ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B01AF02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

APIXABAN

Απιξαμπάνη

**Φαρμακοδυναμική** Η απιξαμπάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον παράγοντα Xa, τόσο στην ελεύθερη όσο και στη συνδεδεμένη μορφή του, ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Η απιξαμπάνη αναστέλλει επίσης την προθρομβινάση. Αυτές οι δράσεις αποτρέπουν τον σχηματισμό θρόμβου.

Εμπορικά Ονόματα

ELIQUIS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ELIQUIS

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Πρόληψη ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος)

Δόση2,5 mg

Χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η αρχική δόση 12 έως 24 ώρες μετά την επέμβαση. Διάρκεια: 32-38 ημέρες για εγχείρηση ισχίου, 10-14 ημέρες για εγχείρηση γόνατος.
Ενήλικες (Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ΜΒΚΜ)

Δόση5 mg

Λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές ημερησίως. Η χορήγηση πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.
Ενήλικες (Μείωση δόσης για ΜΒΚΜ με ηλικία ≥ 80 ετών, σωματικό βάρος ≤ 60 kg, ή κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL)

Δόση2,5 mg

Λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές ημερησίως εάν πληρούνται τουλάχιστον δύο από τα χαρακτηριστικά: ηλικία ≥ 80 ετών, σωματικό βάρος ≤ 60 kg, κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L). Η χορήγηση πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.
Ενήλικες (Θεραπεία οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ)

Δόση10 mg για 7 ημέρες, μετά 5 mg

Μέγ. δόση20 mg

10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Βραχυχρόνια θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες).
Ενήλικες (Πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ)

Δόση2,5 mg

Μέγ. δόση5 mg

Χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Έναρξη μετά την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας με apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως ή άλλο αντιπηκτικό.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για πρόληψη ΦΘΕ, θεραπεία ΕΒΦΘ/ΠΕ, και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ/ΠΕ. Για ΜΒΚΜ, εφαρμόζονται τα κριτήρια μείωσης δόσης (ηλικία, βάρος σώματος, κρεατινίνη ορού).
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min)

Δόση2,5 mg

Για πρόληψη ΦΘΕ, θεραπεία ΕΒΦΘ/ΠΕ, και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ/ΠΕ, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Για ΜΒΚΜ, η δόση είναι 2,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή αιμοκάθαρση

Το apixaban δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A ή B)

Χρήση με προσοχή. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται.
Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (ALT/AST >2 x ULN ή ολικής χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN)

Το Eliquis πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Πριν την έναρξη, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.
Σωματικό βάρος (Πρόληψη ΦΘΕ και θεραπεία ΦΘΕ)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Σωματικό βάρος (ΜΒΚΜ)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (σωματικό βάρος ≤ 60 kg).
Φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι (Πρόληψη ΦΘΕ και θεραπεία ΦΘΕ)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι (ΜΒΚΜ)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (ηλικία ≥ 80 ετών).
Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή (χωρίς προηγούμενη αντιπηκτική αγωγή)

Δόση5 mg

Τουλάχιστον 5 δόσεις 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς για μείωση δόσης) πριν την καρδιομετατροπή.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή (εάν απαιτείται πρωιμότερη καρδιομετατροπή)

Δόση10 mg φόρτισης, ακολουθούμενη από 5 mg δύο φορές ημερησίως

Δόση φόρτισης 10 mg, ακολουθούμενη από 5 mg δύο φορές ημερησίως. Μείωση σε 5 mg φόρτισης, ακολουθούμενη από 2,5 mg δύο φορές ημερησίως εάν πληρούνται κριτήρια μείωσης δόσης. Η δόση φόρτισης τουλάχιστον 2 ώρες πριν την καρδιομετατροπή.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ELIQUIS

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία.
Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Φαρμακοκινητικές)
Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μείζονα αιμορραγία. Μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη εγκεφαλική κάκωση ή κάκωση νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή οφθαλμολογική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανολογούμενοι οισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδοραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.
Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα, π.χ., μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη, κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, dabigatran κτλ.) εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλέπε Δοσολογία) ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού φλεβικού η αρτηριακού καθετήρα (βλέπε Αλληλεπιδράσεις)

warning

SPC-ELIQUIS

Προειδοποιήσεις

expand_more

Κίνδυνος αιμορραγίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Eliquis

πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται η προσεκτική του χρήση σε περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του Eliquis πρέπει να διακοπεί εάν προκύψει σοβαρή αιμορραγία
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση - Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα αντιπηκτικά
αντένδειξη

αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση - Ταυτόχρονη χρήση με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες
προσοχή

αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση - Ταυτόχρονη χρήση με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης, ή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

πρέπει να δίνεται προσοχή
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση - Μετά από χειρουργική επέμβαση με αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων
αποφεύγεται

δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Eliquis με άλλους αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση - Ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία

πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν το συνδυασμό αυτής της θεραπείας με Eliquis
Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου

Πληθυσμόςασθενείς που τους χορηγήθηκε apixaban

Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία
Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή

η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε αυτήν την κατάσταση
Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες - Μέτριος ή υψηλός κίνδυνος αιμορραγίας
προσοχή

Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν
Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες - Χαμηλός κίνδυνος αιμορραγίας
προσοχή

Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν
Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες - Επείγουσες διαδικασίες
προσοχή

απαιτείται κατάλληλη προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντα χαρακτήρα της παρέμβασης
Προσωρινή διακοπή αντιπηκτικών
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Οι αποκλίσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν για οποιαδήποτε αιτία απαιτείται να διακοπεί προσωρινά η αντιπηκτική θεραπεία με Eliquis, πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατό
Ενδοραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες και υποβάλλονται σε νευραξονική αναισθησία ή παρακέντηση

διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου αιματώματος ή αιματώματος νωτιαίου μυελού. Οι μόνιμοι επισκληρίδιοι ή ενδορραχιαίοι καθετήρες πρέπει να αφαιρεθούν τουλάχιστον 5 ώρες πριν από την πρώτη δόση Eliquis. Πρέπει να παρέλθει ένα χρονικό διάστημα 20-30 ωρών μεταξύ της τελευταίας δόσης του apixaban και της αφαίρεσης του καθετήρα, και πρέπει να παραληφθεί τουλάχιστον μία δόση πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Η επόμενη δόση του apixaban πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 5 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Συνιστάται πολύ μεγάλη προσοχή.
Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή

Το Eliquis δεν συνιστάται ως εναλλακτική της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης
Ασθενείς με ενεργό καρκίνο
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ενεργό καρκίνο

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του apixaban στη θεραπεία της ΕΒΦΘ, στη θεραπεία της ΠΕ και στην πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ) δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία - Σοβαρή (CrCl 15-29 mL/min) για πρόληψη/θεραπεία ΦΘΕ/ΠΕ
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) για πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος, θεραπεία ΕΒΦΘ, θεραπεία ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ

το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία - Σοβαρή (CrCl 15-29 mL/min) και ΜΒΚΜ
δοσολογική ρύθμιση

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) και ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg (για πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ)

πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία - CrCl < 15 mL/min ή αιμοκάθαρση
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση

το apixaban δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς
Ηλικιωμένοι ασθενείς - Γενικός κίνδυνος αιμορραγίας
προσοχή

Πληθυσμόςηλικιωμένοι ασθενείς

Η αυξανόμενη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας
Ηλικιωμένοι ασθενείς - Συγχορήγηση με ASA
προσοχή

Πληθυσμόςηλικιωμένοι ασθενείς

η συγχορήγηση του Eliquis με ASA πρέπει να γίνεται με προσοχή εξαιτίας του πιθανά μεγαλύτερου κινδύνου αιμορραγίας
Σωματικό βάρος
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg)

μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία - Διαταραχή πήξης
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας

Το Eliquis αντενδείκνυται
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία - Σοβαρή
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία - Ήπια ή μέτρια (Child Pugh A ή B)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B)

Πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή
Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων ALT/AST >2 x ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN

το Eliquis πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 και P-gp
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (π.χ., αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, αναστολείς πρωτεάσης του HIV)

Η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 και P-gp (για πρόληψη)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort)

το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ)
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 και P-gp (για θεραπεία)
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort)

το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη
Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου
αποφεύγεται

Πληθυσμόςασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου

δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς
Εργαστηριακές παράμετροι

Οι εξετάσεις πήξης του αίματος [π.χ., χρόνος προθρομβίνης (PT), INR και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)] επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από το μηχανισμό δράσης του apixaban. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα (λακτόζη)
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν

swap_horiz

SPC-ELIQUIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς CYP3A4, P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη)
Αντένδειξη

Αύξηση της έκθεσης του apixaban (έως 2 φορές την AUC και 1,6 φορές την Cmax με κετοκοναζόλη).

ΣύστασηΔεν συνιστάται η χρήση του Eliquis σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία.
Μη ισχυροί αναστολείς CYP3A4, P-gp (π.χ. διλτιαζέμη, ναπροξένη, κλαριθρομυκίνη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη)
Προσοχή

Μικρότερη αύξηση της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα (π.χ. διλτιαζέμη: 1,4 φορές την AUC και 1,3 φορές την Cmax).

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4, P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John’s Wort)
Προσοχή/Αντένδειξη

Μείωση των συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα (ριφαμπικίνη: περίπου 54% μείωση στην AUC και 42% στην Cmax).

ΣύστασηΓια πρόληψη ΦΘΕ, πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ΜΒΚΜ, και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ.
Άλλα αντιπηκτικά
Αντένδειξη

Αυξημένος αιμορραγικός κίνδυνος.

ΣύστασηΑντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία.
Ενοξαπαρίνη
Προσοχή

Συνεργιστικό αποτέλεσμα στη δράση του αντι-Xa Παράγοντα.

ΣύστασηΗ αλλαγή της θεραπείας από παρεντερικά αντιπηκτικά σε Eliquis (και αντιστρόφως) μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.
ASA (ακετυλοσαλικυλικό οξύ)
Προσοχή

Δεν αποδείχθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με ASA 325 mg μία φορά ημερησίως. Ωστόσο, γενικά, ως ΜΣΑΦ, αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

ΣύστασηΤο Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος).
Κλοπιδογρέλη, Κλοπιδογρέλη + ASA, Πρασουγρέλη
Προσοχή

Δεν έδειξε σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου αιμορραγίας ή περαιτέρω αναστολή της συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, aPTT) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις του apixaban μεμονωμένα.

ΣύστασηΜπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση. Το Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
SSRIs/SNRIs ή ΜΣΑΦ
Προσοχή

Αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας.

ΣύστασηΤο Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Τριπλός συνδυασμός apixaban, ASA και κλοπιδογρέλης
Αντένδειξη

Σημαντική αύξηση στον κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.

ΣύστασηΔεν συνιστάται συγχορήγηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με σοβαρή αιμορραγία (π.χ. θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb, IIIa, θιενοπυριδίνες, διπυριδαμόλη, δεξτράνη, σουλφινοπιραζόνη)
Αντένδειξη

Σοβαρή αιμορραγία.

ΣύστασηΔεν συνιστάται συγχορήγηση.
Ατενολόλη
Αμελητέα

Δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του apixaban (μικρή μείωση AUC και Cmax).
Φαμοτιδίνη
Αμελητέα

Δεν είχε επίδραση στην AUC ή τη Cmax του apixaban.
Διγοξίνη
Αμελητέα

Δεν επηρέασε την AUC ή τη Cmax της διγοξίνης.
Ενεργός άνθρακας
Παρακολούθηση

Μειώνει την έκθεση στο apixaban.

sick

SPC-ELIQUIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αίμα

Αναιμία
Θρομβοπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Αλλεργικό οίδημα
Αναφυλαξία

Δέρμα

Κνησμός
Δερματικό εξάνθημα

Αγγειακές

Εγκεφαλική αιμορραγία
Αιμορραγία
Αιμάτωμα
Υπόταση
Ενδοκοιλιακή αιμορραγία
Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία

Οφθαλμικές

Αιμορραγία οφθαλμού

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Αιμόπτυση
Αιμορραγία αναπνευστικού

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Αιμορραγία γαστρεντερικού
Αιμορραγία αιμορροΐδων
Αιμορραγία στόματος
Αιματοχεσία
Αιμορραγία ορθού
Ουλορραγία

Εργαστηριακές

Μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Μικροσκοπική λανθάνουσα αιμορραγία

Ήπαρ

Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Μυοσκελετικό

Αιμορραγία μυός

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αιματουρία

Αναπαραγωγικό

Μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία
Αιμορραγία ουρογεννητικής οδού

Γενικές

Αιμορραγία στη θέση εφαρμογής

Τραυματισμοί

Μώλωπας
Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό
Αιμάτωμα μετά από θεραπευτικό χειρισμό
Αιμορραγία τραύματος
Αιμάτωμα αγγείων στη θέση παρακέντησης
Αιμορραγία στη θέση καθετήρα
Έκκριση από τραύμα
Αιμορραγία στη θέση τομής
Αιμάτωμα στη θέση τομής
Εγχειρητική αιμορραγία
Μετατραυματική αιμορραγία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έκκριση από τραύμα

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμάτωμα

Αγγειακές

Συχνές
Αιμάτωμα αγγείων στη θέση παρακέντησης

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμάτωμα μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμάτωμα στη θέση τομής

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Αιμορραγία γαστρεντερικού

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμορραγία ουρογεννητικής οδού

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Αιμορραγία οφθαλμού

Οφθαλμικές

Συχνές
Αιμορραγία στη θέση καθετήρα

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμορραγία στη θέση τομής

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμορραγία τραύματος

Τραυματισμοί

Συχνές
Αλλεργικό οίδημα

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αναφυλαξία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Εγχειρητική αιμορραγία

Τραυματισμοί

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Μώλωπας

Τραυματισμοί

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αιματουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Αιματοχεσία

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία αιμορροΐδων

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία ορθού

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία στη θέση εφαρμογής

Γενικές

Όχι συχνές
Αιμορραγία στόματος

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αιμόπτυση

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Όχι συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση

Ήπαρ

Όχι συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Δερματικό εξάνθημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Ενδοκοιλιακή αιμορραγία

Αγγειακές

Όχι συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Μετατραυματική αιμορραγία

Τραυματισμοί

Όχι συχνές
Μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Ουλορραγία

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία αναπνευστικού

Αναπνευστικό

Σπάνιες
Αιμορραγία μυός

Μυοσκελετικό

Σπάνιες
Εγκεφαλική αιμορραγία

Αγγειακές

Σπάνιες
Μικροσκοπική λανθάνουσα αιμορραγία

Εργαστηριακές

Μη γνωστές
Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία

Αγγειακές

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-ELIQUIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Το apixaban δεν πρέπει να χημσιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του apixaban σε έγκυρη γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Θηλασμός
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με apixaban.

Δεν είναι γνωστό εάν το apixaban ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του apixaban στο γάλα. Στο γάλα αρουραίων βρέθηκε υψηλή αναλογία γάλακτος - μητρικού πλάσματος (κατά προσέγγιση Cmax 8, κατά προσέγγιση AUC 30), πιθανά λόγω της ενεργής μετακίνησης μέσα στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα και βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση.

Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε apixaban δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η απιξαμπάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον παράγοντα Xa, τόσο στην ελεύθερη όσο και στη συνδεδεμένη μορφή του, ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Η απιξαμπάνη αναστέλλει επίσης την προθρομβινάση. Αυτές οι δράσεις αποτρέπουν τον σχηματισμό…

monitor_heart

SPC-ELIQUIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF02 ### Μηχανισμός δράσης Το apixaban είναι ένας ισχυρός, από του στόματος χορηγούμενος, αναστρέψιμος, άμεσος και ιδιαίτερα επιλεκτικός αναστολέας…

biotech

SPC-ELIQUIS

Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του apixaban είναι περίπου 50% για δόσεις μέχρι 10 mg. Το apixaban απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 3 έως 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η πρόσληψη με…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός * 50% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη μητρική ουσία, ωστόσο 25% της δόσης απεκκρίνεται ως O-δεμεθυλ απιξαμπάνη θειική. Όλοι οι μεταβολίτες της απιξαμπάνης αποτελούν περίπου το 32% της απεκκρινόμενης δόσης,…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση * Βιοδιαθεσιμότητα: Περίπου 50% (άλλες μελέτες αναφέρουν 43-46%). * Απέκκριση: * 56% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα. * 24.5-28.8% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (83-88% του…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αντι-Xa Παράγοντας	water_dropΠηκτικότητα αίματος	—	Εξαιρετικές καταστάσεις (υπερδοσοδοσία, επείγουσα χειρουργική επέμβαση)

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νευρολογική εξέταση	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	συχνά	Χρήση νευραξονικής αναισθησίας ή ενδορραχιαίας/επισκληρίδιας παρακέντησης

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ELIQUIS

expand_more

Δοσολογία

Πρόληψη της ΦΘΕ: εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 2,5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η αρχική δόση πρέπει να ληφθεί 12 έως 24 ώρες μετά την επέμβαση. Οι γιατροί μπορεί να λάβουν υπόψη τα πιθανά οφέλη από προηγούμενη αντιπηκτική αγωγή για την προφύλαξη έναντι ΦΘΕ όπως επίσης και τους κινδύνους της μετεγχειρητικής αιμορραγίας κατά την λήψη της απόφασης για το χρόνο χορήγησης μέσα σε αυτό το χρονικό παράθυρο.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 32 έως 38 ημέρες.
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εγχείρηση αποκατάστασης γόνατος Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 10 έως 14 ημέρες.

Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 5 mg και λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές ημερησίως.

Μείωση της δόσης Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 2,5 mg και λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: ηλικία ≥ 80 ετών, σωματικό βάρος ≤ 60 kg, ή κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L).

Η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ) Η συνιστώμενη δόση του apixaban για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ είναι 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες, η βραχυχρόνια θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να βασίζεται στους παράγοντες παροδικού κινδύνου (π.χ., πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση). Η συνιστώμενη δόση του apixaban για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ είναι 2,5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Όταν ενδείκνυται πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, η δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να ξεκινά μετά την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας με apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως ή με άλλο αντιπηκτικό, όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1 παρακάτω (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Πίνακας 1: Πρόγραμμα δοσολογίας

	Δοσολογία	Μέγιστη ημερήσια δόση
Θεραπεία ΕΒΦΘ ή ΠΕ	10 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες ακολουθούμενα από 5 mg δύο φορές ημερησίως	20 mg
Πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ μετά από ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας για ΕΒΦΘ ή ΠΕ	2,5 mg δύο φορές ημερησίως	5 mg

Η διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παράλειψη δόσεων

Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να λάβει το Eliquis αμέσως και έπειτα να συνεχίσει με λήψη του φαρμάκου δύο φορές ημερησίως όπως πριν.

Αλλαγή θεραπείας

Η αλλαγή της θεραπείας από παρεντερικά αντιπηκτικά σε Eliquis (και αντιστρόφως) μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αλλαγή της θεραπείας από ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Eliquis

Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Eliquis, πρέπει να διακόπτεται η βαρφαρίνη ή άλλη θεραπεία με VKA και να ξεκινά το Eliquis όταν το διεθνές ομαλοποιημένο κλάσμα (INR) είναι < 2.

Αλλαγή της θεραπείας από Eliquis σε VKA

Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με Eliquis σε θεραπεία με VKA, πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του Eliquis για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με VKA. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης του Eliquis με θεραπεία VKA, πρέπει να πραγματοποιηθεί μέτρηση του INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του Eliquis. Η συγχορήγηση του Eliquis με θεραπεία VKA πρέπει να συνεχιστεί έως ότου το INR να γίνει ≥ 2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις:

για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg, απαιτείται μείωση της δόσης και περιγράφεται παραπάνω. Ελλείψει άλλων κριτηρίων για μείωση της δόσης (ηλικία, βάρος σώματος), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές):

για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ:
- οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως.

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Eliquis αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Αντενδείξεις). Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A ή B). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT)/ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) >2 x ULN ή ολικής χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, το Eliquis πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτό το πληθυσμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Πριν από την έναρξη του Eliquis, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Σωματικό βάρος

Πρόληψη ΦΘΕ και θεραπεία ΦΘΕ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
ΜΒΚΜ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου Δοσολογία).

Φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι

Πρόληψη ΦΘΕ και θεραπεία ΦΘΕ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
ΜΒΚΜ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου Δοσολογία).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή

Η χορήγηση του apixaban μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι οποίοι μπορεί να έχουν ανάγκη για καρδιομετατροπή. Για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 5 δόσεις apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως [2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι κρίνονται κατάλληλοι για μείωση δόσης (βλ. παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία)] πριν από την καρδιομετατροπή, για να διασφαλιστεί η επαρκής αντιπηκτική δραστικότητα. (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Εάν απαιτείται καρδιομετατροπή πριν να είναι δυνατή η χορήγηση 5 δόσεων apixaban, θα πρέπει να χορηγηθεί μια δόση φόρτισης 10 mg, ακολουθούμενη από χορήγηση 5 mg δύο φορές ημερησίως. Το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να μειώνεται σε δόση φόρτισης 5 mg, ακολουθούμενη από 2,5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια για τη μείωση της δόσης (βλ. παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία). Η χορήγηση της δόσης φόρτισης θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν από την καρδιομετατροπή (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Πριν από την καρδιομετατροπή, θα πρέπει να αναζητηθεί επιβεβαίωση ότι ο ασθενής έχει λάβει apixaban, σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης. Οι αποφάσεις σχετικά με την έναρξη και τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις συστάσεις των καθιερωμένων κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιπηκτική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eliquis σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση. Το Eliquis πρέπει να καταπίνεται με νερό, με ή χωρίς τροφή. Για τους ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα δισκία Eliquis μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως από το στόμα ως εναιώρημα σε νερό, ή σε διάλυμα δεξτρόζης 5% (D5W), ή σε χυμό μήλου ή αναμεμιγμένα με πολτό μήλου (βλ. Φαρμακοκινητικές). Εναλλακτικά, τα δισκία Eliquis μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως μέσω ρινογραστρικού σωλήνα ως εναιώρημα σε 60 ml νερού ή D5W (βλ. Φαρμακοκινητικές). Τα θρυμματισμένα δισκία Eliquis παραμένουν σταθερά στο νερό, σε D5W, σε χυμό μήλου και σε πολτό μήλου για έως και 4 ώρες.

block

Αντενδείξεις

SPC-ELIQUIS

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία.
Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Φαρμακοκινητικές)
Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μείζονα αιμορραγία. Μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη εγκεφαλική κάκωση ή κάκωση νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή οφθαλμολογική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανολογούμενοι οισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδοραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.
Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα, π.χ., μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη, κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, dabigatran κτλ.) εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλέπε Δοσολογία) ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού φλεβικού η αρτηριακού καθετήρα (βλέπε Αλληλεπιδράσεις)

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ELIQUIS

expand_more

Κίνδυνος αιμορραγίας

Όπως συμβαίνει με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Eliquis πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται η προσεκτική του χρήση σε περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του Eliquis πρέπει να διακοπεί εάν προκύψει σοβαρή αιμορραγία (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες και Υπερδοσολογία). Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντι-Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε apixaban μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση κλινικών αποφάσεων π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλέπε Φαρμακοδυναμικές).

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση

Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλέπε Αντενδείξεις). Η ταυτόχρονη χρήση του Eliquis με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς ακολουθούν ταυτόχρονη θεραπεία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης, ή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Μετά από χειρουργική επέμβαση, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Eliquis με άλλους αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν το συνδυασμό αυτής της θεραπείας με Eliquis. Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η ταυτόχρονη χρήση ASA αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με apixaban από 1,8% ανά έτος σε 3,4% ανά έτος και αύξησε το κίνδυνο αιμορραγίας με βαρφαρίνη από 2,7% ανά έτος σε 4,6% ανά έτος. Σε αυτή την κλινική μελέτη, υπήρξε περιορισμένη (2,1%) χρήση ταυτόχρονης διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας. Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, χαρακτηριζόμενοι από πολλαπλές καρδιακές και μη καρδιακές συννοσηρότητες, οι οποίοι έλαβαν ASA ή το συνδυασμό ASA και κλοπιδογρέλης, αναφέρθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH (Διεθνής Εταιρεία για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση) για το apixaban (5,13% ανά έτος) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,04% ανά έτος).

Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου

Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά στη χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε apixaban.

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eliquis δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Ως εκ τούτου η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε αυτήν την κατάσταση.

Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες

Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση εκλογής ή τις επεμβατικές διαδικασίες με μέτριο ή υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες η πιθανότητα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ή για τις οποίες ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μη αποδεκτός. Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από χειρουργική επέμβαση εκλογής ή τις επεμβατικές διαδικασίες με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες οποιαδήποτε αιμορραγία που εμφανίζεται αναμένεται να είναι ελάχιστη, μη κρίσιμη στο σημείο που εμφανίζεται ή εύκολα ελεγχόμενη. Σε περίπτωση που η χειρουργική επέμβαση ή οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορούν να καθυστερήσουν, απαιτείται κατάλληλη προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντα χαρακτήρα της παρέμβασης. Η χορήγηση του Eliquis θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατό υπό την προϋπόθεση ότι το επιτρέπει η κλινική κατάσταση και ότι έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση (για καρδιομετατροπή βλέπε Δοσολογία).

Προσωρινή διακοπή

Η διακοπή των αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένου του Eliquis, για ενεργό αιμορραγία, εκλεκτική χειρουργική επέμβαση, ή επεμβατικές διαδικασίες θέτει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης. Οι αποκλίσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν για οποιαδήποτε αιτία απαιτείται να διακοπεί προσωρινά η αντιπηκτική θεραπεία με Eliquis, πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατό.

Ενδοραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση

Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ενδορραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ενδορραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου αιματώματος ή αιματώματος νωτιαίου μυελού που μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των επεισοδίων μπορεί να αυξηθεί από τη μετεγχειρητική χρήση μόνιμων επισκληρίδιων καθετήρων ή την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Οι μόνιμοι επισκληρίδιοι ή ενδορραχιαίοι καθετήρες πρέπει να αφαιρεθούν τουλάχιστον 5 ώρες πριν από την πρώτη δόση Eliquis. Ο κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί επίσης από την τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ενδορραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ., αιμωδία ή αδυναμία των κάτω άκρων, δυσλειτουργία εντέρου ή ουροδόχου κύστης). Εάν παρατηρηθεί νευρολογική έκπτωση απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του apixaban με μόνιμους ενδορραχιαίους ή επισκληρίδιους καθετήρες. Σε περίπτωση που υπάρχει τέτοια ανάγκη και βάσει των γενικών φαρμακοκινητικών δεδομένων του apixaban, πρέπει να παρέλθει ένα χρονικό διάστημα 20-30 ωρών (δηλ., 2 x ημίσεια ζωή) μεταξύ της τελευταίας δόσης του apixaban και της αφαίρεσης του καθετήρα, και πρέπει να παραληφθεί τουλάχιστον μία δόση πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Η επόμενη δόση του apixaban πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 5 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Όπως με όλα τα νέα αντιπηκτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η εμπειρία με νευραξονικό αποκλεισμό είναι περιορισμένη και, ως εκ τούτου, συνιστάται πολύ μεγάλη προσοχή κατά τη χρήση του apixaban επί παρουσίας νευραξονικού αποκλεισμού.

Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή

Το Eliquis δεν συνιστάται ως εναλλακτική της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές συνθήκες.

Ασθενείς με ενεργό καρκίνο

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του apixaban στη θεραπεία της ΕΒΦΘ, στη θεραπεία της ΠΕ και στην πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ) σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις του apixaban στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία ΕΒΦΘ, τη θεραπεία ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) (βλέπε Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) και οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (βλέπε Δοσολογία). Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η αυξανόμενη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Επίσης, η συγχορήγηση του Eliquis με ASA σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή εξαιτίας του πιθανά μεγαλύτερου κινδύνου αιμορραγίας.

Σωματικό βάρος

Το χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το Eliquis αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε Αντενδείξεις). Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B) (βλέπε Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων ALT/AST >2 x ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, το Eliquis πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Πριν από την έναρξη του Eliquis, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Αλληλεπίδραση με αναστολείς τόσο του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) όσο και της P-γλυκοπροτεΐνης (P-gp)

Η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στο apixaban στο διπλάσιο (βλέπε Αλληλεπιδράσεις) ή περισσότερο με την παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στο apixaban (π.χ., σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).

Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp

Η ταυτόχρονη χρήση του Eliquis με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της έκθεσης στο apixaban κατά ~50%. Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας στη συγχορήγηση apixaban μαζί με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp σε σχέση με το apixaban μόνο του. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλέπε Αλληλεπιδράσεις):

για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη.

Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου

Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε αυτούς τους ασθενείς. Συνεπώς, δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Εργαστηριακές παράμετροι

Οι εξετάσεις πήξης του αίματος [π.χ., χρόνος προθρομβίνης (PT), INR και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)] επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από το μηχανισμό δράσης του apixaban. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας (βλέπε Φαρμακοδυναμικές).

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Το Eliquis περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ELIQUIS

expand_more

Αλληλεπιδράσεις

Αναστολείς των CYP3A4 και P-gp

Η συγχορήγηση του apixaban με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα), έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 2 φορές της μέσης AUC του apixaban και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της μέσης Cmax του apixaban. Η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι δραστικές ουσίες οι οποίες δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, (π.χ., διλτιαζέμη, ναπροξένη, κλαριθρομυκίνη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη) αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση του apixaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban όταν συγχορηγείται με παράγοντες που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη (360 mg μία φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC του apixaban και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης Cmax. Η ναπροξένη (500 mg, εφάπαξ δόση), ένας αναστολέας της P-gp αλλά όχι του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg, δύο φορές την ημέρα), ένας αναστολέας της P-gp και ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές και κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα.

Επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp

Η συγχορήγηση του apixaban με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε μείωση κατά προσέγγιση της τάξης του 54% και 42% της μέσης AUC και Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με άλλους ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται επίσης να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban κατά την συγχορηγούμενη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα, ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ. Το apixaban δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αντιπηκτικά, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων, SSRIs/SNRIs και ΜΣΑΦ

Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. Αντενδείξεις). Μετά από συνδυασμό χορήγησης ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) και apixaban (5 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε συνεργιστικό αποτέλεσμα στη δράση του αντι- Xa Παράγοντα. Δεν αποδείχθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ASA 325 mg μία φορά ημερησίως. Η συγχορήγηση του apixaban με κλοπιδογρέλη (75 mg μία φορά ημερησίως) ή με συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ASA 162 mg μία φορά ημερησίως, ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg μία φορά ημερησίως) σε μελέτες Φάσης Ι, δεν έδειξε κάποια σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου αιμορραγίας, ή περαιτέρω αναστολή της συγκόλλησης αιμοπεταλίων, συγκριτικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων χωρίς apixaban. Οι αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, και aPTT) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις του apixaban μεμονωμένα. Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αντίστοιχες αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος για το apixaban. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην επίδραση της ναπροξένης στην προκαλούμενη από αραχιδονικό οξύ συγκόλληση των αιμοπεταλίων, ούτε κλινικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου αιμορραγίας μετά τη συγχορήγηση apixaban και ναπροξένης. Παρά την ύπαρξη αυτών των ευρημάτων, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες συγχορηγούνται με apixaban. Το Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με SSRIs/SNRIs ή ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας. Αναφέρθηκε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο αιμορραγίας με τον τριπλό συνδυασμό apixaban, ASA και κλοπιδογρέλης σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν συνιστάται συγχορήγηση του Eliquis με φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με σοβαρή αιμορραγία όπως: θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, θιενοπυριδίνες (π.χ., κλοπιδογρέλη), διπυριδαμόλη, δεξτράνη και σουλφινοπιραζόνη.

Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη. Η συγχορήγηση του apixaban 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του apixaban. Μετά την χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μαζί, η μέση AUC και Cmax για το apixaban ήταν χαμηλότερη κατά 15% και κατά 18% σε σχέση με την περίπτωση που χορηγήθηκε μόνο του. Η χορήγηση του apixaban 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε επίδραση στην AUC ή τη Cmax του apixaban.

Επίδραση του apixaban σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

In vitro μελέτες του apixaban δεν έδειξαν ανασταλτική επίδραση στη δράση των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 (IC50 > 45 μM) ενώ παρατηρήθηκε στους ασθενείς μικρή ανασταλτική επίδραση της δράσης του CYP2C19 (IC50 > 20 μM) σε συγκεντρώσεις που είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Το apixaban δεν επέφερε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 σε συγκέντρωση μέχρι τα 20 μM. Συνεπώς, το apixaban δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Το apixaban δεν είναι σημαντικός αναστολέας της P-gp. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, όπως περιγράφεται παρακάτω, το apixaban δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης.

Διγοξίνη Η συγχορήγηση του apixaban (20 mg μία φορά ημερησίως) με διγοξίνη (0,25 mg μία φορά ημερησίως), ένα υπόστρωμα της P-gp, δεν επηρέασε την AUC ή τη Cmax της διγοξίνης. Επομένως, το apixaban δεν αναστέλλει την μεσολαβούμενη από την P-gp μετακίνηση του υποστρώματος.
Ναπροξένη Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσεων apixaban (10 mg) και ναπροξένης (500 mg), ένα συχνά χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, δεν επέφερε καμία επίπτωση στην AUC ή τη Cmax της ναπροξένης.
Ατενολόλη Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης apixaban (10 mg) και ατενολόλης (100 mg), ένας συνηθισμένος β-αποκλειστής, δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της ατενολόλης.

Ενεργός άνθρακας

Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στο apixaban (βλ. Υπερδοσολογία).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ELIQUIS

expand_more

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια του apixaban έχει εξετασθεί σε 7 κλινικές μελέτες Φάσης III που συμπεριελάμβαναν περισσότερους από 21.000 ασθενείς: πάνω από 5.000 ασθενείς στις μελέτες πρόληψης ΦΘΕ, πάνω από 11.000 ασθενείς στις μελέτες ΜΒΚΜ και πάνω από 4.000 ασθενείς στις μελέτες θεραπείας ΦΘΕ (θεραπεία ΦΘΕ), για μέση συνολική έκθεση 20 ημερών, 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγία, μώλωπες, επίσταξη και αιμάτωμα (βλ. Πίνακα 2 για το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και τις συχνότητες ανά ένδειξη). Στις μελέτες πρόληψης της ΦΘΕ, συνολικά το 11% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 10% στις μελέτες με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης. Στις μελέτες ΜΒΚΜ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 24,3% στη μελέτη με apixaban έναντι βαρφαρίνης και 9,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη μελέτη με apixaban έναντι βαρφαρίνης, η επίπτωση μειζόνων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του ανώτερου και κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και του ορθού) με apixaban ήταν 0,76%/έτος. Η επίπτωση της μείζονος ISTH ενδοφθάλμιας αιμορραγίας με apixaban ήταν 0,18%/έτος. Στις μελέτες θεραπείας της ΦΘΕ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 15,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης και 13,3% στη μελέτη με apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που κατατάσσονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) για πρόληψη ΦΘΕ, ΜΒΚΜ και θεραπεία ΦΘΕ, αντίστοιχα.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Πρόληψη ΦΘΕ σε ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ)	Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με ΜΒΚΜ, με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου (ΜΒΚΜ)	Θεραπεία ΕΒΦΘ και ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Αναιμία	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Θρομβοπενία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Υπερευαισθησία, αλλεργικό οίδημα και αναφυλαξία	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Κνησμός	Όχι συχνές*	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Εγκεφαλική αιμορραγία†	Σπάνιες	Σπάνιες	Σπάνιες
Οφθαλμικές διαταραχές
Αιμορραγία του οφθαλμού (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα)	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Συχνές
Αγγειακές διαταραχές
Αιμορραγία, αιμάτωμα	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Υπόταση (συμπεριλαμβανομένης της υπότασης που προκαλείται από θεραπευτικούς χειρισμούς)	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Ενδοκοιλιακή αιμορραγία	Μη γνωστές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Επίσταξη	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Αιμόπτυση	Όχι συχνές	Σπάνιες	Όχι συχνές
Αιμορραγία του αναπνευστικού	Μη γνωστές	Μη γνωστές	Σπάνιες
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ναυτία	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Αιμορραγία του γαστρεντερικού	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Αιμορραγία αιμορροΐδων	Μη γνωστές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Αιμορραγία του στόματος	Μη γνωστές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Αιματοχεσία	Όχι συχνές	Μη γνωστές	Όχι συχνές
Αιμορραγία του ορθού, ουλορραγία	Σπάνιες	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία	Μη γνωστές	Μη γνωστές	Μη γνωστές
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Δερματικό εξάνθημα	Όχι συχνές	Μη γνωστές	Όχι συχνές
Κνησμός	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Αιμορραγία μυός	Σπάνιες	Σπάνιες	Σπάνιες
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Αιματουρία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία, αιμορραγία ουρογεννητικής οδού	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Αιμορραγία της θέσης εφαρμογής	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Παρακλινικές εξετάσεις
Μικροσκοπική λανθάνουσα αιμορραγία παρούσα	Μη γνωστές	Μη γνωστές	Μη γνωστές
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Μώλωπας	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό (συμπεριλαμβανομένου αιματώματος μετά από θεραπευτικό χειρισμό, αιμορραγίας τραύματος, αιματώματος των αγγείων στη θέση παρακέντησης και αιμορραγίας στη θέση του καθετήρα), έκκριση από τραύμα, αιμορραγία στη θέση τομής (συμπεριλαμβανομένου του αιματώματος στη θέση τομής), εγχειρητική αιμορραγία	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Μετατραυματική αιμορραγία	Μη γνωστές	Μη γνωστές	Όχι συχνές

*Δεν υπήρξαν περιστατικά γενικευμένου κνησμού σε CV185057 (μακροχρόνια πρόληψη ΦΘΕ) †Ο όρος «Εγκεφαλική αιμορραγία» εμπεριέχει όλες τις ενδοκρανιακές ή τις ενδορραχιαίες αιμορραγίες (δηλαδή αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αιμορραγία του κελύφους του φακοειδούς πυρήνα, της παρεγκεφαλίδας, ενδοκοιλιακή ή υποσκληρίδια αιμορραγία).

Η χρήση του Eliquis ενδέχεται να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο φανερής ή κρυφής αιμορραγίας από οποιοδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα θα ποικίλουν ανάλογα με την τοποθεσία και το βαθμό ή την επέκταση της αιμορραγίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ELIQUIS

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του apixaban σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Το apixaban δεν πρέπει να χημσιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το apixaban ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του apixaban στο γάλα. Στο γάλα αρουραίων βρέθηκε υψηλή αναλογία γάλακτος - μητρικού πλάσματος (κατά προσέγγιση Cmax 8, κατά προσέγγιση AUC 30), πιθανά λόγω της ενεργής μετακίνησης μέσα στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα και βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με apixaban.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε apixaban δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ELIQUIS

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF02

Μηχανισμός δράσης

Το apixaban είναι ένας ισχυρός, από του στόματος χορηγούμενος, αναστρέψιμος, άμεσος και ιδιαίτερα επιλεκτικός αναστολέας του ενεργού κέντρου του παράγοντα Xa. Δεν απαιτείται αντιθρομβίνη ΙΙΙ για την αντιθρομβωτική δράση. Το apixaban αναστέλλει τον ελεύθερο και τον δεσμευμένο στο θρόμβο παράγοντα Xa και τη δράση της προθρομβινάσης. Το apixaban δεν έχει άμεσες επιδράσεις στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, αλλά αναστέλλει εμμέσα την προκαλούμενη από την θρομβίνη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Αναστέλλοντας τον παράγοντα Xa, το apixaban προλαμβάνει τη δημιουργία θρομβίνης και την ανάπτυξη θρόμβου. Προκλινικές μελέτες του apixaban σε πειραματικά μοντέλα έχουν αποδείξει αντιθρομβωτική δραση στην πρόληψη της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης σε προστατευτικές για την αιμόσταση δόσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του apixaban αντικατοπτρίζουν τον μηχανισμό δράσης του (αναστολή του FXa). Ως αποτέλεσμα της αναστολής του FXa, το apixaban επιμηκύνει τους χρόνους σε εξετάσεις πήξης του αίματος όπως ο χρόνος προθρομβίνης (PT), το INR και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. Δεν συνιστώνται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του apixaban. Στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, το apixaban μείωσε το ενδογενές δυναμικό της θρομβίνης, έναν δείκτη μέτρησης της παραγωγής θρομβίνης στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει αποδειχθεί επίσης η δράση του apixaban κατά του FXa μέσω της μείωσης της ενζυμικής δράσης του Παράγοντα Xa σε πολλαπλά εμπορικά δείγματα αντι-FXa, ωστόσο τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ των δειγμάτων. Δεδομένα από κλινικές δοκιμές είναι διαθέσιμα μόνο για την Rotachrom® Heparin χρωμογόνο δοκιμασία. Η δράση κατά του FXa παρουσιάζει μία στενή άμεση γραμμική σχέση με τη συγκέντρωση του apixaban στο πλάσμα, η οποία φτάνει στις μέγιστες τιμές τη στιγμή των μέγιστων συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και της δράσης κατά του FXa είναι σχεδόν γραμμική σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων apixaban.

Πίνακας 3: Προβλεπόμενη Έκθεση σε Apixaban σε σταθερή κατάσταση και Δράση Κατά του Xa

	Apix. Cmax (ng/mL)	Apix. Cmin (ng/mL)	Μέγιστη Δράση Apix. Κατά του Xa (IU/mL)	Ελάχιστη Δράση Apix. Κατά του Xa (IU/mL)
Πρόληψη της ΦΘΕ: εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος
2.5 mg δις ημερησίως	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67, 2,4]	0,84 [0,37, 1,8]
Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής: ΜΒΚΜ
2.5 mg δις ημερησίως*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0, 3,3]	1,2 [0,51, 2,4]
5 mg δις ημερησίως	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4, 4,8]	1,5 [0,61, 3,4]
Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ)
2,5 mg δις ημερησίως	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46, 2,5]	0,49 [0,17, 1,4]
5 mg δις ημερησίως	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91, 5,2]	1,0 [0,33, 2,9]
10 mg δις ημερησίως	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8, 10,8]	1,9 [0,64, 5,8]

*Πληθυσμός προσαρμοσμένης δόσης, βάσει 2 εκ των 3 κριτηρίων μείωσης δόσης στη μελέτη ARISTOTLE.

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντί Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε apixaban μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση κλινικών αποφάσεων, π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρόληψη της ΦΘΕ: εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος

Το κλινικό πρόγραμμα του apixaban σχεδιάστηκε για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του apixaban στην πρόληψη της ΦΘΕ σε ένα μεγάλο εύρος ενήλικων ασθενών, οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 8.464 ασθενείς σε δύο κύριες, διπλά τυφλές πολυεθνικές μελέτες, οι οποίες συγκρίνανε την από του στόματος χορήγηση apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (4.236 ασθενείς) ή ενοξαπαρίνης 40 mg μία φορά ημερησίως (4.228 ασθενείς). Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονταν 1.262 ασθενείς (618 στην ομάδα του apixaban) ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι, 1.004 ασθενείς (499 στην ομάδα του apixaban) με χαμηλό σωματικό βάρος (≤ 60 kg), 1495 ασθενείς (743 στην ομάδα του apixaban) με BMI ≥ 33 kg/m2, και 415 ασθενείς (203 στην ομάδα του apixaban) με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η μελέτη ADVANCE-3 περιελάμβανε 5.407 ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου και η μελέτη ADVANCE-2 περιελάμβανε 3.057 ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης γόνατος. Οι ασθενείς έλαβαν είτε από του στόματος χορηγούμενο apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως είτε υποδορίως χορηγούμενη ενοξαπαρίνη 40 mg μία φορά ημερησίως. Η πρώτη δόση apixaban δινόταν 12 έως 24 ώρες μετά την εγχείρηση, ενώ η χορήγηση ενοξαπαρίνης ξεκινούσε 9 έως 15 ώρες πριν την εγχείρηση. Τόσο το apixaban όσο και η ενοξαπαρίνη δίνονταν για 32-38 ημέρες στη μελέτη ADVANCE-3 και για 10-14 ημέρες στη μελέτη ADVANCE-2. Βάσει του ιατρικού ιστορικού των ασθενών στον υπό μελέτη πληθυσμό των μελετών ADVANCE-3 και ADVANCE-2 (8.464 ασθενείς), το 46% είχε υπέρταση, το 10% είχε υπερλιπιδαιμία, το 9% είχε διαβήτη και το 8% είχε στεφανιαία νόσο. Το apixaban ήταν στατιστικά ανώτερο στη μείωση του κύριου καταληκτικού σημείου, ένα σύνθετο όλων των επεισοδίων ΦΘΕ/θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας και του καταληκτικού σημείου της μείζονος ΦΘΕ, ένα σύνθετο εγγύς εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ), μη θανατηφόρου Πνευμονικής Εμβολής (ΠΕ) και θανάτου που σχετίζεται με ΦΘΕ σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη στην εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης τόσο του ισχίου όσο και του γόνατος (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα από Κύριες Μελέτες Φάσης ΙΙΙ

Μελέτη	ADVANCE-3 (ισχίο)	ADVANCE-2 (γόνατο)
Θεραπεία της μελέτης	Apixaban 2,5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως έναντι Ενοξαπαρίνης 40 mg υποδορίως μία φορά ημερησίως	Apixaban 2,5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως έναντι Ενοξαπαρίνης 40 mg υποδορίως μία φορά ημερησίως
Διάρκεια θεραπείας	35 ± 3 ημέρες	12 ± 2 ημέρες
Συνολική ΦΘΕ/θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας	Apixaban: 27/1.949 (1,39%) vs Ενοξαπαρίνη: 74/1.917 (3,86%) p < 0,0001, Σχετικός Κίνδυνος: 0,36 (0,22, 0,54)	Apixaban: 147/976 (15,06%) vs Ενοξαπαρίνη: 243/997 (24,37%) p < 0,0001, Σχετικός Κίνδυνος: 0,62 (0,51, 0,74)
Μείζων ΦΘΕ	Apixaban: 10/2.199 (0,45%) vs Ενοξαπαρίνη: 25/2.195 (1,14%) p = 0,0107, Σχετικός Κίνδυνος: 0,40 (0,15, 0,80)	Apixaban: 13/1.195 (1,09%) vs Ενοξαπαρίνη: 26/1.199 (2,17%) p = 0,0373, Σχετικός Κίνδυνος: 0,50 (0,26, 0,97)

Τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας, το σύνθετο της μείζονος και της κλινικά σημαντικής μη μείζονος (ΚΣΜΜ) αιμορραγίας, καθώς και της συνολικής αιμορραγίας έδειξαν παρόμοια ποσοστά για τους ασθενείς υπό θεραπεία με apixaban 2,5 mg σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη 40 mg (βλ. Πίνακα 5). Σε όλα τα κριτήρια ως προς την αιμορραγία συμπεριλήφθηκε η αιμορραγία στο σημείο της εγχείρησης.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία από Κύριες Μελέτες Φάσης ΙΙΙ*

	ADVANCE-3	ADVANCE-2
	Apixaban 2,5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως	Ενοξαπαρίνη 40 mg υποδορίως μία φορά ημερησίως
Διάρκεια	35 ± 3 ημέρες	35 ± 3 ημέρες
Σύνολο υπό θεραπεία	n = 2.673	n = 2.659
Περίοδος Θεραπείας 1
Μείζων	22 (0,8%)	18 (0,7%)
Θανατηφόρος	0	0
Κύρια + ΚΣΜΜ	129 (4,8%)	134 (5,0%)
Όλες	313 (11,7%)	334 (12,6%)
Μετεγχειρητική περίοδος θεραπείας 2
Μείζων	9 (0,3%)	11 (0,4%)
Θανατηφόρος	0	0
Κύρια + ΚΣΜΜ	96 (3,6%)	115 (4,3%)
Όλες	261 (9,8%)	293 (11,0%)

Σε όλα τα κριτήρια ως προς την αιμορραγία συμπεριλήφθηκε η αιμορραγία στο σημείο της εγχείρησης 1 Περιλαμβάνει περιστατικά που συνέβησαν μετά την πρώτη δόση ενοξαπαρίνης (πριν την εγχείρηση) 2 Περιλαμβάνει περιστατικά που συνέβησαν μετά την πρώτη δόση apixaban (μετά την εγχείρηση)

Οι συνολικές συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων αιμορραγίας, αναιμίας και μη φυσιολογικών τιμών τρανσαμινασών (π.χ., επίπεδα ALT) ήταν αριθμητικά χαμηλότερες σε ασθενείς που λάμβαναν apixaban συγκριτικά με την ενοξαπαρίνη σε μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου και γόνατος. Στη μελέτη εγχείρησης αποκατάστασης γόνατος, κατά την προκαθορισμένη διάρκεια θεραπείας, διαγνώσθηκαν 4 περιστατικά πνευμονικής εμβολής στο σκέλος του apixaban έναντι κανενός περιστατικού στο σκέλος της ενοξαπαρίνης. Δεν μπορεί να δοθεί κάποια εξήγηση για αυτό τον υψηλότερο αριθμό εμφάνισης πνευμονικής εμβολής.

Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

Συνολικά 23.799 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα (ARISTOTLE: apixaban έναντι βαρφαρίνης, AVERROES: apixaban έναντι ASA) συμπεριλαμβανομένων 11.927 που τυχαιοποιήθηκαν σε apixaban. Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του apixaban στην πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) και έναν ή περισσότερους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου όπως:

προηγούμενο εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA)
ηλικία ≥ 75 ετών
υπέρταση
σακχαρώδης διαβήτης
συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (Κατηγορία ≥ ΙΙ κατά NYHA)

ΜΕΛΕΤΗ ARISTOTLE

Στη μελέτη ARISTOTLE, συνολικά 18.201 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή θεραπεία με apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [4,7%], βλ. Δοσολογία) ή βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3,0), οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 20 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,1 ετών, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,1 και το 18,9% των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Στη μελέτη, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού) και συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 6) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή στη Μελέτη ARISTOTLE

	Apixaban N=9.120 n (%/έτος)	Βαρφαρίνη N=9.081 n (%/έτος)	Αναλογία Κινδύνου (95% CI)	τιμή p
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0114
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Ισχαιμικό ή μη προσδιορισμένο	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74, 1,13)
Αιμορραγικό	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35, 0,75)
Συστηματική εμβολή	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44, 1,75)

Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το διάμεσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR 2-3) ήταν 66%. Το apixaban επέδειξε μείωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, η αναλογία κινδύνου για το apixaban έναντι βαρφαρίνης ήταν 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40). Εξετάστηκαν τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μείζονος αιμορραγίας και θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας σε μία προκαθορισμένη στρατηγική ιεραρχικών δοκιμών για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου 1 στη μελέτη. Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα επιτεύχθηκε επίσης στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία τόσο για τη μείζονα αιμορραγία όσο και για το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 7). Με τη βελτίωση της παρακολούθησης του INR, τα παρατηρούμενα οφέλη του apixaban σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη αναφορικά με το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μειώνονται.

Πίνακας 7: Δευτερεύοντα Καταληκτικά σημεία σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή στη Μελέτη ARISTOTLE

	Apixaban N=9.088 n (%/έτος)	Βαρφαρίνη N=9.052 n (%/έτος)	Αναλογία Κινδύνου (95% CI)	τιμή p
Αιμορραγικές Εκβάσεις
Μείζων*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60, 0,80)	< 0,0001
Θανατηφόρος	10 (0,06)	37 (0,24)
Ενδοκράνια	52 (0,33)	122 (0,80)
Μείζων + ΚΣΜΜ	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61, 0,75)	< 0,0001
Όλες	2.356 (18,1)	3.060 (25,8)	0,71 (0,68, 0,75)	< 0,0001
Λοιπά Καταληκτικά Σημεία
Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80, 1,00)	0,0465
Έμφραγμα μυοκαρδίου	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66, 1,17)

Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH).

Στη μελέτη ARISTOTLE, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 1,8% για το apixaban και 2,6% για τη βαρφαρίνη. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας CHADS2, της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου και του διαβήτη ήταν σύμφωνες με τις κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη μελέτη. Η επίπτωση μειζόνων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του ανώτερου και κατώτερου γαστρεντερικού και της αιμορραγίας του ορθού) ήταν 0,76%/έτος με apixaban και 0,86%/έτος με βαρφαρίνη. Τα αποτελέσματα για τη μείζονα αιμορραγία για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας CHADS2, της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου και του διαβήτη ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη μελέτη.

ΜΕΛΕΤΗ AVERROES

Στη μελέτη AVERROES συνολικά 5.598 ασθενείς που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ακατάλληλοι να λάβουν θεραπεία με VKA τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [6,4%], βλ. Δοσολογία) ή ASA. Το ASA χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δόση 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ή 324 mg (6,6%) σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 14 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,9 ετών, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,0 και το 13,6% των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Στους συχνούς λόγους ακαταλληλότητας για θεραπεία με VKA στη μελέτη AVERROES περιλαμβάνονταν τα παρακάτω: η λήψη μετρήσεων του INR στα ζητούμενα διαστήματα ήταν αδύνατη/απίθανη (42,6%), ο ασθενής αρνήθηκε θεραπεία με VKA (37,4%), βαθμολογία CHADS2 = 1 και ο γιατρός δεν συνέστησε VKA (21,3%), αναξιοπιστία ασθενούς ως προς την τήρηση των οδηγιών των φαρμακευτικών προϊόντων VKA (15,0%), και δυσκολία/αναμενόμενη δυσκολία στην επικοινωνία με τον ασθενή σε περίπτωση επείγουσας αλλαγής της δόσης (11,7%). Η μελέτη AVERROES διακόπηκε πρώιμα βάσει σύστασης από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων λόγω σαφών ενδείξεων μείωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής με ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. Στη μελέτη AVERROES, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,5% για το apixaban και 1,3% για το ASA. Στη μελέτη, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού ή μη προσδιορισμένου) ή συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 8) σε σύγκριση με το ASA.

Πίνακας 8: Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή στη Μελέτη AVERROES

	Apixaban N=2.807 n (%/έτος)	ASA N=2.791 n (%/έτος)	Αναλογία Κινδύνου (95% CI)	τιμή p
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32, 0,62)	< 0,0001
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Ισχαιμικό ή μη προσδιορισμένο	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31, 0,63)
Αιμορραγικό	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24, 1,88)
Συστηματική εμβολή	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03, 0,68)
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συστηματική εμβολή, έμφραγμα μυοκαρδίου, ή θάνατος αγγειακής αιτιολογίας*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53, 0,83)	0,003
Έμφραγμα μυοκαρδίου	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50, 1,48)
Θάνατος αγγειακής αιτιολογίας	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65, 1,17)
Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62, 1,02)	0,068

Αξιολογήθηκε με βάση τη στρατηγική διαδοχικών ελέγχων που σχεδιάστηκε για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου I στη μελέτη. † Δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ του apixaban και του ASA (βλ. Πίνακα 9).

Πίνακας 9: Αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή στη Μελέτη AVERROES

	Apixaban N=2.798 n (%/έτος)	ASA N=2.780 n (%/έτος)	Αναλογία κινδύνου (95% CI)	τιμή p
Μείζον*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96, 2,45)	0,0716
Θανατηφόρο, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Ενδοκρανιακό, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Μείζον+ ΚΣΜΜ†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07, 1,78)	0,0144
Όλα	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10, 1,53)	0,0017

*Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH). † Κλινικά σημαντικό, μη μείζον

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή

Η μελέτη EMANATE, μια πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, συμπεριέλαβε 1.500 ασθενείς οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για λιγότερες από 48 ώρες και είχε προγραμματιστεί να υποβληθούν σε καρδιομετατροπή για ΜΒΚΜ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε apixaban ή ηπαρίνη και/ή VKA για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Πραγματοποιήθηκε ηλεκτρική και/ή φαρμακολογική καρδιομετατροπή μετά από τουλάχιστον 5 δόσεις apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως [ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία)] ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά από δόση φόρτισης 10 mg [ή δόση φόρτισης 5 mg σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία)], εάν απαιτείται πρωιμότερη καρδιομετατροπή. Στην ομάδα του apixaban, 342 ασθενείς έλαβαν δόση φόρτισης (331 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 10 mg και 11 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 5 mg). Δεν παρουσιάστηκαν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (0%) στην ομάδα του apixaban (n = 753), ενώ παρουσιάστηκαν 6 (0,80%) αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA [n = 747, σχετικός κίνδυνος (RR) 0,00, 95% CI 0,00, 0,64]. Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας προκλήθηκε σε 2 ασθενείς (0,27%) στην ομάδα του apixaban και σε 1 ασθενή (0,13%) στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα συστηματικής εμβολής. Συμβάντα μείζονος αιμορραγίας και κλινικά σημαντικής μη μείζονος (ΚΣΜΜ) αιμορραγίας προκλήθηκαν σε 3 (0,41%) και 11 (1,50%) ασθενείς, αντίστοιχα, στην ομάδα του apixaban, σε σύγκριση με 6 (0,83%) και 13 (1,80%) ασθενείς στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA. Αυτή η διερευνητική μελέτη κατέδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας με apixaban και ηπαρίνης και/ή VKA, στο πλαίσιο της καρδιομετατροπής.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ)

Το κλινικό πρόγραμμα (AMPLIFY: apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης, AMPLIFY-EXT: apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου) σχεδιάστηκε ώστε να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του apixaban για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και/ή της ΠΕ (AMPLIFY), και για την παρατεταμένη θεραπεία για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ μετά από 6 έως 12 μήνες αντιπηκτικής αγωγής για ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ (AMPLIFY-EXT). Και οι δύο μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές, πολυεθνικές δοκιμές σε ασθενείς με συμπτωματική εγγύς ΕΒΦΘ ή συμπτωματική ΠΕ. Όλα τα κύρια καταληκτικά σημεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας τεκμηριώθηκαν από μια ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη επιτροπή.

ΜΕΛΕΤΗ AMPLIFY

Στη μελέτη AMPLIFY συνολικά 5.395 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με apixaban 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από apixaban 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 6 μήνες, ή σε θεραπεία με ενοξαπαρίνη 1 mg/kg χορηγούμενη υποδόρια δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 5 ημέρες (μέχρι INR ≥ 2) και βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3,0) χορηγούμενη από στόματος για 6 μήνες. Η μέση ηλικία ήταν τα 56,9 έτη και το 89,8% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια ΦΘΕ. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το μέσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (INR 2,0-3,0) ήταν 60,9. Το apixaban έδειξε να μειώνει τα ποσοστά υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ ή θανάτου σχετιζόμενου με ΦΘΕ σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, η αναλογία κινδύνου για το apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ήταν 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61). Στη μελέτη, το apixaban καταδείχθηκε ως μη κατώτερο της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης στο συνδυασμένο κύριο καταληκτικό σημείο τεκμηριωμένης υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ (μη θανατηφόρος ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρος ΠΕ) ή σχετιζόμενου με ΦΘΕ θανάτου (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη Μελέτη AMPLIFY

	Apixaban N=2.609 n (%)	Ενοξαπαρίνη/Βαρφαρίνη N=2.635 n (%)	Σχετικός κίνδυνος (95% CI)
ΦΘΕ ή θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60, 1,18)*
ΕΒΦΘ	20 (0,7)	33 (1,2)
ΠΕ	27 (1,0)	23 (0,9)
Θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ	12 (0,4)	15 (0,6)
ΦΘΕ ή θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61, 1,08)
ΦΘΕ ή θάνατος σχετιζόμενος με καρδιαγγειακή νόσο	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57, 1,11)
ΦΘΕ, θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ ή μείζων αιμορραγία	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47, 0,83)

Μη κατώτερο σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη (τιμή p <0,0001)

Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην αρχική θεραπεία της ΦΘΕ ήταν σταθερή μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία για ΠΕ [σχετικός κίνδυνος 0,9, 95% CI (0,5, 1,6)] ή ΕΒΦΘ [σχετικός κίνδυνος 0,8, 95% CI (0,5, 1,3)]. Η αποτελεσματικότητα σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), νεφρικής λειτουργίας, έκτασης του δείκτη ΠΕ, θέσης του θρόμβου ΕΒΦΘ και προηγούμενης παρεντερικής χρήσης ηπαρίνης, ήταν γενικά σταθερή. Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία. Στη μελέτη, το apixaban ήταν στατιστικά ανώτερο της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας [σχετικός κίνδυνος 0,31, διάστημα εμπιστοσύνης 95% (0,17, 0,55), τιμή P <0,0001] (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη Μελέτη AMPLIFY

	Apixaban N=2.676 n (%)	Ενοξαπαρίνη/Βαρφαρίνη N=2.689 n (%)	Σχετικός κίνδυνος (95% CI)
Μείζων	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17, 0,55)
Μείζων + ΚΣΜΜ	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36, 0,55)
Ελάσσων	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54, 0,70)
Όλες	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53, 0,66)

Τα ποσοστά τεκμηριωμένης μείζονος αιμορραγίας και ΚΣΜΜ αιμορραγίας σε οποιοδήποτε ανατομικό σημείο ήταν γενικά χαμηλότερα στην ομάδα του apixaban σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης. Τεκμηριωμένη μείζων αιμορραγία από το γαστρεντερικό κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 6 (0,2%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με apixaban και σε 17 (0,6%) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη.

ΜΕΛΕΤΗ AMPLIFY-EXT

Στη μελέτη AMPLIFY-EXT συνολικά 2.482 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με apixaban 2,5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως, apixaban 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως ή με εικονικό φάρμακο για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση 6 έως 12 μηνών αρχικής αντιπηκτικής αγωγής. Από αυτούς, 836 ασθενείς (33,7%) συμμετείχαν στη μελέτη AMPLIFY πριν την εγγραφή τους στη μελέτη AMPLIFY-EXT. Η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη και το 91,7% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια ΦΘΕ. Στη μελέτη, και οι δύο δόσεις apixaban ήταν στατιστικά ανώτερες του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο συμπτωματικής υποτροπιάζουσας ΦΘΕ (μη θανατηφόρος ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρος ΠΕ) ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη Μελέτη AMPLIFY-EXT

	Apixaban 2,5 mg (N=840) n (%)	Apixaban 5,0 mg (N=813) n (%)	Εικονικό φάρμακο (N=829) n (%)	Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Apix 2,5 mg έναντι εικονικού φαρμάκου	Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Apix 5,0 mg έναντι εικονικού φαρμάκου
Υποτροπιάζουσα ΦΘΕ ή θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15, 0,40)¥	0,19 (0,11, 0,33)¥
ΕΒΦΘ*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ΠΕ*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Υποτροπιάζουσα ΦΘΕ ή θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11, 0,34)
Υποτροπιάζουσα ΦΘΕ ή θάνατος σχετιζόμενος με καρδιαγγειακή νόσο	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10, 0,32)	0,19 (0,11, 0,33)
Μη θανατηφόρος ΕΒΦΘ†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05, 0,26)	0,15 (0,07, 0,32)
Μη θανατηφόρος ΠΕ†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22, 1,21)	0,27 (0,09, 0,80)
Θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06, 1,37)	0,45 (0,12, 1,71)

¥ Τιμή p < 0,0001 *Για ασθενείς με περισσότερα από ένα συμβάντα να συμβάλλουν στο σύνθετο καταληκτικό σημείο, αναφέρθηκε μόνο το πρώτο συμβάν (π.χ. εάν ένας συμμετέχων παρουσίασε ΕΒΦΘ και στη συνέχεια ΠΕ, αναφέρθηκε μόνο η ΕΒΦΘ) †Κάθε συμμετέχων μεμονωμένα μπορούσε να παρουσιάσει περισσότερα από ένα συμβάντα και να αντιπροσωπευθεί και στις δύο ταξινομήσεις

Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην πρόληψη υποτροπής μιας ΦΘΕ διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, ΔΜΣ και νεφρικής λειτουργίας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας και για τις δύο δόσεις apixaban δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας + ΚΣΜΜ, ελάσσονος αιμορραγίας και όλων των αιμορραγιών μεταξύ των ομάδων apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και του εικονικού φαρμάκου (βλ. Πίνακα 13).

Πίνακας 13: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη Μελέτη AMPLIFY-EXT

	Apixaban 2,5 mg (N=840) n (%)	Apixaban 5,0 mg (N=811) n (%)	Εικονικό φάρμακο (N=826) n (%)	Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Apix 2,5 mg έναντι εικονικού φαρμάκου	Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Apix 5,0 mg έναντι εικονικού φαρμάκου
Μείζων	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09, 2,64)	0,25 (0,03, 2,24)
Μείζων + ΚΣΜΜ	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69, 2,10)	1,62 (0,96, 2,73)
Ελάσσων	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91, 1,75)	1,70 (1,25, 2,31)
Όλες	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93, 1,65)	1,65 (1,26, 2,16)

Τεκμηριωμένη αιμορραγία από το γαστρεντερικό κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με apixaban στη δόση των 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε κανέναν ασθενή στη δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Eliquis σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη φλεβική και την αρτηριακή εμβολή και θρόμβωση (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ELIQUIS

expand_more

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του apixaban είναι περίπου 50% για δόσεις μέχρι 10 mg. Το apixaban απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 3 έως 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή τη Cmax του apixaban στη δόση των 10 mg. Το apixaban μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. To apixaban επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική με τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης για τις από του στόματος χορηγούμενες δόσεις μέχρι 10 mg. Σε δόσεις ≥ 25 mg το apixaban επιδεικνύει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διάλυση με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παράμετροι έκθεσης στο apixaban παρουσιάζουν χαμηλή έως μέτρια μεταβλητότητα, η οποία αποτυπώνεται στην μεταξύ των ασθενών και εντός των ασθενών μεταβλητότητα της τάξης του ~20% CV και ~30% CV, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα 10 mg apixaban ως εναιώρημα 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 ml νερού, η έκθεση στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση μετά τη χορήγηση από το στόμα 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg. Μετά τη χορήγηση από το στόμα 10 mg apixaban υπό μορφή 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 g πολτού μήλου, οι τιμές Cmax και AUC ήταν 21% και 16% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg. Η μείωση της έκθεσης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Μετά τη χορήγηση ενός θρυμματισμένου δισκίου apixaban των 5 mg ως εναιώρημα σε 60 ml D5W μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, η έκθεση ήταν παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες με τη συμμετοχή υγιών ατόμων που έλαβαν από το στόμα εφάπαξ δόση 5 mg apixaban υπό μορφή δισκίου. Δεδομένου του προβλέψιμου, αναλογικού με τη δόση, φαρμακοκινητικού προφίλ του apixaban, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί ισχύουν στις χαμηλότερες δόσεις apixaban.

Κατανομή

Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι περίπου 87%. Ο όγκος κατανομής (Vss) είναι περίπου 21 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η αποβολή του apixaban γίνεται μέσω πολλών οδών. Από τη δόση του apixaban που χορηγείται στον άνθρωπο, το 25% περίπου ανιχνεύτηκε υπό τη μορφή μεταβολιτών, με την πλειονότητα να ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση του apixaban ευθύνεται για το 27% περίπου της συνολικής κάθαρσης. Παρατηρήθηκε η επιπλέον συμβολή της έκκρισης μέσω των χοληφόρων και της άμεσης εντερικής απέκκρισης σε κλινικές και μη κλινικές μελέτες, αντίστοιχα. Το apixaban έχει συνολική κάθαρση περίπου 3,3 L/ώρα και ημίσεια ζωή 12 ωρών περίπου. Η O-απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στην 3-οξο-πιπεριδινύλο ρίζα αποτελούν τις κύριες τοποθεσίες βιομετατροπής. Το apixaban μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 με μικρή συμμετοχή από τα CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2J2. Το αμετάβλητο apixaban αποτελεί το βασικό σχετικό με το φάρμακο συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Το apixaban είναι ένα υπόστρωμα μεταφορικών πρωτεϊνών, P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν φάνηκε καμία επίπτωση της εξασθενημένης νεφρικής λειτουργίας στη μέγιστη συγκέντρωση του apixaban. Φάνηκε μία αύξηση στην έκθεση στο apixaban σχετιζόμενη με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετρήθηκε μέσω της κάθαρσης της κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 - 80 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 mL/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις του apixaban στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 16, 29 και 44%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική κάθαρση της κρεατινίνης. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και της δράσης κατά του FXa. Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η AUC του apixaban αυξήθηκε κατά 36% όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση apixaban 5 mg αμέσως μετά την αιμοκάθαρση, σε σύγκριση με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC του apixaban κατά 14% σε αυτά τα άτομα με ESRD, όταν ξεκίνησε δύο ώρες μετά από την χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης apixaban 5 mg, που αντιστοιχεί σε κάθαρση του apixaban 18 mL/λεπτό. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί ένα αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης υπερδοσολογίας με apixaban.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μία μελέτη όπου συγκρίθηκαν 8 άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, βαθμός Child-Pugh A 5 (n = 6) και βαθμός 6 (n = 2), και 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, βαθμός Child Pugh B 7 (n = 6) και βαθμός 8 (n = 2), με 16 υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική εφάπαξ δόσης του apixaban 5 mg δεν άλλαξαν σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Οι αλλαγές στη δράση κατά του Παράγοντα Xa και το INR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ατόμων με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (μεγαλύτεροι των 65 ετών) παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τους νεότερους ασθενείς, με μέσες τιμές AUC υψηλότερες κατά 32% περίπου και καμία διαφορά στη Cmax.

Φύλο

Η έκθεση στο apixaban ήταν περίπου 18% υψηλότερη σε γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες.

Εθνική καταγωγή και φυλή

Τα αποτελέσματα όλων των μελετών φάσης I δεν έδειξαν καμία ευδιάκριτη διαφορά στη φαρμακοκινητική του apixaban μεταξύ Λευκών/Καυκάσιων, Ασιατών και Έγχρωμων/ΑφροΑμερικάνων υποκειμένων. Τα αποτελέσματα μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε επίπεδο πληθυσμού ασθενών που έλαβαν apixaban ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης I.

Σωματικό βάρος

Συγκριτικά με την έκθεση ατόμων με σωματικό βάρος 65 έως 85 kg σε apixaban, το σωματικό βάρος > 120 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου χαμηλότερη έκθεση και το σωματικό βάρος < 50 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου υψηλότερη έκθεση.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και πολλά φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία (δράση κατά του FXa, INR, PT, aPTT) έχουν αξιολογηθεί μετά από τη χορήγηση ευρέος φάσματος δόσεων (0.5 - 50 mg). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και της δράσης κατά του Παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα μέσω ενός γραμμικού μοντέλου. Η PK/PD σχέση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ήταν σύμφωνη με αυτή που παρουσίασαν τα υγιή υποκείμενα.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η απιξαμπάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον παράγοντα Xa, τόσο στην ελεύθερη όσο και στη συνδεδεμένη μορφή του, ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Η απιξαμπάνη αναστέλλει επίσης την προθρομβινάση. Αυτές οι δράσεις αποτρέπουν τον σχηματισμό θρόμβου.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Βιοδιαθεσιμότητα: Περίπου 50% (άλλες μελέτες αναφέρουν 43-46%).
Απέκκριση:
- 56% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα.
- 24.5-28.8% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (83-88% του απιξαμπάνη στα ούρα ήταν η αμετάβλητη μητρική ουσία).
Όγκος Κατανομής: Περίπου 21L.
Κάθαρση: 3.3L/h (άλλες μελέτες αναφέρουν 4876mL/h).
Κατανομή σε Κύηση (ποντίκια): Υψηλές συγκεντρώσεις (Cmax) στον αμνιακό σάκο. Σημαντικές συγκεντρώσεις στον πλακούντα, στο εμβρυϊκό αίμα, στα νεφρά και στο ήπαρ. Σε τοξικοκινητικά δεδομένα από μελέτες σε αρουραίους, μύες και κουνέλια, οι εμβρυϊκές συγκεντρώσεις απιξαμπάνης ήταν γενικά χαμηλότερες από αυτές στις μητέρες.
Κατανομή (ποντίκια, μελέτες ραδιοσημασμένης ουσίας): Ευρεία κατανομή, με υψηλότερες τιμές στα εκκριτικά όργανα (ήπαρ, νεφρά, ουροδόχος κύστη (και περιεχόμενα), χολή) και στο γαστρεντερικό σύστημα (και περιεχόμενα). Μετά από δόση 20 mg/kg σε αρσενικά Long-Evans, παρατηρήθηκαν υψηλές Cmax και AUC στα επινεφρίδια, τους πνεύμονες, τον θυρεοειδή αδένα, ενώ μετά από δόση 5 mg/kg σε Sprague Dawley (και τα δύο φύλα), αυτοί οι αδένες έδειξαν Cmax παρόμοια με τους περισσότερους άλλους αδένες και ιστούς. Δεν υπήρξε ποιοτική διαφορά στην κατανομή μεταξύ αρσενικών και θηλυκών αρουραίων, αλλά τα θηλυκά έδειξαν υψηλότερες τιμές Cmax στο γαστρεντερικό σύστημα.
Σύνδεση με Πρωτεΐνες: Διαφέρει ανά είδος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα σε συγκεντρώσεις 1-10 μM είναι περίπου 13% στους ανθρώπους έναντι περίπου 4% στους αρουραίους και 8% στους σκύλους. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της συγκέντρωσης ή του φύλου. Στους μύες, η σύνδεση με πρωτεΐνες είναι χαμηλότερη (44-6% μη συνδεδεμένο).
Λόγοι Πλάσματος προς Αίμα: Περίπου ένα σε σκύλους και ανθρώπους, υποδεικνύοντας ομοιόμορφη κατανομή μεταξύ πλάσματος και ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Ολοκληρωμένα) για την απιξαμπάνη (12 σύνολο), επισκεφθείτε την εγγραφή HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

92-94%.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

50% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη μητρική ουσία, ωστόσο 25% της δόσης απεκκρίνεται ως O-δεμεθυλ απιξαμπάνη θειική. Όλοι οι μεταβολίτες της απιξαμπάνης αποτελούν περίπου το 32% της απεκκρινόμενης δόσης, αν και η δομή όλων των μεταβολιτών δεν είναι καλά καθορισμένη.
Η απιξαμπάνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP)3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2J2.
Περίπου 25% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης απιξαμπάνης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα ως μεταβολίτες. Η απιξαμπάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4 με μικρές συνεισφορές από τα CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2J2. Η O-δεμεθύλωση και η υδροξυλίωση στην 3-οξοπιπεριδινυλική ομάδα είναι οι κύριες θέσεις βιομετασχηματισμού. Η αμετάβλητη απιξαμπάνη είναι το κύριο συστατικό που σχετίζεται με το φάρμακο στο ανθρώπινο πλάσμα· δεν υπάρχουν ενεργοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες.
Η απιξαμπάνη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP3A4/5 με σύζευξη μέσω SULT1A1, αλλά εμπλέκονται και πολλά άλλα ισοένζυμα CYP και SULT. Κανένας μεταβολίτης της απιξαμπάνης δεν είχε φαρμακολογική δράση και δεν υπήρχαν μοναδικοί ανθρώπινοι μεταβολίτες.
Μελέτη σε 10 υγιείς άνδρες έδειξε ότι η αμετάβλητη απιξαμπάνη ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, και η O-δεμεθυλ απιξαμπάνη θειική ήταν ο σημαντικός μεταβολίτης. Η χολική απέκκριση ήταν μια μικρή οδός αποβολής (2.44% της χορηγούμενης δόσης).
Οι μεταβολικές οδοί που ταυτοποιήθηκαν περιελάμβαναν O-δεμεθύλωση, υδροξυλίωση και θειικό άλας της υδροξυλιωμένης O-δεμεθυλ απιξαμπάνης.
Η O-δεμεθυλ απιξαμπάνη θειική είναι ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στους ανθρώπους. Οι SULT1A1 και SULT1A2 έδειξαν σημαντική καταλυτική δραστηριότητα για τον σχηματισμό της O-δεμεθυλ απιξαμπάνης θειικής. Η SULT1A1 πιθανόν παίζει σημαντικό ρόλο στους ανθρώπους.
Σε αρουραίους, ο μεταβολισμός και η διάθεση ήταν παρόμοια. Η απεκκριθείσα δόση στα κόπρανα ήταν >54% στα ζώα και >46% στους ανθρώπους. Η νεφρική οδός αντιπροσώπευε <15% της δόσης στα ζώα και 25-28% στους ανθρώπους.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

12.7±8.55 ώρες.

Η απιξαμπάνη έχει… εμφανή χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 12 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση.

Σε συγκριτική μελέτη, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής σε αρουραίους (2-3 ώρες) ήταν μικρότερος από αυτόν σε σκύλους (5-6 ώρες) και χιμπατζήδες (5-7 ώρες). Ο όγκος κατανομής είναι σχετικά χαμηλός σε αρουραίους (0.31 L/kg), σκύλους (0.30 L/kg) και χιμπατζήδες (0.17 L/kg).

… Μετά από μία μόνο από του στόματος χορήγηση… ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ραδιενέργειας στο αίμα ήταν 1.7 έως 4.2 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Ενδογενείς παράγοντες και φάρμακα που αναστέλλουν ή μπλοκάρουν τη δράση του ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ Xa.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

APIXABAN

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Παράγοντα Xa

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Παράγοντα Xa

Η απιξαμπάνη είναι Αναστολέας Παράγοντα Xa. Ο μηχανισμός δράσης της απιξαμπάνης είναι ως Αναστολέας Παράγοντα Xa.

APIXABAN

Αναστολείς Παράγοντα Xa [MoA]· Αναστολέας Παράγοντα Xa [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

12.7±8.55 ώρες, ~12 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

92-94%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα

PubChem

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Αντιαιμοπεταλιακή / Αντιπηκτική Αγωγή επιλογή και δοσολογία σε ΑΕΕ, ΑΜΚ, ΚΦ Κολπική Μαρμαρυγή Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / ESC Κολπική Μαρμαρυγή — Διαδραστικό Εργαλείο

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Κολπική Μαρμαρυγή — Αντιθρομβωτική Αγωγή Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 1-NOAC B01AF02

Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (NOACs) — 1ης γραμμής

Ασθενείς με CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 (άνδρες) ή ≥ 3 (γυναίκες) ΧΩΡΙΣ μηχανική βαλβίδα και ΧΩΡΙΣ μέτρια-σοβαρή στένωση μιτροειδούς

Δοσολογία: 5 mg × 2 (πλήρης δόση) ή 2.5 mg × 2 (μειωμένη) · Δια βίου
ΒΗΜΑ 1-borderline B01AF02

Οριακή απόφαση — εξατομίκευση

Άνδρες CHA₂DS₂-VASc = 1 ή Γυναίκες CHA₂DS₂-VASc = 2

Δοσολογία: 5 mg × 2 · Δια βίου, μετά συζήτηση
ΒΗΜΑ cardioversion B01AF02

Προ/μετά επιλεκτικής ανάταξης

Νεοδιαγνωσθέντες χωρίς μόνιμη ένδειξη OAC, προετοιμαζόμενοι για ανάταξη

Δοσολογία: 5 mg × 2 · 3 εβδομάδες πριν + 4 εβδομάδες μετά
ΒΗΜΑ ablation B01AF02

Μετά από επέμβαση κατάλυσης (ablation)

Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation της ΚΜ — χωρίς μόνιμη ένδειξη OAC

Δοσολογία: 5 mg × 2 · 2 μήνες μετά την επέμβαση

📋 Στεφανιαία Νόσος Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Triple B01AF02

Τριπλή θεραπεία — Κολπική Μαρμαρυγή + PCI

Ασθενείς με ένδειξη OAC + PCI / stent (κολπική μαρμαρυγή, μηχανική βαλβίδα)

Δοσολογία: Aspirin 75 mg + Clopidogrel 75 mg + Apixaban 5 mg × 2 · 1 μήνας (ESC IIaB) → δυνατή επέκταση 6 μ. αν υψηλός ισχαιμικός κίνδυνος
ΒΗΜΑ Triple B01AF02

Τριπλή θεραπεία — Κολπική Μαρμαρυγή + PCI

Ασθενείς με ένδειξη OAC + PCI / stent (κολπική μαρμαρυγή, μηχανική βαλβίδα)

Δοσολογία: Clopidogrel 75 mg × 1 + Apixaban 5 mg × 2 · Έως 12 μήνες (PIONEER-AF, RE-DUAL — ESC IIaA)

📋 Υπερκοιλιακές Ταχυκαρδίες Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ MRAT B01AF02

Κολπική Ταχυκαρδία Μακροεπανεισόδου / Κολπικός Πτερυγισμός

MRAT (περιλαμβάνει κολπικό πτερυγισμό)

Δοσολογία: Όπως πρωτόκολλο ΚΜ (CHA₂DS₂-VASc) · Δια βίου εφόσον ένδειξη

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

10182969

Μοριακός τύπος

C25H25N5O4

Μοριακό βάρος

459.5

IUPAC

1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide

InChIKey

QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Ενδογενείς παράγοντες και φάρμακα που αναστέλλουν ή μπλοκάρουν τη δράση του ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ Xa.