ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N03AX24 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

CANNABIDIOL

Κανναβιδιόλη

**Φαρμακοδυναμική** Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί και το μέγεθος των επιδράσεων της THC και της CBD δεν είναι πλήρως κατανοητοί, η CBD έχει επιδείξει αναλγητική, αντισπασμωδική, μυοχαλαρωτική, αγχολυτική, νευροπροστατευτική, αντιοξειδωτική και αντιψυχωσική δράση. Αυτή η ευρεία …

Εμπορικά Ονόματα

EPIDYOLEX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-EPIDYOLEX

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

LGS και DS

Δόση5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)

Μέγ. δόση10 mg/kg δύο φορές την ημέρα (20 mg/kg/ημέρα)
TSC

Δόση5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)

Μέγ. δόση12,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (25 mg/kg/ημέρα)
Ηλικιωμένοι

Γενικά, η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να είναι προσεκτική, αρχίζοντας συνήθως στο κάτω άκρο του δοσολογικού εύρους, λαμβάνοντας έτσι υπόψη την υψηλότερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και συννοσηρότητας ή άλλης ταυτόχρονης θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, στο τμήμα περί ηπατοκυτταρικής βλάβης, και Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία (Ήπια, μέτρια, βαριά)

Η κανναβιδιόλη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, χωρίς προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Δεν είναι γνωστό εάν η κανναβιδιόλη απομακρύνεται με την αιμοδιάλυση.
Ηπατική δυσλειτουργία (Ήπια)

Η κανναβιδιόλη δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A).
Ηπατική δυσλειτουργία (Μέτρια)

Δόση2,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)

Μέγ. δόση10 mg/kg δύο φορές την ημέρα (Για LGS και DS), 12,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (Για TSC)

Αρχική δόση 1,25 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg/kg/ημέρα)
Ηπατική δυσλειτουργία (Βαριά)

Δόση1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα)

Μέγ. δόση4 mg/kg δύο φορές την ημέρα (Για LGS και DS), 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (Για TSC)

Αρχική δόση 0,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (1 mg/kg/ημέρα). Η χορήγηση υψηλότερων δόσεων της κανναβιδιόλης μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, όταν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.
Παιδιατρικός πληθυσμός (LGS, DS < 6 μηνών)

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 μηνών.
Παιδιατρικός πληθυσμός (LGS, DS 6 μηνών - 2 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός (TSC < 1 μηνός)

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 μηνός.
Παιδιατρικός πληθυσμός (TSC 1 μήνα - 2 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 1 έως 2 ετών περιγράφονται στην Φαρμακοδυναμικές, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

block

SPC-EPIDYOLEX

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
αυξήσεις των τρανσαμινασών υψηλότερες από το 3πλάσιο του άνω ορίου του φυσιολογικού (ULN) και της χολερυθρίνης υψηλότερες από το 2πλάσιο του ULN (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

warning

SPC-EPIDYOLEX

Προειδοποιήσεις

expand_more

Ηπατοκυτταρική βλάβη

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών (της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT] ή/και της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού [AST]). Εάν παρουσιαστούν αυξήσεις των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ή διακοπής του βαλπροϊκού οξέος ή προσαρμογής της δόσης της κλοβαζάμης. Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN και των επιπέδων της χολερυθρίνης μεγαλύτερες του 2πλασίου του ULN. Σε ασθενείς με διατηρούμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών μεγαλύτερες του 5πλασίου του ULN, η θεραπεία θα πρέπει επίσης να διακόπτεται.
Υπνηλία και καταστολή

Πληθυσμόςασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της αλκοόλης

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και καταστολή, οι οποίες εμφανίζονται συνηθέστερα νωρίς στη θεραπεία και ενδέχεται να μειωθούν με συνεχιζόμενη θεραπεία. Άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της αλκοόλης, μπορούν να ενισχύσουν την υπνηλία και την καταστολή.
Αυξημένη συχνότητα κρίσεων

Ενδέχεται να παρατηρηθεί μια κλινικά συναφής αύξηση της συχνότητας των κρίσεων. Ενδέχεται να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και τυχόν συγχορηγούμενων ΑΕΦ, ή διακοπή της κανναβιδιόλης, εάν η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι αρνητική.
Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμός

Πληθυσμόςασθενείς που λάμβαναν ΑΕΦ

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας. Οι ασθενείς και οι φροντιστές ασθενών θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης οποιωνδήποτε σημείων αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού.
Μειωμένο σωματικό βάρος

Πληθυσμόςασθενείς με LGS, DS και TSC

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους ή μειωμένη αύξηση του βάρους. Τυχόν συνεχής απώλεια βάρους/απουσία αύξησης του βάρους θα πρέπει να ελέγχεται περιοδικά, ώστε να αξιολογηθεί εάν η θεραπεία με την κανναβιδιόλη θα πρέπει να συνεχιστεί.
Σησαμέλαιο στο σκεύασμα

Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει εξευγενισμένο σησαμέλαιο. Μπορεί σπάνια να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
Βενζυλική αλκοόλη στο σκεύασμα

Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,0003 mg/ml βενζυλικής αλκοόλης. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Πληθυσμοί που δεν έχουν μελετηθεί (κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή δυσλειτουργία)

Πληθυσμόςασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή δυσλειτουργία

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης για την TSC δεν συμπεριλήφθηκαν τέτοιοι ασθενείς.

swap_horiz

SPC-EPIDYOLEX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

CYP3A4 ή CYP2C19 επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, υπερικό)
προσοχή

Μείωση των συγκεντρώσεων κανναβιδιόλης (περίπου 30%) και 7-OH-CBD (περίπου 60%) οδηγώντας σε μείωση της αποτελεσματικότητας.

ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
UGT αναστολείς (UGT1A7, UGT1A9, UGT2B7 υποστρώματα)
προσοχή

Πιθανή αύξηση των επιπέδων κανναβιδιόλης.

ΣύστασηΘα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και του αναστολέα.
ΑΕΦ (γενικό)
παρακολούθηση

Σύνθετη φαρμακοκινητική, δυναμικό αλληλεπιδράσεων.

ΣύστασηΠροσαρμογή δόσης κανναβιδιόλης ή συγχορηγούμενου ΑΕΦ. Στενή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες. Εξέταση παρακολούθησης συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Κλοβαζάμη
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης σε N-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη (3πλάσια έως 4πλάσια) και στην 7-OH-CBD (47% AUC), οδηγώντας σε αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες (υπνηλία, καταστολή). Καμία επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης ή της κανναβιδιόλης.

ΣύστασηΕάν παρουσιαστεί υπνηλία ή καταστολή, μείωση της δόσης της κλοβαζάμης. Ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της κανναβιδιόλης ή της κλοβαζάμης.
Βαλπροϊκό οξύ
προσοχή

Αύξηση της συχνότητας εμφάνισης αυξήσεων των ενζύμων τρανσαμινασών. Αύξηση της συχνότητας εμφάνισης διάρροιας και μειωμένης όρεξης. Καμία επίδραση στην κανναβιδιόλη ή στους μεταβολίτες της, ούτε στην έκθεση σε βαλπροϊκό οξύ ή 2-προπυλο-4-πεντανικό οξύ.

ΣύστασηΕάν παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των τρανσαμινασών, μείωση ή διακοπή της κανναβιδιόλης ή/και του βαλπροϊκού οξέος μέχρι αποκατάσταση.
Στιριπεντόλη
παρακολούθηση

Αύξηση των επιπέδων της στιριπεντόλης (28% Cmax, 55% AUC σε υγιείς εθελοντές; 17% Cmax, 30% AUC σε ασθενείς). Μείωση της Cmax και AUC του ενεργού μεταβολίτη 7-OH-CBD (περίπου 30%).

ΣύστασηΟ ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.
Φαινυτοΐνη
προσοχή

Η έκθεση στην φαινυτοΐνη ενδέχεται να είναι αυξημένη, καθώς η κανναβιδιόλη αναστέλλει το CYP2C9 in vitro. Η φαινυτοΐνη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη.

ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή. Εάν προκύψουν ζητήματα ανοχής, μείωση της δόσης της φαινυτοΐνης.
Λαμοτριγίνη
προσοχή

Τα επίπεδα λαμοτριγίνης ενδέχεται να είναι αυξημένα, καθώς η κανναβιδιόλη αναστέλλει το UGT2B7 in vitro.
Εβερόλιμους
παρακολούθηση

Αύξηση στην έκθεση στο εβερόλιμους περίπου 2,5 φορές (Cmax και AUC) λόγω αναστολής της εκροής από την εντερική P-gp.

ΣύστασηΌταν ξεκινάτε την κανναβιδιόλη σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους, παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων του εβερόλιμους και προσαρμογή δοσολογίας. Όταν ξεκινάτε το εβερόλιμους σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δοσολογία κανναβιδιόλης, συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης με παρακολούθηση θεραπευτικής ουσίας.
CYP1A2 υποστρώματα (π.χ. καφεΐνη, θεοφυλλίνη, τιζανιδίνη)
παρακολούθηση

Κανναβιδιόλη αποτελεί ασθενή αναστολέα του CYP1A2. Για την καφεΐνη, αυξημένη έκθεση (15% Cmax, 95% AUC).

ΣύστασηΟ ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Εξέταση προσαρμογής της δόσης.
CYP2B6 υποστρώματα (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη), UGT1A9 υποστρώματα (π.χ. διφλουνιζάλη, προποφόλη, φαινοφιβράτη), UGT2B7 υποστρώματα (π.χ. γεμφιβροζίλη, μορφίνη, λοραζεπάμη), CYP2C8 υποστρώματα (π.χ. ρεπαγλινίδη), CYP2C9 υποστρώματα (π.χ. βαρφαρίνη)
προσοχή

Προβλέπονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις λόγω αναστολής της ενζυματικής δραστηριότητας από την κανναβιδιόλη.

ΣύστασηΘα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των υποστρωμάτων εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Εξέταση προσαρμογής της δόσης των υποστρωμάτων CYP1A2 και CYP2B6 λόγω δυνητικής επαγωγής/αναστολής.
CYP2C19 ευαίσθητα υποστρώματα, στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κλοβαζάμη, ομεπραζόλη)
προσοχή

Κανναβιδιόλη αναστέλλει το CYP2C19, προκαλώντας αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

ΣύστασηΘα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6 υποστρώματα (μέσω 7-COOH-CBD)
προσοχή

Ο μεταβολίτης 7-COOH-CBD αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας.

ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης των υποστρωμάτων.
P-gp ευαίσθητα υποστρώματα χορηγούμενα από στόματος (π.χ. σιρόλιμους, τακρόλιμους, διγοξίνη)
παρακολούθηση

Αύξηση της έκθεσης λόγω αναστολής της εκροής από την εντερική P-gp.

ΣύστασηΠαρακολούθηση θεραπευτικής ουσίας και μείωση της δόσης άλλων υποστρωμάτων της P-gp.

sick

SPC-EPIDYOLEX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Ουρολοίμωξη

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Ευερεθιστότητα
Επιθετικότητα

Νευρικό

Υπνηλία
Λήθαργος
Κρίση

Αναπνευστικό

Βήχας

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Έμετος
Ναυτία

Εργαστηριακές

Αυξημένη AST
Αυξημένη ALT

Ήπαρ

Αυξημένη GGT

Δέρμα

Εξάνθημα

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη GGT

Ήπαρ

Συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Επιθετικότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Ευερεθιστότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κρίση

Νευρικό

Συχνές
Λήθαργος

Νευρικό

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές

pregnant_woman

SPC-EPIDYOLEX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης

Περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της κανναβιδιόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εξαίρεση εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς τον δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Γαλουχία
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την παρουσία της κανναβιδιόλης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικολογικές μεταβολές σε θηλάζοντα ζώα, όταν στην μητέρα χορηγήθηκε κανναβιδιόλη (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν μελέτες στον άνθρωπο σχετικά με την απέκκριση της κανναβιδιόλης στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένου ότι η κανναβιδιόλη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες και μάλλον περνάει ελεύθερα από το πλάσμα στο γάλα.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση της κανναβιδιόλης στη γονιμότητα. Με από στόματος δόση έως 150 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών επιμύων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της CBD και της THC δεν είναι προς το παρόν πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι η CBD δρα στους κανναβινοειδείς (CB) υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, οι οποίοι βρίσκονται σε πολλές…

monitor_heart

SPC-EPIDYOLEX

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX24 ### Μηχανισμός δράσης Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι. Η κανναβιδιόλη δεν ασκεί…

biotech

SPC-EPIDYOLEX

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η κανναβιδιόλη εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 2,5-5 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ημερών χορήγησης δύο φορές…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η THC και η CBD μεταβολίζονται στο ήπαρ από διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Μπορεί να αποθηκευτούν για έως και τέσσερις εβδομάδες στους λιπώδεις ιστούς, από τους οποίους…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από μία εφάπαξ στοματική χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο της CBD όσο και της THC συνήθως εμφανίζονται εντός δύο έως τεσσάρων ωρών. Όταν χορηγείται στοματικά, τα επίπεδα THC και άλλων…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αμινοτρανσφεράσες (ALT) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Ολική χολερυθρίνη · Πριν την έναρξη της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και περιοδικά στη συνέχεια ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
		το σχήμα παρακολούθησης (1, 3, 6 μήνες) θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή	Μετά από αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές σε ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα
		στις 2 εβδομάδες, στον 1 μήνα, στους 2 μήνες, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Ασθενείς με αυξημένες ALT/AST ή λήψη βαλπροϊκού οξέος
		το σχήμα παρακολούθησης (2 εβδομάδες, 1, 2, 3, 6 μήνες) θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή	Μετά από αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων
		άμεσα	Επί κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ηπατικής δυσλειτουργίας
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και περιοδικά στη συνέχεια ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
		το σχήμα παρακολούθησης (1, 3, 6 μήνες) θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή	Μετά από αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές σε ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα
		στις 2 εβδομάδες, στον 1 μήνα, στους 2 μήνες, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Ασθενείς με αυξημένες ALT/AST ή λήψη βαλπροϊκού οξέος
		το σχήμα παρακολούθησης (2 εβδομάδες, 1, 2, 3, 6 μήνες) θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή	Μετά από αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων
		άμεσα	Επί κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ηπατικής δυσλειτουργίας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

To Epidyolex θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της επιληψίας.

Δοσολογία

Για το LGS και το DS

Η συνιστώμενη αρχική δόση της κανναβιδιόλης είναι 2,5 mg/kg λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα) για μία εβδομάδα. Μετά από μία εβδομάδα, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί σε μια δόση συντήρησης 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα). Με βάση την ατομική κλινική ανταπόκριση και ανοχή, κάθε δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε εβδομαδιαία βήματα των 2,5 mg/kg χορηγούμενων δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα) έως μια μέγιστη συνιστώμενη δόση 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα (20 mg/kg/ημέρα). Τυχόν αυξήσεις της δόσης πέραν των 10 mg/kg/ημέρα, έως τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 20 mg/kg/ημέρα, θα πρέπει να γίνονται λαμβάνοντας υπόψη το εξατομικευμένο όφελος και κίνδυνο και με προσκόλληση στο πλήρες πρόγραμμα παρακολούθησης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για την TSC

Η συνιστώμενη αρχική δόση της κανναβιδιόλης είναι 2,5 mg/kg λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα) για μία εβδομάδα. Μετά από μία εβδομάδα, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί σε μια δόση 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα) και θα πρέπει να αξιολογηθεί η κλινική ανταπόκριση και ανοχή. Με βάση την ατομική κλινική ανταπόκριση και ανοχή, κάθε δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε εβδομαδιαία βήματα των 2,5 mg/kg χορηγούμενων δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα) έως μια μέγιστη συνιστώμενη δόση 12,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (25 mg/kg/ημέρα). Τυχόν αυξήσεις της δόσης πέραν των 10 mg/kg/ημέρα, έως τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 25 mg/kg/ημέρα, θα πρέπει να γίνονται λαμβάνοντας υπόψη το εξατομικευμένο όφελος και κίνδυνο και με προσκόλληση στο πλήρες πρόγραμμα παρακολούθησης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι συστάσεις δοσολογίας για το LGS, το DS και την TSC συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας

	LGS και DS	TSC
Αρχική δόση - πρώτη εβδομάδα	2,5 mg/kg λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)	2,5 mg/kg λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)
Δεύτερη εβδομάδα	Δόση συντήρησης 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)	5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)
Περαιτέρω τιτλοποίηση ανάλογα με την περίπτωση (βήματα προσαύξησης)	εβδομαδιαία βήματα των 2,5 mg/kg χορηγούμενων δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)	εβδομαδιαία βήματα των 2,5 mg/kg χορηγούμενων δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)
Μέγιστη συνιστώμενη δόση	10 mg/kg δύο φορές την ημέρα (20 mg/kg/ημέρα)	12,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (25 mg/kg/ημέρα)

Κάθε κουτί Epidyolex παρέχεται με:

Δύο σύριγγες 1 ml διαβαθμισμένες ανά 0,05 ml (κάθε διαβάθμιση 0,05 ml αντιστοιχεί σε 5 mg κανναβιδιόλη)
Δύο σύριγγες 5 ml διαβαθμισμένες ανά 0,1 ml (κάθε διαβάθμιση 0,1 ml αντιστοιχεί σε 10 mg κανναβιδιόλη)

Εάν η υπολογιζόμενη δόση είναι 100 mg (1 ml) ή μικρότερη, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη σύριγγα του 1 ml για χορήγηση από στόματος. Εάν η υπολογιζόμενη δόση είναι μεγαλύτερη από 100 mg (1 ml), θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μεγαλύτερη σύριγγα των 5 ml για χορήγηση από στόματος. Η υπολογιζόμενη δόση θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη διαβάθμιση.

Διακοπή

Εάν η κανναβιδιόλη πρέπει να διακοπεί, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σταδιακά. Σε κλινικές δοκιμές, η διακοπή της κανναβιδιόλης επιτεύχθηκε μειώνοντας τη δόση κατά περίπου 10% την ημέρα για 10 ημέρες. Πιο αργή ή πιο γρήγορη φθίνουσα τιτλοποίηση ενδέχεται να απαιτείται, όπως ενδείκνυται κλινικά, κατά την κρίση του συνταγογραφούντος ιατρού.

Παράληψη δόσεων

Σε περίπτωση παράλειψης μίας ή περισσότερων δόσεων, οι δόσεις που παραλείφθηκαν δεν θα πρέπει να αναπληρώνονται. Η δοσολογία θα πρέπει να συνεχίζεται με το υπάρχον θεραπευτικό σχήμα. Σε περίπτωση παράλειψης δόσεων περισσότερων από 7 ημερών, θα πρέπει να πραγματοποιείται επανατιτλοποίηση έως τη θεραπευτική δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές δοκιμές για την κανναβιδιόλη στη θεραπεία του LGS, του DS και της TSC δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας άνω των 55 ετών ώστε να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς ή όχι. Γενικά, η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να είναι προσεκτική, αρχίζοντας συνήθως στο κάτω άκρο του δοσολογικού εύρους, λαμβάνοντας έτσι υπόψη την υψηλότερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και συννοσηρότητας ή άλλης ταυτόχρονης θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, στο τμήμα περί ηπατοκυτταρικής βλάβης, και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κανναβιδιόλη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, χωρίς προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Δεν είναι γνωστό εάν η κανναβιδιόλη απομακρύνεται με την αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κανναβιδιόλη δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται αναλυτικά στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 2: Προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία	Αρχική δόση	Δόση συντήρησης (Δεύτερη εβδομάδα)	Μέγιστη συνιστώμενη δόση (Για LGS και DS)	Μέγιστη συνιστώμενη δόση (Για TSC)
Μέτρια	1,25 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg/kg/ημέρα)	2,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)	5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)	6,25 mg/kg δύο φορές την ημέρα (12,5 mg/kg/ημέρα)
Βαριά	0,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (1 mg/kg/ημέρα)	1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα)	2 mg/kg δύο φορές την ημέρα (4 mg/kg/ημέρα)*	2,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)*

*Η χορήγηση υψηλότερων δόσεων της κανναβιδιόλης μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, όταν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με LGS και DS

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 μηνών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Με TSC

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 μηνός. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 1 έως 2 ετών περιγράφονται στην Φαρμακοδυναμικές, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Προσαρμογές της δόσης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων χορηγούμενων σε συνδυασμό με την κανναβιδιόλη

Ένας ιατρός με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) θα πρέπει να αξιολογήσει την ανάγκη για προσαρμογές της δόσης της κανναβιδιόλης ή του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος (ή προϊόντων) για τη διαχείριση δυνητικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση

Η τροφή ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της κανναβιδιόλης και, συνεπώς, αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται με συνεπή τρόπο είτε με είτε χωρίς τροφή, συμπεριλαμβανομένης μιας κετογονικής διατροφής. Εάν λαμβάνεται με τροφή, θα πρέπει η τροφή αυτή να είναι παρόμοιας σύστασης κάθε φορά, εάν αυτό είναι δυνατόν (βλ. Φαρμακοκινητικές). Συνιστάται η χορήγηση από στόματος. Ωστόσο, όταν είναι αναγκαίο, οι ρινογαστρικοί σωλήνες και οι σωλήνες γαστροστομίας ενδέχεται να είναι αποδεκτές οδοί για εντερική χορήγηση. Για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σωλήνων σίτισης, βλ. παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με αυξήσεις των τρανσαμινασών υψηλότερες από το 3πλάσιο του άνω ορίου του φυσιολογικού (ULN) και της χολερυθρίνης υψηλότερες από το 2πλάσιο του ULN (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Ηπατοκυτταρική βλάβη

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών (της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT] ή/και της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού [AST]) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι αυξήσεις συνήθως παρουσιάζονται τους πρώτους δύο μήνες της έναρξης της θεραπείας. Ωστόσο, υπήρξαν περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν έως και 18 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ.

Σε κλινικές δοκιμές, η πλειονότητα των αυξήσεων της ALT παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ. Η ταυτόχρονη χρήση κλοβαζάμης αύξησε επίσης τη συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων των τρανσαμινασών, αν και σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το βαλπροϊκό οξύ. Εάν παρουσιαστούν αυξήσεις των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ή διακοπής του βαλπροϊκού οξέος ή προσαρμογής της δόσης της κλοβαζάμης.

Υποχώρηση των αυξήσεων των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε με τη διακοπή της κανναβιδιόλης ή τη μείωση της κανναβιδιόλης ή/και του συγχορηγούμενου βαλπροϊκού οξέος στα δύο τρίτα περίπου των περιπτώσεων. Στο ένα τρίτο περίπου των περιπτώσεων, οι αυξήσεις των τρανσαμινασών υποχώρησαν κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία με την κανναβιδιόλη, χωρίς μείωση της δόσης.

Οι ασθενείς με επίπεδα αναφοράς τρανσαμινασών υψηλότερα του ULN είχαν υψηλότερα ποσοστά αυξήσεων των τρανσαμινασών κατά τη λήψη κανναβιδιόλης. Σε ορισμένους ασθενείς, μια συνεργιστική δράση της συγχορηγούμενης θεραπείας με βαλπροϊκό οξύ, λόγω αυξημένων τρανσαμινασών κατά την εξέταση αναφοράς, είχε ως επακόλουθο υψηλότερη επικινδυνότητα για αυξήσεις των τρανσαμινασών.

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με διαφορετική ένδειξη που δεν αφορούσε επιληψία, 2 ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης άνω του 2πλασίου του ULN σε συνδυασμό με αυξήσεις των τρανσαμινασών. Οι αυξήσεις υποχώρησαν μετά τη διακοπή της κανναβιδιόλης.

Παρακολούθηση

Γενικά, αυξήσεις των τρανσαμινασών μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN παρουσία αυξημένης χολερυθρίνης χωρίς εναλλακτική εξήγηση είναι σημαντικός δείκτης πρόβλεψης βαριάς ηπατικής βλάβης. Η πρώιμη ανίχνευση αυξημένων τρανσαμινασών ενδέχεται να μειώσει τον κίνδυνο σοβαρής έκβασης. Οι ασθενείς που κατά την αξιολόγηση αναφοράς έχουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών άνω του 3πλασίου του ULN ή αυξήσεις της χολερυθρίνης άνω του 2πλασίου του ULN θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την εκκίνηση της θεραπείας με την κανναβιδιόλη.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με την κανναβιδιόλη, προσδιορίστε τα επίπεδα τρανσαμινασών (ALT και AST) και ολικής χολερυθρίνης στον ορό.

Τακτική παρακολούθηση:

Τα επίπεδα τρανσαμινασών και ολικής χολερυθρίνης στον ορό θα πρέπει να προσδιορίζονται στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας με την κανναβιδιόλη και περιοδικά στη συνέχεια ή όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μετά από αλλαγές της δόσης της κανναβιδιόλης άνω των 10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές (αλλαγή της δόσης ή προσθήκες) σε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι έχουν επίπτωση στο ήπαρ, αυτό το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή.

Εντατικοποιημένη παρακολούθηση:

Σε ασθενείς με αναγνωρισμένες αυξήσεις της ALT ή της AST κατά την εξέταση αναφοράς και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν βαλπροϊκό οξύ θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα τρανσαμινάσων του ορού και ολικής χολερυθρίνης στις 2 εβδομάδες, στον 1 μήνα, στους 2 μήνες, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας με την κανναβιδιόλη, και στη συνέχεια περιοδικά ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά από αλλαγές της δόσης της κανναβιδιόλης άνω των 10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές (αλλαγή της δόσης ή προσθήκες) σε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι έχουν επίπτωση στο ήπαρ, αυτό το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να αρχίζει από την αρχή.

Εάν ένας ασθενής αναπτύξει κλινικά σημεία ή συμπτώματα που υποδεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μετρώνται άμεσα οι τρανσαμινάσες και η ολική χολερυθρίνη του ορού και η θεραπεία με την κανναβιδιόλη να διακόπτεται προσωρινά ή μόνιμα, κατά περίπτωση. Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN και των επιπέδων της χολερυθρίνης μεγαλύτερες του 2πλασίου του ULN. Σε ασθενείς με διατηρούμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών μεγαλύτερες του 5πλασίου του ULN, η θεραπεία θα πρέπει επίσης να διακόπτεται. Οι ασθενείς με παρατεταμένες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού θα πρέπει να αξιολογούνται για άλλες δυνατές αιτίες. Θα πρέπει να αξιολογείται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης τυχόν συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το ήπαρ (π.χ. βαλπροϊκό οξύ και κλοβαζάμη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Υπνηλία και καταστολή

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και καταστολή, οι οποίες εμφανίζονται συνηθέστερα νωρίς στη θεραπεία και ενδέχεται να μειωθούν με συνεχιζόμενη θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της αλκοόλης, μπορούν να ενισχύσουν την υπνηλία και την καταστολή.

Αυξημένη συχνότητα κρίσεων

Όπως και με άλλα ΑΕΦ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την κανναβιδιόλη ενδέχεται να παρατηρηθεί μια κλινικά συναφής αύξηση της συχνότητας των κρίσεων, η οποία ενδέχεται να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και τυχόν συγχορηγούμενων ΑΕΦ, ή διακοπή της κανναβιδιόλης, εάν η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι αρνητική. Στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 που διερευνούν το LGS, το DS και την TSC, η παρατηρηθείσα συχνότητα επιληπτικής κατάστασης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων της κανναβιδιόλης και του εικονικού φαρμάκου.

Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμός

Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμός έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ΑΕΦ σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετά - ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών με ΑΕΦ κατέδειξε μικρή αύξηση της επικινδυνότητας για αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμό. Ο μηχανισμός του κινδύνου αυτού δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν τη δυνατότητα αυξημένης επικινδυνότητας για την κανναβιδιόλη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας. Οι ασθενείς και οι φροντιστές ασθενών θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης οποιωνδήποτε σημείων αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού.

Μειωμένο σωματικό βάρος

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους ή μειωμένη αύξηση του βάρους (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, αυτό φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση. Σε μερικές περιπτώσεις, το μειωμένο σωματικό βάρος αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. Πίνακα 3). Η μειωμένη όρεξη και η απώλεια βάρους ενδέχεται να οδηγήσουν σε ελαφρά μειωμένη αύξηση του ύψους. Τυχόν συνεχής απώλεια βάρους/απουσία αύξησης του βάρους θα πρέπει να ελέγχεται περιοδικά, ώστε να αξιολογηθεί εάν η θεραπεία με την κανναβιδιόλη θα πρέπει να συνεχιστεί.

Σησαμέλαιο στο σκεύασμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει εξευγενισμένο σησαμέλαιο το οποίο μπορεί σπάνια να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.

Βενζυλική αλκοόλη στο σκεύασμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,0003 mg/ml βενζυλικής αλκοόλης που αντιστοιχούν σε 0,0026 mg ανά μέγιστη δόση του Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg ανά δόση (TSC) για έναν ενήλικα σωματικού βάρους 70 kg).

Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Πληθυσμοί που δεν έχουν μελετηθεί

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης για την TSC δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή δυσλειτουργία.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Επαγωγείς του CYP3A4 ή του CYP2C19

Ο ισχυρός επαγωγικός των CYP3A4/2C19 παράγοντας ριφαμπικίνη (600 mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα) μείωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της κανναβιδιόλης και της 7-υδροξυ-κανναβιδιόλης (7-OH-CBD, ενός ενεργού μεταβολίτη της κανναβιδιόλης) κατά περίπου 30% και 60% αντίστοιχα. Άλλοι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 ή/και του CYP2C19, όπως η καρβαμαζεπίνη, η ενζαλουταμίδη, η μιτοτάνη, το υπερικό, όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη, ενδέχεται επίσης να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων της κανναβιδιόλης και της 7-OH-CBD στο πλάσμα κατά παρόμοιο ποσοστό. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα μείωση της αποτελεσματικότητας της κανναβιδιόλης. Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Αναστολείς των UGT

Η κανναβιδιόλη αποτελεί υπόστρωμα για τα UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με την κανναβιδιόλη σε συνδυασμό με αναστολείς των UGT. Συνεπώς, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, όταν συγχορηγούνται φάρμακα που είναι γνωστοί αναστολείς αυτών των UGT. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και του αναστολέα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό.

Ταυτόχρονες θεραπείες με ΑΕΦ

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης είναι σύνθετη και ενδέχεται να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με τις ταυτόχρονες θεραπείες ΑΕΦ. Η κανναβιδιόλη ή/και η ταυτόχρονη θεραπεία ΑΕΦ θα πρέπει, συνεπώς, να προσαρμόζονται κατά την τακτική ιατρική επίβλεψη και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Επιπλέον, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Το δυναμικό για αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων με άλλα συγχορηγούμενα ΑΕΦ έχει αξιολογηθεί σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με επιληψία για την κλοβαζάμη, το βαλπροϊκό οξύ, τη στιριπεντόλη και το εβερόλιμους. Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων για άλλα ΑΕΦ, η φαινυτοΐνη και η λαμοτριγίνη αντιμετωπίζονται με βάση δεδομένα in vitro.

Κλοβαζάμη

Όταν η κανναβιδιόλη συγχορηγείται με κλοβαζάμη, συμβαίνουν αμφίδρομες ΦΚ αλληλεπιδράσεις. Με βάση μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, όταν η Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη (ένας ενεργός μεταβολίτης της κλοβαζάμης) συνδυάζεται με την κανναβιδιόλη, μπορούν να εμφανιστούν αυξημένα (3πλάσια έως 4πλάσια) επίπεδά της, πιθανώς μεσολαβούμενα από αναστολή του CYP2C19, χωρίς επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Επιπλέον, υπήρξε αυξημένη έκθεση στην 7-OH-CBD, για την οποία η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 47% (βλ. Φαρμακοκινητικές). Αυξημένα συστηματικά επίπεδα αυτών των δραστικών ουσιών ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις και σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων. Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και κλοβαζάμης αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης υπνηλίας και καταστολής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν παρουσιαστεί υπνηλία ή καταστολή, όταν με την κανναβιδιόλη συγχορηγείται κλοβαζάμη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της κλοβαζάμης.

Βαλπροϊκό οξύ

Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και βαλπροϊκού οξέος αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων των ενζύμων τρανσαμινασών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης παραμένει άγνωστος. Εάν παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των τρανσαμινασών, η κανναβιδιόλη ή/και το συγχορηγούμενο βαλπροϊκό οξύ θα πρέπει να μειωθούν ή να διακοπούν σε όλους τους ασθενείς, έως ότου παρατηρηθεί αποκατάσταση των αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση του κινδύνου της συγχορήγησης άλλων ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και της κανναβιδιόλης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και βαλπροϊκού οξέος αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας και τα συμβάντα μειωμένης όρεξης. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστος.

Στιριπεντόλη

Όταν η κανναβιδιόλη συνδυάστηκε με στιριπεντόλη σε μια δοκιμή σε υγιείς εθελοντές, υπήρξε αύξηση των επιπέδων της στιριπεντόλης κατά 28% για τη μέγιστη μετρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και 55% για την AUC. Σε ασθενείς, ωστόσο, η επίδραση ήταν μικρότερη, με αύξηση των επιπέδων στιριπεντόλης κατά 17% στη Cmax και κατά 30% στην AUC. Η κλινική σημαντικότητα αυτών των αποτελεσμάτων δεν έχει μελετηθεί. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Φαινυτοΐνη

Η έκθεση στην φαινυτοΐνη ενδέχεται να είναι αυξημένη, όταν συγχορηγείται με την κανναβιδιόλη, καθώς η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μέσω του CYP2C9, το οποίο αναστέλλεται από την κανναβιδιόλη in vitro. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες που διερευνούν αυτήν την αλληλεπίδραση. Η φαινυτοΐνη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη. Έτσι, ο συνδυασμός της κανναβιδιόλης με φαινυτοΐνη θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή και εάν προκύψουν ζητήματα ανοχής, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της φαινυτοΐνης.

Λαμοτριγίνη

Η λαμοτριγίνη αποτελεί υπόστρωμα για τα ένζυμα UGT, συμπεριλαμβανομένου του UGT2B7 που αναστέλλεται από την κανναβιδιόλη in vitro. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες που διερευνούν αυτή την αλληλεπίδραση. Τα επίπεδα λαμοτριγίνης ενδέχεται να είναι αυξημένα, όταν συγχορηγείται με την κανναβιδιόλη.

Εβερόλιμους

Η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης (12,5 mg/kg δύο φορές ημερησίως) με το εβερόλιμους (5 mg), ένα υπόστρωμα της P-gp και του CYP3A4, σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, οδήγησε σε μια αύξηση στην έκθεση στο εβερόλιμους περίπου 2,5 φορές, τόσο για τη Cmax όσο και για την AUC. Ο μηχανισμός για αυτήν την αλληλεπίδραση πιστεύεται ότι είναι η αναστολή της εκροής από την εντερική P-gp, που οδηγεί σε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα του εβερόλιμους, καθώς σε άλλη μελέτη αλληλεπιδράσεων η κανναβιδιόλη δεν επηρέασε την έκθεση στη μιδαζολάμη. Ο χρόνος ημιζωής του εβερόλιμους δεν επηρεάστηκε, επιβεβαιώνοντας την έλλειψη συστηματικών ανασταλτικών επιδράσεων της κανναβιδιόλης στη δραστηριότητα της P-gp και του CYP3A4. Όταν ξεκινάτε την κανναβιδιόλη σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους, παρακολουθήστε τα θεραπευτικά επίπεδα του εβερόλιμους και προσαρμόστε τη δοσολογία αντίστοιχα. Όταν ξεκινάτε το εβερόλιμους σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δοσολογία κανναβιδιόλης, συνιστάται μια χαμηλότερη δόση έναρξης του εβερόλιμους, με παρακολούθηση θεραπευτικής ουσίας.

Δυναμικό επίδρασης της κανναβιδιόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 και UGT2B7

Δεδομένα in vivo από χορήγηση κανναβιδιόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (750 mg δύο φορές την ημέρα), όταν συγχορηγήθηκε με μια εφάπαξ δόση καφεΐνης (200 mg), ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP1A2, κατέδειξαν αυξημένη έκθεση στην καφεΐνη κατά 15% για τη Cmax και κατά 95% για την AUC σε σύγκριση με όταν η καφεΐνη χορηγήθηκε μόνη της. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί ασθενή αναστολέα του CYP1A2. Παρόμοιες περιορισμένες αυξήσεις της έκθεσης ενδέχεται να παρατηρηθούν με άλλα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη ή τιζανιδίνη). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν έχει μελετηθεί. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Δεδομένα in vitro προβλέπουν φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη), της γλυκουρονικής τρανσφεράσης της 5’-διφωσφοουριδίνης 1A9 (UGT1A9) (π.χ. διφλουνιζάλη, προποφόλη, φαινοφιβράτη) και της UGT2B7 (π.χ. γεμφιβροζίλη, μορφίνη, λοραζεπάμη), όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη. Προβλέπεται επίσης ότι η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης προκαλεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα του CYP2C8 (ρεπαγλινίδη) και του CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη). Δεδομένα in vitro κατέδειξαν ότι η κανναβιδιόλη αναστέλλει το CYP2C19, γεγονός το οποίο μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο, όπως της κλοβαζάμης και της ομεπραζόλης. Για συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C19 ή έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Λόγω της πιθανής αναστολής της ενζυματικής δραστηριότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των υποστρωμάτων των UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 και CYP2C9, όπως ενδείκνυται κλινικά, εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη. Λόγω του δυναμικού τόσο επαγωγής όσο και αναστολής της ενζυματικής δραστηριότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης των υποστρωμάτων των CYP1A2 και CYP2B6, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Αξιολόγηση in vitro της αλληλεπίδρασης με ένζυμα UGT

Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί αναστρέψιμο αναστολέα της δραστηριότητας των UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Ο μεταβολίτης 7-καρβοξυ-κανναβιδιόλη (7-COOH-CBD) αποτελεί επίσης αναστολέα της δραστηριότητας που μεσολαβείται από τα UGT1A1, UGT1A4 και UGT1A6 in vitro. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης των υποστρωμάτων, όταν η κανναβιδιόλη συγχορηγείται με υποστρώματα αυτών των UGT.

Ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp χορηγούμενα από στόματος

Η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης με από στόματος χορηγούμενο εβερόλιμους, ένα υπόστρωμα της P-gp και του CYP3A4, έχει αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα του εβερόλιμους, πιθανώς λόγω της αναστολής της εκροής του εβερόλιμους από την εντερική P-gp. Κατά τη συγχορήγηση με κανναβιδιόλη, ενδέχεται να προκύψουν αυξήσεις στην έκθεση σε άλλα από στόματος χορηγούμενα ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp (π.χ. σιρόλιμους, τακρόλιμους, διγοξίνη). Κατά την από στόματος χορήγηση και συγχορήγηση με κανναβιδιόλη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης θεραπευτικής ουσίας και μείωσης της δόσης άλλων υποστρωμάτων της P-gp.

Αιθανόλη στο σκεύασμα

Κάθε ml του Epidyolex περιέχει 79 mg αιθανόλης, που είναι ισοδύναμη με 10% v/v άνυδρης αιθανόλης, δηλαδή έως 691,3 mg αιθανόλης ανά μέγιστη εφάπαξ δόση του Epidyolex (12,5 mg/kg) για έναν ενήλικα σωματικού βάρους 70 kg (9,9 mg αιθανόλης/kg). Για έναν ενήλικα σωματικού βάρους 70 kg, αυτό είναι ισοδύναμο με 17 ml μπύρας ή 7 ml κρασιού ανά δόση.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την κανναβιδιόλη στο συνιστώμενο εύρος δόσεων 10 έως 25 mg/kg/ημέρα παρατίθενται παρακάτω. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπνηλία, μειωμένη όρεξη, διάρροια, πυρεξία, κόπωση και έμετος. Η πιο συχνή αιτία διακοπής της θεραπείας ήταν αύξηση των τρανσαμινασών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την κανναβιδιόλη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Πνευμονίαα, ουρολοίμωξη
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Όρεξη μειωμένη
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Ευερεθιστότητα, επιθετικότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Υπνηλίαα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Συχνές	Λήθαργος, κρίση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Συχνές	Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Διάρροια, έμετος
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Συχνές	Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Συχνές	Αυξημένη AST, αυξημένη ALT, αυξημένη GGT
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές	Εξάνθημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Πυρεξία, κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	Σωματικό βάρος μειωμένο

α Ομαδοποιημένοι όροι: Πνευμονία: Πνευμονία, πνευμονία RSV, μυκοπλασματική πνευμονία, αδενοϊική πνευμονία, ιική πνευμονία, πνευμονία από αναρρόφηση· Υπνηλία: Υπνηλία, καταστολή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοκυτταρική βλάβη

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των ALT και AST (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ελεγχόμενες μελέτες για το LGS, το DS (όπου λαμβάνονταν 10 ή 20 mg/kg/ημέρα) και την TSC (όπου λαμβάνονταν 25 mg/kg/ημέρα), η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT άνω του 3πλασίου του ULN ήταν 12% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη, συγκρινόμενο με < 1% σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Λιγότεροι από το 1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη είχαν επίπεδα ALT ή AST υψηλότερα του 20πλασίου του ULN. Έχουν υπάρξει περιπτώσεις στις οποίες οι αυξήσεις των τρανσαμινασών συσχετίστηκαν με νοσηλεία σε ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη.

Παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρική βλάβη

Συγχορήγηση βαλπροϊκού οξέος και κλοβαζάμης, δόση της κανναβιδιόλης και αυξημένες τρανσαμινάσες κατά την εξέταση αναφοράς

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και λάμβαναν δόσεις 10, 20 και 25 mg/kg/ημέρα, η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT μεγαλύτερων του 3πλασίου του ULN ήταν 23% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα τόσο βαλπροϊκό οξύ όσο και κλοβαζάμη, 19% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ (χωρίς κλοβαζάμη), 3% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη (χωρίς βαλπροϊκό οξύ) και 3% σε ασθενείς που δεν λάμβαναν κανένα από τα δύο φάρμακα.

Δόση

Αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN αναφέρθηκαν στο 15% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα συγκρινόμενο με το 3% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα. Στην ελεγχόμενη μελέτη για την TSC, ο κίνδυνος αυξήσεων της ALT ήταν υψηλότερος σε δόσεις υψηλότερες των 25 mg/kg/ημέρα.

Αυξημένες τρανσαμινάσες κατά την εξέταση αναφοράς

Σε ελεγχόμενες δοκιμές (βλ. Φαρμακοδυναμικές) σε ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα, η συχνότητα εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία αυξήσεων της ALT μεγαλυτέρων του 3πλασίου του ULN ήταν 29% (80% των ασθενών αυτών λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν υψηλότερη του ULN κατά την εξέταση αναφοράς, συγκρινόμενη με 12% (89% των ασθενών αυτών λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους κατά την εξέταση αναφοράς. Συνολικά το 5% των ασθενών (όλοι αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ) που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN, όταν η ALT ήταν υψηλότερη του ULN κατά την εξέταση αναφοράς, συγκρινόμενο με 3% (όλοι αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους κατά την εξέταση αναφοράς.

Υπνηλία και καταστολή

Σε ελεγχόμενες δοκιμές με την κανναβιδιόλη στο LGS, το DS και την TSC έχουν παρατηρηθεί συμβάντα υπνηλίας και καταστολής (συμπεριλαμβανομένου του λήθαργου) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), συμπεριλαμβανομένου του 29% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη (30% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα και 27% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα στην ελεγχόμενη μελέτη για την TSC. Το ποσοστό υπνηλίας και καταστολής (συμπεριλαμβανομένου του λήθαργου) ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη (43% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και λάμβαναν κλοβαζάμη, σε σύγκριση με 14% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και δεν λάμβαναν κλοβαζάμη).

Κρίσεις

Στην ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με TSC, σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων που συσχετίστηκαν με επιδείνωση των κρίσεων. Παρότι δεν τεκμηριώθηκε σαφές μοτίβο, τα ανεπιθύμητα συμβάντα αντικατόπτριζαν αυξημένη συχνότητα ή ένταση των κρίσεων ή νέους τύπους κρίσης. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων που συσχετίστηκαν με επιδείνωση των κρίσεων ήταν 11% για τους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα και 18% για τους ασθενείς που λάμβαναν δόσεις κανναβιδιόλης μεγαλύτερες από 25 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 9% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μειωμένο σωματικό βάρος

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους ή μειωμένη αύξηση του βάρους (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, η μείωση του βάρους φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση, με 21% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα να εμφανίζουν μείωση του βάρους ≥ 5%, συγκρινόμενο με 7% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα. Σε μερικές περιπτώσεις, το μειωμένο σωματικό βάρος αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. Πίνακα 3 παραπάνω). Η μειωμένη όρεξη και η απώλεια βάρους ενδέχεται να έχουν ως επακόλουθο ελαφρά μειωμένη αύξηση του ύψους.

Διάρροια

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με τη δόση διάρροια. Σε ελεγχόμενες δοκιμές στο LGS και το DS, η συχνότητα της διάρροιας ήταν 13% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα και 21% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 10% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε μια ελεγχόμενη δοκιμή στην TSC, η συχνότητα της διάρροιας ήταν 31% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα και 56% στους ασθενείς που λάμβαναν δόσεις κανναβιδιόλης μεγαλύτερες από 25 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 25% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στις κλινικές δοκιμές, η πρώτη εκδήλωση της διάρροιας σημειωνόταν κατά κανόνα στις πρώτες 6 εβδομάδες της θεραπείας με κανναβιδιόλη. Η διάμεση διάρκεια της διάρροιας ήταν 8 ημέρες. Η διάρροια οδήγησε σε μείωση της δόσης κανναβιδιόλης στο 10% των ασθενών, σε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1% των ασθενών και σε μόνιμη διακοπή στο 2% των ασθενών.

Αιματολογικές ανωμαλίες

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει μειώσεις της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη. Σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, η μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης από τη μέτρηση αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας ήταν −0,36 g/dl στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10, 20 ή 25 mg/kg/ημέρα. Παρατηρήθηκε επίσης μια αντίστοιχη μείωση του αιματοκρίτη, με μέση μεταβολή -1,3% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη. Είκοσι επτά τοις εκατό (27%) των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη και είχαν LGS και DS και 38% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη (25 mg/kg/ημέρα) και είχαν TSC ανέπτυξαν νέα εργαστηριακά οριζόμενη αναιμία κατά τη διάρκεια της μελέτης (οριζόμενη ως φυσιολογική συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης κατά την αξιολόγηση αναφοράς, με αναφερόμενη τιμή χαμηλότερη του κάτω ορίου του φυσιολογικού σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο).

Αυξήσεις της κρεατινίνης

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού. Ο μηχανισμός δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα. Σε ελεγχόμενες μελέτες σε υγιείς ενήλικες και σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, παρατηρήθηκε αύξηση της κρεατινίνης του ορού κατά 10% περίπου εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη της λήψης κανναβιδιόλη. Η αύξηση ήταν αναστρέψιμη στους υγιείς ενήλικες. Η αναστρεψιμότητα δεν αξιολογήθηκε σε μελέτες για το LGS, το DS ή την TSC.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Κύηση

Διατίθενται μόνο περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της κανναβιδιόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, η κανναβιδιόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς τον δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την παρουσία της κανναβιδιόλης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικολογικές μεταβολές σε θηλάζοντα ζώα, όταν στην μητέρα χορηγήθηκε κανναβιδιόλη (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν μελέτες στον άνθρωπο σχετικά με την απέκκριση της κανναβιδιόλης στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένου ότι η κανναβιδιόλη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες και μάλλον περνάει ελεύθερα από το πλάσμα στο γάλα, ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση της κανναβιδιόλης στη γονιμότητα. Με από στόματος δόση έως 150 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών επιμύων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX24

Μηχανισμός δράσης

Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι. Η κανναβιδιόλη δεν ασκεί την σπασμολυτική δράση της μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς κανναβιδιόλης. Η κανναβιδιόλη μειώνει τη νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα μέσω ρύθμισης του ενδοκυτταρικού ασβεστίου μέσω των καναλιών συζευγμένου με πρωτεΐνη G υποδοχέα 55 (GPR55) και μεταβατικού δυναμικού υποδοχέα βανιλλοειδών 1 (TRPV-1), καθώς και ρύθμιση της μεσολαβούμενης από την αδενοσίνη σηματοδότησης μέσω αναστολής της κυτταρικής πρόσληψης αδενοσίνης μέσω του εξισορροπητικού μεταφορέα νουκλεοσιδίων 1 (ENT-1).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς, υφίσταται δυνητικά προσθετική σπασμολυτική δράση από την αμφίδρομη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της κανναβιδιόλης και της κλοβαζάμης, η οποία επιφέρει αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων των αντίστοιχων δραστικών μεταβολιτών τους, 7-OH-CBD (περίπου 1,5πλάσια) και N-CLB (περίπου 3πλάσια) (βλ. Αλληλεπιδράσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS)

Η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης για την επικουρική θεραπεία κρίσεων συσχετιζόμενων με το σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS) αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παράλληλων ομάδων (GWPCARE3 και GWPCARE4). Κάθε μελέτη αποτελούνταν από μια περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων, μια περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων και μια περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 15 έτη και ποσοστό 94% λάμβανε 2 ή περισσότερα συγχορηγούμενα ΑΕΦ (σΑΕΦ) κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα σΑΕΦ (> 25% των ασθενών) και στις δύο δοκιμές ήταν το βαλπροϊκό οξύ, η κλοβαζάμη, η λαμοτριγίνη, η λεβετιρακετάμη και η ρουφιναμίδη. Περίπου 50% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη. Η πλειονότητα των ασθενών που δεν λάμβαναν κλοβαζάμη είχε προηγουμένως λάβει και στη συνέχεια διακόψει θεραπεία με κλοβαζάμη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την τιμή αναφοράς σε αστατικές κρίσεις ανά 28 ημέρες κατά τη διάρκεια τις περιόδου θεραπείας για την ομάδα της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι αστατικές κρίσεις ορίστηκαν ως ατονικές, τονικές ή τονικοκλονικές κρίσεις που οδήγησαν ή θα μπορούσαν να είχαν οδηγήσει σε πτώση ή τραυματισμό. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό ασθενών με μείωση της συχνότητας των αστατικών κρίσεων κατά τουλάχιστον 50%, η ποσοστιαία μεταβολή της ολικής συχνότητας κρίσεων από την τιμή αναφοράς και η γενική εντύπωση συμμετέχοντα/φροντιστή για τη μεταβολή από την τελευταία επίσκεψη (ΓΕΜΣ/Φ). Αναλύσεις υποομάδων διενεργήθηκαν για πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των σΑΕΦ. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με κλοβαζάμη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία χωρίς κλοβαζάμη, υπέδειξαν ότι υφίσταται εναπομένουσα στατιστική αβεβαιότητα αναφορικά με το θεραπευτικό αποτέλεσμα της κανναβιδιόλης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν κλοβαζάμη. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ποσοστιαίας μείωσης των αστατικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς και το βασικό δευτερεύον μέτρο του ποσοστού των ασθενών με τουλάχιστον 50% μείωση της συχνότητας αστατικών κρίσεων, καθώς και αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων για αυτά τα μέτρα έκβασης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση κλοβαζάμης.

Πίνακας 4: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% και ανάλυση υποομάδων στις μελέτες για το LGS

Υποομάδα		Σύνολο	N με κλοβαζάμη
ΑΣΤΑΤΙΚΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ ΑΝΑ 28 ΗΜΕΡΕΣ
Ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράςα	GWPCARE3 Εικ. φάρμακο	17,2%	22,7%
	10 mg/kg/ημ.	37,2%	45,6%
	20 mg/kg/ημ.	41,9%	64,3%
	GWPCARE4 Εικ. φάρμακο	21,8%	30,7%
	20 mg/kg/ημ.	43,9%	62,4%
Διαφορά ή ποσοστιαία μείωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI), τιμή pβ	GWPCARE3 10 mg/kg/ημ.	19,2 (7,7, 31,2) p = 0,0016	29,6% (2,4%, 49,2%) p = 0,0355γ
	20 mg/kg/ημ.	21,6 (6,7, 34,8) p = 0,0047	53,8% (35,7%, 66,8%) p < 0,0001γ
	GWPCARE4 20 mg/kg/ημ.	17,2 (4,1, 30,3) p = 0,0135	45,7% (27,0%, 59,6%) p < 0,0001γ
≥ 50% ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΑΣΤΑΤΙΚΩΝ ΚΡΙΣΕΩΝ (ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΩΝ)
Ποσοστό ανταποκρινόμενων κατά ≥ 50%, τιμή pδ	GWPCARE3 Εικ. φάρμακο	14,5%	21,6%
	10 mg/kg/ημ.	35,6% p = 0,0030	40,5% p = 0,0584γ
	20 mg/kg/ημ.	39,5% p = 0,0006	55,6% p = 0,0021γ
	GWPCARE4 Εικ. φάρμακο	23,5%	28,6%
	20 mg/kg/ημ.	44,2% p = 0,0043	54,8% p = 0,0140γ

CI = διάστημα εμπιστοσύνης 95% α Τα δεδομένα για τον συνολικό πληθυσμό παρουσιάζονται ως διάμεση ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς. Τα δεδομένα για την υποομάδα με κλοβαζάμη παρουσιάζονται ως ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς υπολογισμένη με ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. β Τα συνολικά δεδομένα παρουσιάζονται ως εκτιμώμενη διάμεση διαφορά και τιμή p από έλεγχο αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon. Τα δεδομένα για την υποομάδα με κλοβαζάμη έχουν υπολογιστεί με ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. γ Ονομαστική τιμή p. δ Η συνολική τιμή p βασίζεται σε έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel· Οι ονομαστικές τιμές p για την υποομάδα με κλοβαζάμη βασίζονται σε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης.

Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη

Η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του ποσοστού των ασθενών που παρουσίασαν υψηλότερη ή ίση με 75% μείωση της συχνότητας αστατικών κρίσεων κατά την περίοδο της θεραπείας σε κάθε δοκιμή (11% 10 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλη, 31% έως 36% 20 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλη, 3% έως 7% εικονικό φάρμακο). Σε κάθε δοκιμή, οι ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη παρουσίασαν μεγαλύτερη διάμεση ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (53% 10 mg/kg/ημέρα, 64% έως 66% 20 mg/kg/ημέρα, 25% για κάθε ομάδα εικονικού φαρμάκου· p = 0,0025 για τα 10 mg/kg/ημέρα και p < 0,0001 για κάθε ομάδα 20 mg/kg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου). Μεγαλύτερες βελτιώσεις της συνολικής κατάστασης, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία γενικής εντύπωσης για τη μεταβολή κατά την τελευταία επίσκεψη, αναφέρθηκαν από τους φροντιστές και τους ασθενείς με αμφότερες τις δόσεις της κανναβιδιόλης (76% 10 mg/kg/ημέρα, 80% για κάθε ομάδα 20 mg/kg/ημέρα, 31% έως 46% με εικονικό φάρμακο· p = 0,0005 για τα 10 mg/kg/ημέρα και p < 0,0001 και 0,0003 για τα 20 mg/kg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του αριθμού των ημερών χωρίς αστατική κρίση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε κάθε δοκιμή, ισοδύναμη με 3,3 ημέρες ανά 28 ημέρες (10 mg/kg/ημέρα) και 5,5 έως 7,6 ημέρες ανά 28 ημέρες (20 mg/kg/ημέρα).

Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet

Η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης για την επικουρική θεραπεία κρίσεων συσχετιζόμενων με το σύνδρομο Dravet (DS) αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παράλληλων ομάδων (GWPCARE2 και GWPCARE1). Κάθε μελέτη αποτελούνταν από μια περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων, μια περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων και μια περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα 9 έτη και ποσοστό 94% λάμβανε 2 ή περισσότερα σΑΕΦ κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα σΑΕΦ (> 25% των ασθενών) και στις δύο δοκιμές ήταν το βαλπροϊκό οξύ, η κλοβαζάμη, η στιριπεντόλη και η λεβετιρακετάμη. Περίπου 65% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη. Η πλειονότητα των ασθενών που δεν λάμβαναν κλοβαζάμη είχε προηγουμένως λάβει και στη συνέχεια διακόψει θεραπεία με κλοβαζάμη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στη συχνότητα σπασμωδικών κρίσεων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (από την ημέρα 1 έως το τέλος της αξιολογήσιμης περιόδου) σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς (GWPCARE2) και η ποσοστιαία μεταβολή από την τιμή αναφοράς σπασμωδικών κρίσεων ανά 28 ημέρες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (GWPCARE1) για τις ομάδες της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου. Οι σπασμωδικές κρίσεις ορίστηκαν ως οι ατονικές, τονικές, κλονικές και τονικοκλονικές κρίσεις. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την GWPCARE2 ήταν το ποσοστό ασθενών με μείωση της συχνότητας των σπασμωδικών κρίσεων κατά τουλάχιστον 50%, η μεταβολή της ολικής συχνότητας κρίσεων και η γενική εντύπωση του φροντιστή για τη μεταβολή από την τελευταία επίσκεψη (ΓΕΜΦ). Το βασικό δευτερεύον σημείο για την GWPCARE1 ήταν το ποσοστό ασθενών με μείωση της συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων κατά τουλάχιστον 50%. Αναλύσεις υποομάδων διενεργήθηκαν για πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των σΑΕΦ. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με κλοβαζάμη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία χωρίς κλοβαζάμη, υπέδειξαν ότι υφίσταται εναπομένουσα στατιστική αβεβαιότητα αναφορικά με το θεραπευτικό αποτέλεσμα της κανναβιδιόλης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν κλοβαζάμη. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο Πίνακας 5 συνοψίζει το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ποσοστιαίας μείωσης των σπασμωδικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς και το βασικό δευτερεύον μέτρο του ποσοστού των ασθενών με τουλάχιστον 50% μείωση της συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων, καθώς και αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων για αυτά τα μέτρα έκβασης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση κλοβαζάμης.

Πίνακας 5: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% και ανάλυση υποομάδων στις μελέτες για το DS

Υποομάδα		Σύνολο	N με κλοβαζάμη
ΣΠΑΣΜΩΔΙΚΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ ΑΝΑ 28 ΗΜΕΡΕΣ
Ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράςα	GWPCARE2 Εικ. φάρμακο	26,9%	37,6%
	10 mg/kg/ημ.	48,7%	60,9%
	20 mg/kg/ημ.	45,7%	56,8%
	GWPCARE1 Εικ. φάρμακο	13,3%	18,9%
	20 mg/kg/ημ.	38,9%	53,6%
Διαφορά ή ποσοστιαία μείωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI), τιμή pβ	GWPCARE2 10 mg/kg/ημ.	29,8% (8,4%, 46,2%) p = 0,0095	37,4% (13,9%, 54,5%) p = 0,0042γ
	20 mg/kg/ημ.	25,7% (2,9%, 43,2%) p = 0,0299	30,8% (3,6%, 50,4%) p = 0,0297γ
	GWPCARE1 20 mg/kg/ημ.	22,8 (5,4, 41,1) p = 0,0123	42,8% (17,4%, 60,4%) p = 0,0032γ
≥ 50% ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΣΠΑΣΜΩΔΙΚΩΝ ΚΡΙΣΕΩΝ (ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΩΝ)
Ποσοστό ανταποκρινόμενων κατά ≥ 50%, τιμή pδ	GWPCARE2 Εικ. φάρμακο	26,2%	36,6%
	10 mg/kg/ημ.	43,9% p = 0,0332	55,6% p = 0,0623γ
	20 mg/kg/ημ.	49,3% p = 0,0069	62,5% p = 0,0130γ
	GWPCARE1 Εικ. φάρμακο	27,1%	23,7%
	20 mg/kg/ημ.	42,6% p = 0,0784	47,5% p = 0,0382γ

CI = διάστημα εμπιστοσύνης 95% α Για τη μελέτη GWPCARE1, τα συνολικά δεδομένα παρουσιάζονται ως διάμεση ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς. Τα δεδομένα για τη μελέτη GWPCARE2 και για την υποομάδα με κλοβαζάμη παρουσιάζονται ως ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς υπολογισμένη με ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. β Για τη μελέτη GWPCARE1, τα συνολικά δεδομένα παρουσιάζονται ως εκτιμώμενη διάμεση διαφορά και τιμή p από έλεγχο αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon. Τα δεδομένα για τη μελέτη GWPCARE2 και για την υποομάδα με κλοβαζάμη έχουν υπολογιστεί με ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. γ Ονομαστική τιμή p. δ Η συνολική τιμή p βασίζεται σε έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel· Οι ονομαστικές τιμές p για την υποομάδα με κλοβαζάμη βασίζονται σε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης.

Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη

Η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του ποσοστού των ασθενών που παρουσίασαν υψηλότερη ή ίση με 75% μείωση της συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων κατά την περίοδο της θεραπείας σε κάθε δοκιμή (36% 10 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλη, 25% για κάθε ομάδα 20 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλης, 10% έως 13% εικονικό φάρμακο). Σε κάθε δοκιμή, οι ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη παρουσίασαν μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (66% 10 mg/kg/ημέρα, 54% έως 58% 20 mg/kg/ημέρα, 27% έως 41% εικονικό φάρμακο· p = 0,0003 για τα 10 mg/kg/ημέρα και p = 0,0341 και 0,0211 για τα 20 mg/kg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου). Μεγαλύτερες βελτιώσεις της συνολικής κατάστασης, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία γενικής εντύπωσης για τη μεταβολή κατά την τελευταία επίσκεψη, αναφέρθηκαν από τους φροντιστές και τους ασθενείς με αμφότερες τις δόσεις της κανναβιδιόλης (73% 10 mg/kg/ημέρα, 62% έως 77% 20 mg/kg/ημέρα, 30% έως 41% εικονικό φάρμακο· p = 0,0009 για τα 10 mg/kg/ημέρα και p = 0,0018 και 0,0136 για τα 20 mg/kg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του αριθμού των ημερών χωρίς σπασμωδική κρίση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε κάθε δοκιμή, ισοδύναμη με 2,7 ημέρες ανά 28 ημέρες (10 mg/kg/ημέρα) και 1,3 έως 2,2 ημέρες ανά 28 ημέρες (20 mg/kg/ημέρα).

Ενήλικος πληθυσμός

Ο πληθυσμός ασθενών με DS στις μελέτες GWPCARE2 και GWPCARE1 αποτελούνταν κατά κύριο λόγο από παιδιατρικούς ασθενείς με μόνο 5 ενήλικους ασθενείς, οι οποίοι ήταν ηλικίας 18 ετών (1,6%) και, συνεπώς, συλλέχθηκαν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στον ενήλικο πληθυσμό με DS.

Ανταπόκριση στη δόση

Δεδομένου ότι δεν υπήρξε συνεπής ανταπόκριση μεταξύ των 10 mg/kg/ημέρα και των 20 mg/kg/ημέρα στις μελέτες για τα LGS και DS, η κανναβιδιόλη θα πρέπει να τιτλοποιείται αρχικά στη συνιστώμενη δόση συντήρησης των 10 mg/kg/ημέρα (βλ. Δοσολογία). Σε μεμονωμένους ασθενείς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο τιτλοποίησης έως μια μέγιστη δόση 20 mg/kg/ημέρα με βάση τη σχέση οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης

Συνολικά στις δύο τυχαιοποιημένες μελέτες για το LGS, το 99,5% των ασθενών (N = 366) που ολοκλήρωσαν τις μελέτες εντάχθηκαν στη μακροχρόνια συμπληρωματική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, (GWPCARE5). Στην υποομάδα των ασθενών με LGS που έλαβαν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη για 37 έως 48 εβδομάδες (N = 168), η διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας αστατικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς ήταν 71% κατά τις εβδομάδες 1-12 (N = 168), που διατηρήθηκε έως τις εβδομάδες 37-48, με διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας αστατικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς 62%. Συνολικά στις δύο τυχαιοποιημένες μελέτες για το DS, το 97,7% των ασθενών (N = 315) που ολοκλήρωσαν τις μελέτες εντάχθηκαν στην GWPCARE5. Στην υποομάδα των ασθενών με DS που έλαβαν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη για 37 έως 48 εβδομάδες (N = 148), η διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς ήταν 64% κατά τις εβδομάδες 1-12 (N = 148), που διατηρήθηκε έως τις εβδομάδες 37-48, με διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων από την τιμή αναφοράς 58%.

Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση (TSC)

Η αποτελεσματικότητα της κανναβιδιόλης (25 και 50 mg/kg/ημέρα) για την επικουρική θεραπεία κρίσεων συσχετιζόμενων με την TSC αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων (GWPCARE6). Η μελέτη αποτελούνταν από μια περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων, μια περίοδο τιτλοποίησης 4 εβδομάδων και μια περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων (περίοδος θεραπείας και κύριας αξιολόγησης 16 εβδομάδων). Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 14 έτη και όλοι οι ασθενείς πλην ενός λάμβαναν ένα ή περισσότερα συγχορηγούμενα ΑΕΦ (σΑΕΦ) κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα σΑΕΦ (> 25% των ασθενών) ήταν το βαλπροϊκό οξύ (45%), η βιγαμπατρίνη (33%), η λεβετιρακετάμη (29%) και η κλοβαζάμη (27%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στον αριθμό των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (συντήρηση και τιτλοποίηση) σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς για την ομάδα της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου. Ως συσχετιζόμενες με την TSC κρίσεις ορίστηκαν οι εστιακές κινητικές κρίσεις χωρίς έκπτωση της συνείδησης ή των αισθήσεων, οι εστιακές κρίσεις με έκπτωση της συνείδησης ή των αισθήσεων, οι εστιακές κρίσεις που εξελίσσονται σε αμφοτερόπλευρες γενικευμένες σπασμωδικές κρίσεις και οι γενικευμένες κρίσεις (τονικοκλονικές, τονικές, κλονικές ή ατονικές κρίσεις). Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό ασθενών με μείωση της συχνότητας των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων κατά τουλάχιστον 50%, η γενική εντύπωση συμμετέχοντα/φροντιστή για τη μεταβολή στην τελευταία επίσκεψη και η ποσοστιαία μεταβολή της ολικής συχνότητας κρίσεων από την τιμή αναφοράς. Καταδείχθηκε ότι η κανναβιδιόλη των 50 mg/kg/ημέρα έχει παρόμοιο επίπεδο μείωσης των κρίσεων με τα 25 mg/kg/ημέρα. Ωστόσο, αυτή η δόση συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τα 25 mg/kg/ημέρα και κατά συνέπεια η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 25 mg/kg/ημέρα. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ποσοστιαίας μείωσης των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων από την τιμή αναφοράς και το βασικό δευτερεύον μέτρο του ποσοστού των ασθενών με τουλάχιστον 50% μείωση της συχνότητας των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων για τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 25 mg/kg/ημέρα.

Πίνακας 6: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% στη μελέτη TSC (συνολικός πληθυσμός ασθενών)

	Κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα (n = 75)	Εικονικό φάρμακο (n = 76)
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο - Ποσοστιαία μείωση στη συχνότητα των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεωνα
Κρίσεις συσχετιζόμενες με την TSC % μείωσης από την τιμή αναφοράς	48,6%	26,5%
Ποσοστιαία μείωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο	30,1%
95% CI	13,9%, 43,3%
Τιμή p	0,0009
Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο - ≥ 50% ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων (ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΩΝ)
Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥ 50%	36%	22,4%
Τιμή p β	0,0692

CI = διάστημα εμπιστοσύνης 95%. α Τα δεδομένα για τη μελέτη GWPCARE6 παρουσιάζονται ως ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς υπολογισμένη με ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. β Η συνολική τιμή p βασίζεται σε έλεγχο Cochran Mantel Haenszel.

Αναλύσεις υποομάδων με και χωρίς θεραπεία με κλοβαζάμη

Στη μελέτη GWPCARE6, το 22,7% των ασθενών με TSC στην ομάδα των 25 mg/kg/ημέρα και το 32,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων αναφορικά με τη χρήση κλοβαζάμης κατέδειξαν προσθετικές σπασμολυτικές δράσεις της κανναβιδιόλης παρουσία κλοβαζάμης. Στην υποομάδα των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη, οι ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν μείωση κατά 61,1% από την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων σε σύγκριση με μείωση κατά 27,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με βάση ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με μείωση κατά 46,6% (ονομαστική τιμή p = 0,0025) των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων (95% CI: 20,0%, 64,4%). Στην υποομάδα των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία χωρίς συγχορηγούμενη κλοβαζάμη, οι ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν μείωση κατά 44,4% από την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων σε σύγκριση με μείωση κατά 26,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με βάση ανάλυση αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με μείωση κατά 24,7% (ονομαστική τιμή p = 0,0242) των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων (95% CI: 3,7%, 41,1%).

Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης για την κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα (συνολικός πληθυσμός ασθενών)

Η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του ποσοστού των συμμετεχόντων (16,0%) που παρουσίασαν υψηλότερη ή ίση με μείωση κατά 75% της συχνότητας των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων κατά την περίοδο της θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0%). Οι ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη παρουσίασαν μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων (48,1%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (26,9%). Από τους φροντιστές και τους ασθενείς αναφέρθηκαν βαθμολογίες γενικής εντύπωσης για τη μεταβολή κατά την τελευταία επίσκεψη. Το 68,6% των ασθενών στην ομάδα της κανναβιδιόλης έναντι του 39,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε βελτίωση. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η κανναβιδιόλη συσχετίστηκε με αύξηση του αριθμού των ημερών χωρίς συσχετιζόμενη με την TSC κρίση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, ισοδύναμη με 2,82 ημέρες ανά 28 ημέρες. Η επίδραση της κανναβιδιόλης στους βρεφικούς/επιληπτικούς σπασμούς που συσχετίζονται με την TSC δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως.

Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης

Από τους 201 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη GWPCARE6, το 99,0% (199 ασθενείς) εντάχθηκαν στη συμπληρωματική μελέτη ανοικτής επισήμανσης. Στη συμπληρωματική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, η διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων από την τιμή αναφοράς ήταν 61% κατά τις εβδομάδες 1-12 (N = 199), που διατηρήθηκε έως τις εβδομάδες 37-48, με διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων 68% από την τιμή αναφοράς.

Κατάχρηση

Σε μια μελέτη του δυναμικού κατάχρησης στον άνθρωπο, οξεία χορήγηση της κανναβιδιόλης σε μη εξαρτημένους, ενήλικους χρήστες ουσιών αναψυχής σε θεραπευτικές και υπερθεραπευτικές δόσεις επήγε μικρές αποκρίσεις σε θετικά υποκειμενικά μέτρα όπως η «αρέσκεια προς την ουσία» (Drug Liking) και η «επανάληψη λήψης ουσίας» (Take Drug Again). Σε σύγκριση με τη δροναβινόλη (συνθετική THC) και την αλπραζολάμη, η κανναβιδιόλη έχει χαμηλό δυναμικό κατάχρησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την κανναβιδιόλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία κρίσεων που συσχετίζονται με το DS, το LGS και την TSC. (Βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Η μελέτη GWPCARE6, που διεξήχθη σε ασθενείς με TSC, περιλάμβανε 8 παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 2 ετών από όλες τις ομάδες θεραπείας. Παρότι τα δεδομένα είναι περιορισμένα, το θεραπευτικό αποτέλεσμα και η ανοχή που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, ωστόσο, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική σε παιδιά ηλικίας < 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-EPIDYOLEX

expand_more

Απορρόφηση

Η κανναβιδιόλη εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 2,5-5 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ημερών χορήγησης δύο φορές την ημέρα με βάση τις συγκεντρώσεις προ της χορήγησης (Ctrough). Η ταχεία επίτευξη της σταθεροποιημένης κατάστασης σχετίζεται με το πολυφασικό προφίλ αποβολής του φαρμάκου, στο οποίο η τελική αποβολή αντιπροσωπεύει ένα μικρό μόνο κλάσμα της κάθαρσης του φαρμάκου. Σε μελέτες με υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης (750 ή 1.500 mg) με γεύμα υψηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου αύξησε τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης (5πλασίασε τη Cmax και 4πλασίασε την AUC) και μείωσε τη συνολική μεταβλητότητα της έκθεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας σε υγιείς εθελοντές. Παρόλο που η επίδραση είναι ελαφρώς μικρότερη για γεύμα χαμηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου, η αύξηση της έκθεσης εξακολουθεί να είναι σημαντική (4-πλάσια για τη Cmax, 3-πλάσια για την AUC). Επιπλέον, η λήψη κανναβιδιόλης με αγελαδινό γάλα αύξησε την έκθεση κατά περίπου 3 φορές για τη Cmax και 2,5 φορές για την AUC. Η λήψη κανναβιδιόλης με οινόπνευμα επίσης αύξησε την έκθεση στην κανναβιδιόλη, με την AUC αυξημένη κατά 63%. Στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, δεν υπήρχε περιορισμός για τη χρονική σύμπτωση της δόσης κανναβιδιόλης σε σχέση με τις ώρες των γευμάτων. Καταδείχθηκε επίσης σε ασθενείς ότι ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κανναβιδιόλης (3πλάσια). Αυτή η αύξηση ήταν μέτρια όταν η γευματική κατάσταση δεν ήταν πλήρως γνωστή, δηλαδή αύξηση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας κατά 2,2 φορές. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας της κανναβιδιόλης σε κάθε ασθενή, η χορήγηση της κανναβιδιόλης θα πρέπει να τυποποιείται αναφορικά με τη λήψη τροφής, συμπεριλαμβανομένης μιας κετογονικής διατροφής (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά), δηλαδή το Epidyolex θα πρέπει να λαμβάνεται με συνεπή τρόπο, είτε αυτός περιλαμβάνει τροφή είτε όχι. Εάν λαμβάνεται με τροφή, θα πρέπει η τροφή αυτή να είναι παρόμοιας σύστασης κάθε φορά, εάν αυτό είναι δυνατόν.

Κατανομή

In vitro, > 94% της κανναβιδιόλης και των μεταβολιτών της φάσης Ι ήταν δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος, με προτιμησιακή δέσμευση στην ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά τη χορήγηση από στόματος ήταν υψηλός σε υγιείς εθελοντές στα 20.963 l έως 42.849 l και υψηλότερος από το συνολικό νερό του σώματος, υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή της κανναβιδιόλης.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της κανναβιδιόλης στο πλάσμα ήταν 56-61 ώρες μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές.

Μεταβολισμός

Η κανναβιδιόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ μέσω των ενζύμων CYP450 και UGT. Οι κύριες ισομορφές CYP450 που είναι υπεύθυνες για τον μεταβολισμό φάσης Ι της κανναβιδιόλης είναι οι CYP2C19 και CYP3A4. Οι ισομορφές UGT που είναι υπεύθυνες για την σύζευξη φάσης ΙΙ της κανναβιδιόλης είναι οι UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Μελέτες σε υγιείς συμμετέχοντες κατέδειξαν ότι δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση πλάσματος στην κανναβιδιόλη στους ενδιάμεσους και υπερταχείς μεταβολιστές CYP2C19 σε σύγκριση με τους εκτενείς μεταβολιστές. Οι μεταβολίτες φάσης Ι που προσδιορίστηκαν σε δοκιμασίες in vitro ήταν οι 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD και 6-OH-CBD (ένας ελάσσων κυκλοφορών μεταβολίτης). Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων με την κανναβιδιόλη, ο μεταβολίτης 7-OH-CBD (που είναι ενεργός σε ένα προκλινικό μοντέλο κρίσης) κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες αυτών του μητρικού φαρμάκου, κανναβιδιόλης, (~ 40% της έκθεσης στην CBD) με βάση την AUC.

Απέκκριση

Η πλασματική κάθαρση της κανναβιδιόλης μετά από μια εφάπαξ δόση 1.500 mg κανναβιδιόλης είναι περίπου 1.111 l/ώρα. Η κανναβιδιόλη καθαιρείται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ και στη χολή και απεκκρίνεται στα κόπρανα, με τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου να αποτελεί έλασσον μονοπάτι. Η κανναβιδιόλη δεν αλληλεπιδρά με τους κύριους νεφρικούς και ηπατικούς μεταφορείς με τρόπο που είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων.

Γραμμικότητα

Η Cmax και η AUC της κανναβιδιόλης είναι σχεδόν ανάλογες της δόσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης (10-25 mg/kg/ημέρα). Μετά από εφάπαξ δόση, η έκθεση στο εύρος 750-6.000 mg αυξάνεται με τρόπο λιγότερο από αναλογικό προς τη δόση, υποδεικνύοντας ότι η απορρόφηση της κανναβιδιόλης ενδέχεται να είναι κορέσιμη. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με TSC υπέδειξε επίσης ότι η απορρόφηση είναι κορέσιμη σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Επίδραση της ηλικίας, του βάρους, του φύλου, της φυλής

Πληθυσμιακές αναλύσεις φαρμακοκινητικής κατέδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά συναφείς επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου ή της φυλής στην έκθεση στην κανναβιδιόλη.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας > 74 ετών.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 2 ετών. Ένας μικρός αριθμός ασθενών ηλικίας < 2 ετών, με ανθεκτική στη θεραπεία επιληψία (καθώς και με TSC, LGS και DS), εκτέθηκαν στην κανναβιδιόλη σε κλινικές δοκιμές και σε ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη Cmax ή στην AUC της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε συμμετέχοντες με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις εκθέσεις στην κανναβιδιόλη ή στους μεταβολίτες της. Οι συμμετέχοντες με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος της κανναβιδιόλης (περίπου 2,5-5,2 φορές υψηλότερη AUC σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία). Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται αναλυτικά στην Δοσολογία.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Στο LGS

Σε ασθενείς με LGS, η πληθυσμιακή μοντελοποίηση φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) υπέδειξε την παρουσία μιας σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας για την πιθανότητα επίτευξης μείωσης της συχνότητας αστατικών κρίσεων ≥ 50% στο εύρος δόσεων Η κανναβιδιόλη που δοκιμάστηκε (0 [εικονικό φάρμακο], 10 και 20 mg/kg/ημέρα). Υπήρξε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της εξαγόμενης AUC της κανναβιδιόλης και της πιθανότητας απόκρισης ≥ 50%. Η ανάλυση του ποσοστού ανταποκρινόμενων κατέδειξε συσχέτιση στη σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τον ενεργό μεταβολίτη της κανναβιδιόλης (7-OH-CBD). Η ανάλυση ΦΚ/ΦΔ κατέδειξε επίσης ότι οι συστηματικές εκθέσεις στην κανναβιδιόλη συσχετίστηκαν με ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα και συγκεκριμένα αυξημένη ALT, AST, διάρροια, κόπωση, GGT, ανορεξία, εξάνθημα και υπνηλία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η κλοβαζάμη (χωριστή ανάλυση) ήταν σημαντική συμμεταβλητή, η οποία προκάλεσε την αύξηση της πιθανότητας για GGT, μείωση της πιθανότητας για ανορεξία και αύξηση της πιθανότητας για υπνηλία.

Στην TSC

Σε ασθενείς με TSC, δεν υπάρχει σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης με βάση τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, καθώς οι δόσεις που αξιολογήθηκαν βρίσκονται στο υψηλό σημείο της σχέσης δόσης-ανταπόκρισης. Ωστόσο, διαπιστώθηκε μια σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τον μεταβολίτη 7-OH CBD σε σχέση με την αύξηση της AST. Δεν προσδιορίστηκαν άλλες σχέσεις ΦΚ/ΦΔ με τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας για την CBD ή τους μεταβολίτες της.

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Αξιολόγηση in vitro των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η κανναβιδιόλη αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Ο μεταβολίτης 7-καρβοξυ-κανναβιδιόλη (7-COOH-CBD) αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας που μεσολαβείται από τα UGT1A1, UGT1A4 και UGT1A6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η κανναβιδιόλη επάγει την έκφραση mRNA των CYP1A2 και CYP2B6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Μια μελέτη in vivo με καφεΐνη έδειξε ότι η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε επαγωγή του CYP1A2 in vivo. Η κανναβιδιόλη και ο μεταβολίτης 7-OH-CBD δεν αλληλεπιδρούν με τους κύριους μεταφορείς νεφρικής ή ηπατικής πρόσληψης και, συνεπώς, δεν είναι πιθανό να οδηγούν σε συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 και OATP1B3. Η κανναβιδιόλη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των μεταφορέων εγκεφαλικής πρόσληψης OATP1A2 και OATP2B1. In vitro, η κανναβιδιόλη και η 7-OH-CBD δεν αποτελούν υποστρώματα ή αναστολέα των μεταφορέων εκροής P-gp/MDR1, BCRP ή BSEP. Δεδομένα in vivo με το εβερόλιμους δείχνουν ότι η κανναβιδιόλη μπορεί να επηρεάσει τη μεσολαβούμενη από την P-gp εκροή ενός υποστρώματος της P-gp στο έντερο (βλ. Αλληλεπιδράσεις), αλλά, βάσει μιας in vivo μελέτης με τη μιδαζολάμη, η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4. Ο μεταβολίτης 7-COOH-CBD αποτελεί υπόστρωμα του P-gp/MDR1 και διαθέτει δυναμικό αναστολής των BCRP, OATP1B3 και OAT3.

Αξιολόγηση in vivo των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με ΑΕΦ

Οι δυνατές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης (750 mg δύο φορές την ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 20 mg/kg/ημέρα σε ασθενείς) και άλλων ΑΕΦ μελετήθηκαν σε μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς και σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της θεραπείας ασθενών με LGS. Ο συνδυασμός της κανναβιδιόλης με κλοβαζάμη προκάλεσε αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη, χωρίς επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Παρόλο που η έκθεση στην κανναβιδιόλη δεν επηρεάστηκε ιδιαίτερα από τη χρήση της κλοβαζάμης, τα επίπεδα ενός ενεργού μεταβολίτη, της 7-OH-CBD, αυξήθηκαν από αυτόν τον συνδυασμό. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της κανναβιδιόλης ή της κλοβαζάμης. Συγχορήγηση κανναβιδιόλης και εβερόλιμους οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης σε εβερόλιμους. Συνεπώς, σε περίπτωση συγχορήγησης εβερόλιμους και κανναβιδιόλης ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης και φαρμακευτική παρακολούθηση του εβερόλιμους. Οι in vivo αλληλεπιδράσεις για την κλοβαζάμη, το εβερόλιμους και άλλα συγχορηγούμενα ΑΕΦ συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 7: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης και συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Συγχορηγούμενο ΑΕΦ	Επίδραση του ΑΕΦ στην κανναβιδιόλη	Επίδραση της κανναβιδιόλης στο ΑΕΦ
Κλοβαζάμη	Καμία επίδραση στα επίπεδα κανναβιδιόλης. Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη 7-OH-CBD σε μελέτες σε ΥΕ α,*.	Καμία επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στην Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη κατά περίπου 3 φορές.β
Βαλπροϊκό οξύ	Καμία επίδραση στην CBD ή στους μεταβολίτες της.	Καμία επίδραση στην έκθεση σε βαλπροϊκό οξύ ή στην έκθεση στον φερόμενο ως ηπατοτοξικό μεταβολίτη 2-προπυλο-4-πεντανικό οξύ (4-εν-VPA).
Στιριπεντόλη	Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα μείωση (κατά 30% περίπου) των Cmax και AUC του ενεργού μεταβολίτη 7-OH-CBD σε μελέτες που διεξάχθηκαν σε ΥΕ* και σε ασθενείς με επιληψία.	Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα αύξηση κατά 28% περίπου της Cmax και αύξηση 55% της AUC σε μια μελέτη σε ΥΕ* και αυξήσεις 17% στη Cmax και 30% στην AUC σε ασθενείς.
Εβερόλιμους	Η επίδραση του εβερόλιμους στην κανναβιδιόλη δεν έχει αξιολογηθεί.	Συγχορήγηση κανναβιδιόλης (12,5 mg/kg δις ημερησίως) με εβερόλιμους (5 mg) με αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,5 φορές περίπου της έκθεσης σε εβερόλιμους τόσο για τη Cmax όσο και για τη AUC σε μια μελέτη σε ΥE*.

α μέσες αυξήσεις 47% της AUC και 73% της Cmax. β με βάση τις Cmax και AUC.

ΥΕ=υγιείς εθελοντές.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί και το μέγεθος των επιδράσεων της THC και της CBD δεν είναι πλήρως κατανοητοί, η CBD έχει επιδείξει αναλγητική, αντισπασμωδική, μυοχαλαρωτική, αγχολυτική, νευροπροστατευτική, αντιοξειδωτική και αντιψυχωσική δράση. Αυτή η ευρεία ποικιλία επιδράσεων οφείλεται πιθανώς στους πολύπλοκους φαρμακολογικούς της μηχανισμούς. Εκτός από τη σύνδεση με τους υποδοχείς CB1 και CB2 του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η CBD ενεργοποιεί τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5-HT1A και τους υποδοχείς TRPV1–2, ανταγωνίζεται τους α-1 αδρενεργικούς και µ-οπιοειδείς υποδοχείς, αναστέλλει την επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης, ντοπαμίνης, σεροτονίνης και γ-αμινοβουτυρικού οξέος από συναπτοσώματα και την κυτταρική πρόσληψη ανανδαμίδης, δρα στους αποθηκευτικούς χώρους Ca2+ των μιτοχονδρίων, μπλοκάρει τους διαύλους Ca2+ χαμηλής τάσης (τύπου Τ), διεγείρει τη δραστηριότητα του ανασταλτικού υποδοχέα γλυκίνης και αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιπαρής αμιδικής υδρολάσης (FAAH).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της CBD και της THC δεν είναι προς το παρόν πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι η CBD δρα στους κανναβινοειδείς (CB) υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, οι οποίοι βρίσκονται σε πολλές περιοχές του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και του εγκεφάλου. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ρυθμίζει πολλές φυσιολογικές αποκρίσεις του σώματος, όπως ο πόνος, η μνήμη, η όρεξη και η διάθεση. Συγκεκριμένα, οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται εντός των οδών πόνου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, όπου μπορούν να επηρεάσουν την αναλγησία και την αγχόλυση που προκαλείται από την CBD, και οι υποδοχείς CB2 επηρεάζουν τα ανοσοκύτταρα, όπου μπορούν να επηρεάσουν τις αντιφλεγμονώδεις διεργασίες που προκαλούνται από την CBD. Η CBD έχει αποδειχθεί ότι δρα ως αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1, του πιο άφθονου υποδοχέα που συνδέεται με G-πρωτεΐνη (GPCR) στο σώμα. Η αλλοστερική ρύθμιση ενός υποδοχέα επιτυγχάνεται μέσω της διαμόρφωσης της δραστηριότητας ενός υποδοχέα σε λειτουργικά διακριτό σημείο από την περιοχή σύνδεσης του αγωνιστή ή του ανταγωνιστή. Οι αρνητικές αλλοστερικές ρυθμιστικές επιδράσεις της CBD είναι θεραπευτικά σημαντικές, καθώς οι άμεσοι αγωνιστές περιορίζονται από τις ψυχομιμητικές τους επιδράσεις, ενώ οι άμεσοι ανταγωνιστές περιορίζονται από τις κατασταλτικές τους επιδράσεις.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από μία εφάπαξ στοματική χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο της CBD όσο και της THC συνήθως εμφανίζονται εντός δύο έως τεσσάρων ωρών. Όταν χορηγείται στοματικά, τα επίπεδα THC και άλλων κανναβινοειδών στο αίμα είναι χαμηλότερα σε σύγκριση με την εισπνοή καπνισμένης κάνναβης. Οι προκύπτουσες συγκεντρώσεις στο αίμα είναι χαμηλότερες από αυτές που λαμβάνονται με εισπνοή της ίδιας δόσης, επειδή η απορρόφηση είναι βραδύτερη, η επανακατανομή σε λιπώδεις ιστούς είναι ταχεία και επιπλέον μέρος της THC υφίσταται ηπατική μεταβολική πρώτη διέλευση σε 11-OH-THC, έναν ψυχοδραστικό μεταβολίτη.

Το συστατικό CBD του υπογλώσσιου Sativex βρέθηκε να έχει Tmax 1,63 ώρες και Cmax 2,50 ng/mL, ενώ το στοματικό Sativex βρέθηκε να έχει Tmax 2,80 ώρες και Cmax 3,02 ng/mL.

Η απέκκριση από το πλάσμα είναι δι-εκθετική με αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής μίας έως δύο ωρών. Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής απέκκρισης είναι της τάξης των 24 έως 36 ωρών ή μεγαλύτεροι. Το Sativex απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα.

Τα κανναβινοειδή κατανέμονται σε όλο το σώμα· είναι ιδιαίτερα λιπόφιλα και συσσωρεύονται σε λιπώδη ιστό. Η απελευθέρωση κανναβινοειδών από τον λιπώδη ιστό είναι υπεύθυνη για τον παρατεταμένο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής απέκκρισης.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η THC και η CBD μεταβολίζονται στο ήπαρ από διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Μπορεί να αποθηκευτούν για έως και τέσσερις εβδομάδες στους λιπώδεις ιστούς, από τους οποίους απελευθερώνονται αργά σε υποθεραπευτικά επίπεδα πίσω στη ροή του αίματος και μεταβολίζονται μέσω των νεφρικών και χολικών συστημάτων. Ο κύριος πρωτογενής μεταβολίτης της CBD είναι η 7-υδροξυ-κανναβιδιόλη.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Το συστατικό CBD του υπογλώσσιου Sativex βρέθηκε να έχει χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) 1,44 ώρες, ενώ το στοματικό Sativex βρέθηκε να έχει χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) 1,81 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατάταξη FDA (Φαρμακολογική)

19GBJ60SN5

ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗ

Χημική Δομή [CS] - Κανναβινοειδή

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT1A9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT2B7

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6

Ο μηχανισμός δράσης της κανναβιδιόλης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας UGT1A9, και Αναστολέας UGT2B7, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6.

ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗ

Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA]· Αναστολείς UGT2B7 [MoA]· Αναστολείς UGT1A9 [MoA]· Κανναβινοειδή [CS]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

1.44-1.81 ώρες

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Επιληψία Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Επιληψία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Ε N03AX24

Ενήλικες — Ειδικά επιληπτικά σύνδρομα
- Οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σύνδρομο Dravet
- Μετά αποτυχία ≥ 3 φαρμάκων μονοθεραπείας/πρόσθετης αγωγής
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

644019

Μοριακός τύπος

C21H30O2

Μοριακό βάρος

314.5

IUPAC

2-[(1R,6R)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol

InChIKey

QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.