ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01ED03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ALECTINIB

Αλεκτινίμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

ALECENSA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ALECENSA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση600 mg (τέσσερα καψάκια των 150 mg)

Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το Alecensa δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, το Alecensa δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το Alecensa δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, καθώς η αποβολή του alectinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Τα περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Alecensa σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν υποδεικνύουν ότι απαιτείται τροποποίηση δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ακραίο σωματικό βάρος (>130 κιλά)

Παρόλο που οι φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις για το Alecensa δεν υποδεικνύουν χαμηλή έκθεση σε ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (δηλ. >130 κιλά), το alectinib κατανέμεται ευρέως και οι κλινικές μελέτες του alectinib έχουν εντάξει ασθενείς με εύρος σωματικού βάρους μεταξύ 36,9−123 κιλών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 130 κιλών.

block

SPC-ALECENSA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στο alectinib
Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα

warning

SPC-ALECENSA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να παρακολουθούνται για συμπτώματα εκ του αναπνευστικού. Να διακόπτεται άμεσα το Alecensa σε διάγνωση ILD/πνευμονίτιδας. Να διακόπτεται οριστικά εάν δεν έχει ταυτοποιηθεί άλλο πιθανό αίτιο ILD/πνευμονίτιδας.
Ηπατοτοξικότητα

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να ανασταλεί και να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση ή να διακοπεί οριστικά η χορήγηση Alecensa βάσει της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου.
Σοβαρή μυαλγία και αύξηση κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να αναφέρουν τυχόν ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Να ανασταλεί, κατόπιν να συνεχιστεί ή να μειωθεί η δόση του Alecensa βάσει της βαρύτητας της αύξησης των επιπέδων της CPK.
Βραδυκαρδία

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να αξιολογούνται συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν βραδυκαρδία και αντι-υπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα. Να προσαρμόζεται η θεραπεία με Alecensa σε συμπτωματική βραδυκαρδία ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα.
Φωτοευαισθησία

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να αποφεύγουν την παρατεταμένη έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια λήψης Alecensa και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Να χρησιμοποιούν αντιηλιακό ευρέως φάσματος UVA/UVB ακτινοβολίας και προστατευτικό βάλσαμο χειλιών (SFP ≥50).
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα

ΠληθυσμόςΓυναίκες ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα

Πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη τελευταία δόση του Alecensa.
Δυσανεξία στη λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, μίας συγγενούς ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Περιεχόμενο σε νάτριο

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό δίαιτα με ελεγχόμενη πρόσληψη νατρίου

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη ότι η συνιστώμενη ημερήσια δόση (1.200 mg) του Alecensa περιέχει 2,1 mmol (ή 48 mg) νατρίου.

swap_horiz

SPC-ALECENSA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί επαγωγείς CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, βότανο St. John (Hypericum perforatum))
προσοχή

Μείωση της Cmax και AUCinf του alectinib, αύξηση του M4 Cmax και AUCinf. Μικρή επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση alectinib και M4 (μείωση Cmax κατά 4%, AUCinf κατά 18%).

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Ισχυροί αναστολείς CYP3A (π.χ. ποσακοναζόλη, σεριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, νεφαζοδόνη, γκρέιπφρουτ, πορτοκάλια Σεβίλλης)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης του alectinib Cmax και AUCinf. Μείωση του M4 Cmax και AUCinf. Μικρή επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση alectinib και M4 (μείωση Cmax κατά 7%, αύξηση AUCinf 1,36 φορές).

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, αντιόξινα)
αμελητέα

Μη κλινικά σχετική επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Υποστρώματα P-gp (π.χ. διγοξίνη, dabigatran etexilate, τοποτεκάνη, sirolimus, everolimus, νιλοτινίμπη, λαπατινίμπη)
προσοχή

Το alectinib και ο μεταβολίτης M4 είναι αναστολείς της P-gp, ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Υποστρώματα BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξανθρόνη, τοποτεκάνη, λαπατινίμπη)
προσοχή

Το alectinib και ο μεταβολίτης M4 είναι αναστολείς της BCRP, ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων BCRP.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Συγχορηγούμενα υποστρώματα CYP3A
αμελητέα

Πολλαπλές δόσεις 600 mg alectinib δεν έχουν καμία επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη (ευαίσθητο υπόστρωμα CYP3A).

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
προσοχή

Μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα.

ΣύστασηΔεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ο κίνδυνος επαγωγής του CYP2B6 και ρυθμιζόμενων από το PXR ενζύμων εκτός του CYP3A4.

sick

SPC-ALECENSA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αίμα

Αναιμία
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Νευρικό

Δυσγευσία
Υπογευσία

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Μειωμένη όραση
Μειωμένη οπτική οξύτητα
Ασθενωπία
Διπλωπία
Οίδημα βλεφάρου

Οφθαλμικές διαταραχές

Εξίδρωμα του υαλοειδούς σώματος

Καρδιά

Βραδυκαρδία
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

Αναπνευστικό

Διάμεση πνευμονοπάθεια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Δυσκοιλιότητα
Ναυτία
Διάρροια
Έμετος
Στοματίτιδα
Στοματικό έλκος

Εργαστηριακές

Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Αυξημένη AST
Αυξημένη ALT
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη

Δέρμα

Εξάνθημα
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Ερύθημα
Γενικευμένο εξάνθημα
Βλατιδώδες εξάνθημα
Κνησμώδες εξάνθημα
Κηλιδώδες εξάνθημα
Αποφολιδωτικό εξάνθημα
Φωτοευαισθησία
Περικογχικό οίδημα

Μυοσκελετικό

Μυαλγία
Μυοσκελετικός πόνος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Οξεία νεφρική βλάβη

Γενικές

Περιφερικό οίδημα
Οίδημα
Γενικευμένο οίδημα
Οίδημα προσώπου
Εντοπισμένο οίδημα

Μεταβολισμός

Αυξημένο σωματικό βάρος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αποφολιδωτικό εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Γενικευμένο εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Γενικευμένο οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εντοπισμένο οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κηλιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κνησμώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Οίδημα βλεφάρου

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Πολύ συχνές
Περικογχικό οίδημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Ασθενωπία

Οφθαλμικές

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Διπλωπία

Οφθαλμικές

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Εξίδρωμα του υαλοειδούς σώματος

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Μειωμένη οπτική οξύτητα

Οφθαλμικές

Συχνές
Μειωμένη όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Οξεία νεφρική βλάβη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Στοματικό έλκος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπογευσία

Νευρικό

Συχνές
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Φωτοευαισθησία

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Μη Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Μη Συχνές
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Μη συχνές

pregnant_woman

SPC-ALECENSA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα
να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη

Οι γυναίκες ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα που λαμβάνουν το Alecensa πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa.
Κύηση
Μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο

Δεν υπάρχουν δεδομένα ή υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων για τη χρήση του Alecensa σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες ασθενείς οι οποίες μένουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της αγωγής με το Alecensa ή κατά τη διάρκεια 3 μηνών μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa, θα πρέπει να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους και να ενημερώνονται για τη δυνητική βλάβη στο έμβρυο.
Γαλουχία
να αποφεύγουν το θηλασμό

Δεν είναι γνωστό εάν το alectinib και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα.

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αναπαραγωγικά όργανα των ανδρών και των γυναικών σε γενικές τοξικολογικές μελέτες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η αλεκτινίμπη είναι ένα φάρμακο δεύτερης γενιάς από του στόματος που αναστέλλει επιλεκτικά τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης αναπλαστικής λεμφώματος (ALK). Χρησιμοποιείται ειδικά στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του…

monitor_heart

SPC-ALECENSA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE36. ### Μηχανισμός δράσης Το alectinib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ALK και RET τυροσινικής κινάσης. Σε προκλινικές…

biotech

SPC-ALECENSA

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η αλεκτινίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4 στον κύριο ενεργό μεταβολίτη της, το M4. Το M4 στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. Τόσο η αλεκτινίμπη όσο και το M4 επιδεικνύουν παρόμοια in vivo και in vitro δράση. In vitro μελέτες…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η αλεκτινίμπη έφτασε μέγιστες συγκεντρώσεις 4 ώρες μετά τη χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως υπό συνθήκες λήψης τροφής σε ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 37% υπό συνθήκες λήψης τροφής. Ένα…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κατά την έναρξη της θεραπείας και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη συνέχεια, κατά διαστήματα, με συχνότερο έλεγχο σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης και της χολερυθρίνης.	Ηπατοτοξικότητα
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κατά την έναρξη της θεραπείας και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη συνέχεια, κατά διαστήματα, με συχνότερο έλεγχο σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης και της χολερυθρίνης.	Ηπατοτοξικότητα
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κατά την έναρξη της θεραπείας και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη συνέχεια, κατά διαστήματα, με συχνότερο έλεγχο σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης και της χολερυθρίνης.	Ηπατοτοξικότητα

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Βραδυκαρδία
Καρδιακός ρυθμός	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Βραδυκαρδία
Κρεατινική φωσφοκινάση (CPK)	more_horizΆλλο / λοιπά	κάθε δύο εβδομάδες για τον πρώτο μήνα της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα.	Σοβαρή μυαλγία και αύξηση CPK

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ALECENSA

expand_more

Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να ξεκινάει και να παρακολουθείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Για την επιλογή των ασθενών με ALK-θετικό ΜΜΚΠ απαιτείται επικυρωμένη δοκιμασία ALK. Η κατάσταση του (ALK)-θετικού ΜΜΚΠ θα πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Alecensa.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Alecensa είναι 600 mg (τέσσερα καψάκια των 150 mg) λαμβανόμενα δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή (συνολική ημερήσια δόση 1200 mg).

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Σε περίπτωση παράλειψης μίας προγραμματισμένης δόσης του Alecensa, οι ασθενείς μπορούν να αναπληρώσουν τη συγκεκριμένη δόση εκτός εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 6 ωρών. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να παίρνουν δύο δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσουν τη δόση που έχουν παραλείψει. Σε περίπτωση εμέτου μετά από τη λήψη της δόσης του Alecensa, οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή, ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Alecensa. Η δόση του Alecensa θα πρεπει να μειώνεται σταδιακά ανά 150 mg δύο φορές ημερησίως με βαση την ανεκτικότητα. Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά στην περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως. Συστάσεις για την τροποποίηση της δόσης παρέχονται στους παρακάτω Πίνακες 1 και 2.

Πίνακας 1 Πρόγραμμα μείωσης δόσης

Πρόγραμμα μείωσης δόσης	Επίπεδο δόσης
Αρχική δόση	600 mg δύο φορές ημερησίως
Πρώτη μείωση δόσης	450 mg δύο φορές ημερησίως
Δεύτερη μείωση δόσης	300 mg δύο φορές ημερησίως

Πίνακας 2 Συμβουλές τροποποίησης δόσης για συγκεκριμένες Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες)

Βαθμός κατά CTCAE	Θεραπεία με Alecensa
ILD/ πνευμονίτιδα οποιουδήποτε βαθμού σοβαρότητας	Άμεση διακοπή θεραπείας και οριστική διακοπή Alecensa εφόσον δεν έχει ταυτοποιηθεί άλλο πιθανό αίτιο ILD/ πνευμονίτιδας.
Αύξηση της ALT ή της AST Βαθμού ≥3 (> 5 φορές του ULN) με ολική χολερυθρίνη ≤ 2 φορές του ULN	Προσωρινή αναστολή μέχρι να σημειωθεί αποκατάσταση στις αρχικές τιμές ή ≤ Βαθμού 1 (≤ 3 φορές του ULN), στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1).
Αύξηση της ALT ή της AST Βαθμού ≥ 2 (> 3 φορές του ULN) με αύξηση ολικής χολερυθρίνης > 2 φορές του ULN επί απουσίας χολόστασης ή αιμόλυσης	Οριστική διακοπή του Alecensa.
Βραδυκαρδίαa Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 (συμπτωματική, ενδέχεται να είναι σοβαρή και ιατρικά σημαντική, ενδείκνυται ιατρική παρέμβαση)	Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό ≥ 60 bpm. Αξιολόγηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία, καθώς και των αντιϋπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων. Εάν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία και διακοπεί, ή γίνει προσαρμογή της δόσης αυτού, συνεχίστε στην προηγούμενη δόση μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm. Εάν δεν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, ή εάν τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν διακοπούν ή δεν τροποποιηθεί η δόση αυτών, συνεχίστε με μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1) μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή καρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm.
Βραδυκαρδίαa Βαθμού 4 (απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση)	Οριστική διακοπή εάν δεν ταυτοποιηθεί συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Εάν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και διακοπεί, ή γίνει προσαρμογή της δόσης αυτής, συνεχίστε σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1) μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή καρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm, με συχνή παρακολούθηση όπως ενδείκνυται κλινικά. Οριστική διακοπή σε περίπτωση επανεμφάνισης.
Αύξηση CPK >5 φορές του ULN	Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης στις αρχικές τιμές ή σε ≤ 2,5 φορές του ULN, μετά συνέχιση στην ίδια δόση.
Αύξηση CPK >10 φορές του ULN ή δεύτερη εμφάνιση αύξησης CPK >5 φορές του ULN	Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης στις αρχικές τιμές ή σε ≤ 2,5 φορές του ULN, μετά συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, CPK = κρεατινική φωσφοκινάση, CTCAE= Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), ILD = διάμεση πνευμονοπάθεια, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο

a Καρδιακός ρυθμός μικρότερος από 60 παλμούς ανά λεπτό (bpm).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το Alecensa δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, το Alecensa δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το Alecensa δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, καθώς η αποβολή του alectinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Τα περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Alecensa σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν υποδεικνύουν ότι απαιτείται τροποποίηση δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ακραίο σωματικό βάρος (>130 κιλά)

Παρόλο που οι φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις για το Alecensa δεν υποδεικνύουν χαμηλή έκθεση σε ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (δηλ. >130 κιλά), το alectinib κατανέμεται ευρέως και οι κλινικές μελέτες του alectinib έχουν εντάξει ασθενείς με εύρος σωματικού βάρους μεταξύ 36,9−123 κιλών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 130 κιλών.

Τρόπος χορήγησης

Το Alecensa είναι για χρήση από του στόματος. Τα σκληρά καψάκια Alecensa θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να διαλύονται. Πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-ALECENSA

expand_more

Υπερευαισθησία στο alectinib ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ALECENSA

expand_more

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα

Περιστατικά ILD/πνευμονίτιδας έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το Alecensa (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα εκ του αναπνευστικού ενδεικτικά πνευμονίτιδας. Το Alecensa θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ILD/πνευμονίτιδα και θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που δεν έχει ταυτοποιηθεί κανένα άλλο πιθανό αίτιο ILD/πνευμονίτιδας (βλ. Δοσολογία).

Ηπατοτοξικότητα

Σε ασθενείς που συμμετείχαν σε βασικές κλινικές μελέτες με το Alecensa σημειώθηκαν αυξήσεις στις τιμές της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρασφεράσης (AST) μεγαλύτερες από 5 φορές του ULN καθώς και αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από 3 φορές του ULN (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειοψηφία αυτών των συμβάντων σημειώθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας. Στις βασικές κλινικές μελέτες του Alecensa αναφέρθηκε ότι τρεις ασθενείς με Βαθμού 3-4 αυξήσεις στα επίπεδα των AST/ALT είχαν φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη. Ταυτόχρονες αυξήσεις στα επίπεδα της ALT ή της AST μεγαλύτερες από ή ίσες με 3 φορές επί το ULN και επίπεδα ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερα από ή ίσα με 2 φορές επί το ULN, με φυσιολογικά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, εκδηλώθηκαν σε έναν ασθενή υπό θεραπεία στις κλινικές μελέτες του Alecensa. Η ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ALT, της AST, και της ολικής χολερυθρίνης θα πρέπει να ελέγχεται κατά την έναρξη της θεραπείας και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη συνέχεια, η παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά διαστήματα, καθώς τα συμβάντα ενδέχεται να σημειωθούν μετά από 3 μήνες, με συχνότερο έλεγχο σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης και της χολερυθρίνης. Βάσει της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου, η χορήγηση του Alecensa θα πρέπει να ανασταλεί και να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση, ή να διακοπεί οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. Δοσολογία).

Σοβαρή μυαλγία και αύξηση κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK)

Μυαλγία ή μυοσκελετικός πόνος αναφέρθηκε σε ασθενείς στις βασικές μελέτες με το Alecensa, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυξήσεις στα επίπεδα της CPK σημειώθηκαν στις βασικές μελέτες με το Alecensa συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση των επιπέδων της CPK σε Βαθμού 3 ήταν 14 ημέρες στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984). Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν τυχόν ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Τα επίπεδα της CPK θα πρέπει να αξιολογούνται κάθε δύο εβδομάδες για τον πρώτο μήνα της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα. Βάσει της βαρύτητας της αύξησης των επιπέδων της CPK, η χορήγηση του Alecensa θα πρέπει να ανασταλεί, κατόπιν να συνεχιστεί ή να μειωθεί η δόση (βλ. Δοσολογία).

Βραδυκαρδία

Συμπτωματική βραδυκαρδία μπορεί να εμφανιστεί με το Alecensa (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης σε περίπτωση ασυμπτωματικής βραδυκαρδίας (βλ. Δοσολογία). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτωματική βραδυκαρδία ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα, τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία, καθώς και τα αντι-υπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις, «Υποστρώματα P-gp» και «Υποστρώματα BCRP»).

Φωτοευαισθησία

Φωτοευαισθησία στην ηλιακή ακτινοβολία έχει αναφερθεί με τη χορήγηση του Alecensa (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αποφεύγουν την παρατεταμένη έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια λήψης Alecensa, και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Επίσης, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς η χρήση αντιηλιακού ευρέως φάσματος Υπεριώδους Α (UVA)/Υπεριώδους Β (UVB) ακτινοβολίας και προστατευτικού βαλσάμου χειλιών (SFP ≥50) ώστε να συνεισφέρουν στην προστασία από πιθανό ηλιακό έγκαυμα.

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα

Το Alecensa ενδέχεται να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη τελευταία δόση του Alecensa (βλ. Κύηση και γαλουχία και Προκλινικά δεδομένα).

Δυσανεξία στη λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, μίας συγγενούς ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιεχόμενο σε νάτριο

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση (1.200 mg) του Alecensa περιέχει 2,1 mmol (ή 48 mg) νατρίου. Θα πρέπει αυτό να λαμβάνεται υπ’ όψη από ασθενείς υπό δίαιτα με ελεγχόμενη πρόσληψη νατρίου.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ALECENSA

expand_more

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο alectinib

Βάσει in vitro δεδομένων, το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο το οποίο μεσολαβεί στο μεταβολισμό τόσο του alectinib όσο και του κύριου ενεργού μεταβολίτη Μ4, και το CYP3A συνεισφέρει στο 40%-50% του συνολικού ηπατικού μεταβολισμού. Το M4 έχει επιδείξει παρόμοια in vitro δραστικότητα και δραστηριότητα έναντι της ALK.

Επαγωγείς CYP3A

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων 600 mg ριφαμπικίνης μία φορά ημερησίως, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, με μία από του στόματος εφάπαξ δόση 600 mg alectinib μείωσε τις Cmax και AUCinf του alectinib έως 51% και 73% φορές αντίστοιχα και αύξησε το Μ4 Cmax και AUCinf 2,20 και 1,79 φορές αντίστοιχα. Η επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 ήταν μικρή μειώνοντας τη, Cmax και την AUCinf έως 4% και 18% αντίστοιχα. Βάσει των επιδράσεων στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του Μ4, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Alecensa συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP3A. Συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς επαγωγείς CYP3A (συμπεριλαμβανομένων των, αλλά όχι περιοριζόμενων στις καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη και του βοτάνου St. John (Hypericum perforatum)).

Αναστολείς CYP3A

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων 400 mg ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία από του στόματος εφάπαξ δόση 300 mg alectinib αύξησε την έκθεση του alectinib Cmax και AUCinf κατά 1,18 και 1,75 φορές αντίστοιχα, και μείωσε το M4 Cmax και AUCinf κατά 71% και 25% φορές αντίστοιχα. Η επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 ήταν μικρή, μειώνοντας τη Cmax κατά 7% και αυξάνοντας την AUCinf 1,36 φορές. Βάσει των επιδράσεων στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του Μ4, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Αlecensa συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A. Συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς CYP3A (συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων, αλλά όχι περιοριζόμενων σε σεριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, νεφαζοδόνη, του γκρέιπφρουτ ή των πορτοκαλιών Σεβίλλης).

Φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH

Πολλαπλές δόσεις εσομεπραζόλης, ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, στα 40 mg άπαξ ημερησίως, επέδειξε μη κλινικά σχετική επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Αlecensa συγχορηγείται με αναστολείς αντλίας πρωτονίων ή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων ή αντιόξινα).

Επίδραση των μεταφορέων στη διάθεση του alectinib

Το Μ4 αποτελεί υπόστρωμα της P-gp. Καθώς το alectinib αναστέλει τη P-gp, δεν αναμένεται η συγχορηγούμενη αγωγή με αναστολείς της P-gp να έχει σχετική επίδραση στην έκθεση στο Μ4.

Επιδράσεις του alectinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα P-gp

In vitro, το alectinib και ο μείζων ενεργός μεταβολής του M4 είναι αναστολείς του μεταφορέα εκροής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Επομένως, το alectinib και το Μ4 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων της P-gp. Όταν το Alecensa συγχορηγείται με υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, dabigatran etexilate, τοποτεκάνη, sirolimus, everolimus, νιλοτινίμπη και λαπατινίμπη), συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.

Υποστρώματα BCRP

In vitro, το alectinib και το M4 είναι αναστολείς του μεταφορέα εκροής της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Επομένως, το alectinib και το Μ4 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων της BCRP. Όταν το Alecensa συγχορηγείται με υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξανθρόνη, τοποτεκάνη και λαπατινίμπη), συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.

Υποστρώματα CYP

In vitro, το alectinib και το M4 επιδεικνύουν ασθενή εξαρτώμενη από το χρόνο αναστολή του CYP3A4, και το alectinib επιδεικνύει ασθενές με ενδεχόμενο επαγωγής του CYP3A4 και του CYP2B6 σε κλινικές συγκεντρώσεις. Πολλαπλές δόσεις 600 mg alectinib δεν έχουν καμία επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη (2mg), ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για συγχορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ο κίνδυνος επαγωγής του CYP2B6 και ρυθμιζόμενων από το PXR ενζύμων εκτός του CYP3A4. Η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χορήγησης από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ALECENSA

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο Alecensa 405 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ΜΜΚΠ που συμμετείχαν σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (BO28984) και σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ μονού σκέλους (NP28761, NP28673). Αυτοί οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 600 mg δύο φορές την ημέρα. Στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ (NP28761, NP28673, N = 253), η μέση διάρκεια έκθεσης στο Alecensa ήταν 11 μήνες. Στη BO28984 (ALEX, N = 152) η μέση διάρκεια έκθεσης στο Alecensa ήταν 17,9 μήνες, ενώ η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο crizotinib ήταν 10,7 μήνες. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) (≥ 20%) ήταν η δυσκοιλιότητα (35%), το οίδημα (30%, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος, του γενικευμένου οιδήματος, του οιδήματος των βλεφάρων, του περικογχικού οιδήματος, του οιδήματος προσώπου και του εντοπισμένου οιδήματος) και η μυαλγία (28%, συμπεριλαμβανομένης της μυαλγίας και του μυοσκελετικού πόνου).

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 3 απαριθμεί τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν Alecensa σε 2 κλινικές μελέτες φάσης II (NP28761, NP28673) και μια κλινική μελέτη φάσης III (BO28984, ALEX) και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας, και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συστήματος οργάνων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας.

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) στις κλινικές μελέτες του Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984, Ν=405) και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (MedDRA)	Alecensa N=405 Όλοι οι βαθμοί (%)	Κατηγορία συχνότητας (όλοι οι βαθμοί)	Βαθμοί 3-4 (%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Αναιμία1)	17	Πολύ συχνές	0,5
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Δυσγευσία2)	5,2	Συχνές	0
Οφθαλμικές διαταραχές
Διαταραχές της όρασης3)	8,6	Συχνές	0
Καρδιακές διαταραχές
Βραδυκαρδία4)	8,9	Συχνές	0
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα	0,7	Μη Συχνές	0,2
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Δυσκοιλιότητα	35	Πολύ συχνές	3,0
Ναυτία	19	Πολύ συχνές	0,5
Διάρροια	16	Πολύ συχνές	0,7
Έμετος	11	Πολύ συχνές	0,2
Στοματίτιδα5)	3,0	Συχνές	0
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Αυξημένη χολερυθρίνη6)	18	Πολύ συχνές	3,2
Αυξημένη AST	15	Πολύ συχνές	3,7
Αυξημένη ALT	14	Πολύ συχνές	3,7
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση	6,2	Συχνές	0,2
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη7)	**	Μη συχνές	0,7
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα8)	18	Πολύ συχνές	0,7
Φωτοευαισθησία	9,1	Συχνές	0
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία9)	28	Πολύ συχνές	0,7
Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος	10	Πολύ συχνές	3,2
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος	7,2	Συχνές	1,0
Οξεία νεφρική βλάβη	**	Συχνές	0,7*
Γενικές διαταραχές και επιπλοκές της οδού χορήγησης
Οίδημα10)	30	Πολύ συχνές	0,7
Παρακλινικές Εξετάσεις
Αυξημένο σωματικό βάρος	12	Πολύ Συχνές	1,0*

*Συμπεριλαμβάνει ένα συμβάν Βαθμού 5 **Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αναφέρθηκε στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και στις βασικές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ.

συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αναιμίας και μειωμένης αιμοσφαιρίνης
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών δυσγευσίας και υπογευσίας
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών θαμπής όρασης, μειωμένης όρασης, εξιδρώματος του υαλοειδούς σώματος, μειωμένης οπτικής οξύτητας, ασθενωπίας και διπλωπίας
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών βραδυκαρδίας και φλεβοκομβικής βραδυκαρδίας
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών στοματίτιδας και στοματικού έλκους
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, υπερχολερυθριναιμίας και αυξημένης συζευγμένης χολερυθρίνης
συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών με αναφορά όρου MedDRA φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης καθώς και ενός ασθενούς με αναφορά αυξημένων επιπέδων AST και ALT Βαθμού 4, ο οποίος είχε τεκμηριωμένη φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη σύμφωνα με τη βιοψία ήπατος
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή, ερυθήματος, γενικευμένου εξανθήματος, βλατιδώδους εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδώδους εξανθήματος και αποφολιδωτικού εξανθήματος
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών μυαλγίας και μυοσκελετικού πόνου
συμπεριλαμβανομένων περιστατικών περιφερικού οιδήματος, οιδήματος, γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος βλεφάρου, περικογχικού οιδήματος, οιδήματος προσώπου και εντοπισμένου οιδήματος

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Το προφίλ ασφάλειας του Alecensa ήταν γενικά συνεπές μεταξύ της βασικής κλινικής μελέτης φάσης III BO28984 (ALEX) και των κλινικών μελετών φάσης ΙΙ (NP28761, NP28673).

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα

Σοβαρή ILD/πνευμονίτιδα παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν Alecensa. Στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984), 1 στους 405 ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa (0,2%) εμφάνισε Βαθμού 3 συμβάν ILD. Αυτό το σύμβαν οδήγησε σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ BO28984, δεν παρατηρήθηκε ILD / πνευμονίτιδα Βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς που λάμβαναν Alecensa έναντι του 2,0% των ασθενών που έλαβαν crιzotinib. Δεν υπήρξαν θανατηφόρα περιστατικά ILD σε καμία από τις κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα εκ του αναπνευστικού ενδεικτικά της πνευμονίτιδας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατοτοξικότητα

Στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984) δύο ασθενείς με Βαθμού 3-4 αυξήσεις στα επίπεδα των AST/ALT είχαν τεκμηριωμένη φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη σύμφωνα με τη βιοψία ήπατος. Επιπλέον, ένας ασθενής παρουσίασε ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4 από φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη. Ένα από αυτά τα περιστατικά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με το Alecensa. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις αυξημένων επιπέδων AST και ALT (15% και 14% αντιστοίχως) αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ (NP28761, NP28673, BO28984). Στην πλειονότητά τους τα περιστατικά αυτά ήταν εντάσεως Βαθμού 1 και 2, ενώ περιστατικά Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν στο 3,7% και 3,7% των ασθενών, αντιστοίχως. Γενικά, τα περιστατικά που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας, συνήθως ήταν παροδικά και απέδραμαν μετά από την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Alecensa (αναφέρθηκαν για το 1,5% και 3,0% των ασθενών, αντιστοίχως) ή μείωση δόσης (2,2% και 1,2%, αντιστοίχως). Στο 1,2% και 1,5% των ασθενών, η αύξηση των AST και ALT, αντιστοίχως, οδήγησε σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Αυξήσεις ALT ή AST Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν το καθένα στο 5% των ασθενών που λάμβαναν το Alecensa έναντι 15% και 11% των ασθενών που λάμβαναν crιzotinib στην κλινική μελέτη φάσης III BO28984. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις αύξησης της χολερυθρίνης αναφέρθηκαν στο 18% των ασθενών υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές μελέτες φάσης (NP28761, NP28673, BO28984). Η πλειονότητα των περιστατικών ήταν εντάσεως Βαθμού 1 και 2. Βαθμού 3 περιστατικά αναφέρθηκαν στο 3,2% των ασθενών. Γενικά, τα περιστατικά που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας, συνήθως ήταν παροδικά και η πλειονότητα απέδραμε μετά από μείωση δόσης. Σε 5,2% των ασθενών, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης οδήγησαν σε τροποποιήσεις της δόσης και σε 1,5% των ασθενών, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης οδήγησαν στην απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ BO28984, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 3,3% των ασθενών που λάμβαναν Alecensa έναντι κανενός ασθενούς που λάμβανε το crizotinib. Ταυτόχρονες αυξήσεις στα επίπεδα της ALT ή της AST μεγαλύτερες από ή ίσες με τρεις φορές επί το ULN και επίπεδα ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερα από ή ίσα με δύο φορές επί το ULN, με φυσιολογικά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, σημειώθηκαν σε έναν ασθενή υπό θεραπεία στις κλινικές μελέτες του Alecensa. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ALT, της AST και της ολικής χολερυθρίνης όπως περιγράφεται στην Ειδικές προειδοποιήσεις και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην Δοσολογία.

Βραδυκαρδία

Περιστατικά βραδυκαρδίας (8,9%) Βαθμού 1 ή 2 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa σε βασικές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ (NP28761, NP28673, BO28984). Κανένας ασθενής δεν είχε συμβάντα σοβαρότητας Βαθμού ≥ 3. 66 από τους 365 ασθενείς (18%) υπό θεραπεία με Alecensa που είχαν μετρήσεις καρδιακού ρυθμού μετά από τη δόση, είχαν τιμές κάτω από 50 χτύπους ανά λεπτό (bpm). Στην κλινική μελέτη φάσης III BO28984, το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Alecensa είχαν μετρήσεις καρδιακού ρυθμού μετά τη δόση κάτω από 50 bpm έναντι του 20% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Οι ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις. Δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό βραδυκαρδίας που να οδηγήσει σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa.

Σοβαρή μυαλγία και αυξήσεις της CPK

Περιστατικά μυαλγίας (28%), συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων μυαλγίας (22%) και του μυοσκελετικού πόνου (7,4%) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa σε κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984). Τα συμβάντα αυτά ήταν στην πλειοψηφία τους Βαθμού 1 ή 2 και τρεις ασθενείς (0,7%) εμφάνισαν συμβάν Βαθμού 3. Τροποποιήσεις δόσης της θεραπείας με Alecensa λόγω αυτών των ανεπιθύμητων συμβάντων απαιτήθηκαν μόνο σε δύο ασθενείς (0,5%). Η θεραπεία Alecensa δεν διακόπηκε εξαιτίας αυτών των περιστατικών με μυαλγία. Αυξήσεις στα επίπεδα της CPK σημειώθηκαν στο 43% από τους 362 ασθενείς με διαθέσιμα εργαστηριακά δεδομένα για τη CPK στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984) με το Alecensa. Η επίπτωση των αυξήσεων της CPK σε Βαθμού 3 ήταν 3,7%. Ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση σε Βαθμού 3 της CPK ήταν 14 ημέρες στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984). Ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση των επιπέδων σε βαθμού 3 της CPK ήταν 27,5 μέρες στη βασική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ BO28984 (ALEX). Τροποποιήσεις της δόσης λόγω της αύξησης της CPK σημειώθηκαν στο 3,2% των ασθενών, η θεραπεία με Alecensa δεν διακόπηκε εξαιτίας της αύξησης της CPK. Δεν έχει αναφερθεί σοβαρή μυαλγία στην κλινική μελέτη BO28984. Η αύξηση της CPK Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 2,6% των ασθενών που λάμβαναν Alecensa και στο 1,3% των ασθενών που λάμβαναν crizotinib και ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση της CPK βαθμού 3 ήταν 27,5 ημέρες και 369 ημέρες, αντίστοιχα, στη βασική κλινική μελέτη φάσης III BO28984 (ALEX).

Γαστρεντερικές επιδράσεις

Η δυσκοιλιότητα (35%), η ναυτία (19%), η διάρροια (16%) και ο έμετος (11%) ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες γαστρεντερικές (ΓΕ) ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Βαθμού 3 συμβάντα αναφέρθηκαν για τη διάρροια (0,7%), τη ναυτία (0,5%) και τον έμετο (0,2%). Αυτά τα περιστατικά δεν οδήγησαν σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των συμβάντων δυσκοιλιότητας, ναυτίας, διάρροιας και/ή εμέτου στις κλινικές μελέτες (NP28761, NP28673, BO28984) ήταν 21 ημέρες. Η συχνότητα των συμβάντων μειώθηκε μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Στην κλινική φάσης III BO28984, ένας ασθενής (0,2%) εμφάνισε ναυτία Βαθμού 4 στο σκέλος του Alecensa και η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων Βαθμού 3 και 4 για ναυτία, έμετο και διάρροια ήταν 3,3%, 3,3% και 2,0%, αντιστοίχως, στο σκέλος του crizotinib.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ALECENSA

expand_more

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα / αντισύλληψη

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα συμβουλεύονται ώστε να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alecensa. Οι γυναίκες ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα που λαμβάνουν το Alecensa πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα ή υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων για τη χρήση του Alecensa σε έγκυες γυναίκες. Βάσει του μηχανισμού δράσης του, το Alecensa μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες ασθενείς οι οποίες μένουν έγκυες, κατά τη δάρκεια της αγωγής με το Alecensa ή κατά τη διάρκεια 3 μηνών μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa, θα πρέπει να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους και θα πρέπει να ενημερώνονται για τη δυνητική βλάβη στο έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το alectinib και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι μητέρες θα πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Alecensa.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του Alecensa. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αναπαραγωγικά όργανα των ανδρών και των γυναικών σε γενικές τοξικολογικές μελέτες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ALECENSA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE36.

Μηχανισμός δράσης

Το alectinib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ALK και RET τυροσινικής κινάσης. Σε προκλινικές μελέτες, η αναστολή της δράσης της ALK τυροσινικής κινάσης οδήγησε στον αποκλεισμό των καθοδικών μονοπατιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των STAT 3 και PI3K/AKT και στην επαγωγή θανάτου των καρκινικών κυττάρων (απόπτωση). Το alectinib επέδειξε in vitro και in vivo δράση έναντι των μεταλλαγμένων μορφών του ALK ενζύμου, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων που ευθύνονται για την αντοχή στο crizotinib. Ο κύριος μεταβολίτης του alectinib (Μ4) έχει δείξει παρόμοια in vitro ισχύ και δράση. Βάσει των προκλινικών δεδομένων, το alectinib δεν αποτελεί υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης ή της BCRP, οι οποίες είναι και οι δυο μεταφορείς εκροής στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και επομένως έχουν τη δυνατότητα να διανέμεται εντός και να διατηρείται εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ALK-θετικός μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa μελετήθηκε σε μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη φάσης III (BO28984 ALEX) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη, ήταν απαραίτητος ο κεντρικός έλεγχος για τη θετικής έκφρασης της ALK πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημεία Ventana anti ALK (D5F3) των δειγμάτων ιστού από όλους τους ασθενείς. Συνολικά 303 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη φάσης III, 151 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του crizotinib και 152 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Alecensa, λαμβάνοντας Alecensa από του στόματος, τη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0/1 έναντι 2), η φυλή (ασιατική έναντι μη ασιατικής) και οι μεταστάσεις του ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση (ναι έναντι όχι) ήταν οι παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν να καταδειχθεί η ανωτερότητα του Alecensa έναντι του crizotinib βάσει της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση και τα χαρακτηριστικά της νόσου για το σκέλος του Alecensa ήταν μέση ηλικία ασθενών τα 58 έτη (54 έτη για το crizotinib), 55% των ασθενών ήταν γυναίκες (58% για το crizotinib), 55% μη Ασιάτες (54% για το crizotinib), 61% χωρίς ιστορικό καπνίσματος (65% για crizotinib), 93% με ECOG PS 0 ή 1 (93% για crizotinib), 97% είχαν νόσο Σταδίου IV (96% για crizotinib), 90% ιστολογία αδενοκαρκινώματος (94% για crizotinib), 40% μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος κατά την αρχική εκτίμηση (38% για το crizotinib) και 17% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία του ΚΝΣ (14% για το crizotinib). Η μελέτη ικανοποίησε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο κατά την πρωταρχική ανάλυση παρουσιάζοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στο εκτιμώμενο από τον ερευνητή PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και η καμπύλη Kaplan-Meier για το PFS κατά την εκτίμηση του ερευνητή παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 4 Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO28984 (ALEX)

	Crizotinib N=151	Alecensa N=152
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (μήνες)	17,6 (εύρος 0,3 - 27,0)	18,6 (εύρος 0,5 - 29,0)
Κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας
PFS (INV)
Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%)	102 (68%)	62 (41%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	11,1 [9,1; 13,1]	NE [17,7; NE]
HR [99,7% CI]		0,47 [0,34, 0,65]
Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p		p <0,0001
Δευτερεύοντες παράμετροι αποτελεσματικότητας
PFS (IRC)*
Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%)	92 (61%)	63 (41%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	10,4 [7,7; 14,6]	25,7 [19,9; NE]
HR [95% CI]		0,50 [0,36; 0,70]
Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p		p < 0,0001
Χρόνος έως την εξέλιξη KNΣ (IRC), *
Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%)	68 (45%)	18 (12%)
HR σχετιζόμενου με το αίτιο [95% CI]		0,16 [0,10; 0,28]
Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p		p < 0,0001
12-μηνη αθροιστική επίπτωση στην εξέλιξη στο ΚΝΣ (IRC) [95% CI]	41,4% [33,2; 49,4]	9,4% [5,4; 14,7]
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) (INV), **
Ανταποκριθέντες n (%) [95% CI]	114 (75, 5%) [67,8; 82,1]	126 (82,9%) [76,0; 88,5]
Συνολική Επιβίωση*
Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%)	40 (27%)	35 (23%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	NE [NE; NE]	NE [NE; NE]
HR [95% CI]		0.76 [0.48; 1.20]
Διάρκεια Ανταπόκρισης (INV)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	N=114 11,1 [7,9; 13.0]	N=126 NE [NE; NE]
CNS-ORR Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την αρχική εκτίμηση
ΚΝΣ ανταποκριθέντες n (%) [95% CI]	N=22 11 (50,0%) [28,2; 71.8]	N=21 17 (81,0%) [58,1; 94,6]
ΚΝΣ-CR n (%)	1 (5%)	8 (38%)
ΚΝΣ-DOR, Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	5,5 [2,1, 17,3]	17,3 [14,8, NE]
CNS-ORR Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμες και μη μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την αρχική εκτίμηση (IRC)
ΚΝΣ ανταποκριθέντες n (%) [95% CI]	N=58 15 (25,9%) [15,3; 39,0]	N=64 38 (59,4%) [46,4; 71,5]
ΚΝΣ-CR n (%)	5 (9%)	29 (45%)
ΚΝΣ-DOR, Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	3,7 [3,2, 6,8]	NE [17,3, NE]

Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μέρος της ιεραρχικής δοκιμασίας ** Ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνου εξέλιξης στο ΚΝΣ, συστηματική εξέλιξη και θάνατος ως ανταγωνιστικά γεγονότα *** 2 ασθενείς στο σκέλος του crizotinib και 6 ασθενείς στο σκέλος του alectinib είχαν CR CI = διάστημα εμπιστοσύνης. ΚΝΣ = κεντρικό νευρικό σύστημα. CR = πλήρης ανταπόκριση. DOR = διάρκεια ανταπόκρισης. HR = λόγος κινδύνου. IRC = Ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. INV = ερευνητής. NE = μη εκτιμήσιμο. ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου Το όφελος για την PFS ήταν συνεπές τόσο για τους ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση (HR = 0,40, 95% CI: 0,25-0,64, διάμεσος PFS για Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, διάμεση PFS για crizotinib = 7,4 μήνες, 95% CI: 6,6-9,6) και χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, διάμεση PFS για Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, διάμεση PFS για το crizotinib = 14,8 μήνες, 95% CI:10,8-20,3), υπογραμμίζοντας το όφελος του Alecensa έναντι του crizotinib και στις δύο υποομάδες.

Εικόνα 1 Διάγραμμα Kaplan Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (IΝV) στη μελέτη BO28984 (ALEX) [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]

Ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa σε ALK-θετικούς με ΜΜΚΠ ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib μελετήθηκε σε δυο κλινικές μελέτες Φάσης Ι/ΙΙ (NP28673 και NP28761).

NP28673

Η μελέτη NP28673 ήταν μία ενός σκέλους Φάσης Ι/ΙΙ, πολυκεντρική μελέτη που διεξάχθηκε σε ALKθετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά 138 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Alecensa από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση 600 mg δυο φορές ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Alecensa βάσει του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC) χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Εκτίμησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδοση 1.1 στο συνολικό πληθυσμό (με και χωρίς προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες). Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί το ORR σύμφωνα με την κεντρική αξιολόγηση της IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1 σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του 35% θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συνεπή με αυτά του ALK-θετικού πληθυσμού με ΜΜΚΠ. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 67% Καυκάσιοι, 26% Ασιάτες, 56% γυναίκες, και η διάμεση ηλικία ήταν τα 52 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (70%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ) κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 90,6% των ασθενών και 2 στο 9,4% των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99% των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 61% είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 96% των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 20% των ασθενών είχε προηγουμένως παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib μόνο, και το 80% είχε εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας.

Μελέτη NP28761

Η μελέτη NP28761 ήταν μία πολυκεντρική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ ενός σκέλους που διεξήχθη σε ALKθετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν προηγουμένως εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από το crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά, 87 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο Φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Alecensa από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Alecensa κατά ORR σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του 35% θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συμβατά με αυτά του ΜΜΚΠ ALK-θετικού πληθυσμού. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 84% Καυκάσιοι, 8% Ασιάτες, 55% γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (62%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 89,7% των ασθενών και 2 στο 10,3% των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99% των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 60% είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 94% των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 26% των ασθενών είχε εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία μόνο με crizotinib, και το 74% είχε εμφανίσει εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και υπό τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας. Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761 συνοψίζονται στον Πίνακα 5. Η περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων στο ΚΝΣ παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761

	NP28673 Alecensa 600 mg δύο φορές την ημέρα	NP28761 Alecensa 600 mg δύο φορές την ημέρα
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (μήνες)	21 (εύρος 1 - 30)	17 (εύρος 1 - 29)
Κύριες Παράμετροι Αποτελεσματικότητας
ORR (IRC) στον πληθυσμό RE	N=122 a 62 (50,8%) [41,6%, 60,0%]	N = 67 b 35 (52,2%) [39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία	N = 96 43 (44,8%) [34,6%, 55,3%]	Αδύνατη ανάγνωση
Δευτερεύουσες Παράμετροι Αποτελεσματικότητας
DOR (IRC)
Αριθμός ασθενών με συμβάντα Ν (%)	N = 62 36 (58,1%)	N = 35 20 (57,1%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	15,2 [11,2, 24,9]	14,9 [6,9, NE]
PFS (IRC)
Αριθμός ασθενών με συμβάντα Ν (%)	N = 138 98 (71,0%)	N = 87 58 (66,7%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95% CI]	8,9 [5,6, 12,8]	8,2 [6,3, 12,6]

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, NE = μη αξιολογήσιμος, ORR = Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης, PFS= Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση, RE = αξιολογήσιμη ανταπόκριση a 16 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC. b 20 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC Τα αποτελέσματα ORR για τις μελέτες NP28673 και NP28761 ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, ανάλογα με τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την ένταξή τους στη μελέτη, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, η μετάσταση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) και η προηγούμενη λήψη χημειοθεραπείας, ιδίως εάν ληφθεί υπόψη ο μικρός αριθμός των ασθενών σε ορισμένες υποομάδες.

Πίνακας 6 Περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων αναφορικά με το ΚΝΣ από τις μελέτες NP28673 και NP28761

Παράμετροι ΚΝΣ (NP28673 και NP28761)	Alecensa 600 mg δυο φορές ημερησίως
Ασθενείς με Μετρήσιμες Βλάβες στο ΚΝΣ κατά την Αρχική Αξιολόγηση
CNS ORR (IRC)
Ανταποκριθέντες (%) [95% CI]	N= 50 32 (64,0%) [49,2%, 77,1%]
Συνολική ανταπόκριση	11 (22,0%)
Μερική ανταπόκριση	21 (42,0%)
CNS DOR (IRC)
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	N=32 18 (56,3%)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) [95%CI]	11,1 [7,6, NE]

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR= διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Alecensa σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον καρκίνο του πνεύμονα (μικροκυτταρικό και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ALECENSA

expand_more

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του (M4) έχουν χαρακτηριστεί σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ και υγιή άτομα. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, ο γεωμετρικός μέσος (συντελεστής μεταβλητότητας%) σε σταθερή κατάσταση Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το alectinib ήταν περίπου 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) και 7430 ngh/mL (45,7%), αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος σταθερής κατάστασης Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το M4 ήταν περίπου 246 ng/mL (45,4%), 222 ng/mL (46,6%) και 2810 ngh/mL (45,9%), αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως σε συνθήκες σίτισης σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ, το alectinib απορροφήθηκε επιτυγχάνοντας Tmax μετά από περίπου 4 έως 6 ώρες. Η σταθερή κατάσταση του alectinib επιτυγχάνεται σε διάστημα 7 ημερών με συνεχή δοσολογία 600 mg δύο φορές ημερησίως. Ο λόγος συσσώρευσης για δοσολογικό σχήμα 600 mg 2 φορές ημερησίως ήταν κατά προσέγγιση 6-πλάσιος. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποστηρίζει αναλογικότητα ως προς τη δόση για το alectinib σε όλο το εύρος δόσης των 300 έως 900 mg σε συνθήκες σίτισης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων alectinib ήταν 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) σε συνθήκες σίτισης σε υγιή άτομα. Μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg με ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής θερμοκαρμιδικής αξίας γεύμα, η έκθεση σε alectinib και Μ4 αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Το alectinib και ο κύριος μεταβολίτης του M4 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (>99%), ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας. Ο μέσος in vitro λόγος συγκέντρωσης ανθρώπινου αίματος-προς-πλάσμα του alectinib και του M4 είναι 2.64 και 2.50, αντίστοιχα, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) του alectinib μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 475 L, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Βάσει in vitro δεδομένων, το alectinib δεν είναι υπόστρωμα της P-gp. Το alectinib και το M4 δεν είναι υποστρώματα της BCRP ή του οργανικού πολυπεπτιδίου μεταφοράς ανιόντων (ΟΑΤΡ) 1B1/B3.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο CYP ισοένζυμο που διαμεσολαβεί στο μεταβολισμό του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του M4, και εκτιμάται ότι συμβάλλει κατά 40-50% στον μεταβολισμό του alectinib. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους έδειξαν ότι το alectinib και το M4 ήταν οι κύριες ομάδες που κυκλοφορούσαν στο πλάσμα, με το 76% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος μεταβολίτη/μητρικής ουσίας σε σταθερή κατάσταση είναι 0,399. Ο μεταβολίτης Μ1b εντοπίστηκε ως ήσσων μεταβολίτης από in vitro και σε ανθρώπινο πλάσμα σε υγιή άτομα. Ο σχηματισμός του μεταβολίτη M1b και του ήσσονος ισομερούς Μ1a είναι πιθανό να καταλύεται από συνδυασμό CYP ισοενζύμων (συμπεριλαμβανομένων ισοενζύμων εκτός του CYP3A) και ενζύμων αλδεΰδης δεϋδρογενάσης (ALDH). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ούτε το alectinib ούτε ο μείζων ενεργός μεταβολίτης (M4) αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το alectinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ή OCT2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vitro.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 14C-επισημασμένου alectinib σε υγιή άτομα, η πλειονότητα της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (μέση ανάκτηση 97,8%) με ελάχιστη αποβολή στα ούρα (μέση ανάκτηση 0,46%). Στα κόπρανα, το 84% και 5,8% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο alectinib ή M4, αντίστοιχα. Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η φαινομενική κάθαρση (CL/F) του alectinib ήταν 81,9 L/ώρα. Ο γεωμετρικός μέσος του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής εκτιμάται ότι ήταν για το alectinib 32,5 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές για το M4 ήταν 217 L/ώρα και 30,7 ώρες, αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική δυσλειτουργία

Αμελητέες ποσότητες του alectinib και του δραστικού μεταβολίτη M4 απεκκρίνονται αμετάβλητες στα ούρα (< 0,2% της δόσης). Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του alectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς η αποβολή του alectinib γίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του alectinib και/ή του κύριου μεταβολίτη του M4 στο πλάσμα. Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του alectinib και του Μ4 δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Επιδράσεις ηλικίας, σωματικού βάρους, φυλής και φύλου

Η ηλικία, το σωματικό βάρος, η φυλή και το φύλο δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του alectinib και του M4.Το εύρος του σωματικού βάρους των ασθενών που εντάχθηκαν στις κλινικές μελέτες είναι 36,9-123 κιλά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (>130 κιλά) (βλ. Δοσολογία).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η αλεκτινίμπη είναι ένα φάρμακο δεύτερης γενιάς από του στόματος που αναστέλλει επιλεκτικά τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης αναπλαστικής λεμφώματος (ALK). Χρησιμοποιείται ειδικά στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) που εκφράζει την πρωτεϊνική σύντηξη ALK-EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), η οποία προκαλεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων NSCLC. Η αναστολή της ALK εμποδίζει τη φωσφορυλίωση και την επακόλουθη κατάντη ενεργοποίηση των STAT3 και AKT, οδηγώντας σε μειωμένη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων. Τόσο η αλεκτινίμπη όσο και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της M4 επιδεικνύουν παρόμοια in vivo και in vitro δράση έναντι πολλαπλών μεταλλαγμένων μορφών της ALK.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η αλεκτινίμπη έφτασε μέγιστες συγκεντρώσεις 4 ώρες μετά τη χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως υπό συνθήκες λήψης τροφής σε ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 37% υπό συνθήκες λήψης τροφής. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες αύξησε την συνδυασμένη έκθεση της αλεκτινίμπης και του κύριου μεταβολίτη της M4 κατά 3,1 φορές μετά από από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 600 mg.

Όταν χορηγήθηκε σημασμένη ραδιοισοτοπικά, το 98% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα κόπρανα, με το 84% αυτής της ποσότητας να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη αλεκτινίμπη και 6% ως M4. Λιγότερο από 0,5% ανακτήθηκε στα ούρα.

Η φαινομενική κάθαρση είναι 81,9 L/ώρα για την αλεκτινίμπη και 217 L/ώρα για την M4.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η αλεκτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της M4 συνδέονται σε >99% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η αλεκτινίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4 στον κύριο ενεργό μεταβολίτη της, το M4. Το M4 στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. Τόσο η αλεκτινίμπη όσο και το M4 επιδεικνύουν παρόμοια in vivo και in vitro δράση. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η αλεκτινίμπη δεν είναι υπόστρωμα για την P-gp, ενώ το M4 είναι.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 33 ώρες για την αλεκτινίμπη και 31 ώρες για το M4.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς κινάσης τυροσίνης που αναστέλλουν τις ΚΙΝΑΣΕΣ ΤΥΡΟΣΙΝΗΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Κατάταξη FDA

LIJ4CT1Z3Y

ALECTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κινάσης

Η αλεκτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της αλεκτινίμπης είναι ως Αναστολέας Κινάσης.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

33 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

49806720

Μοριακός τύπος

C30H34N4O2

Μοριακό βάρος

482.6

IUPAC

9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile

InChIKey

KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς κινάσης τυροσίνης που αναστέλλουν τις ΚΙΝΑΣΕΣ ΤΥΡΟΣΙΝΗΣ.