ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AP10 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ELBASVIR

Ελμπασβίρη

**Φαρμακοδυναμική** Το elbasvir ταξινομείται ως άμεσης δράσης αντιιικό (DAA) και εμποδίζει την ιογενή αναπαραγωγή στους γονότυπους 1a, 1b και 4 του HCV.

Εμπορικά Ονόματα

ZEPATIER

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ZEPATIER

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Γενικός πληθυσμός

Δόσηένα δισκίο

άπαξ ημερησίως. Για γονότυπο 1a: ZEPATIER για 12 εβδομάδες, ή ZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνη αν HCV RNA >800.000 IU/ml και/ή παρουσία NS5A πολυμορφισμών. Για γονότυπο 1b: ZEPATIER για 12 εβδομάδες. Για γονότυπο 4: ZEPATIER για 12 εβδομάδες, ή ZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνη αν HCV RNA >800.000 IU/ml.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση).
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)

Αντενδείκνυται.
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιά και έφηβοι (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ZEPATIER

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)
Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β (OATP1B), όπως ριφαμπικίνη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, λοπιναβίρη, σακουϊναβίρη, τιπραναβίρη, cobicistat ή κυκλοσπορίνη
Ταυτόχρονη χορήγηση με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), όπως εφαβιρένζη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βοσεντάνη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη ή St. John’s Wort (Hypericum perforatum)

warning

SPC-ZEPATIER

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αυξήσεις της ALT

Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να συμβουλεύονται τον επαγγελματία υγείας τους χωρίς καθυστέρηση, εάν εμφανίσουν κόπωση, αδυναμία, έλλειψη όρεξης, ναυτία και έμετο, ίκτερο ή αποχρωματισμένα κόπρανα.
Αυξήσεις της ALT

Το ενδεχόμενο διακοπής του ZEPATIER θα πρέπει να εξετάζεται εάν έχει επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα ALT είναι περισσότερο από 10 φορές υψηλότερα από το ULN.
Αυξήσεις της ALT

Η χορήγηση του ZEPATIER θα πρέπει να διακοπεί εάν η αύξηση της ALT συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής φλεγμονής ή αυξανόμενης συζευγμένης χολερυθρίνης, αλκαλικής φωσφατάσης ή διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR).
Δραστικότητα ανά γονότυπο

Πληθυσμόςασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπους 2, 3, 5 και 6

Το ZEPATIER δεν συνιστάται.
Επαναθεραπεία

Πληθυσμόςασθενείς που έχουν εκτεθεί στο παρελθόν στο ZEPATIER ή σε φαρμακευτικά προϊόντα της ίδιας κατηγορίας με το ZEPATIER (NS5A αναστολείς ή NS3/4A αναστολείς, εκτός τελαπρεβίρης, σιμεπρεβίρης, μποσεπρεβίρης)

Η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχει αποδειχθεί.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και αναστολέων του OATP1B αντενδείκνυται επειδή μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του grazoprevir στο πλάσμα.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp αντενδείκνυται επειδή μπορεί να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ZEPATIER.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η ταυτόχρονη χρήση ZEPATIER και ισχυρών αναστολέων του CYP3A δεν συνιστάται.
Συν-λοίμωξη HCV/HBV (ιός ηπατίτιδας Β)

Πληθυσμόςόλους τους ασθενείς

Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Συν-λοίμωξη HCV/HBV (ιός ηπατίτιδας Β)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη

Θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς

Πληθυσμόςδιαβητικοί ασθενείς οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία (με αντιιικά άμεσης δράσης / DAA)

Τα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιείται η αντιδιαβητική θεραπευτική τους αγωγή. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Πληθυσμόςπαιδιά και έφηβοι ηλικίας κάτω των 18 ετών

Το ZEPATIER δεν συνιστάται για χρήση, επειδή η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Έκδοχα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης, ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (λόγω περιεκτικότητας σε μονοϋδρική λακτόζη).

swap_horiz

SPC-ZEPATIER

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τους μεταφορείς OATP1B
αντενδείκνυται

Αύξηση της συγκέντρωσης του grazoprevir στο πλάσμα
Επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp
αντενδείκνυται

Μείωση των συγκεντρώσεων elbasvir και grazoprevir στο πλάσμα
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων elbasvir και grazoprevir στο πλάσμα

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
παρακολούθηση

Μεταβολές στην ηπατική λειτουργία, πιθανή επίδραση στην INR

ΣύστασηΣυνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).
Υποστρώματα του CYP3A με μικρό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αναστολείς της καλσινευρίνης)
παρακολούθηση

Διαφοροποίηση των επιπέδων του φαρμάκου (πιθανή αύξηση αρχικά, μετά μείωση λόγω βελτίωσης ηπατικής λειτουργίας)

ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης.
Φαμοτιδίνη (Ανταγωνιστές H2-υποδοχέων)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στις συγκεντρώσεις Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παντοπραζόλη (Αναστολείς αντλίας πρωτονίων)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στις συγκεντρώσεις Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Υδροξείδιο αργιλίου ή μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο (Αντιόξινα)
αμελητέα

Αναμενόμενη αμελητέα επίδραση στις συγκεντρώσεις Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Διγοξίνη (Αντιαρρυθμικά)
αμελητέα

↑ Διγοξίνη (AUC 1,11, Cmax 1,47) λόγω αναστολής του P-gp

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Dabigatran etexilate (Αντιπηκτικά)
παρακολούθηση

Αναμενόμενη ↑ Dabigatran λόγω αναστολής του P-gp, με πιθανό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας

ΣύστασηΣυνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.
Καρβαμαζεπίνη (Αντιεπιληπτικά)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής του CYP3A ή της P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Φαινυτοΐνη (Αντιεπιληπτικά)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής του CYP3A ή της P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Κετοκοναζόλη (Αντιμυκητιασικά)
προσοχή

↑ Elbasvir (AUC 1,80, Cmax 1,29), ↑ Grazoprevir (AUC 3,02) λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.
Ριφαμπικίνη (ενδοφλέβια) (Αντιμυκοβακτηριακά)
αντενδείκνυται

↑ Grazoprevir (AUC 10,21, Cmax 10,94) λόγω αναστολής του OATP1B

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ριφαμπικίνη (από στόματος) (Αντιμυκοβακτηριακά)
αντενδείκνυται

↑ Grazoprevir (AUC 8,35, Cmax 6,52) λόγω αναστολής του OATP1B και επαγωγής του CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Μοντελουκάστη (Παράγοντες Άσθματος)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στη Μοντελουκάστη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Βοσεντάνη (Ανταγωνιστής Ενδοθηλίνης)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής του CYP3A ή της P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Sofosbuvir (HCV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στο Sofosbuvir και στον μεταβολίτη του GS-331007

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
St. John’s wort (Hypericum perforatum) (Φυτικά Συμπληρώματα)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής του CYP3A ή της P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (HBV και HIV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Tenofovir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Λαμιβουδίνη (HBV και HIV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αναμενόμενη αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Λαμιβουδίνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αβακαβίρη (HBV και HIV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αναμενόμενη αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Αβακαβίρη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Εντεκαβίρη (HBV και HIV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αναμενόμενη αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Εντεκαβίρη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Εμτρισιταβίνη (HBV και HIV Αντιιικοί Παράγοντες)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στην Εμτρισιταβίνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

↑ Elbasvir (AUC 4,76, Cmax 4,15), ↑ Grazoprevir (AUC 10,58, Cmax 6,24) λόγω αναστολής CYP3A και OATP1B

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Δαρουναβίρη, ριτοναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

↑ Grazoprevir (AUC 7,50, Cmax 5,27) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

↑ Elbasvir (AUC 3,71, Cmax 2,87), ↑ Grazoprevir (AUC 12,86, Cmax 7,31) λόγω αναστολής CYP3A και OATP1B

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↑ Grazoprevir λόγω αναστολής CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Τιπραναβίρη, ριτοναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↑ Grazoprevir λόγω αναστολής CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Αταζαναβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Πρωτεάσης)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↑ Grazoprevir λόγω αναστολής CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Εφαβιρένζη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Αντίστροφης Μεταγραφάσης)
αντενδείκνυται

↓ Elbasvir (AUC 0,46, Cmax 0,55), ↓ Grazoprevir (AUC 0,17, Cmax 0,13) λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ετραβιρίνη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Αντίστροφης Μεταγραφάσης)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ριλπιβιρίνη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Αντίστροφης Μεταγραφάσης)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Ριλπιβιρίνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Dolutegravir (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Μεταφοράς Αλυσίδας μέσω Ιντεγκράσης)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Dolutegravir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ραλτεγκραβίρη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Αναστολείς Μεταφοράς Αλυσίδας μέσω Ιντεγκράσης)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Ραλτεγκραβίρη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Elvitegravir, cobicistat, εμτρισιταβίνη, φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (HIV Αντιιικοί Παράγοντες: Άλλοι)
αντενδείκνυται

↑ Elbasvir (AUC 2,18, Cmax 1,91), ↑ Grazoprevir (AUC 5,36, Cmax 4,59) λόγω αναστολής CYP3A και OATP1B

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER αντενδείκνυται.
Ατορβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
προσοχή

↑ Ατορβαστατίνη (AUC 3,00, Cmax 5,66) πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP

ΣύστασηΗ δόση ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg.
Ροσουβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
προσοχή

↑ Ροσουβαστατίνη (AUC 1,59, Cmax 4,25) λόγω αναστολής της εντερικής BCRP

ΣύστασηΗ δόση ροσουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 10 mg.
Φλουβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
προσοχή

Αναμενόμενη ↑ Φλουβαστατίνη πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP

ΣύστασηΗ δόση φλουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg.
Λοβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
προσοχή

Αναμενόμενη ↑ Λοβαστατίνη λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΗ δόση λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg.
Σιμβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
προσοχή

Αναμενόμενη ↑ Σιμβαστατίνη πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP και αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΗ δόση σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg.
Πιταβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Πιταβαστατίνη και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Πραβαστατίνη (Αναστολείς HMG-CoA Αναγωγάσης)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Πραβαστατίνη, Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Κυκλοσπορίνη (Ανοσοκατασταλτικά)
αντενδείκνυται

↑ Elbasvir (AUC 1,98, Cmax 1,95), ↑ Grazoprevir (AUC 15,21, Cmax 17,00) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Μυκοφαινολάτη μοφετίλ (Ανοσοκατασταλτικά)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir και Μυκοφαινολικό οξύ

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Πρεδνιζόνη (Ανοσοκατασταλτικά)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir, Πρεδνιζόνη και Πρεδνιζολόνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Τακρόλιμους (Ανοσοκατασταλτικά)
παρακολούθηση

↑ Τακρόλιμους (AUC 1,43, C12 1,70) λόγω αναστολής του CYP3A

ΣύστασηΣυνιστάται συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, των μεταβολών στη νεφρική λειτουργία και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους.
Sunitinib (Αναστολέας Κινάσης)
προσοχή

Αναμενόμενη ↑ sunitinib, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, πιθανώς λόγω αναστολής της εντερικής BCRP

ΣύστασηΝα χρησιμοποιείται με προσοχή. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης sunitinib.
Βουπρενορφίνη, ναλοξόνη (Θεραπεία Υποκατάστασης Οπιοειδών)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir, Grazoprevir, Βουπρενορφίνη και Ναλοξόνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μεθαδόνη (Θεραπεία Υποκατάστασης Οπιοειδών)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στις R-Μεθαδόνη και S-Μεθαδόνη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) / Λεβονοργεστρέλη (LNG) (Από Στόματος Αντισυλληπτικά)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε EE και LNG

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Οξικό ασβέστιο (Δεσμευτές Φωσφορικών)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ανθρακική σεβελαμέρη (Δεσμευτές Φωσφορικών)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση σε Elbasvir και Grazoprevir

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μιδαζολάμη (Κατασταλτικά)
αμελητέα

Αμελητέα επίδραση στη Μιδαζολάμη

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μοδαφινίλη (Διεγερτικά)
αντενδείκνυται

Αναμενόμενη ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir λόγω επαγωγής του CYP3A ή της P-gp

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.

sick

SPC-ZEPATIER

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Άγχος
Κατάθλιψη
Ευερεθιστότητα

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Κοιλιακό άλγος
Ξηροστομία
Έμετος

Δέρμα

Κνησμός
Αλωπεκία

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση

Εργαστηριακές τιμές

ALT (5,1-10,0 × ULN - Βαθμός 3)
ALT (>10,0 × ULN - Βαθμός 4)
Ολική Χολερυθρίνη (2,6-5,0 × ULN - Βαθμός 3)
Ολική Χολερυθρίνη (>5,0 × ULN - Βαθμός 4)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ευερεθιστότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
ALT (5,1-10,0 × ULN - Βαθμός 3)

Εργαστηριακές τιμές

Όχι συχνές
ALT (>10,0 × ULN - Βαθμός 4)

Εργαστηριακές τιμές

Όχι συχνές
Ολική Χολερυθρίνη (2,6-5,0 × ULN - Βαθμός 3)

Εργαστηριακές τιμές

Όχι συχνές
Ολική Χολερυθρίνη (>5,0 × ULN - Βαθμός 4)

Εργαστηριακές τιμές

Πολύ σπάνιες

pregnant_woman

SPC-ZEPATIER

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
Το ZEPATIER θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες με το ZEPATIER σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Γαλουχία
Πρέπει να ληφθεί απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/υπάρξει αποχή από τη θεραπεία με ZEPATIER.

Είναι άγνωστο εάν το elbasvir ή το grazoprevir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα του ανθρώπου. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει απέκκριση του elbasvir και του grazoprevir στο γάλα.
Γονιμότητα
Δεν υποδεικνύονται επιβλαβείς επιδράσεις.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις του elbasvir και του grazoprevir στη γονιμότητα σε εκθέσεις υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το elbasvir είναι αναστολέας της μη δομικού πρωτεΐνη 5A (NS5A) του HCV. Ενώ ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης είναι άγνωστος, είναι απαραίτητη για την ιογενή αναπαραγωγή και τη συναρμολόγηση του ιικού σωματιδίου. Πιθανοί τρόποι δράσης…

monitor_heart

SPC-ZEPATIER

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, Αντιιικά για τη θεραπεία HCV λοιμώξεων, κωδικός ATC: J05AP54. ### Μηχανισμός δράσης Το ZEPATIER συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με διακριτούς…

biotech

SPC-ZEPATIER

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Έπειτα από χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις elbasvir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 3 ωρών (εύρος 3 έως 6 ώρες). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις grazoprevir στο πλάσμα εμφανίζονται σε…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το elbasvir αποβάλλεται μερικώς μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το CYP3A. Δεν έχουν ανιχνευθεί κυκλοφορούντες μεταβολίτες του elbasvir στο ανθρώπινο πλάσμα.

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το elbasvir φτάνει στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση 3-6 ώρες μετά τη χορήγηση και έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 32%. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση του elbasvir αυξάνεται 1.5 φορές, αλλά αυτή…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηπατική λειτουργία (LFTs) · πριν τη θεραπεία, την εβδομάδα θεραπείας 8 και όπως ενδείκνυται κλινικά

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	την εβδομάδα θεραπείας 12	Ασθενείς σε θεραπεία 16 εβδομάδων
Γλυκόζη αίματος	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες	Διαβητικοί ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με αντιιικά άμεσης δράσης
Έλεγχος ηπατίτιδας Β (HBV)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Παρακολούθηση HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες	Συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ZEPATIER

expand_more

Η θεραπεία με το ZEPATIER θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με CHC.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο άπαξ ημερησίως.

Τα συνιστώμενα σχήματα και διάρκειες θεραπείας παρέχονται στον Πίνακα 1 παρακάτω (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές):

Πίνακας 1: Συνιστώμενη αγωγή με ZEPATIER για τη θεραπεία της λοίμωξης από χρόνια ηπατίτιδα C σε ασθενείς με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση (Child-Pugh A μόνο)

Γονότυπος HCV	Θεραπεία και διάρκεια
1a	ZEPATIER για 12 εβδομάδεςZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνηA θα πρέπει να κριθεί σκόπιμη σε ασθενείς με αρχικό επίπεδο HCV RNA >800.000 IU/ml και/ή με παρουσία συγκεκριμένων NS5A πολυμορφισμών που προκαλούν μείωση της δραστικότητας του elbasvir κατά τουλάχιστον 5 φορές, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
1b	ZEPATIER για 12 εβδομάδες
4	ZEPATIER για 12 εβδομάδεςZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνηA θα πρέπει να κριθεί σκόπιμη σε ασθενείς με αρχικό επίπεδο HCV RNA >800.000 IU/ml, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

A Στις κλινικές μελέτες, η δόση ριμπαβιρίνης ήταν βασιζόμενη στο σωματικό βάρος (< 66 kg = 800 mg/ημέρα, 66 έως 80 kg = 1.000 mg/ημέρα, 81 έως 105 kg = 1.200 mg/ημέρα, > 105 kg = 1.400 mg/ημέρα) χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή. Για συγκεκριμένες δοσολογικές οδηγίες για τη ριμπαβιρίνη, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης της δόσης, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι, σε περίπτωση εμέτου εντός 4 ωρών από τη λήψη της δόσης, μπορεί να ληφθεί ένα επιπλέον δισκίο έως 8 ώρες πριν την επόμενη δόση. Σε περίπτωση εμέτου περισσότερες από 4 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν είναι αναγκαία η λήψη επιπλέον δόσης.

Σε περίπτωση που παραλειφθεί μία δόση του ZEPATIER και έχουν παρέλθει λιγότερες από 16 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται το ZEPATIER, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να λάβει το ZEPATIER το συντομότερο δυνατόν και έπειτα να λάβει την επόμενη δόση του ZEPATIER τη συνήθη ώρα. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 16 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται το ZEPATIER, τότε ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να ΜΗ λάβει την παραλειπόμενη δόση και να λάβει την επόμενη δόση σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη λαμβάνουν διπλή δόση.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση) (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Το ZEPATIER αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλ. Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχουν τεκμηριωθεί σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από στόματος. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-ZEPATIER

expand_more

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β (OATP1B), όπως ριφαμπικίνη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, λοπιναβίρη, σακουϊναβίρη, τιπραναβίρη, cobicistat ή κυκλοσπορίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
Ταυτόχρονη χορήγηση με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), όπως εφαβιρένζη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βοσεντάνη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη ή St. John’s Wort (Hypericum perforatum) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ZEPATIER

expand_more

Αυξήσεις της ALT

Το ποσοστό των όψιμων αυξήσεων της ALT κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι άμεσα σχετιζόμενο με την έκθεση σε grazoprevir στο πλάσμα. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, σε < 1% των ατόμων εμφανίστηκαν αυξήσεις της ALT από τα φυσιολογικά επίπεδα σε περισσότερο από 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Υψηλότερα ποσοστά όψιμων αυξήσεων της ALT εμφανίστηκαν σε γυναίκες (2% [11/652]), Ασιάτες (2% [4/165]) και άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών (2% [3/187]) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές). Αυτές οι όψιμες αυξήσεις της ALT εμφανίστηκαν γενικά την ή μετά την εβδομάδα θεραπείας 8.

Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να συμβουλεύονται τον επαγγελματία υγείας τους χωρίς καθυστέρηση, εάν εμφανίσουν κόπωση, αδυναμία, έλλειψη όρεξης, ναυτία και έμετο, ίκτερο ή αποχρωματισμένα κόπρανα.
Το ενδεχόμενο διακοπής του ZEPATIER θα πρέπει να εξετάζεται εάν έχει επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα ALT είναι περισσότερο από 10 φορές υψηλότερα από το ULN.
Η χορήγηση του ZEPATIER θα πρέπει να διακοπεί εάν η αύξηση της ALT συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής φλεγμονής ή αυξανόμενης συζευγμένης χολερυθρίνης, αλκαλικής φωσφατάσης ή διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR).

Δραστικότητα ανά γονότυπο

Η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχει αποδειχθεί στους HCV γονότυπους 2, 3, 5 και 6. Το ZEPATIER δεν συνιστάται σε ασθενείς με λοίμωξη από αυτούς τους γονότυπους.

Επαναθεραπεία

Η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί στο παρελθόν στο ZEPATIER ή σε φαρμακευτικά προϊόντα της ίδιας κατηγορίας με το ZEPATIER (NS5A αναστολείς ή NS3/4A αναστολείς, εκτός τελαπρεβίρης, σιμεπρεβίρης, μποσεπρεβίρης) δεν έχει αποδειχθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και αναστολέων του OATP1B αντενδείκνυται επειδή μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του grazoprevir στο πλάσμα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp αντενδείκνυται επειδή μπορεί να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ZEPATIER (βλ. Αντενδείξεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
Η ταυτόχρονη χρήση ZEPATIER και ισχυρών αναστολέων του CYP3A αυξάνει τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir και η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Συν-λοίμωξη HCV/HBV (ιός ηπατίτιδας Β)

Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης.

Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς

Μετά την έναρξη της θεραπείας της HCV (με αντιιικά άμεσης δράσης / DAA), οι διαβητικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν βελτιωμένο έλεγχο της γλυκόζης, με πιθανότητα εμφάνισης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας (με αντιιικά άμεσης δράσης / DAA).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το ZEPATIER δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, επειδή η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Έκδοχα

Το ZEPATIER περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης, ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Το ZEPATIER περιέχει 69,85 mg νατρίου ανά δισκίο, ισοδύναμο με το 3,5% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας δόσης του ΠΟΥ των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ZEPATIER

expand_more

Πιθανότητα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν το ZEPATIER Το grazoprevir είναι υπόστρωμα των μεταφορέων φαρμάκων OATP1B. Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τους μεταφορείς OATP1B αντενδείκνυται επειδή μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του grazoprevir στο πλάσμα (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Το elbasvir και το grazoprevir είναι υποστρώματα του CYP3A και της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp με ZEPATIER αντενδείκνυται επειδή μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ZEPATIER (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A αυξάνει τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα και η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Πίνακα 2 και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με αναστολείς της P-gp αναμένεται να έχει ελάχιστη επίδραση στις συγκεντρώσεις του ZEPATIER στο πλάσμα. Η πιθανότητα το grazoprevir να είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πιθανότητα το ZEPATIER να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το elbasvir και το grazoprevir είναι αναστολείς του μεταφορέα φαρμάκων BCRP στο επίπεδο του εντέρου στον άνθρωπο και μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των ταυτόχρονα χορηγούμενων υποστρωμάτων της BCRP στο πλάσμα. Το elbasvir δεν είναι αναστολέας του CYP3A in vitro και το grazoprevir είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A στον άνθρωπο. Η ταυτόχρονη χορήγηση με grazoprevir δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές αυξήσεις των εκθέσεων σε υποστρώματα του CYP3A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τα υποστρώματα του CYP3A, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με το ZEPATIER. Το elbasvir επιδεικνύει ελάχιστη αναστολή της εντερικής P-gp στον άνθρωπο και δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων διγοξίνης (ένα υπόστρωμα της P-gp), με 11% αύξηση της AUC στο πλάσμα. Το grazoprevir δεν είναι αναστολέας της P-gp, με βάση in vitro δεδομένα. Το elbasvir και το grazoprevir δεν είναι αναστολείς του OATP1B στον άνθρωπο. Με βάση in vitro δεδομένα, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το ZEPATIER ως αναστολέα άλλων CYP ενζύμων, του UGT1A1, εστερασών (CES1, CES2 και CatA), του OAT1, του OAT3 και του OCT2. Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί δυνητική αναστολή της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) από το GZR. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων elbasvir ή grazoprevir δεν είναι πιθανό να προκαλέσει επαγωγή του μεταβολισμού φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από CYP ισομορφές, με βάση in vitro δεδομένα.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZEPATIER.

Αντίκτυπος της θεραπείας με αντιιικά άμεσης δράσης σε φάρμακα που μεταβολίζονται από το ήπαρ Η ασθενής αναστολή του CYP3A από το Grazoprevir μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα υποστρωμάτων του CYP3A. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμάκων που αποτελούν υποστρώματα του CYP3A μπορεί να μειωθούν με την βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιιικά άμεσης δράσης, οι οποίες σχετίζονται με την κάθαρση του ιού HCV. Συνεπώς, στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A με μικρό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., αναστολείς της καλσινευρίνης) ενδέχεται να απαιτηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς τα επίπεδα του φαρμάκου μπορεί να διαφοροποιηθούν (βλ. Πίνακα 2).

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ZEPATIER και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Ο Πίνακας 2 παρέχει έναν κατάλογο αξιολογημένων ή δυνητικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων. Το πάνω «↑» ή κάτω «↓» βέλος συμβολίζει μια μεταβολή στην έκθεση που απαιτεί παρακολούθηση ή προσαρμογή της δόσης εκείνου του φαρμάκου, ή ότι η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται ή αντενδείκνυται. Η μη κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση συμβολίζεται με ένα οριζόντιο βέλος «↔». Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε αποτελέσματα από μελέτες που διεξάχθηκαν είτε με το ZEPATIER είτε με το elbasvir (EBR) και το grazoprevir (GZR) ως μεμονωμένους παράγοντες ή είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να υπάρξουν με το elbasvir ή το grazoprevir. Ο πίνακας δεν περιλαμβάνει όλες τις περιπτώσεις.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία	Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης)	Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΟΞΕΩΝ
Ανταγωνιστές H2-υποδοχέων
Φαμοτιδίνη	↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,92, 1,18), Cmax 1,11 (0,98, 1,26), C24 1,03 (0,91, 1,17)↔ Grazoprevir AUC 1,10 (0,95, 1,28), Cmax 0,89 (0,71, 1,11), C24 1,12 (0,97, 1,30)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Παντοπραζόλη	↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,93, 1,18), Cmax 1,02 (0,92, 1,14), C24 1,03 (0,92, 1,17)↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,96, 1,30), Cmax 1,10 (0,89, 1,37), C24 1,17 (1,02, 1,34)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αντιόξινα
Υδροξείδιο αργιλίου ή μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο	Αναμένεται: ↔ Elbasvir, ↔ Grazoprevir	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ
Διγοξίνη	↔ Διγοξίνη AUC 1,11 (1,02, 1,22), Cmax 1,47 (1,25, 1,73) (αναστολή του P-gp)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Dabigatran etexilate	Αναμένεται: ↑ Dabigatran (αναστολή του P-gp)	Οι συγκεντρώσεις του dabigatran μπορεί να αυξηθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα με elbasvir, με πιθανό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZEPATIER.
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη, Φαινυτοΐνη	Αναμένεται: ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΑΚΑ
Κετοκοναζόλη	↔ Elbasvir AUC 1,80 (1,41, 2,29), Cmax 1,29 (1,00, 1,66), C24 1,89 (1,37, 2,60)↑ Grazoprevir AUC 3,02 (2,42, 3,76), Cmax 1,13 (0,77, 1,67) (αναστολή του CYP3A)	Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.
ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ
Ριφαμπικίνη (ενδοφλέβια)	↔ Elbasvir AUC 1,22 (1,06, 1,40), Cmax 1,41 (1,18, 1,68), C24 1,31 (1,12, 1,53)↑ Grazoprevir AUC 10,21 (8,68, 12,00), Cmax 10,94 (8,92, 13,43), C24 1,77 (1,40, 2,24) (αναστολή του OATP1B)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ριφαμπικίνη (από στόματος)	↔ Elbasvir AUC 1,17 (0,98, 1,39), Cmax 1,29 (1,06, 1,58), C24 1,21 (1,03, 1,43)↑ Grazoprevir AUC 8,35 (7,38, 9,45), Cmax 6,52 (5,16, 8,24), C24 1,31 (1,12, 1,53) (αναστολή του OATP1B και επαγωγή του CYP3A)↔ Grazoprevir AUC 0,93 (0,75, 1,17), Cmax 1,16 (0,82, 1,65), C24 0,10 (0,07, 0,13)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ
Μοντελουκάστη	↔ Μοντελουκάστη AUC 1,11 (1,01, 1,20), Cmax 0,92 (0,81, 1,06), C24 1,39 (1,25, 1,56)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ
Βοσεντάνη	Αναμένεται: ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
HCV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Sofosbuvir	↔ Sofosbuvir AUC 2,43 (2,12, 2,79), Cmax 2,27 (1,72, 2,99)↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21), Cmax 0,87 (0,78, 0,96), C24 1,53 (1,43, 1,63)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΦΥΤΙΚΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ
St. John’s wort (Hypericum perforatum)	Αναμένεται: ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
HBV ΚΑΙ HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ(ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΟΙ) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ
Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη	↔ Elbasvir AUC 0,93 (0,82, 1,05), Cmax 0,88 (0,77, 1,00), C24 0,92 (0,18, 1,05)↔ Τενοφοβίρη AUC 1,34 (1,23, 1,47), Cmax 1,47 (1,32, 1,63), C24 1,29 (1,18, 1,41)↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55, 1,12), Cmax 0,78 (0,51, 1,18), C24 0,89 (0,78, 1,01)↔ Τενοφοβίρη AUC 1,18 (1,09, 1,28), Cmax 1,14 (1,04, 1,25), C24 1,24 (1,10, 1,39)↔ Τενοφοβίρη AUC 1,27 (1,20, 1,35), Cmax 1,14 (0,95, 1,36), C24 1,23 (1,09, 1,40)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Λαμιβουδίνη, Αβακαβίρη, Εντεκαβίρη	Αναμένεται: ↔ Elbasvir, ↔ Grazoprevir, ↔ Λαμιβουδίνη, ↔ Αβακαβίρη, ↔ Εντεκαβίρη	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Εμτρισιταβίνη	↔ Εμτρισιταβίνη AUC 1,07 (1,03, 1,10), Cmax 0,96 (0,90, 1,02), C24 1,19 (1,13, 1,25)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ
Αταζαναβίρη/ριτοναβίρη	↑ Elbasvir AUC 4,76 (4,07, 5,56), Cmax 4,15 (3,46, 4,97), C24 6,45 (5,51, 7,54) (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A)↔ Αταζαναβίρη AUC 1,07 (0,98, 1,17), Cmax 1,02 (0,96, 1,08), C24 1,15 (1,02, 1,29)↑ Grazoprevir AUC 10,58 (7,78, 14,39), Cmax 6,24 (4,42, 8,81), C24 11,64 (7,96, 17,02) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A)↔ Αταζαναβίρη AUC 1,43 (1,30, 1,57), Cmax 1,12 (1,01, 1,24), C24 1,23 (1,13, 2,34)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη	↔ Elbasvir AUC 1,66 (1,35, 2,05), Cmax 1,67 (1,36, 2,05), C24 1,82 (1,39, 2,39)↔ Δαρουναβίρη AUC 0,95 (0,86, 1,06), Cmax 0,95 (0,85, 1,05), C12 0,94 (0,85, 1,05)↑ Grazoprevir AUC 7,50 (5,92, 9,51), Cmax 5,27 (4,04, 6,86), C24 8,05 (6,33, 10,24) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A)↔ Δαρουναβίρη AUC 1,11 (0,99, 1,24), Cmax 1,10 (0,96, 1,25), C12 1,00 (0,85, 1,18)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη	↑ Elbasvir AUC 3,71 (3,05, 4,53), Cmax 2,87 (2,29, 3,58), C24 4,58 (3,72, 5,64) (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A)↔ Λοπιναβίρη AUC 1,02 (0,93, 1,13), Cmax 1,02 (0,92, 1,13), C12 1,07 (0,97, 1,18)↑ Grazoprevir AUC 12,86 (10,25, 16,13), Cmax 7,31 (5,65, 9,45), C24 21,70 (12,99, 36,25) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A)↔ Λοπιναβίρη AUC 1,03 (0,96, 1,16), Cmax 0,97 (0,88, 1,08), C12 0,97 (0,81, 1,15)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη, Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, Αταζαναβίρη	Αναμένεται: ↑ Grazoprevir (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV
Εφαβιρένζη	↓ Elbasvir AUC 0,46 (0,36, 0,59), Cmax 0,55 (0,41, 0,73), C24 0,41 (0,28, 0,59) (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)↔ Εφαβιρένζη AUC 0,82 (0,78, 0,86), Cmax 0,74 (0,67, 0,82), C24 0,91 (0,87, 0,96)↓ Grazoprevir AUC 0,17 (0,13, 0,24), Cmax 0,13 (0,09, 0,19), C24 0,31 (0,25, 0,38) (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ετραβιρίνη	Αναμένεται: ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)↔ Εφαβιρένζη AUC 1,00 (0,96, 1,05), Cmax 1,03 (0,99, 1,08), C24 0,93 (0,88, 0,98)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Ριλπιβιρίνη	↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00, 1,15), Cmax 1,07 (0,99, 1,16), C24 1,04 (0,98, 1,11)↔ Grazoprevir AUC 0,98 (0,89, 1,07), Cmax 0,97 (0,83, 1,14), C24 1,00 (0,93, 1,07)↔ Ριλπιβιρίνη AUC 1,13 (1,07, 1,20), Cmax 1,07 (0,97, 1,17), C24 1,16 (1,09, 1,23)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ ΜΕΣΩ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ
Dolutegravir	↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93, 1,04), Cmax 0,97 (0,89, 1,05), C24 0,98 (0,93, 1,03)↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,67, 0,97), Cmax 0,64 (0,44, 0,93), C24 0,86 (0,79, 0,93)↔ Dolutegravir AUC 1,16 (1,00, 1,34), Cmax 1,22 (1,05, 1,40), C24 1,14 (0,95, 1,36)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ραλτεγκραβίρη	↔ Elbasvir AUC 0,81 (0,57, 1,17), Cmax 0,89 (0,61, 1,29), C24 0,80 (0,55, 1,16)↔ Ραλτεγκραβίρη AUC 1,02 (0,81, 1,27), Cmax 1,09 (0,83, 1,44), C12 0,99 (0,80, 1,22)↔ Grazoprevir AUC 0,89 (0,72, 1,09), Cmax 0,85 (0,62, 1,16), C24 0,90 (0,82, 0,99)↔ Ραλτεγκραβίρη AUC 1,43 (0,89, 2,30), Cmax 1,46 (0,78, 2,73), C12 1,47 (1,08, 2,00)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΛΛΟΙ
Elvitegravir/cobicistat/εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη	↑ Elbasvir AUC 2,18 (2,02, 2,35), Cmax 1,91 (1,77, 2,05), C24 2,38 (2,19, 2,60) (αναστολή του CYP3A και του OATP1B)↑ Grazoprevir AUC 5,36 (4,48, 6,43), Cmax 4,59 (3,70, 5,69), C24 2,78 (2,48, 3,11) (αναστολή του CYP3A και του OATP1B)↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00, 1,21), Cmax 1,02 (0,93, 1,11), C24 1,31 (1,11, 1,55)↔ Cobicistat AUC 1,49 (1,42, 1,57), Cmax 1,39 (1,29, 1,50)↔ Εμτρισιταβίνη AUC 1,07 (1,03, 1,10), Cmax 0,96 (0,90, 1,02), C24 1,19 (1,13, 1,25)↔ Τενοφοβίρη AUC 1,18 (1,13, 1,24), Cmax 1,25 (1,14, 1,37), C24 1,20 (1,15, 1,26)	Η ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER αντενδείκνυται.
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ
Ατορβαστατίνη	↑ Ατορβαστατίνη AUC 3,00 (2,42, 3,72), Cmax 5,66 (3,39, 9,45) (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP)↔ Grazoprevir AUC 1,26 (0,97, 1,64), Cmax 1,26 (0,83, 1,90), C24 1,11 (1,00, 1,23)↑ Ατορβαστατίνη AUC 1,94 (1,63, 2,33), Cmax 4,34 (3,10, 6,07), C24 0,21 (0,17, 0,26)	Η δόση ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER.
Ροσουβαστατίνη	↑ Ροσουβαστατίνη AUC 1,59 (1,33, 1,89), Cmax 4,25 (3,25, 5,56), C24 0,80 (0,70, 0,91) (αναστολή της εντερικής BCRP)↔ Grazoprevir AUC 1,16 (0,94, 1,44), Cmax 1,13 (0,77, 1,65), C24 0,93 (0,84, 1,03)↑ Ροσουβαστατίνη AUC 2,26 (1,89, 2,69), Cmax 5,49 (4,29, 7,04), C24 0,98 (0,84, 1,13) (αναστολή της εντερικής BCRP)	Η δόση ροσουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 10 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER.
Φλουβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη	Αναμένεται: ↑ Φλουβαστατίνη (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP)↔ Elbasvir AUC 1,09 (0,98, 1,21), Cmax 1,11 (0,99, 1,26), C24 0,96 (0,86, 1,08)↔ Grazoprevir AUC 1,01 (0,79, 1,28), Cmax 0,97 (0,63, 1,50), C24 0,95 (0,87, 1,04)↑ Λοβαστατίνη (αναστολή του CYP3A)↑ Σιμβαστατίνη (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP και αναστολής του CYP3A)	Η δόση φλουβαστατίνης, λοβαστατίνης ή σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER.
Πιταβαστατίνη	↔ Πιταβαστατίνη AUC 1,11 (0,91, 1,34), Cmax 1,27 (1,07, 1,52)↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,70, 0,95), Cmax 0,72 (0,57, 0,92), C24 0,91 (0,82, 1,01)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Πραβαστατίνη	↔ Πραβαστατίνη AUC 1,33 (1,09, 1,64), Cmax 1,28 (1,05, 1,55)↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93, 1,02), Cmax 0,97 (0,89, 1,05), C24 0,97 (0,92, 1,02)↔ Grazoprevir AUC 1,24 (1,00, 1,53), Cmax 1,42 (1,00, 2,03), C24 1,07 (0,99, 1,16)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Κυκλοσπορίνη	↔ Elbasvir AUC 1,98 (1,84, 2,13), Cmax 1,95 (1,84, 2,07), C24 2,21 (1,98, 2,47)↑ Grazoprevir AUC 15,21 (12,83, 18,04), Cmax 17,00 (12,94, 22,34), C24 3,39 (2,82, 4,09) (εν μέρει λόγω της αναστολής του OATP1B και του CYP3A)↔ Κυκλοσπορίνη AUC 0,96 (0,90, 1,02), Cmax 0,90 (0,85, 0,97), C12 1,00 (0,92, 1,08)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
Μυκοφαινολάτη μοφετίλ	↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00, 1,14), Cmax 1,07 (0,98, 1,16), C24 1,05 (0,97, 1,14)↔ Grazoprevir AUC 0,74 (0,60, 0,92), Cmax 0,58 (0,42, 0,82), C24 0,97 (0,89, 1,06)↔ Μυκοφαινολικό οξύ AUC 0,95 (0,87, 1,03), Cmax 0,85 (0,67, 1,07)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Πρεδνιζόνη	↔ Elbasvir AUC 1,17 (1,11, 1,24), Cmax 1,25 (1,16, 1,35), C24 1,04 (0,97, 1,12)↔ Grazoprevir AUC 1,09 (0,95, 1,25), Cmax 1,34 (1,10, 1,62), C24 0,93 (0,87, 1,00)↔ Πρεδνιζόνη AUC 1,08 (1,00, 1,17), Cmax 1,05 (1,00, 1,10)↔ Πρεδνιζολόνη AUC 1,08 (1,01, 1,16), Cmax 1,04 (0,99, 1,09)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Τακρόλιμους	↔ Elbasvir AUC 0,97 (0,90, 1,06), Cmax 0,99 (0,88, 1,10), C24 0,92 (0,83, 1,02)↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,97, 1,30), Cmax 1,07 (0,83, 1,37), C24 0,94 (0,87, 1,02)↑ Τακρόλιμους AUC 1,43 (1,24, 1,64), Cmax 0,60 (0,52, 0,69), C12 1,70 (1,49, 1,94) (αναστολή του CYP3A)	Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, των μεταβολών στη νεφρική λειτουργία και των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το τακρόλιμους, μετά την έναρξη της ταυτόχρονης χορήγησης. Στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους ενδέχεται να απαιτηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς τα επίπεδα του τακρόλιμους μπορεί να μειωθούν σε σχέση με την κάθαρση του HCV.
ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΚΙΝΑΣΗΣ
Sunitinib	Αναμένεται: ↑ sunitinib (πιθανώς λόγω αναστολής της εντερικής BCRP)	Η ταυτόχρονη χορήγηση του ZEPATIER με sunitinib μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις sunitinib, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sunitinib. Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης sunitinib.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ
Βουπρενορφίνη/ναλοξόνη	↔ Elbasvir AUC 1,22 (0,98, 1,52), Cmax 1,13 (0,87, 1,46), C24 1,22 (0,99, 1,51)↔ Βουπρενορφίνη AUC 0,98 (0,89, 1,08), Cmax 0,94 (0,82, 1,08), C24 0,98 (0,88, 1,09)↔ Ναλοξόνη AUC 0,88 (0,76, 1,02), Cmax 0,85 (0,66, 1,09)↔ Grazoprevir AUC 0,80 (0,53, 1,22), Cmax 0,76 (0,40, 1,44), C24 0,69 (0,54, 0,88)↔ Βουπρενορφίνη AUC 0,98 (0,81, 1,19), Cmax 0,90 (0,76, 1,07)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μεθαδόνη	↔ R-Μεθαδόνη AUC 1,03 (0,92, 1,15), Cmax 1,07 (0,95, 1,20), C24 1,10 (0,96, 1,26)↔ S-Μεθαδόνη AUC 1,09 (0,94, 1,26), Cmax 1,09 (0,95, 1,25), C24 1,20 (0,98, 1,47)↔ R-Μεθαδόνη AUC 1,09 (1,02, 1,17), Cmax 1,03 (0,96, 1,11)↔ S-Μεθαδόνη AUC 1,23 (1,12, 1,35), Cmax 1,15 (1,07, 1,25)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΑΠΟ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) / Λεβονοργεστρέλη (LNG)	↔ EE AUC 1,01 (0,97, 1,05), Cmax 1,10 (1,05, 1,16)↔ LNG AUC 1,14 (1,04, 1,24), Cmax 1,02 (0,95, 1,08)↔ EE AUC 1,10 (1,05, 1,14), Cmax 1,05 (0,98, 1,12)↔ LNG AUC 1,23 (1,15, 1,32), Cmax 0,93 (0,84, 1,03)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΔΕΣΜΕΥΤΕΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ
Οξικό ασβέστιο	↔ Elbasvir AUC 0,92 (0,75, 1,14), Cmax 0,86 (0,71, 1,04), C24 0,87 (0,70, 1,09)↔ Grazoprevir AUC 0,79 (0,68, 0,91), Cmax 0,57 (0,40, 0,83), C24 0,77 (0,61, 0,99)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ανθρακική σεβελαμέρη	↔ Elbasvir AUC 1,13 (0,94, 1,37), Cmax 1,07 (0,88, 1,29), C24 1,22 (1,02, 1,45)↔ Grazoprevir AUC 0,82 (0,68, 0,99), Cmax 0,53 (0,37, 0,76), C24 0,84 (0,71, 0,99)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Μιδαζολάμη	↔ Μιδαζολάμη AUC 1,34 (1,29, 1,39), Cmax 1,15 (1,01, 1,31)	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΑ
Μοδαφινίλη	Αναμένεται: ↓ Elbasvir, ↓ Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp)	Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ZEPATIER

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του ZEPATIER αξιολογήθηκε με βάση 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και 7 μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, σε περίπου 2.000 άτομα με λοίμωξη από χρόνια ηπατίτιδα C και αντιρροπούμενη ηπατοπάθεια (με ή χωρίς κίρρωση). Σε κλινικές μελέτες, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (περισσότερο από 10%) ήταν η κόπωση και η κεφαλαλγία. Λιγότερο από 1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (κοιλιακό άλγος, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και αναιμία). Λιγότερο από 1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και των διακοπών θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, σε άτομα με αντιρροπούμενη κίρρωση, ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα χωρίς κίρρωση. Όταν το elbasvir/grazoprevir μελετήθηκε μαζί με ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία συνδυασμού elbasvir/grazoprevir + ριμπαβιρίνη ήταν παρόμοιες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ZEPATIER χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν ταυτοποιηθεί με το ZEPATIER*

Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Συχνές	μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές:
Συχνές	αϋπνία, άγχος, κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Πολύ συχνές	κεφαλαλγία
Συχνές	ζάλη
Διαταραχές του γαστρεντερικού:
Συχνές	ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, έμετος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Συχνές	κνησμός, αλωπεκία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Συχνές	αρθραλγία, μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Πολύ συχνές	κόπωση
Συχνές	εξασθένιση, ευερεθιστότητα
*Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER για 12 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Οι μεταβολές σε επιλεγμένες εργαστηριακές παραμέτρους περιγράφονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Επιλεγμένες μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές προκαλούμενες από τη θεραπεία

Εργαστηριακές παράμετροι	ZEPATIER* N = 834 n (%)
ALT (IU/l)
5,1-10,0 × ULN† (Βαθμός 3)	6 (0,7%)
>10,0 × ULN (Βαθμός 4)	6 (0,7%)
Ολική Χολερυθρίνη (mg/dl)
2,6-5,0 × ULN (Βαθμός 3)	3 (0,4%)
>5,0 × ULN (Βαθμός 4)	0

Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER για 12 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη † ULN: Ανώτατο φυσιολογικό όριο σύμφωνα με το εργαστήριο που διεξήγαγε τους ελέγχους.

Όψιμες αυξήσεις της ALT του ορού Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το ZEPATIER με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, ανεξαρτήτως της διάρκειας θεραπείας, < 1% (13/1.690) των ατόμων εμφάνισε αυξήσεις της ALT από τα φυσιολογικά επίπεδα σε περισσότερο από 5 φορές το ULN, γενικά την ή μετά την εβδομάδα θεραπείας 8 (μέσος χρόνος εμφάνισης 10 εβδομάδες, εύρος 6-12 εβδομάδες). Αυτές οι όψιμες αυξήσεις της ALT ήταν τυπικά ασυμπτωματικές. Οι περισσότερες όψιμες αυξήσεις της ALT αποκαταστάθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας με ZEPATIER ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η συχνότητα των όψιμων αυξήσεων της ALT ήταν υψηλότερη σε άτομα με υψηλότερη συγκέντρωση grazoprevir στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Η επίπτωση των όψιμων αυξήσεων της ALT δεν επηρεάστηκε από τη διάρκεια θεραπείας. Η κίρρωση δεν αποτελούσε παράγοντα κινδύνου για όψιμες αυξήσεις της ALT. Λιγότερο από 1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER με ή χωρίς ριμπαβιρίνη εμφάνισαν αυξήσεις της ALT >2,5 - 5 φορές το ULN κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις διακοπής θεραπείας λόγω αυτών των αυξήσεων της ALT.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ZEPATIER

expand_more

Εάν το ZEPATIER χορηγηθεί ταυτόχρονα με ριμπαβιρίνη, οι πληροφορίες για τη ριμπαβιρίνη σχετικά με την αντισύλληψη, τις δοκιμασίες (τεστ) κύησης, την κύηση, τον θηλασμό και τη γονιμότητα ισχύουν επίσης και για αυτό το σχήμα συνδυασμού (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το φαρμακευτικό προϊόν που χορηγείται ταυτόχρονα για επιπρόσθετες πληροφορίες).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Όταν το ZEPATIER χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μια χρονική περίοδο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες με το ZEPATIER σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Καθώς οι μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα δεν είναι πάντα προγνωστικές της απόκρισης του ανθρώπου, το ZEPATIER θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο εάν το elbasvir ή το grazoprevir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα του ανθρώπου. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει απέκκριση του elbasvir και του grazoprevir στο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/υπάρξει αποχή από τη θεραπεία με ZEPATIER, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του elbasvir και του grazoprevir στη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις του elbasvir και του grazoprevir στη γονιμότητα, σε εκθέσεις σε elbasvir και grazoprevir υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ZEPATIER

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, Αντιιικά για τη θεραπεία HCV λοιμώξεων, κωδικός ATC: J05AP54.

Μηχανισμός δράσης

Το ZEPATIER συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με διακριτούς μηχανισμούς δράσης και μη-αλληλεπικαλυπτόμενα προφίλ αντοχής, με σκοπό τη στόχευση του HCV σε πολλαπλά στάδια του κύκλου ζωής του ιού. Το elbasvir είναι ένας αναστολέας της HCV NS5A, η οποία είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιγραφή του ιικού RNA και τη συγκρότηση των ιικών σωματιδίων (virions). Το grazoprevir είναι ένας αναστολέας της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την πρωτεολυτική διάσπαση της κωδικοποιημένης από τον HCV πολυπρωτεΐνης (σε ώριμες μορφές των πρωτεϊνών NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B) και ουσιαστικής σημασίας για την ιική αντιγραφή. Σε μια βιοχημική δοκιμασία, το grazoprevir ανέστειλε την πρωτεολυτική δράση των ενζύμων της ανασυνδυασμένης NS3/4A πρωτεάσης από τους HCV γονότυπους 1a, 1b, 3 και 4a, με τιμές IC50 που κυμαίνονταν από 4 έως 690 pM.

Αντιιική δράση

Οι τιμές EC50 του elbasvir και του grazoprevir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων, που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A ή NS3 από αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη, παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δραστικότητες του elbasvir και του grazoprevir σε αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη GT1a, GT1b και GT4 σε κύτταρα ρεπλικονίων

	Elbasvir EC50 nM	Grazoprevir EC50 nM
Αναφορά
GT1a (H77)	0,004	0,4
GT1b (con 1)	0,003	0,5
GT4 (ED43)	0,0003	0,3
Κλινικά Απομονωμένα Στελέχη
Διάμεση EC50 (εύρος) nM
GT1a	0,005 (0,003 - 0,009)α	0,8 (0,4 - 5,1)δ
GT1b	0,009 (0,005 - 0,01)β	0,3 (0,2 - 5,9)ε
GT4	0,0007 (0,0002 - 34)γ	0,2 (0,11 - 0,33)α
Αριθμός απομονωμένων στελεχών που ελέγχθηκαν: α=5, β=4, γ=14, δ=10, ε=9

Αντοχή

Σε κυτταρική καλλιέργεια HCV ρεπλικόνια με μειωμένη ευαισθησία στο elbasvir και το grazoprevir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για τους γονότυπους 1a, 1b και 4. Για το elbasvir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις Q30D/E/H/R, L31M/V και Y93C/H/N στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 6 έως 2.000 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L31F και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 17 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L30S, M31V και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 3 έως 23 φορές. Γενικά, στον HCV γονότυπο 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο elbasvir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του elbasvir. Για το grazoprevir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/E/G/S/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 2 έως 81 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις F43S, A156S/T/V και D168A/G/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 3 έως 375 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 110 έως 320 φορές. Γενικά, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο grazoprevir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του grazoprevir.

Σε κλινικές μελέτες Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ατόμων που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιείχαν elbasvir/grazoprevir ή elbasvir + grazoprevir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, διεξάχθηκαν αναλύσεις αντοχής για 50 άτομα που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία και είχαν διαθέσιμα δεδομένα αλληλουχίας (6 με ιολογική αποτυχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, 44 με υποτροπή μετά τη θεραπεία). Οι προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν στους ιικούς πληθυσμούς αυτών των ατόμων, με βάση τους γονότυπους, εμφανίζονται στον Πίνακα 6. Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις ανιχνεύτηκαν και στους δύο HCV στόχους του φαρμάκου σε 23/37 (62%) γονότυπου 1a, 1/8 (13%) γονότυπου 1b και 2/5 (40%) γονότυπου 4 άτομα.

Πίνακας 6: Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις αμινοξέων στη συγκεντρωτική ανάλυση του ZEPATIER με και χωρίς σχήματα ριμπαβιρίνης σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3

Στόχος	Προκαλούμενες Υποκαταστάσεις Αμινοξέων	Γονότυπος 1a N = 37 % (n)	Γονότυπος 1b N=8 % (n)	Γονότυπος 4 N=5 % (n)
NS5A	Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS5A υποκαταστάσεις: M/L28A/G/T/S*, Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S	81% (30)	88% (7)	100% (5)
	M/L28A/G/T/S	19% (7)	13% (1)	60% (3)
	Q30H/K/Y	14% (5)	–	–
	Q30R	46% (17)	–	–
	L/M31M/F/I/V†	11% (4)	25% (2)	40% (2)
	H/P58D‡	5% (3)	–	20% (1)
	Y93H/N/S	14% (5)	63% (5)	20% (1)
NS3	Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS3 υποκαταστάσεις: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I	78% (29)	25% (2)	40% (2)
	V36L/M	11% (4)	–	–
	Y56F/H	14% (5)	13% (1)	–
	V107I	3% (1)	13% (1)	–
	R155I/K	5% (2)	–	–
	A156T	27% (10)	13% (1)	20% (1)
	A156G/V/M	8% (3)	–	60% (3)
	V158A	5% (2)	–	–
	D168A	35% (13)	–	20% (1)
	D168C/E/G/N/V/Y	14% (5)	–	20% (1)
	V170I	–	–	20% (1)
*Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 28 είναι M (γονότυπος 1a) και L (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d).
†Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 31 είναι L (γονότυπος 1a και γονότυπος 1b) και M (γονότυποι 4a και 4d).
‡ Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 58 είναι H (γονότυπος 1a) και P (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d).

Διασταυρούμενη αντοχή Το elbasvir είναι δραστικό in vitro έναντι των υποκαταστάσεων M28V και Q30L στην NS5A γονότυπου 1a, των υποκαταστάσεων L28M/V, R30Q, L31V, Y93C στον γονότυπο 1b και της υποκατάστασης M31V στον γονότυπο 4, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους NS5A αναστολείς. Γενικά, άλλες υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή σε NS5A αναστολείς μπορεί επίσης να προσδώσουν αντοχή στο elbasvir. Υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή στο elbasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων NS5A αναστολέων. Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1a, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1b, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Μερικές υποκαταστάσεις στην A156 και το D168 της NS3 επιφέρουν μειωμένη αντιιική δράση στο grazoprevir καθώς και σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης. Οι υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή σε NS5B αναστολείς δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα του elbasvir ή του grazoprevir.

Παραμονή των σχετιζόμενων με αντοχή υποκαταστάσεων Η παραμονή των προκαλούμενων από τη θεραπεία με elbasvir και grazoprevir υποκαταστάσεων αμινοξέων στην NS5A και την NS3, αντίστοιχα, αξιολογήθηκε σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1 σε μελέτες Φάσης 2 και 3, των οποίων ο ιός είχε προκαλούμενη από τη θεραπεία, σχετιζόμενη με την αντοχή υποκατάσταση στον στόχο του φαρμάκου, και με διαθέσιμα δεδομένα κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 24 εβδομάδων μετά τη θεραπεία, χρησιμοποιώντας προσδιορισμό αλληλουχίας του πληθυσμού (ή Sanger). Οι ιικοί πληθυσμοί με προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν γενικά πιο επίμονοι από εκείνους με σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 12 στο 95% (35/37) των ατόμων και στο 100% (9/9) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα στο 100% (7/7) των ατόμων την εβδομάδα παρακολούθησης 12 και στο 100% (3/3) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 31% (4/13) των ατόμων. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 50% (1/2) των ατόμων. Λόγω του περιορισμένου αριθμού ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 4 και προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A και την NS3, δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστούν οι τάσεις για την παραμονή των προκαλούμενων από τη θεραπεία υποκαταστάσεων για αυτόν τον γονότυπο. Η μακροχρόνια κλινική επίπτωση της εμφάνισης ή της παραμονής ιού, που περιέχει σχετιζόμενες με την αντοχή στο ZEPATIER υποκαταστάσεις, είναι άγνωστη.

Επίδραση των αρχικών HCV πολυμορφισμών στην ανταπόκριση στη θεραπεία

Σε συγκεντρωτικές αναλύσεις ατόμων που πέτυχαν SVR12 ή πληρούσαν τα κριτήρια για ιολογική αποτυχία, αξιολογήθηκε η επικράτηση και η επίδραση των NS5A πολυμορφισμών (συμπεριλαμβανομένων των M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/N) και των NS3 πολυμορφισμών (υποκαταστάσεις στις θέσεις 36,54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 και 175) που επιφέρουν μεγαλύτερη από 5 φορές μείωση της αντιιικής δράσης του elbasvir και του grazoprevir in vitro, αντίστοιχα. Οι παρατηρούμενες διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία, ανά σχήμα θεραπείας σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών υπό την παρουσία ή απουσία αρχικών NS5A ή NS3 πολυμορφισμών, συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: SVR σε άτομα με λοίμωξη GT1a, GT1b ή σε άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και με λοίμωξη GT4, τα οποία φέρουν αρχικούς NS5A ή NS3 πολυμορφισμούς

Πληθυσμός Ασθενών	ZEPATIER, 12 Εβδομάδες	ZEPATIER + RBV, 16 Εβδομάδες
GT1a†	Άτομα χωρίς αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 97% (464/476)	Άτομα χωρίς αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 99% (259/260)
	Άτομα με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 53% (16/30)	Άτομα με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 92% (36/39)
GT1b‡	Άτομα χωρίς αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 100% (51/51)	–
	Άτομα με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 100% (4/4)	–
GT4 (με προηγούμενη θεραπεία)♯	Άτομα χωρίς αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς,¶ 86% (25/29)	Άτομα χωρίς αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς,¶ 100% (7/7)
	Άτομα με αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς,¶ –	–

NS5A πολυμορφισμοί (που επιφέρουν > 5 φορές απώλεια αποτελεσματικότητας στο elbasvir) περιλάμβαναν τους M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/N † Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT1a και με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 7% (55/825) ‡ Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT1b και με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 14% (74/540) ¶ Οι NS3 πολυμορφισμοί που εξετάστηκαν ήταν οποιαδήποτε υποκατάσταση αμινοξέος στις θέσεις 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 και 175. ♯ Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT4 και με αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 19% (7/36)

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του elbasvir/grazoprevir (χορηγούμενων ταυτόχρονα ως συνδυασμός σταθερής δόσης, EBR/GZR) ή του elbasvir + grazoprevir (χορηγούμενων ταυτόχρονα ως μεμονωμένοι παράγοντες, EBR + GZR) αξιολογήθηκαν σε 8 κλινικές μελέτες σε περίπου 2.000 άτομα (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Μελέτες που διεξάχθηκαν με το ZEPATIER

Μελέτη	Πληθυσμός	Σκέλη και Διάρκεια Μελέτης (Αριθμός Ατόμων που έλαβαν Θεραπεία)	Επιπρόσθετες Λεπτομέρειες Μελέτης
C-EDGE TN (διπλά-τυφλή)	GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση	 EBR/GZR* για 12 εβδομάδες (N=316) Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=105)	Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 ως προς: EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ομάδα άμεσης θεραπείας [ITG]) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ομάδα καθυστέρησης της θεραπείας [DTG]).
C-EDGE COINFECTION (ανοικτού σχεδιασμού)	GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση Συν-λοίμωξη HCV/HIV-1	 EBR/GZR για 12 εβδομάδες (N=218)
C-SURFER (διπλά-τυφλή)	GT 1 TN ή TE με ή χωρίς κίρρωση Χρόνια Νεφροπάθεια (CKD)	 EBR* + GZR* για 12 εβδομάδες (N=122) Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=113)	Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε άτομα με CKD Σταδίου 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) ή Σταδίου 5 (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), συμπεριλαμβανομένων ατόμων σε αιμοδιύλιση. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε μία από τις ακόλουθες ομάδες θεραπείας: EBR + GZR για 12 εβδομάδες (ITG) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (DTG). Επιπλέον, 11 άτομα έλαβαν ανοικτού σχεδιασμού EBR + GZR για 12 εβδομάδες (σκέλος εντατικής φαρμακοκινητικής).
C-WORTHY (ανοικτού σχεδιασμού)	GT 1, 3 TN με ή χωρίς κίρρωση TE Μηδενικά Ανταποκρινόμενοι με ή χωρίς κίρρωση TN με συν-λοίμωξη HCV/HIV-1 χωρίς κίρρωση	 EBR* + GZR* για 8, 12 ή 18 εβδομάδες (N=31, 136, και 63, αντίστοιχα) EBR* + GZR* + RBV† για 8, 12 ή 18 εβδομάδες (N=60, 152, και 65, αντίστοιχα)	Μελέτη πολλαπλών σκελών, πολλαπλών σταδίων. Τα άτομα με λοίμωξη GT 1b χωρίς κίρρωση τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε EBR + GZR με ή χωρίς RBV για 8 εβδομάδες. Τα TN άτομα με λοίμωξη GT 3 χωρίς κίρρωση τυχαιοποιήθηκαν σε EBR + GZR με RBV για 12 ή 18 εβδομάδες. Τα TN άτομα με λοίμωξη GT 1 με ή χωρίς κίρρωση (με ή χωρίς συν-λοίμωξη HCV/HIV-1) ή που ήταν μηδενικά ανταποκρινόμενα σε peg-IFN + RBV, τυχαιοποιήθηκαν σε EBR + GZR με ή χωρίς RBV για 8, 12 ή 18 εβδομάδες.
C-SCAPE (ανοικτού σχεδιασμού)	GT 4, 6 TN χωρίς κίρρωση	 EBR* + GZR* για 12 εβδομάδες (N=14) EBR* + GZR* + RBV† για 12 εβδομάδες (N=14)	Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στα σκέλη της μελέτης.
C-EDGE TE (ανοικτού σχεδιασμού)	GT 1, 4, 6 TE με ή χωρίς κίρρωση και με ή χωρίς συν-λοίμωξη HCV/HIV-1	 EBR/GZR για 12 ή 16 εβδομάδες (N=105 και 105, αντίστοιχα) EBR/GZR + RBV† για 12 ή 16 εβδομάδες (N=104 και 106, αντίστοιχα)	Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1:1 στα σκέλη της μελέτης.
C-SALVAGE (ανοικτού σχεδιασμού)	GT 1 TE με σχήμα αναστολέα HCV πρωτεασών‡ με ή χωρίς κίρρωση	 EBR* + GZR* + RBV† για 12 εβδομάδες (N=79)	Άτομα που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με μποσεπρεβίρη, σιμεπρεβίρη ή τελαπρεβίρη σε συνδυασμό με peg-IFN + RBV, έλαβαν EBR + GZR με RBV για 12 εβδομάδες.
C-EDGE COSTAR (διπλά-τυφλή)	GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση Θεραπεία αγωνιστών οπιοειδών	 EBR/GZR για 12 εβδομάδες (N=201) Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=100)	Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 σε EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ITG) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (DTG). Κανένα άτομο δεν αποκλείστηκε ούτε διακόπηκε η συμμετοχή του στη δοκιμή, με γνώμονα μια θετική δοκιμασία φαρμάκου στα ούρα.
GT = Γονότυπος
TN = Χωρίς Προηγούμενη Θεραπεία
TE = Με Προηγούμενη Θεραπεία (αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη [IFN] ή πεγκιντερφερόνη άλφα [peg-IFN] με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (RBV) ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία)

EBR = elbasvir 50 mg, GZR = grazoprevir 100 mg, EBR/GZR = ταυτόχρονα χορηγούμενα ως συνδυασμός σταθερής δόσης, EBR + GZR = ταυτόχρονα χορηγούμενα ως διακριτοί μεμονωμένοι παράγοντες † Η RBV χορηγήθηκε σε συνολική ημερήσια δόση των 800 mg έως 1,400 mg με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία) ‡ Αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ή σιμεπρεβίρη σε συνδυασμό με peg-IFN + RBV

Η παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες και είχε οριστεί ως HCV RNA χαμηλότερο από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml, εκτός από τις C-WORTHY και C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR12).

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b/1-άλλο, η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 22 έως 82), 61% ήταν άνδρες, 60% ήταν Λευκοί, 20% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 6% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 82% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 18% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 26 kg/m2, 64% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 22% είχαν κίρρωση, 71% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 18% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1. Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b†

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας	SVR EBR με GZR για 12 εβδομάδες (N = 312)
Συνολική SVR	96% (301/312)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία*	0% (0/312)
Υποτροπή	1% (4/312)
Άλλο‡	2% (7/312)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί	95% (232/243)
Κιρρωτικοί	100% (69/69)
† Συμπεριλαμβάνει τέσσερα άτομα με λοίμωξη από υπότυπους του γονότυπου 1 διαφορετικούς από τον 1a ή τον 1b.
¶ Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY και C-SURFER.

Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. ‡ Το «Άλλο» συμπεριλαμβάνει άτομα που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, χάθηκαν κατά την παρακολούθηση ή αποσύρθηκαν.

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος: 19 έως 76), 71% ήταν άνδρες, 71% ήταν Λευκοί, 22% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 9% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 74% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 26% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 27 kg/m2, 75% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 23% είχαν κίρρωση, 72% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 30% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1. Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες ή με elbasvir/grazoprevir και ριμπαβιρίνη για 16 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας	EBR με GZR 12 Εβδομάδες N=519	SVR EBR με GZR + RBV 16 Εβδομάδες N=58
Συνολική SVR	93% (483/519)	95% (55/58)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία*	1% (3/519)	0% (0/58)
Υποτροπή	4% (23/519)	0% (0/58)
Άλλο‡	2% (10/519)	5% (3/58)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί	93% (379/408)	92% (33/36)
Κιρρωτικοί	94% (104/111)	100% (22/22)
SVR με βάση την παρουσία αρχικών NS5A πολυμορφισμών σχετιζόμενων με την αντοχή†, §
Απουσία	97% (464/476)	100% (51/51)
Παρουσία	53% (16/30)	100% (4/4)
SVR με βάση το αρχικό HCV RNA
<=800.000 IU/ml	98% (135/138)	100% (9/9)
>800.000 IU/ml	91% (348/381)	94% (46/49)
¶ Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY και C-SURFER.

Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. ‡ Το «Άλλο» συμπεριλαμβάνει άτομα που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, χάθηκαν κατά την παρακολούθηση ή αποσύρθηκαν. † Συμπεριλαμβάνει άτομα με δεδομένα προσδιορισμού αλληλουχίας κατά την έναρξη της θεραπείας και τα οποία είτε πέτυχαν SVR12 είτε πληρούσαν τα κριτήρια για ιολογική αποτυχία. § GT1a NS5A πολυμορφισμοί: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/Ν.

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 4, η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 28 έως 75), 66% ήταν άνδρες, 88% ήταν Λευκοί, 8% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 11% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 77% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 23% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 25 kg/m2, 56% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 22% είχαν κίρρωση, 73% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 40% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1. Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 4, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες ή με elbasvir/grazoprevir και ριμπαβιρίνη για 16 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 4

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας	EBR με GZR 12 Εβδομάδες N=65	SVR EBR με GZR + RBV 16 Εβδομάδες N=8
Συνολική SVR	94% (61/65)	100% (8/8)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία*	0% (0/65)	0% (0/8)
Υποτροπή†	3% (2/65)	0% (0/8)
Άλλο‡	3% (2/65)	0% (0/8)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί§	96% (51/53)	100% (4/4)
Κιρρωτικοί	83% (10/12)	100% (4/4)
SVR με βάση το αρχικό HCV RNA
<=800.000 IU/ml‡	93% (27/29)	100% (3/3)
>800.000 IU/ml†	94% (34/36)	100% (5/5)
¶ Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE και C-SCAPE.

Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. † Και τα 2 άτομα με υποτροπή είχαν αρχικό HCV RNA >800.000 IU/ml. ‡ Και τα 2 άτομα που δεν πέτυχαν SVR για λόγους διαφορετικούς από την ιολογική αποτυχία είχαν αρχικό HCV RNA <=800.000 IU/ml. § Συμπεριλαμβάνει 1 άτομο με κατάσταση κίρρωσης «άγνωστη» στη C-SCAPE.

Κλινική μελέτη σε άτομα με προχωρημένη χρόνια νεφροπάθεια και λοίμωξη CHC από τον γονότυπο 1 Στη μελέτη C-SURFER, συνολική SVR επιτεύχθηκε στο 94% (115/122) των ατόμων που έλαβαν EBR + GZR για 12 εβδομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ZEPATIER σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ZEPATIER

expand_more

Απορρόφηση

Έπειτα από χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις elbasvir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 3 ωρών (εύρος 3 έως 6 ώρες). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις grazoprevir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 2 ωρών (εύρος 30 λεπτά έως 3 ώρες). Για το elbasvir, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι 32%. Για το grazoprevir, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έπειτα από μία εφάπαξ δόση των 200 mg κυμάνθηκε από 15 - 27% και έπειτα από πολλαπλές δόσεις των 200 mg κυμάνθηκε από 20 - 40%. Σχετικά με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης elbasvir/grazoprevir με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος (900 kcal, 500 kcal από λίπος) σε υγιή άτομα, προκάλεσε μειώσεις της AUC0-inf και της Cmax του elbasvir κατά περίπου 11% και 15%, αντίστοιχα, και αυξήσεις της AUC0-inf και της Cmax του grazoprevir κατά περίπου 1,5 φορά και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Αυτές οι διαφορές της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir δεν είναι κλινικά σημαντικές. Επομένως, το elbasvir/grazoprevir μπορεί να λαμβάνεται χωρίς τροφή. Η φαρμακοκινητική του elbasvir είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HCV. Οι από στόματος εκθέσεις στο grazoprevir είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες σε άτομα με λοίμωξη HCV, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση σε μη κιρρωτικά άτομα με λοίμωξη HCV, η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του elbasvir στα 50 mg ήταν 2.180 nM-hr και 137 nM, αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του grazoprevir στα 100 mg ήταν 1.860 nM-hr και 220 nM, αντίστοιχα. Έπειτα από άπαξ ημερησίως χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, το elbasvir και το grazoprevir έφτασαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση εντός περίπου 6 ημερών.

Κατανομή

Το elbasvir και το grazoprevir συνδέονται εκτενώς (> 99,9% και 98,8%, αντίστοιχα) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Τόσο το elbasvir όσο και το grazoprevir συνδέονται με τη λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού και από την 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται ουσιαστικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Αποβολή

Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (% γεωμετρικός μέσος συντελεστής μεταβλητότητας) είναι περίπου 24 (24%) ώρες στα 50 mg elbasvir και περίπου 31 (34%) ώρες στα 100 mg grazoprevir, σε άτομα με λοίμωξη HCV.

Μεταβολισμός

Το elbasvir και το grazoprevir αποβάλλονται μερικώς μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού, πρωτίστως από το CYP3A. Δεν ανιχνεύτηκαν κυκλοφορούντες μεταβολίτες ούτε του elbasvir ούτε του grazoprevir στο ανθρώπινο πλάσμα.

Απέκκριση

Η κύρια οδός αποβολής του elbasvir και του grazoprevir είναι μέσω των κοπράνων, με σχεδόν ολόκληρη (> 90%) τη ραδιοσημασμένη δόση να ανακτάται στα κόπρανα σε σύγκριση με < 1% στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του elbasvir ήταν κατά προσέγγιση ανάλογη της δόσης στο εύρος των 5-100 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική του grazoprevir αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης στο εύρος των 10-800 mg άπαξ ημερησίως σε άτομα με λοίμωξη HCV.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική δυσλειτουργία Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), τα οποία δεν υποβάλλονταν σε διύλιση, οι τιμές AUC του elbasvir και του grazoprevir ήταν αυξημένες κατά 86% και 65%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με εξαρτώμενη από τη διύλιση, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές AUC του elbasvir και του grazoprevir παρέμειναν αμετάβλητες σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι συγκεντρώσεις του elbasvir δεν ήταν ποσοτικοποιήσιμες στα δείγματα διυλίσματος. Λιγότερο από το 0,5% του grazoprevir ανακτήθηκε στο διύλισμα κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας διύλισης 4 ωρών. Σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με λοίμωξη HCV, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir ήταν 25% και 10% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε ασθενείς εξαρτώμενους από τη διύλιση και 46% και 40% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε ασθενείς μη εξαρτώμενους από τη διύλιση με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με την AUC του elbasvir και του grazoprevir σε ασθενείς χωρίς σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A [CP-A], βαθμολογία 5-6), η AUC0-inf του elbasvir μειώθηκε κατά 40% και η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 70%, σε σύγκριση με υγιή άτομα αντίστοιχου προφίλ. Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV, με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C [CP-C], βαθμολογία 10-15), η AUC του elbasvir μειώθηκε κατά 28% και 12% αντίστοιχα, ενώ η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 5 φορές και 12 φορές αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα αντίστοιχου προφίλ (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις ασθενών με λοίμωξη HCV σε μελέτες Φάσης 2 και 3 απέδειξαν ότι η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 65% σε ασθενείς με λοίμωξη HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση (όλοι με CP-A), σε σύγκριση με μη κιρρωτικούς ασθενείς με λοίμωξη HCV, ενώ η AUC του elbasvir στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν παρόμοια (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του elbasvir/grazoprevir σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 16% και 45% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση την ηλικία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φύλο Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 50% και 30% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση το φύλο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Βάρος/Δείκτης Σωματικής Μάζας (BMI) Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, δεν υπήρχε επίδραση του βάρους στη φαρμακοκινητική του elbasvir. Η AUC του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 15% υψηλότερη σε ένα άτομα με σωματικό βάρος 53 kg σε σύγκριση με ένα άτομο με σωματικό βάρος 77 kg. Η μεταβολή αυτή δεν είναι κλινικά σημαντική για το grazoprevir. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση το βάρος/BMI (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φυλή/Εθνότητα Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 15% και 50% υψηλότερες, αντίστοιχα, για Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις της έκθεσης στο elbasvir και το grazoprevir ήταν συγκρίσιμες μεταξύ Λευκών και Μαύρων/Αφροαμερικανών. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση τη φυλή/εθνότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το elbasvir ταξινομείται ως άμεσης δράσης αντιιικό (DAA) και εμποδίζει την ιογενή αναπαραγωγή στους γονότυπους 1a, 1b και 4 του HCV.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το elbasvir είναι αναστολέας της μη δομικού πρωτεΐνη 5A (NS5A) του HCV. Ενώ ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης είναι άγνωστος, είναι απαραίτητη για την ιογενή αναπαραγωγή και τη συναρμολόγηση του ιικού σωματιδίου. Πιθανοί τρόποι δράσης των αναστολέων NS5A όπως το elbasvir περιλαμβάνουν την αναστολή αλληλεπιδράσεων σηματοδότησης, την ανακατανομή του NS5A από το ενδοπλασματικό δίκτυο στην επιφάνεια των λιπιδικών σταγονιδίων και την τροποποίηση του συμπλόκου αναπαραγωγής του HCV. Η υπολογιστική έρευνα in silico βασισμένη σε στόχους υποδηλώνει ότι το elbasvir μπορεί να δρα σε πολλαπλές πρωτεΐνες που απαιτούνται για την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2 - συγκεκριμένα την RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση, την ελικάση και την παπαΐνη-όμοια πρωτεϊνάση - αν και η ειδική δράση δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί από επακόλουθες κλινικές μελέτες.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το elbasvir φτάνει στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση 3-6 ώρες μετά τη χορήγηση και έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 32%. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση του elbasvir αυξάνεται 1.5 φορές, αλλά αυτή η αύξηση της έκθεσης δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική.

Το elbasvir κυρίως απεκκρίνεται στα κόπρανα (90%) με πολύ μικρή απέκκριση στα ούρα (<1%).

Το elbasvir έχει εκτιμώμενο εμφανή όγκο κατανομής 680 λίτρα. Θεωρείται ότι κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος.

Η κάθαρση του elbasvir δεν έχει καθοριστεί.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το elbasvir δεσμεύεται περισσότερο από 99.9% με πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεσμεύεται τόσο με την ανθρώπινη αλβουμίνη ορού όσο και με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το elbasvir αποβάλλεται μερικώς μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το CYP3A. Δεν έχουν ανιχνευθεί κυκλοφορούντες μεταβολίτες του elbasvir στο ανθρώπινο πλάσμα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο γεωμετρικός μέσος εμφανής τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για το elbasvir είναι 24 ώρες σε ασθενείς με HCV.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

632L571YDK

ELBASVIR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας NS5A του Ιού της Ηπατίτιδας C

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού

Το elbasvir είναι ένας Αναστολέας NS5A του Ιού της Ηπατίτιδας C. Ο μηχανισμός δράσης του elbasvir είναι ως Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

24 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99.9%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

71661251

Μοριακός τύπος

C49H55N9O7

Μοριακό βάρος

882.0

IUPAC

methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[(6S)-3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-10-yl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate

InChIKey

BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N