοεμφανιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4: Προσωρινή διακοπή έως 4 εβδομάδων. Εάν βελτιωθεί, επανεκκίνηση σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο. Εάν όχι, οριστική διακοπή.
Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3: Εξέταση οριστικής διακοπής.
Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4: Οριστική διακοπή.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας / Αντισύλληψη στις γυναίκες

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Το encorafenib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ως εκ τούτου, οι γυναίκες ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονική αντισύλληψη συνιστάται να χρησιμοποιούν μια επιπρόσθετη ή εναλλακτική μέθοδο όπως μια μέθοδο φραγμού (π.χ. προφυλακτικό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του encorafenib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το encorafenib δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Εάν το encorafenib χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει encorafenib, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το encorafenib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με encorafenib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με τις επιδράσεις του encorafenib στη γονιμότητα. Με βάση ευρήματα σε ζώα, η χρήση του encorafenib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες αναπαραγωγικής ικανότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεδομένου ότι η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος παραμένει άγνωστη, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα διαταραχής της σπερματογένεσης.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE46

Μηχανισμός δράσης

Το encorafenib είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός του ATP μικρομοριακός αναστολέας της κινάσης RAF. Η ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) του encorafenib έναντι των ενζύμων BRAF V600E, BRAF και CRAF προσδιορίστηκε ότι είναι 0,35, 0,47 και 0,30 nM, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποσύνδεσης του encorafenib ήταν > 30 ώρες και είχε ως αποτέλεσμα παρατεταμένη αναστολή της κινάσης pERK. Το encorafenib αναστέλλει την οδό RAF/MEK/ERK στα νεοπλασματικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν αρκετές μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης BRAF (V600E, D και K). Συγκεκριμένα, το encorafenib αναστέλλει in vitro και in vivo την ανάπτυξη μελανωματικών κυττάρων που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E, D και K. Το encorafenib δεν αναστέλλει τη σηματοδότηση RAF/MEK/ERK σε κύτταρα που εκφράζουν φυσικού τύπου BRAF.

Συνδυασμός με binimetinib

Το encorafenib και το binimetinib (αναστολέας MEK, βλ. παράγραφο Φαρμακοδυναμικές του ΠΧΠ του binimetinib) αναστέλλουν αμφότερα την οδό MAPK, με αποτέλεσμα υψηλότερη αντινεοπλασματική δραστικότητα. Επιπροσθέτως, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib παρεμπόδισε την εμφάνιση αντίστασης σε ξενομοσχεύματα ανθρώπινου μελανώματος που έφεραν μετάλλαξη BRAF V600E in vivo.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη Εξαιρέσιμο ή Μεταστατικό Μελάνωμα με Μετάλλαξη BRAF V600 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib αξιολογήθηκαν σε μια 2 περιόδων Φάσης III, τυχαιοποιημένη (1:1:1) ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη V600 E ή K στο γονίδιο BRAF (Μελέτη CMEK162B2301), που ανιχνεύτηκε μέσω ελέγχου του BRAF. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα του δέρματος ή μελάνωμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, ωστόσο αποκλείστηκαν εκείνοι με μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή των βλεννογόνων. Οι ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν προηγούμενη επικουρική θεραπεία και μία προηγούμενη γραμμή ανοσοθεραπείας για μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Δεν επιτράπηκε θεραπεία με BRAF/MEK αναστολείς.

Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1 Στην περίοδο 1, οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη encorafenib 450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως και binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (Enco 300, n = 194) ή βεμουραφενίμπη 960 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Vem, n = 191). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση το Στάδιο (IIIB, IIIC, IVM1a ή IVM1b, έναντι IVM1c) κατά AJCC (Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο) και την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών) (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ανοσοθεραπεία για μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο (ναι έναντι όχι). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη σύμφωνα με την αξιολόγηση μιας τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (BIRC). Η PFS όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αξιολόγηση ερευνητή) συνιστούσε υποστηρικτική ανάλυση. Ένα επιπρόσθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριελάμβανε την PFS στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με το σκέλος Enco 300. Άλλες δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσματικότητας μεταξύ των σκελών Combo 450 και βεμουραφενίμπης ή Enco 300 συμπεριέλαβαν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) όπως αξιολογήθηκαν από την BIRC και τον ερευνητή. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη (εύρος 20-89), 58% ήταν άνδρες, 90% ήταν Καυκάσιοι, και 72% των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία στην κλίμακα λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο (95%) και νόσο Σταδίου IVM1c (64%)· το 27% των ασθενών είχαν αυξημένα αρχικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στον ορό, και το 45% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με διήθηση όγκου κατά την έναρξη και το 3,5% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. 27 ασθενείς (5%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (αντι-PD1/PDL1 αντισώματα ή ιπιλιμουμάμπη) (8 ασθενείς στο σκέλος Combo 450 (4%)· 7 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης (4%)· 12 ασθενείς στο σκέλος Enco 300 (6%)) περιλαμβανομένων 22 ασθενών επί εδάφους μεταστάσεων (6 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 5 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης·11 ασθενείς στο σκέλος Enco 300) και 5 ασθενείς σε καθεστώς επικουρικής θεραπείας (2 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 2 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 1 ασθενής στο σκέλος Enco 300). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 11,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450, 7,1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Enco 300 και 6,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) για το σκέλος Combo 450 ήταν 100% για το encorafenib και 99,6% για το binimetinib· η διάμεση RDI ήταν 86,2% για το σκέλος Enco 300 και 94,5% για τη βεμουραφενίμπη. Η Περίοδος 1 της μελέτης CMEK162B2301 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Ο Πίνακας 5 και το Σχήμα 1 συνοψίζουν τα αποτελέσματα για την PFS και άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με βάση την κεντρική αξιολόγηση των δεδομένων από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολόγων. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν συμβατά με την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Μη στρωματοποιημένες αναλύσεις υποομάδων κατέδειξαν σημειακές εκτιμήσεις υπέρ του Combo 450, περιλαμβανομένων της LDH κατά τη έναρξη, της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG και του σταδίου AJCC.

Πίνακας 5: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου και επιβεβαιωμένης συνολικής ανταπόκρισης (ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση)

	Encorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Βεμουραφενίμπη n = 191 (Vem)
PFS (κύρια ανάλυση)
Αριθμός συμβάντων (προϊούσα νόσος (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ)	14,9 (11,0, 18,5)	9,6 (7,5, 14,8)	7,3 (5,6, 8,2)
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem)	0,54 (0,41, 0,71)
Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β	<0,001
HR (95% ΔΕ) (έναντι Vem)		0,68 (0,52, 0,90)
Ονομαστική τιμή p		0,007
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β	0,051
Επιβεβαιωμένες συνολικές ανταποκρίσεις
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, n (%) (95% ΔΕ)	121 (63,0) (55,8, 69,9)	98 (50,5) (43,3, 57,8)	77 (40,3) (33,3, 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (95% ΔΕ)	177 (92,2) (87,4, 95,6)	163 (84,0) (78,1, 88,9)	156 (81,7) (75,4, 86,9)
Διάρκεια Ανταπόκρισης
Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ)	16,6 (12,2, 20,4)	14,9 (11,1, NE)	12,3 (6,9, 16,9)
Επικαιροποιημένη ανάλυση, ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 07 Νοεμβρίου 2017
PFS
Αριθμός συμβάντων (προϊούσα νόσος) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ)	14.9 (11,0, 20,2)	9.6 (7,4, 14,8)	7.3 (5,6, 7,9)
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem)	0,51 (0,39, 0,67)
Ονομαστική τιμή p	<0,001
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem)		0,68 (0,52, 0,88)
Ονομαστική τιμή p		0,0038
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Enco 300)	0,77 (0,59, 1,00)
Ονομαστική τιμή p	0,0498

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης· CR = πλήρης ανταπόκριση· DCR = ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD· οι ανταποκρίσεις Non-CR/Non-PD ισχύουν μόνο για ασθενείς χωρίς βλάβηστόχο που δεν πέτυχαν CR ή δεν εμφάνισαν PD)· HR = λόγος κινδύνου· NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί· PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου· PR = μερική ανταπόκριση· SD = σταθερή νόσος. Vem = βεμουραφενίμπη. α Λόγος κινδύνου βασισμένος σε στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox β Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (αμφίπλευρου)

Μια ενδιάμεση ανάλυση OS της Περιόδου 1 της Μελέτης CMEK162B2301 (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 07 Νοεμβρίου 2017), κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για το Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη (βλ. Πίνακα 6 και Σχήμα 2). Παρεμφερής αναλογία ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβε επόμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου, κυρίως πεμπρολιζουμάμπη, νιβολουμάμπη, και ιπιλιμουμάμπη (34,4% σκέλος Combo 450, 36,1% σκέλος encorafenib, 39,8% σκέλος βεμουραφενίμπης).

Πίνακας 6: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Ενδιάμεσα αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 7 Νοεμβρίου 2017)

	Encorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Βεμουραφενίμπη n = 191 (Vem)
OS
Αριθμός Συμβάντων (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ)	33,6 (24,4, 39,2)	23,5 (19,6, 33,6)	16,9 (14,0, 24,5)
Επιβίωση στους 12 μήνες (95% CI)	75,5% (68,8, 81,0)	74,6% (67,6, 80,3)	63,1% (55,7, 69,6)
Επιβίωση στους 24 μήνες (95% CI)	57,6% (50,3, 64,3)	49,1% (41,5, 56,2)	43,2% (35,9, 50,2)
HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)	< 0,0001
HR (95% ΔΕ) (έναντι Enco 300)		0,81 (0,61, 1,06)
Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)		0,061

Ποιότητα Ζωής (QoL) (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016) Χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια (Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Μελάνωμα (FACT-M), το βασικό ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) και το ερωτηματολόγιο 5 Διαστάσεων, 5 Επιπέδων (EQ-5D-5L) της ομάδας EuroQoL για τη διερεύνηση των μέτρων των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) της σχετιζόμενης με την υγεία Ποιότητας Ζωής, της λειτουργικότητας, των συμπτωμάτων του μελανώματος, και των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατά 10% σαφής επιδείνωση του FACT-M και του EORTC QLQ-C30 ήταν σημαντικά καθυστερημένη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Combo 450 σε σχέση με άλλες θεραπείες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του FACT-M δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Combo 450 και ήταν 22,1 μήνες (95% ΔΕ 15,2, NE) στο σκέλος της βεμουραφενίμπης με λόγο κινδύνου (HR) για τη διαφορά 0,46 (95% ΔΕ 0,29, 0,72). Μία ανάλυση του χρόνου έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του EORTC QLQ-C30 παρείχε παρεμφερή αποτελέσματα. Οι ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ανέφεραν απουσία μεταβολής ή ελαφρά βελτίωση στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της βαθμολογία του δείκτη EQ-5D-5L σε όλες τις επισκέψεις, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη ή encorafenib ανέφεραν μειώσεις σε όλες τις επισκέψεις (με στατιστικά σημαντικές διαφορές). Μια αξιολόγηση της διαχρονικής μεταβολής στη βαθμολογία έδειξε την ίδια τάση για το EORTC QLQ-C30 και σε όλες τις επισκέψεις για το FACT-M.

Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 2 Η Περίοδος 2 της μελέτης CMEK162B2301 σχεδιάστηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η συμβολή του binimetinib στον συνδυασμό encorafenib και binimetinib. Η PFS για το encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 300, n = 258), συγκρίθηκε με την PFS για το Enco 300 (n = 280, περιλαμβανομένων 194 ασθενών της Περιόδου 1 και 86 ασθενών της Περιόδου 2). Η ένταξη στην Περίοδο 2 άρχισε μετά την τυχαιοποίηση όλων των ασθενών της Περιόδου 1. Τα προκαταρκτικά δεδομένα της Περιόδου 2 με ημερομηνία αποκοπής 9 Νοεμβρίου 2016 κατέδειξαν τη συμβολή του binimetinib με βελτιωμένη διάμεση εκτίμηση PFS 12,9 μηνών (95% ΔΕ: 10,1, 14,0) για το Combo 300 συγκριτικά με 9,2 μηνών (95% ΔΕ: 7,4, 11,0) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2) από την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BIRC). Παρεμφερή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν από την αξιολόγηση του ερευνητή. Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ORR από την BIRC ήταν 65,9% (95% ΔΕ: 59,8, 71,7) για το Combo 300 και 50,4% (95% ΔΕ: 44,3, 56,4) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2). Η διάμεση DOR για τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις από την BIRC ήταν 12,7 μήνες [95% ΔΕ: 9,3, 15,1] για το Combo 300 και 12,9 μήνες [95% ΔΕ: 8,9, 15,5] για το Enco 300. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη για το Combo 300 έναντι του Enco 300, 52,1 εβδομάδες έναντι 31,5 εβδομάδες.

Ηλεκτροφυσιολογικός Έλεγχος της Καρδιάς Στην ανάλυση ασφάλειας των συγκεντρωτικών μελετών, η συχνότητα εμφάνισης νέας παράτασης του QTc >500 ms ήταν 0,7% (2/268) στην ομάδα encorafenib 450 mg σε συνδυασμό με binimetinib, και 2,5% (5/203) στην ομάδα της μονοθεραπείας με encorafenib. Παράταση του QTc > 60 ms συγκριτικά με τις τιμές προ θεραπείας παρατηρήθηκε σε 4,9% (13/268) των ασθενών στην ομάδα του συνδυασμού encorafenib και binimetinib, και σε 3,4% (7/204) στην ομάδα της μονοθεραπείας με encorafenib (βλ. Παραγράφους Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με encorafenib σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο μελάνωμα (βλέπε παράγραφο Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-BRAFTOVI

expand_more

Η φαρμακοκινητική του encorafenib μελετήθηκε σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους, περιλαμβανομένου του προχωρημένου και μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού δερματικού μελανώματος που φέρει μετάλλαξη V600E ή Κ στο γονίδιο BRAF. Η φαρμακοκινητική του encorafenib έχει δειχθεί ότι είναι κατά προσέγγιση γραμμική ως προς τη δόση μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση άπαξ ημερησίως, συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης επιτεύχθηκαν εντός 15 ημερών. Ο λόγος συσσώρευσης κατά προσέγγιση 0,5 είναι πιθανόν να οφείλεται σε αυτόματη επαγωγή του CYP3A4. Η διατομική μεταβλητότητα (CV%) της AUC κυμαίνεται από 12,3% έως 68,9%.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το encorafenib απορροφάται ταχέως με διάμεσο Tmax 1,5 έως 2 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, απορροφήθηκε τουλάχιστον το 86% της δόσης του encorafenib. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg encorafenib μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας μείωσε τη Cmax κατά 36%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα έδειξε ότι ο βαθμός έκθεσης στο encorafenib δεν μεταβάλλεται παρουσία παράγοντα που μεταβάλλει το γαστρικό pH (ραμπεπραζόλη).

Κατανομή

Το encorafenib συνδέεται σε μέτριο βαθμό (86,1%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, ο μέσος (SD) λόγος της συγκέντρωσης στο αίμα προς το πλάσμα είναι 0,58 (0,02) και ο μέσος (CV%) φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) του encorafenib είναι 226 L (32,7%).

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, ο μεταβολισμός βρέθηκε ότι είναι η κύρια οδός κάθαρσης για το encorafenib (περίπου το 88% της ανακτηθείσας ραδιενεργού δόσης). Η κυρίαρχη αντίδραση βιομετασχηματισμού του encorafenib ήταν η Ν-απακετυλίωση. Άλλες κύριες μεταβολικές οδοί συμπεριέλαβαν την υδροξυλίωση, την υδρόλυση του καρβαμικού εστέρα, την έμμεση γλυκουρονιδίωση και τον σχηματισμό συζεύγματος γλυκόζης.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, η ραδιενέργεια αποβλήθηκε εξίσου στα κόπρανα και στα ούρα (μέση ανάκτηση 47,2%). Στα ούρα, το 1,8% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως encorafenib. Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του encorafenib ήταν 27,9 L/h (9,15%). Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής του encorafenib (T1/2) ήταν 6,32 ώρες (3,74 έως 8,09 ώρες).

Αλληλεπιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος

Επίδραση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) στο encorafenib Το encorafenib μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα CYP3A4, CYP2C19 και CYP2D6. In vitro, το CYP3A4 προβλέφθηκε ότι είναι το κύριο ένζυμο που συμβάλλει στη συνολική οξειδωτική κάθαρση του encorafenib σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος (~83,3%), ακολουθούμενο από τα ισοένζυμα CYP2C19 και CYP2D6 (~16,0% και 0,71%, αντίστοιχα).
Επίδραση του encorafenib στα υποστρώματα του κυτοχρώματος (CYP) In vitro πειράματα δείχνουν ότι το encorafenib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, και των ισοενζύμων CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A4/5, και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4. Το encorafenib ήταν επαγωγέας των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A4 σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Προσομοιώσεις του encorafenib 450 mg συγχορηγούμενου με επισημασμένα υποστρώματα για τα CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 την Ημέρα 1 και την Ημέρα 15 έδειξαν ότι δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Για τη συγχορήγηση με υποστρώματα των ισοενζύμων CYP3A4 και UGT1A1 που αποβάλλονται μέσω του εντέρου, αναμένεται μικρή έως μέτρια αλληλεπίδραση. Παρότι το binimetinib είναι υπόστρωμα του UGT1A1, δεν απομακρύνεται μέσω του εντέρου και ως εκ τούτου δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση με το encorafenib. Επιπροσθέτως, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στην έκθεση όταν το binimetinib συγχορηγείται με το encorafenib.
Επίδραση των μεταφορέων στο encorafenib Το encorafenib διαπιστώθηκε ότι είναι υπόστρωμα των μεταφορέων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η αναστολή της P-gp είναι απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων του encorafenib καθώς το encorafenib παρουσιάζει υψηλή εγγενή διαπερατότητα. Η συμμετοχή αρκετών οικογενειών μεταφορέων πρόσληψης (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 και OATPB1) διερευνήθηκε in vitro χρησιμοποιώντας σχετικούς αναστολείς μεταφορέων. Τα δεδομένα δείχνουν ότι οι μεταφορείς πρόσληψης στο ήπαρ δεν συμμετέχουν στην κατανομή του encorafenib στα πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα.
Επίδραση του encorafenib στους μεταφορείς In vitro, το encorafenib ανέστειλε τον μεταφορέα OCT1 που εντοπίζεται στο ήπαρ, ωστόσο είναι απίθανο να είναι αποτελεσματικός αναστολέας κλινικά. Με βάση in vitro μελέτες, το encorafenib έχει δυνατότητα να αναστείλει τους μεταφορείς OCT2, OAT1, OAT3 που εντοπίζονται στους νεφρούς και τους μεταφορείς OATP1B1 και OATP1B3 που εντοπίζονται στο ήπαρ σε κλινικές συγκεντρώσεις. Επιπροσθέτως, το encorafenib μπορεί να αναστείλει την P-gp στο έντερο και το BCRP στις αναμενόμενες κλινικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντική συμμεταβλητή για τον όγκο κατανομής του encorafenib, αλλά με υψηλή μεταβλητότητα. Δεδομένου του μικρού μεγέθους αυτών των μεταβολών και της υψηλής μεταβλητότητας, δεν είναι πιθανό να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.
Φύλο Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο δεν βρέθηκε να είναι σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο για την κάθαρση ή τον όγκο κατανομής. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στο encorafenib με βάση το φύλο.
Σωματικό βάρος Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το σωματικό βάρος διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο για τη κάθαρση και τον όγκο κατανομής. Ωστόσο, δεδομένων του μικρού μεγέθους της μεταβολής στην κάθαρση και της υψηλής μεταβλητότητας στον προβλεπόμενο όγκο κατανομής στο μοντέλο, το βάρος δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο encorafenib.
Φυλή Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση πιθανών διαφορών στην έκθεση στο encorafenib με βάση τη φυλή ή την εθνότητα.
Ηπατική δυσλειτουργία Τα αποτελέσματα από μια ειδική κλινική μελέτη δείχνουν υψηλότερες κατά 25% συνολικές εκθέσεις στο encorafenib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αυτό μεταφράζεται σε αύξηση κατά 55% της έκθεσης στο μη δεσμευμένο encorafenib. Η φαρμακοκινητική του encorafenib δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) ή βαριά (Child-Pugh Στάδιο C) ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς το encorafenib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, βάση υποδείγματος φαρμακοκινητικής βασισμένο στη φυσιολογία οι ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν μεγαλύτερες αυξήσεις στην έκθεση σε σχέση με ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεφρική δυσλειτουργία Το encorafenib αποβάλλεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του encorafenib. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε σαφής τάση στη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του encorafenib σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60 έως 90 mL/min/1,73 m2) ή μέτρια (eGFR 30 έως 59 mL/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2). Μια μικρή μείωση της CL/F (≤5%) προβλέφθηκε για ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η οποία δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική. Η φαρμακοκινητική του encorafenib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το encorafenib έχει ένα φαρμακολογικό προφίλ που διαφέρει από άλλους κλινικά ενεργούς αναστολείς BRAF και έχει δείξει βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής μελανώματος.

Η δοσολογία εφάπαξ ημερησίως του encorafenib ως μονοθεραπεία έχει ένα διακριτό προφίλ ανεκτικότητας και δείχνει ποικίλη αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με BRAFi και ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με BRAFi, με προχωρημένο/μεταστατικό μελάνωμα.

Το encorafenib ανέστειλε την in vitro ανάπτυξη κυτταρικών σειρών όγκων που εκφράζουν μεταλλάξεις BRAF V600 E, D, και K.
Σε ποντίκια που τους εμφυτεύτηκαν καρκινικά κύτταρα που εξέφραζαν BRAF V600E, το encorafenib προκάλεσε ύφεση όγκων που σχετίζεται με καταστολή της σηματοδοτικής οδού RAF/MEK/ERK.

Το encorafenib και το binimetinib στοχεύουν δύο διαφορετικές κινάσες στην οδό RAS/RAF/MEK/ERK. Σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib οδήγησε σε μεγαλύτερη αντι-πολλαπλασιαστική δράση in vitro σε κυτταρικές σειρές θετικών σε μετάλλαξη BRAF και μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης όγκων σε μελέτες ξενoμοσχευμάτων μελανώματος ανθρώπου θετικών σε μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια.

Επιπλέον, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib καθυστέρησε την εμφάνιση αντοχής σε ξενoμοσχεύματα μελανώματος ανθρώπου με μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του.

Σε ένα μοντέλο ξενoμοσχεύματος προερχόμενο από ασθενή με NSCLC και μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib οδήγησε σε μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση σε σύγκριση με το binimetinib μόνο του, όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου.

Παρατηρήθηκε επίσης αυξημένη καθυστέρηση στην ανάπτυξη του όγκου μετά τη διακοπή της χορήγησης με τον συνδυασμό σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του.

Στο πλαίσιο του CRC με μετάλλαξη BRAF, η επαγωγή ενεργοποίησης της σηματοδοτικής οδού MAPK μέσω EGFR έχει αναγνωριστεί ως μηχανισμός αντοχής στους αναστολείς BRAF. Οι συνδυασμοί ενός αναστολέα BRAF με παράγοντες που στοχεύουν το EGFR έχουν δείξει ότι ξεπερνούν αυτόν τον μηχανισμό αντοχής σε μη κλινικά μοντέλα.

Ο συνδυασμός encorafenib και cetuximab είχε μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση από κάθε φάρμακο μόνο του, σε ένα μοντέλο καρκίνου του παχέος εντέρου σε ποντίκια με μεταλλαγμένο BRAF V600E.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το encorafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που στοχεύει την BRAF V600E, καθώς και την άγριου τύπου BRAF και CRAF σε in vitro δοκιμασίες χωρίς κύτταρα με τιμές IC50 0.35, 0.47 και 0.3 nM, αντίστοιχα.

Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, όπως η BRAF V600E, μπορούν να οδηγήσουν σε συνταγματικά ενεργοποιημένες κινάσες BRAF που μπορεί να διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Το encorafenib ήταν επίσης ικανό να συνδεθεί με άλλες κινάσες in vitro, συμπεριλαμβανομένων των JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 και STK36, και να μειώσει τη δέσμευση του συνδέτη σε αυτές τις κινάσες σε κλινικά εφικτές συγκεντρώσεις (≤0.9 µM).

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η φαρμακοκινητική του encorafenib μελετήθηκε σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου και ανεγχείρητου ή μεταστατικού δερματικού μελανώματος που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K, και μεταστατικού CRC θετικού σε μετάλλαξη BRAF V600E.

Μετά από εφάπαξ δόση, η συστηματική έκθεση στο encorafenib ήταν δοσολογικά ανάλογη στην περιοχή δόσεων από 50 mg έως 700 mg (0.1 έως 1.6 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg).
Μετά από ημερήσια εφάπαξ χορήγηση, η συστηματική έκθεση στο encorafenib ήταν λιγότερο δοσολογικά ανάλογη στην περιοχή δόσεων από 50 mg έως 800 mg (0.1 έως 1.8 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg).
Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 15 ημερών, με έκθεση 50% χαμηλότερη σε σύγκριση με την Ημέρα 1. Η διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV%) της AUC κυμάνθηκε από 12% έως 69%.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η διάμεση Tmax του encorafenib είναι 2 ώρες.
Τουλάχιστον το 86% της δόσης απορροφάται.
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης encorafenib 100 mg (0.2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg) με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλών θερμίδων (αποτελούμενο από περίπου 150 θερμίδες από πρωτεΐνη, 350 θερμίδες από υδατάνθρακες και 500 θερμίδες από λίπος), η μέγιστη συγκέντρωση του encorafenib (Cmax) μειώθηκε κατά 36% και δεν υπήρξε καμία επίδραση στην AUC.

Απέκκριση:

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg σημασμένου με ραδιοϊσότοπο encorafenib, ανακτήθηκε το 47% (5% αμετάβλητο) της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και το 47% (2% αμετάβλητο) στα ούρα.

Ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα είναι 0.58.

Ο γεωμετρικός μέσος όρος (CV%) του φαινομενικού όγκου κατανομής είναι 164 L (70%).

Η φαινομενική κάθαρση είναι 14 L/h (54%) την ημέρα 1, αυξανόμενη σε 32 L/h (59%) στη σταθερή κατάσταση.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Συμπτωματική Προσκόλληση

Το encorafenib δεσμεύεται κατά 86% σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε in vitro μελέτες.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το encorafenib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (83%) και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C19 (16%) και το CYP2D6 (1%).

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος όρος (CV%) του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής (t1/2) του encorafenib είναι 3.5 ώρες (17%).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3.5 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

86%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

50922675

Μοριακός τύπος

C22H27ClFN7O4S

Μοριακό βάρος

540.0

IUPAC

methyl N-[(2S)-1-[[4-[3-[5-chloro-2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propan-2-yl]carbamate

InChIKey

CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N