ABIRATERONE
Αμπιρατερόνη
**Φαρμακοδυναμική** _In vivo_, η αμπιρατερόνη ακετική υδρολύεται ταχέως σε αμπιρατερόνη, η οποία διαμεσολαβεί τις φαρμακολογικές της δράσεις. Η αμπιρατερόνη μειώνει τα επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό και άλλων ανδρογόνων. Μπορεί να παρατηρηθεί αλλαγή στα επίπεδα του ειδικού …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
medication
SPC-ABINONE
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το φαγητό
- Δόση έναρξης: 1.000 mg
- Τιτλοποίηση: μειωμένη δόση 500 mg μία φορά την ημέρα για επανέναρξη μετά από ηπατοτοξικότητα
-
ΕνήλικεςΔόση1.000 mgΩς εφάπαξ ημερήσια δόση. Δεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.
-
Ασθενείς με mHSPCΧρησιμοποιείται με 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης ημερησίως.
-
Ασθενείς με mCRPCΧρησιμοποιείται με 10 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης ημερησίως.
-
Ασθενείς με ηπατοτοξικότητα (επανέναρξη θεραπείας)Δόση500 mgΜία φορά την ημέρα, μετά την επιστροφή των ηπατικών εξετάσεων στα αρχικά επίπεδα. Εάν επανεμφανιστεί ηπατοτοξικότητα, η θεραπεία διακόπτεται.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Α κατά Child-Pugh)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Β κατά Child-Pugh)Η χρήση του Abinone πρέπει να αξιολογείται με προσοχή. Δεν μπορεί να προβλεφθεί η προσαρμογή της δόσης για πολλαπλές δόσεις.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας C κατά Child-Pugh)Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία λόγω έλλειψης κλινικής εμπειρίας.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση.
block
SPC-ABINONE
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Γυναίκες που είναι ή μπορεί να είναι έγκυεςΠληθυσμόςΓυναίκες
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία [Κατηγορία C κατά Child-Pugh]
-
Το Abinone με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε συνδυασμό με Ra-223
warning
SPC-ABINONE
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Υπέρταση, υποκαλιαιμία, κατακράτηση υγρώνΠληθυσμόςασθενείς των οποίων οι υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις μπορεί να επιβαρυνθούν από αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση, υποκαλιαιμία (π.χ. σε όσους λαμβάνουν καρδιακές γλυκοσίδες) ή κατακράτηση υγρών (π.χ. σε όσους πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή ή ασταθή στηθάγχη, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή κοιλιακή αρρυθμία και ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία)Απαιτείται προσοχή
-
Καρδιαγγειακή νόσοςΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσουΝα χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησηςΠληθυσμόςασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) <50% ή με καρδιακή ανεπάρκεια Kατηγορίας ΙΙΙ ή IV κατά NYHA (στη μελέτη 301) ή καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ (στις μελέτες 3011 και 302)Η ασφάλεια δεν τεκμηριώθηκε
-
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκειαΠληθυσμόςασθενείς με σημαντικό κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (π.χ. ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, μη ελεγχόμενη υπέρταση ή καρδιακά επεισόδια όπως ισχαιμική καρδιοπάθεια)Αξιολόγηση καρδιακής λειτουργίας (π.χ. ηχοκαρδιογράφημα), αντιμετώπιση καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιστοποίηση καρδιακής λειτουργίας πριν τη θεραπεία. Η υπέρταση, η υποκαλιαιμία και η κατακράτηση υγρών πρέπει να διορθώνονται και να ελέγχονται.
-
Παράταση διαστήματος QTΠληθυσμόςασθενείς που παρουσιάζουν υποκαλιαιμία σε συνδυασμό με τη θεραπεία με αμπιρατερόνηΑξιολογήστε την καρδιακή λειτουργία όπως ενδείκνυται κλινικά, εφαρμόστε την κατάλληλη διαχείριση και εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εάν υπάρχει κλινικά σημαντική μείωση στην καρδιακή λειτουργία.
-
Αυξήσεις ηπατικών ενζύμωνσημαντικές αυξήσειςΕάν ALT ή AST αυξηθεί > 5x ULN, διακοπή θεραπείας, στενή παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας. Επαναθεραπεία μόνο μετά επιστροφή στα αρχικά επίπεδα και με μειωμένη δόση. Εάν ALT ή AST αυξηθεί > 20x ULN, διακοπή θεραπείας και μη επανάληψη.
-
Ιογενής ηπατίτιδαΠληθυσμόςασθενείς με ενεργό ή συμπτωματική ιογενή ηπατίτιδαΔεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια)Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B κατά Child-Pugh)Η χρήση πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά, το όφελος να αντισταθμίζει τον κίνδυνο.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή)σοβαρήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh)Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
-
Οξεία ηπατική ανεπάρκεια και κεραυνοβόλος ηπατίτιδασπάνιες αναφορέςΣπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία, ορισμένες με θανατηφόρο έκβαση.
-
Απόσυρση κορτικοστεροειδώνΠληθυσμόςασθενείς που αποσύρονται από τη θεραπεία με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνηΠροσοχή και παρακολούθηση για φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια. Εάν το Abinone συνεχιστεί, παρακολούθηση για συμπτώματα περίσσειας αλατοκορτικοειδών.
-
Στρεσογόνες καταστάσειςΠληθυσμόςασθενείς υπό πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη που βιώνουν μη συνηθισμένη στρεσσογόνο κατάστασηΜπορεί να ενδείκνυται αυξημένη δόση κορτικοστεροειδών πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη στρεσσογόνο κατάσταση.
-
Μείωση οστικής πυκνότηταςΠληθυσμόςάνδρες με μεταστατικό προχωρημένο καρκίνο του προστάτηΗ χρήση του Abinone σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδές μπορεί να αυξήσει την επίδραση.
-
Προηγούμενη χρήση κετοκοναζόληςΠληθυσμόςασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κετοκοναζόλη για τον καρκίνο του προστάτηΜπορεί να αναμένονται χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.
-
Υπεργλυκαιμία (λόγω γλυκοκορτικοειδών)Πληθυσμόςασθενείς με διαβήτηΠρέπει να μετρώνται συχνά τα επίπεδα του σακχάρου στο αίμα.
-
ΥπογλυκαιμίαΠληθυσμόςασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη που λάμβαναν πιογλιταζόνη ή ρεπαγλινίδηΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις. Τα επίπεδα του σακχάρου στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται.
-
Ταυτόχρονη χρήση με κυτταροτοξική χημειοθεραπείαΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Αναιμία και σεξουαλική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςάνδρες με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβάλλονται σε θεραπεία με AbinoneΜπορεί να εμφανιστούν.
-
Μυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΠληθυσμόςασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπιρατερόνηΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις. Προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που συνδέονται με μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4Πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας λόγω μειωμένης έκθεσης στην αμπιρατερόνη, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπεία.
-
Συνδυασμός με Ra-223αντενδείκνυταιΠληθυσμόςασυμπτωματικοί ή ηπίως συμπτωματικοί ασθενείς με καρκίνο του προστάτηΗ θεραπεία με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη σε συνδυασμό με Ra-223 αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου καταγμάτων και αυξημένης θνητότητας.
-
Επακόλουθη θεραπεία με Ra-223Να μην ξεκινά για τουλάχιστον 5 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση του Abinone σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
SPC-ABINONE
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ΤροφήαντένδειξηΑύξηση της απορρόφησης της οξικής αμπιρατερόνηςΣύστασηΔεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφή
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό, βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum])προσοχήΜείωση της συστηματικής έκθεσης στην αμπιρατερόνηΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπεία
-
Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4)Δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της αμπιρατερόνης
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που ενεργοποιούνται ή μεταβολίζονται από το CYP2D6 (π.χ. μετοπρολόλη, προπρανολόλη, δεσιπραμίνη, βενλαφαξίνη, αλοπεριδόλη, ρισπεριδόνη, προπαφενόνη, φλεκαϊνίδη, κωδεΐνη, οξυκωδόνη, τραμαδόλη)προσοχήΑύξηση της συστηματικής έκθεσης (AUC) σε υποστρώματα του CYP2D6 (π.χ. δεξτρομεθορφάνη)ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή. Εξετάστε μείωση της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Υποστρώματα του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. πιογλιταζόνη, ρεπαγλινίδη)προσοχήΑύξηση της AUC της πιογλιταζόνης και μείωση της AUC των ενεργών μεταβολιτών τηςΣύστασηΟι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά)προσοχήΗ θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QTΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
-
ΣπιρονολακτόνηπροσοχήΔέσμευση στον υποδοχέα των ανδρογόνων και πιθανή αύξηση των επιπέδων PSAΣύστασηΔε συνιστάται η χρήση με Abinone.
sick
SPC-ABINONE
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουρολοίμωξη (πολύ συχνές)
- Σηψαιμία (συχνές)
- Αναφυλακτικές αντιδράσεις (μη γνωστές)
- Επινεφριδιακή ανεπάρκεια (όχι συχνές)
- Υποκαλιαιμία (πολύ συχνές)
- Υπερτριγλυκεριδαιμία
- Καρδιακή ανεπάρκεια* (συχνές)
- Στηθάγχη (συχνές)
- Κολπική μαρμαρυγή (συχνές)
- Ταχυκαρδία (συχνές)
- Άλλες αρρυθμίες (όχι συχνές)
- Έμφραγμα του μυοκαρδίου (μη γνωστές)
- Παράταση διαστήματος QT
- Υπέρταση
- Αλλεργική κυψελιδίτιδα (σπάνιες)
- Διάρροια
- Δυσπεψία (συχνές)
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και / ή αυξημένη αμινοτρανσφεράση του ασπαρτικού (πολύ συχνές)
- Ηπατίτιδα κεραυνοβόλος (σπάνιες)
- Οξεία ηπατική ανεπάρκεια (σπάνιες)
- Εξάνθημα (συχνές)
- Μυοπάθεια (όχι συχνές)
- Ραβδομυόλυση (όχι συχνές)
- Αιματουρία (συχνές)
- Περιφερικό οίδημα (πολύ συχνές)
- Κατάγματα** (συχνές)
pregnant_woman
SPC-ABINONE
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΤο Abinone δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες και αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να είναι έγκυες.Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Abinone σε ανθρώπους στην κύηση και το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης.
-
ΑντισύλληψηΑπαιτείται η χρήση προφυλακτικού αν ο ασθενής έρχεται σε σεξουαλική επαφή με έγκυο γυναίκα. Αν ο ασθενής έρχεται σε σεξουαλική επαφή με γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης, απαιτείται η χρήση προφυλακτικού μαζί με μια ακόμα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.Δεν είναι γνωστό αν η αμπιρατερόνη ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο σπέρμα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΘηλασμόςΤο Abinone δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες.
-
ΓονιμότηταΗ αμπιρατερόνη επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, αλλά αυτές οι επιδράσεις ήταν πλήρως αναστρέψιμες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-ABINONE
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-ABINONE
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
- Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) · πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε δύο εβδοδομάδες για τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας και κάθε μήνα στη συνέχεια
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | αμέσως | Εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων ή σημείων ηπατοτοξικότητας |
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | στενά | Αύξηση ALT ή AST > 5x ULN |
| Κάλιο ορού (K⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | κάθε 2 εβδομάδες για 3 μήνες, έπειτα σε μηνιαία βάση | — |
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | συχνά | Διαβήτης (ειδικά με πιογλιταζόνη ή ρεπαγλινίδη) |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αρτηριακή πίεση | monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία | κάθε 2 εβδομάδες για 3 μήνες, έπειτα σε μηνιαία βάση | — |
| Σωματικό βάρος | monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ) | κάθε 2 εβδομάδες για 3 μήνες, έπειτα σε μηνιαία βάση | — |
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | κάθε 2 εβδομάδες για 3 μήνες, έπειτα σε μηνιαία βάση | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-ABINONE
expand_more
Δοσολογία
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να συνταγογραφείται από έναν κατάλληλο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 1.000 mg (τέσσερα δισκία των 250 mg ή δύο επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 500 mg) ως εφάπαξ ημερήσια δόση, η οποία δεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλ. Τρόπος χορήγησης). Η λήψη των δισκίων με τροφή αυξάνει τη συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
Δοσολογία πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης
- Για τον mHSPC, το Abinone χρησιμοποιείται με 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης ημερησίως.
- Για τον mCRPC, το Abinone χρησιμοποιείται με 10 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης ημερησίως.
Ο φαρμακευτικός ευνουχισμός με ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών που δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.
Συνιστώμενη παρακολούθηση
Τα επίπεδα των τρανσαμινασών στον ορό πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα. Η αρτηριακή πίεση, τα επίπεδα του καλίου στον ορό και η κατακράτηση υγρών πρέπει να παρακολουθούνται σε μηνιαία βάση.
Ωστόσο, ασθενείς με σημαντικό κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υποκαλιαιμία ή σε εκείνους που εμφανίζουν υποκαλιαιμία ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Abinone, μεριμνήστε για τη διατήρηση των επιπέδων καλίου του ασθενούς σε ≥ 4,0 mM.
Για ασθενείς που εμφανίζουν τοξικότητες Βαθμού ≥ 3 συμπεριλαμβανομένης υπέρτασης, υποκαλιαιμίας, οιδήματος και άλλων μη αλατοκορτικοειδικών τοξικοτήτων, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και να εφαρμόζεται κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Η θεραπεία με Abinone δεν πρέπει να αρχίζει ξανά, μέχρις ότου τα συμπτώματα της τοξικότητας να υποχωρήσουν σε Βαθμού 1 ή την αρχική κατάσταση.
Σε περίπτωση παράλειψης μίας ημερήσιας δόσης είτε του Abinone, είτε της πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη μέρα με τη συνήθη ημερήσια δόση.
Ηπατοτοξικότητα
Σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν ηπατοτοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT] ή αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού [AST] περισσότερο από 5 φορές του άνω φυσιολογικού ορίου [ULN]), η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να αναστέλλεται αμέσως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μετά την επιστροφή των αποτελεσμάτων των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας στα αρχικά επίπεδα του ασθενή, μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου η θεραπεία σε μειωμένη δόση 500 mg (δύο δισκία των 250 mg ή ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 500 mg) μία φορά την ημέρα. Για ασθενείς, οι οποίοι υποβάλλονται εκ νέου σε θεραπεία, τα επίπεδα τρανσαμινασών ορού πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε δύο εβδομάδες επί τρεις μήνες και κατόπιν μηνιαίως. Εάν επανεμφανιστεί ηπατοτοξικότητα στη μειωμένη δόση των 500 mg ημερησίως, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.
Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν σοβαρή ηπατοτοξικότητα (ALT ή AST 20 φορές υψηλότερη από το ULN) οποτεδήποτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν τη θεραπεία εκ νέου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια ηπατική δυσλειτουργία, Κατηγορίας Α κατά Child-Pugh.
Η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει τη συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη κατά περίπου 4 φορές μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 1.000 mg οξικής αμπιρατερόνης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν δεδομένα για την κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα πολλαπλών δόσεων οξικής αμπιρατερόνης όταν χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Β ή C κατά Child-Pugh). Δε μπορεί να προβλεφθεί η προσαρμογή της δόσης. Η χρήση του Abinone πρέπει να αξιολογείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, στους οποίους το όφελος θα πρέπει σαφώς να αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Το Abinone δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Εντούτοις, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Abinone στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Το Abinone προορίζεται για από του στόματος χρήση.
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το φαγητό. Αυτά πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.
block
Αντενδείξεις
SPC-ABINONE
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Γυναίκες που είναι ή μπορεί να είναι έγκυες (βλ. Κύηση και γαλουχία).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία [Κατηγορία C κατά Child-Pugh (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές)].
- Το Abinone με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε συνδυασμό με Ra-223.
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-ABINONE
expand_more
Προειδοποιήσεις
Υπέρταση, υποκαλιαιμία, κατακράτηση υγρών και καρδιακή ανεπάρκεια λόγω περίσσειας αλατοκορτικοειδών
Το Abinone μπορεί να προκαλέσει υπέρταση, υποκαλιαιμία και κατακράτηση υγρών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) ως συνέπεια αυξημένων επιπέδων αλατοκορτικοειδών, που προκύπτουν από την αναστολή του CYP17 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η συγχορήγηση ενός κορτικοστεροειδούς καταστέλλει την ώση της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH), οδηγώντας σε μείωση της επίπτωσης και της σοβαρότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Απαιτείται προσοχή στη θεραπεία ασθενών των οποίων οι υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις μπορεί να επιβαρυνθούν από τις αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση, την υποκαλιαιμία (π.χ. σε όσους λαμβάνουν καρδιακές γλυκοσίδες) ή την κατακράτηση υγρών (π.χ. σε όσους πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή ή ασταθή στηθάγχη, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή κοιλιακή αρρυθμία και των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).
Το Abinone πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου.
Από τις μελέτες Φάσης 3 που διεξήχθησαν με αμπιρατερόνη, αποκλείστηκαν ασθενείς με:
- μη ελεγχόμενη υπέρταση
- κλινικά σημαντική καρδιοπάθεια όπως τεκμηριώνεται από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή αρτηριακά θρομβωτικά επεισόδια τους προηγούμενους 6 μήνες
- σοβαρή ή ασταθή στηθάγχη
- καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (NYHA) (μελέτη 301) ή καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας ΙΙ έως IV (μελέτες 3011 και 302)
- κλάσμα εξώθησης <50%.
Στις μελέτες 3011 και 302, εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, ή άλλη καρδιακή αρρυθμία που απαιτούσε ιατρική θεραπεία. Η ασφάλεια σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) <50% ή με καρδιακή ανεπάρκεια Kατηγορίας ΙΙΙ ή IV κατά NYHA (στη μελέτη 301) ή καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ (στις μελέτες 3011 και 302) δεν τεκμηριώθηκε (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).
Πριν τη θεραπεία ασθενών με σημαντικό κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (π.χ. ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, μη ελεγχόμενη υπέρταση ή καρδιακά επεισόδια όπως ισχαιμική καρδιοπάθεια), εξετάστε το ενδεχόμενο να γίνει αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας (π.χ. ηχoκαρδιογράφημα).
Πριν τη θεραπεία με Abinone, πρέπει να αντιμετωπιστεί η καρδιακή ανεπάρκεια και να βελτιστοποιηθεί η καρδιακή λειτουργία. Η υπέρταση, η υποκαλιαιμία και η κατακράτηση υγρών πρέπει να διορθώνονται και να ελέγχονται.
Παράταση του διαστήματος QT έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που παρουσιάζουν υποκαλιαιμία σε συνδυασμό με τη θεραπεία με αμπιρατερόνη. Αξιολογήστε την καρδιακή λειτουργία όπως ενδείκνυται κλινικά, εφαρμόστε την κατάλληλη διαχείριση και εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής αυτής της θεραπείας εάν υπάρχει κλινικά σημαντική μείωση στην καρδιακή λειτουργία (βλ. Δοσολογία).
Ηπατοτοξικότητα και ηπατική δυσλειτουργία
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σημειώθηκαν σημαντικές αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα, οι οποίες οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ή σε τροποποίηση της δόσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Αν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα ή σημεία που υποδεικνύουν ηπατοτοξικότητα, πρέπει να μετρηθούν αμέσως οι τρανσαμινάσες ορού.
- Αν η ALT ή η AST αυξηθεί, οποιαδήποτε στιγμή, πάνω από το πενταπλάσιο του ULN, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η επαναθεραπεία μπορεί να ξεκινήσει μόνο αφού οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας του ασθενή επιστρέψουν στα αρχικά επίπεδα και με μειωμένο επίπεδο δόσης (βλ. Δοσολογία).
- Αν οι ασθενείς εμφανίσουν σοβαρή ηπατοτοξικότητα (ALT ή AST 20 φορές υψηλότερη από το ULN) οποτεδήποτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς δεν πρέπει να επαναλάβουν τη θεραπεία.
Οι ασθενείς με ενεργό ή συμπτωματική ιογενή ηπατίτιδα αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές, επομένως δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση της αμπιρατερόνης στον πληθυσμό αυτό.
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα πολλαπλών δόσεων οξικής αμπιρατερόνης όταν χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh).
- Η χρήση του Abinone πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, στους οποίους το όφελος θα πρέπει σαφώς να αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
- Το Abinone δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές).
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, οξείας ηπατικής ανεπάρκειας και κεραυνοβόλου ηπατίτιδας, ορισμένες με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Απόσυρση κορτικοστεροειδών και κάλυψη στρεσογόνων καταστάσεων
Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, αν οι ασθενείς αποσυρθούν από τη θεραπεία με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη.
Αν το Abinone συνεχιστεί μετά από την απόσυρση των κορτικοστεροειδών, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα περίσσειας αλατοκορτικοειδών (βλ. πληροφορίες παραπάνω).
Σε ασθενείς υπό πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη που βιώνουν μη συνηθισμένη στρεσσογόνο κατάσταση, μπορεί να ενδείκνυται αυξημένη δόση κορτικοστεροειδών πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη στρεσσογόνο κατάσταση.
Οστική πυκνότητα
Μείωση της οστικής πυκνότητας μπορεί να εμφανιστεί σε άνδρες με μεταστατικό προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. Η χρήση του Abinone σε συνδυασμό με ένα γλυκοκορτικοειδές μπορεί να αυξήσει αυτή την επίδραση.
Προηγούμενη χρήση κετοκοναζόλης
Σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κετοκοναζόλη για τον καρκίνο του προστάτη, μπορεί να αναμένονται χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.
Υπεργλυκαιμία
Η χρήση των γλυκοκορτικοειδών θα μπορούσε να αυξήσει την υπεργλυκαιμία.
Υπογλυκαιμία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπογλυκαιμίας όταν το Abinone με πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη χορηγήθηκε σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη που λάμβαναν πιογλιταζόνη ή ρεπαγλινίδη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Χρήση με χημειοθεραπεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χρήσης του Abinone με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Δυνητικοί κίνδυνοι
Αναιμία και σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί να εμφανιστούν σε άνδρες με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβάλλονται σε θεραπεία με Abinone.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπιρατερόνη. Οι περισσότερες περιπτώσεις εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας και αποκαταστάθηκαν μετά τη διακοπή της αμπιρατερόνης.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι συνδέονται με μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης στην αμπιρατερόνη, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπεία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Συνδυασμός αμπιρατερόνης και πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης με Ra-223
Η θεραπεία με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη σε συνδυασμό με Ra-223 αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις) λόγω ενός αυξημένου κινδύνου καταγμάτων και μίας τάσης για αυξημένη θνητότητα μεταξύ των ασυμπτωματικών ή ηπίως συμπτωματικών ασθενών με καρκίνο του προστάτη, όπως παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές.
Συνιστάται η επακόλουθη θεραπεία με Ra-223 να μην ξεκινά για τουλάχιστον 5 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση του Abinone σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη.
Δυσανεξία σε έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Περιεκτικότητα σε Νάτριο
Abinone 250 mg δισκία: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των τεσσάρων δισκίων των 250 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Abinone 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 24 mg νατρίου ανά δόση των δύο επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 500 mg, που ισοδυναμεί με 1% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-ABINONE
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Επίδραση της τροφής στην οξική αμπιρατερόνη
Η χορήγηση με τροφή αυξάνει σημαντικά την απορρόφηση της οξικής αμπιρατερόνης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια όταν χορηγείται με τροφή δεν έχουν τεκμηριωθεί, επομένως αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν την έκθεση στην αμπιρατερόνη
- Σε μία κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, τη ριφαμπικίνη, η μέση AUC∞ της αμπιρατερόνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 55%.
- Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό/βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum]) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπεία.
- Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της αμπιρατερόνης.
Δυνητικές επιδράσεις στην έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
- Η αμπιρατερόνη είναι ένας αναστολέας των ηπατικών ενζύμων CYP2D6 και CYP2C8 μεταβολισμού των φαρμάκων.
- Σε μία μελέτη, η συστηματική έκθεση (AUC) της δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα του CYP2D6) αυξήθηκε περίπου κατά 2,9 φορές. Η AUC24 για τη δεξτρορφάνη, τον ενεργό μεταβολίτη της δεξτρομεθορφάνης, αυξήθηκε κατά 33% περίπου.
- Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που ενεργοποιούνται ή μεταβολίζονται από το CYP2D6, ειδικά με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. μετοπρολόλη, προπρανολόλη, δεσιπραμίνη, βενλαφαξίνη, αλοπεριδόλη, ρισπεριδόνη, προπαφενόνη, φλεκαϊνίδη, κωδεΐνη, οξυκωδόνη και τραμαδόλη). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
- Σε μία CYP2C8 δοκιμή αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, η AUC της πιογλιταζόνης αυξήθηκε κατά 46% και οι AUCs για τους ενεργούς μεταβολίτες της πιογλιταζόνης, μειώθηκαν κατά 10% η καθεμία.
- Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας, που σχετίζονται με ένα υπόστρωμα του CYP2C8 με ένα στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. πιογλιταζόνη και ρεπαγλινίδη), εάν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
- In vitro, οι κύριοι μεταβολίτες θειική αμπιρατερόνη και Ν-οξειδο-θειική αμπιρατερόνη φάνηκε ότι αναστέλλουν το μεταφορέα OATP1B1 της ηπατικής πρόσληψης και ως αποτέλεσμα αυτός μπορεί να αυξάνει τις συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων που αποβάλλονται από τον OATP1B1. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα που να επιβεβαιώνουν αλληλεπίδραση με βάση το μεταφορέα.
Χρήση με προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT
- Καθώς η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Abinone με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), όπως κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.λπ.
Χρήση με σπιρονολακτόνη
- Η σπιρονολακτόνη δεσμεύεται στον υποδοχέα των ανδρογόνων και μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Η χρήση με Abinone δε συνιστάται (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-ABINONE
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε μία ανάλυση ανεπιθύμητων ενεργειών στο σύνολο των μελετών Φάσης 3 με αμπιρατερόνη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ≥10% των ασθενών ήταν περιφερικό οίδημα, υποκαλιαιμία, υπέρταση, ουρολοίμωξη και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και / ή αυξημένη αμινοτρανσφεράση του ασπαρτικού.
Άλλες σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν καρδιακές διαταραχές, ηπατοτοξικότητα, κατάγματα και αλλεργική κυψελιδίτιδα.
Το Abinone μπορεί να προκαλέσει υπέρταση, υποκαλιαιμία και κατακράτηση υγρών ως φαρμακοδυναμική συνέπεια του μηχανισμού δράσης του. Σε μελέτες Φάσης 3, οι αναμενόμενες αλατοκορτικοειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συνηθέστερα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο: υποκαλιαιμία 18% έναντι 8%, υπέρταση 22% έναντι 16% και κατακράτηση υγρών (περιφερικό οίδημα) 23% έναντι 17%, αντίστοιχα. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο: παρατηρήθηκε υποκαλιαιμία Βαθμών 3 και 4 κατά CTCAE (έκδοση 4.0) στο 6% έναντι 1%, υπέρταση Βαθμών 3 και 4 κατά CTCAE (έκδοση 4.0) παρατηρήθηκε στο 7% έναντι 5% και κατακράτηση υγρών (περιφερικό οίδημα) Βαθμών 3 και 4 παρατηρήθηκε στο 1% έναντι 1% των ασθενών, αντιστοίχως. Οι αλατοκορτικοειδικές αντιδράσεις ήταν γενικά δυνατό να αντιμετωπιστούν ιατρικά με επιτυχία. Η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδούς μειώνει την επίπτωση και τη σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή Πίνακα
Σε μελέτες ασθενών με μεταστατικό προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, που χρησιμοποιούσαν ανάλογο LHRH ή είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ορχεκτομή, η οξική αμπιρατερόνη χορηγήθηκε σε δόση 1.000 mg ημερησίως σε συνδυασμό με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης (5 ή 10 mg ημερησίως, αναλόγως της ένδειξης).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία αναφέρονται στη συνέχεια ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής:
- Πολύ συχνές (≥ 1/10)
- Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
- Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
- Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
- Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
- Μη γνωστές (η συχνότητα δε μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Kατηγορία Οργανικού Συστήματος | Ανεπιθύμητες Ενέργειες & Συχνότητα
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-ABINONE
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Abinone σε ανθρώπους στην κύηση και το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Δεν είναι γνωστό αν η αμπιρατερόνη ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο σπέρμα. Απαιτείται η χρήση προφυλακτικού αν ο ασθενής έρχεται σε σεξουαλική επαφή με έγκυο γυναίκα. Αν ο ασθενής έρχεται σε σεξουαλική επαφή με γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης, απαιτείται η χρήση προφυλακτικού μαζί με μια ακόμα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Κύηση
Το Abinone δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες και αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να είναι έγκυες (βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Το Abinone δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες.
Γονιμότητα
Η αμπιρατερόνη επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, αλλά αυτές οι επιδράσεις ήταν πλήρως αναστρέψιμες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-ABINONE
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και σχετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: L02BX03
Μηχανισμός δράσης
Η οξική αμπιρατερόνη μετατρέπεται in vivo σε αμπιρατερόνη, έναν αναστολέα της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων. Πιο συγκεκριμένα, η αμπιρατερόνη αναστέλλει εκλεκτικά το ένζυμο 17α-υδροξυλάση/C17,20-λυάση (CYP17), το οποίο εκφράζεται και είναι απαραίτητο για τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων στους όρχεις, τα επινεφρίδια και τον καρκινικό ιστό του προστάτη. Η αναστολή του CYP17 καταλύει τη μετατροπή της πρεγνενολόνης και της προγεστερόνης στις πρόδρομες ορμόνες της τεστοστερόνης, δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και ανδροστενοδιόνη, αντίστοιχα, μέσω της 17α-υδροξυλίωσης και της διάσπασης του δεσμού C17,20. H αναστολή του CYP17 οδηγεί, επίσης, σε αυξημένη παραγωγή αλατοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Το ευαίσθητο στα ανδρογόνα καρκίνωμα του προστάτη ανταποκρίνεται στη θεραπεία μείωσης των επιπέδων των ανδρογόνων. Οι θεραπείες αποστέρησης ανδρογόνων, όπως είναι η θεραπεία με ανάλογα της LHRH ή η ορχεκτομή, μειώνουν την παραγωγή των ανδρογόνων στους όρχεις, αλλά δεν επηρεάζουν την παραγωγή των ανδρογόνων από τα επινεφρίδια ή στον όγκο. Η θεραπεία με το Abinone μειώνει την τεστοστερόνη ορού σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (με εμπορικά διαθέσιμες δοκιμασίες) όταν χορηγείται παράλληλα με ανάλογα της LHRH (ή σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Abinone μειώνει την τεστοστερόνη ορού και άλλα ανδρογόνα σε επίπεδα κάτω από αυτά που επιτυγχάνονται με τη χρήση αναλόγων της LHRH ως μονοθεραπεία ή με την ορχεκτομή. Αυτό είναι αποτέλεσμα της εκλεκτικής αναστολής του ενζύμου CYP17, το οποίο απαιτείται για τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων. Το PSA λειτουργεί ως βιολογικός δείκτης στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Σε μια κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με αποτυχία στην προηγούμενη χημειοθεραπεία με ταξάνες, το 38% των ασθενών που έλαβαν οξική αμπιρατερόνη, έναντι του 10% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, είχαν τουλάχιστον 50% μείωση στα επίπεδα του PSA σε σχέση με την έναρξη της μελέτης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε με τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες Φάσης 3 (μελέτες 3011, 302 και 301) σε ασθενείς με mHSPC και mCRPC. Στη μελέτη 3011 εντάχθηκαν νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς (διάγνωση εντός 3 μηνών από την τυχαιοποίηση) με mHSPC, οι οποίοι είχαν υψηλού κινδύνου προγνωστικούς παράγοντες. Η πρόγνωση υψηλού κινδύνου ορίστηκε ως η παρουσία τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους 3 παράγοντες κινδύνου: (1) Βαθμολογία κατά Gleason ≥8, (2) παρουσία 3 ή περισσοτέρων βλαβών στο σπινθηρογράφημα οστών, (3) παρουσία μετρήσιμων σπλαχνικών (εξαιρουμένης της λεμφαδενικής νόσου) μεταστάσεων. Στο ενεργό σκέλος, οξική αμπιρατερόνη χορηγήθηκε σε δόση 1.000 mg ημερησίως σε συνδυασμό με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης 5 mg μία φορά την ημέρα επιπρόσθετα στην ADT (αγωνιστή της LHRH ή ορχεκτομή), η οποία ήταν η συνήθης θεραπεία. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν ADT και εικονικά φάρμακα τόσο για την οξική αμπιρατερόνη όσο και για την πρεδνιζόνη. Στη μελέτη 302 εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως δοσεταξέλη, ενώ στη μελέτη 301 εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως δοσεταξέλη. Οι ασθενείς λάμβαναν ένα ανάλογο της LHRH ή είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ορχεκτομή. Στο σκέλος θεραπείας με δραστική ουσία, η οξική αμπιρατερόνη χορηγήθηκε σε δόση 1.000 mg ημερησίως σε συνδυασμό με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης 5 mg δις ημερησίως. Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν εικονικό φάρμακο και χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης 5 mg δύο φορές την ημέρα.
Οι μεταβολές στη συγκέντρωση του PSA στον ορό ανεξάρτητα δεν προβλέπουν πάντα το κλινικό όφελος. Επομένως, σε όλες τις μελέτες η σύσταση ήταν να συνεχίσουν οι ασθενείς να λαμβάνουν τις υπό μελέτη θεραπείες έως ότου να πληρούν τα κριτήρια διακοπής όπως περιγράφεται στη συνέχεια για την καθεμία μελέτη.
Σε όλες τις μελέτες η χρήση σπιρονολακτόνης δεν ήταν επιτρεπτή μιας και η σπιρονολακτόνη δεσμεύεται στον υποδοχέα των ανδρογόνων και μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα PSA.
Μελέτη 3011 (νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με υψηλού κινδύνου mHSPC)
Στη Μελέτη 3011, (n=1.199) η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν τα 67 έτη. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη ανά φυλετική ομάδα ήταν Καυκάσιοι 832 (69,4%), Ασιάτες 246 (20,5%), Μαύροι ή Αφροαμερικανοί 25 (2,1%), άλλοι 80 (6,7%), όχι γνωστό/δεν αναφέρθηκε 13 (1,1%) και Αμερικανοί Ινδιάνοι ή Ιθαγενείς Αλάσκας 3 (0,3%). Το επίπεδο απόδοσης κατά ECOG ήταν 0 ή 1 για το 97% των ασθενών. Ασθενείς με γνωστή μετάσταση στον εγκέφαλο, μη ελεγχόμενη υπέρταση, σημαντική καρδιοπάθεια ή καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας ΙΙ-IV κατά NYHA αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακοθεραπεία, αντινοθεραπεία, ή εγχείρηση για μεταστατικό καρκίνο προστάτη αποκλείστηκαν, με εξαίρεση την έως 3 μήνες ADT ή 1 κύκλο ανακουφιστικής ακτινοθεραπείας ή χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία των συμπτωμάτων από τη μεταστατική νόσο. Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (rPFS). Η διάμεση βαθμολογία πόνου κατά την έναρξη της μελέτης, όπως μετρήθηκε με την Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) ήταν 2,0 τόσο στην ομάδα της θεραπείας όσο και στην ομάδα του Εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον των μετρήσεων των συν-πρωτευόντων καταληκτικών σημείων, το όφελος αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το χρόνο έως την εμφάνιση συμβαμάτων σχετιζομένων με το σκελετό (SRE), το χρόνο έως την επόμενη θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη, το χρόνο έως την έναρξη χημειοθεραπείας, το χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου και το χρόνο έως την εξέλιξη του PSA. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως εξέλιξη της νόσου, άρση της συγκατάθεσης, εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή θανάτου.
Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου από κάθε αιτία. Η ακτινολογική εξέλιξη συμπεριλάμβανε την εξέλιξη βάσει του σπινθηρογραφήματος οστών (σύμφωνα με το τροποποιημένο PCWG2) ή εξέλιξη των βλαβών μαλακών μορίων βάσει της CT ή της MRI (σύμφωνα με το RECIST 1.1).
Παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην rPFS μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
| AA-P | Εικονικό Φάρμακο |
|---|---|
| Χρόνος έως το Συμβάν (μήνες) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 33,02 (29,57, NE) |
| Εύρος | (0,0+, 41,0+) |
| Τιμή p | <0,0001 |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,466 (0,394, 0,550) |
Παρατηρήθηκε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS υπέρ του σκέλους AA-P συν ADT, με μία μείωση 34% στον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με την ομάδα Εικονικό φάρμακο συν ADT (λόγος κινδύνου=0,66, 95% CI: 0,56, 0,78, p<0,0001).
| Συνολική Επιβίωση | Αμπιρατερόνη με Πρεδνιζόνη (N=597) | Εικονικά Φάρμακα (N=602) |
|---|---|---|
| Θάνατοι (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 53,3 (48,2, ΜE) | 36,5 (33,5, 40,0) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,66 (0,56, 0,78) |
Οι αναλύσεις υποομάδων σταθερά ευνοούν τη θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη. Επιπλέον των παρατηρούμενων βελτιώσεων στη συνολική επιβίωση και την rPFS, όφελος καταδείχθηκε για την οξική αμπιρατερόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου στις μετρήσεις όλων των προοπτικά καθορισμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων.
Μελέτη 302 (ασθενείς που δεν έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία)
Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν ασθενείς που δεν έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία οι οποίοι ήταν ασυμπτωματικοί ή ήπια συμπτωματικοί και για τους οποίους η χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυτο ακόμη κλινικά. Το πενήντα τοις εκατό των ασθενών είχε μόνο οστικές μεταστάσεις, ένα επιπρόσθετο 31% των ασθενών είχε οστικές μεταστάσεις και μεταστάσεις σε μαλακά μόρια ή λεμφαδένες και το 19% των ασθενών είχε μόνο μεταστάσεις σε μαλακά μόρια ή λεμφαδένες. Οι ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν.
| Ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS) | Οξική Αμπιρατερόνη (N=546) | Εικονικό Φάρμακο (N=542) |
|---|---|---|
| Εξέλιξη ή θάνατος | 150 (28%) | 251 (46%) |
| Διάμεση rPFS σε μήνες (95% CI) | Δεν επετεύχθη (11,66, ΔE) | 8,3 (8,12, 8,54) |
| Τιμή p | <0,0001 | |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,425 (0,347, 0,522) |
Η θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη μείωσε τον κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου κατά 47% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,530, 95% CI: [0,451, 0,623], p<0,0001). Η διάμεση rPFS ήταν 16,5 μήνες στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης και 8,3 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
| Ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS) | Οξική Αμπιρατερόνη (N=546) | Εικονικό Φάρμακο (N=542) |
|---|---|---|
| Εξέλιξη ή θάνατος | 271 (50%) | 336 (62%) |
| Διάμεση rPFS σε μήνες (95% CI) | 16,5 (13,80, 16,79) | 8,3 (8,05, 9,43) |
| Τιμή p | <0,0001 | |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,530 (0,451, 0,623) |
Η προγραμματισμένη τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 741 θάνατοι (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 49 μηνών). Καταδείχθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση υπέρ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 19,4% (λόγος κινδύνου = 0,806, 95% CI: [0,697, 0,931], p=0,0033) και μία βελτίωση στη διάμεση συνολική επιβίωση των 4,4 μηνών (οξική αμπιρατερόνη 34,7 μήνες, εικονικό φάρμακο 30,3 μήνες).
| Συνολική επιβίωση | Οξική Αμπιρατερόνη (N=546) | Εικονικό Φάρμακο (N=542) |
|---|---|---|
| Ενδιάμεση ανάλυση επιβίωσης | ||
| Θάνατοι (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | Δεν επετεύχθη (ΔΕ, ΔΕ) | 27,2 (25,95, ΔΕ) |
| Τιμή p | 0,0097 | |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,752 (0,606, 0,934) | |
| Τελική ανάλυση επιβίωσης | ||
| Θάνατοι (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
| Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 34,7 (32,7, 36,8) | 30,3 (28,7, 33,3) |
| Τιμή p | 0,0033 | |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,806 (0,697, 0,931) |
Επιπρόσθετα των παρατηρούμενων βελτιώσεων στη συνολική επιβίωση και την rPFS, καταδείχθηκε όφελος για τη θεραπεία με την οξική αμπιρατερόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως ακολούθως:
- Χρόνος μέχρι την εξέλιξη του PSA με βάση τα κριτήρια του PCWG2: Ο διάμεσος χρόνος ήταν 11,1 μήνες για ασθενείς που λάμβαναν οξική αμπιρατερόνη και 5,6 μήνες για ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,488, 95% CI: [0,420, 0,568], p<0,0001).
- Χρόνος μέχρι τη χρήση οπιοειδών για τον καρκινικό πόνο: Ο διάμεσος χρόνος ήταν 33,4 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν οξική αμπιρατερόνη και 23,4 μήνες για ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,721, 95% CI: [0,614, 0,846], p<0,0001).
- Χρόνος μέχρι την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας: Ο διάμεσος χρόνος ήταν 25,2 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν οξική αμπιρατερόνη και 16,8 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,580, 95% CI: [0,487, 0,691], p<0,0001).
- Χρόνος μέχρι την επιδείνωση της βαθμολογίας απόδοσης ECOG κατά ≥1 βαθμό: Ο διάμεσος χρόνος ήταν 12,3 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν οξική αμπιρατερόνη και 10,9 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,821, 95% CI: [0,714, 0,943], p=0,0053).
Τα ακόλουθα καταληκτικά σημεία της μελέτης κατέδειξαν στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα υπέρ της θεραπείας με οξική αμπιρατερόνη:
- Αντικειμενική ανταπόκριση: Η αναλογία των ασθενών με μετρήσιμη νόσο που πέτυχε πλήρη ή μερική ανταπόκριση ήταν 36% στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης και 16% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001).
- Πόνος: Η θεραπεία με την οξική αμπιρατερόνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για τη μέση εξέλιξη της έντασης του πόνου κατά 18% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,0490). Ο διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη ήταν 26,7 μήνες στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης και 18,4 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
- Χρόνος μέχρι την επιδείνωση στο FACT-P (συνολική βαθμολογία): Η θεραπεία με την οξική αμπιρατερόνη μείωσε τον κίνδυνο της επιδείνωσης του FACT-P (συνολική βαθμολογία) κατά 22% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,0028). Ο διάμεσος χρόνος για την επιδείνωση στο FACT-P (συνολική βαθμολογία) ήταν 12,7 μήνες στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης και 8,3 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μελέτη 301 (ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία)
Στη μελέτη 301 εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως δοσεταξέλη. Οι ασθενείς συνέχισαν τα φάρμακα της μελέτης μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη στα επίπεδα του PSA (επιβεβαιωμένη αύξηση κατά 25% σε σχέση με τις τιμές του ασθενή κατά την έναρξη της μελέτης/ναδίρ) καθώς και ακτινολογική εξέλιξη, όπως αυτή ορίζεται στο πρωτόκολλο, και συμπτωματική ή κλινική εξέλιξη. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση.
Σε μία προγραμματισμένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από την καταγραφή 552 θανάτων, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη διάμεση συνολική επιβίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη.
| Συνολική επιβίωση | Οξική Αμπιρατερόνη (N=797) | Εικονικό Φάρμακο (N=398) |
|---|---|---|
| Κύρια ανάλυση επιβίωσης | ||
| Θάνατοι (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 14,8 (14,1, 15,4) | 10,9 (10,2, 12,0) |
| Τιμή p | <0,0001 | |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,646 (0,543, 0,768) | |
| Ενημερωμένη ανάλυση επιβίωσης | ||
| Θάνατοι (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 15,8 (14,8, 17,0) | 11,2 (10,4, 13,1) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,740 (0,638, 0,859) |
Σε όλα τα χρονικά σημεία της αξιολόγησης μετά από τους αρχικούς πρώτους μήνες της θεραπείας, υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβε θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη παρέμεινε εν ζωή συγκριτικά με το ποσοστό των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Οι αναλύσεις επιβίωσης υποομάδων έδειξαν σταθερό όφελος στην επιβίωση για τη θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη.
Επιπρόσθετα στην παρατηρηθείσα βελτίωση στη συνολική επιβίωση, όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ευνοούσαν την οξική αμπιρατερόνη και ήταν στατιστικά σημαντικά μετά από την προσαρμογή για πολλαπλές εξετάσεις, ως εξής:
- Οι ασθενείς που έλαβαν οξική αμπιρατερόνη εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στο ολικό PSA (που ορίζεται ως μείωση ≥ 50% σε σχέση με την έναρξη της μελέτης), συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 38% έναντι 10%, p<0,0001.
- Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του PSA ήταν 10,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη και 6,6 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,580, 95% CI: [0,462, 0,728], p<0,0001).
- Η διάμεση ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση ήταν 5,6 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη και 3,6 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου=0,673, 95% CI: [0,585, 0,776], p<0,0001).
Πόνος
- Το ποσοστό των ασθενών με ανακούφιση του πόνου ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (44% έναντι 27%, p=0,0002).
- Μικρότερο ποσοστό ασθενών που ακολούθησε θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη εμφάνισε εξέλιξη του πόνου συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στους 6 (22% έναντι 28%), 12 (30% έναντι 38%) και 18 μήνες (35% έναντι 46%). Ο χρόνος έως την εξέλιξη του πόνου στο 25ο εκατοστημόριο ήταν 7,4 μήνες στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης έναντι 4,7 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάματα
- Μικρότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης εμφάνισε σχετιζόμενα με τον σκελετό συμβάματα συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στους 6 μήνες (18% έναντι 28%), 12 μήνες (30% έναντι 40%) και 18 μήνες (35% έναντι 40%). Ο χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν στο 25ο εκατοστημόριο στην ομάδα της οξικής αμπιρατερόνης ήταν διπλάσιος σε σχέση με αυτόν της ομάδας ελέγχου στους 9,9 μήνες έναντι των 4,9 μηνών. Ως σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε το παθολογικό κάταγμα, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού, η ανακουφιστική ακτινοβολία στα οστά ή η χειρουργική επέμβαση στα οστά.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την οξική αμπιρατερόνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες για την παιδιατρική χρήση.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-ABINONE
expand_more
Φαρμακοκινητική
Μετά από τη χορήγηση της οξικής αμπιρατερόνης, η φαρμακοκινητική της αμπιρατερόνης και της οξικής αμπιρατερόνης έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα, ασθενείς με μεταστατικό προχωρημένο καρκίνο του προστάτη και σε άτομα χωρίς καρκίνο με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Η οξική αμπιρατερόνη μετατρέπεται ταχέως in vivo σε αμπιρατερόνη, έναν αναστολέα της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Απορρόφηση
Μετά από την από στόματος χορήγηση της οξικής αμπιρατερόνης σε κατάσταση νηστείας, ο χρόνος έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης της αμπιρατερόνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 ώρες.
Η χορήγηση της οξικής αμπιρατερόνης με τροφή, συγκριτικά με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, οδηγεί σε έως δεκαπλάσια (AUC) και σε έως δεκαεπταπλάσια (Cmax) αύξηση στη μέση συστηματική έκθεση της αμπιρατερόνης, ανάλογα με το περιεχόμενο του γεύματος σε λιπαρά. Δεδομένης της φυσιολογικής ποικιλομορφίας του περιεχομένου και της σύστασης των γευμάτων, η λήψη της οξικής αμπιρατερόνης μαζί με γεύμα μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε σημαντικά διαφορετικές εκθέσεις. Επομένως, το Abinone δεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από τη λήψη τροφής, ενώ δεν πρέπει να καταναλωθεί τροφή για διάστημα τουλάχιστον μίας ώρας μετά από τη λήψη του. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή
Η δέσμευση της 14C-αμπιρατερόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στο ανθρώπινο πλάσμα είναι 99,8%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 5.630 l, γεγονός που υποδεικνύει ότι η αμπιρατερόνη κατανέμεται εκτενώς στους περιφερικούς ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Μετά από την από στόματος χορήγηση 14C οξικής αμπιρατερόνης σε μορφή καψακίων, η οξική αμπιρατερόνη υδρολύεται σε αμπιρατερόνη, η οποία στη συνέχεια μεταβολίζεται με διαδικασίες σουλφούρωσης, υδροξυλίωσης και οξείδωσης κυρίως στο ήπαρ. Η πλειοψηφία της ραδιενέργειας στην κυκλοφορία (περίπου 92%) βρίσκεται υπό τη μορφή μεταβολιτών της αμπιρατερόνης. Από τους 15 ανιχνεύσιμους μεταβολίτες, 2 κύριοι μεταβολίτες, η θειική αμπιρατερόνη και η Ν-όξειδο θειική αμπιρατερόνη, εκφράζουν περίπου το 43% της συνολικής ραδιενέργειας ο κάθε ένας.
Αποβολή
Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αμπιρατερόνης στο πλάσμα είναι περίπου 15 ώρες βάσει των δεδομένων υγιών ατόμων. Μετά από την από στόματος χορήγηση 1.000 mg 14C οξικής αμπιρατερόνης, το 88% περίπου της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 5% περίπου στα ούρα. Οι σημαντικότερες ουσίες που ανευρέθηκαν στα κόπρανα ήταν η αμετάβλητη οξική αμπιρατερόνη και η αμπιρατερόνη (περίπου 55% και 22% της χορηγηθείσας δόσης, αντιστοίχως).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της οξικής αμπιρατερόνης εξετάστηκαν σε άτομα με προϋπάρχουσα ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Η συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 1.000 mg αυξήθηκε κατά 11% και 260% περίπου σε άτομα με ήπια και μέτρια προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η μέση ημιζωή της αμπιρατερόνης παρατείνεται σε περίπου 18 ώρες στα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και σε 19 ώρες περίπου στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Σε μία άλλη δοκιμή, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμπιρατερόνης εξετάστηκαν σε άτομα με προϋπάρχουσα σοβαρή (n=8) ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) και σε 8 υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η AUC στην αμπιρατερόνη αυξήθηκε κατά περίπου 600% και το κλάσμα του ελεύθερου φαρμάκου αυξήθηκε κατά 80% σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της οξικής αμπιρατερόνης πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία στους οποίους το όφελος θα πρέπει σαφώς να αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η οξική αμπιρατερόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Για τους ασθενείς που εμφανίζουν ηπατοτοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας και προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της οξικής αμπιρατερόνης συγκρίθηκε σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό σταθερό σχήμα αιμοκάθαρσης έναντι αντιστοιχισμένων ατόμων της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 1.000 mg δεν αυξήθηκε στα άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Η χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας, δε χρήζει μείωσης της δόσης (βλ. Δοσολογία). Εντούτοις, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται προσοχή.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
In vivo, η αμπιρατερόνη ακετική υδρολύεται ταχέως σε αμπιρατερόνη, η οποία διαμεσολαβεί τις φαρμακολογικές της δράσεις. Η αμπιρατερόνη μειώνει τα επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό και άλλων ανδρογόνων. Μπορεί να παρατηρηθεί αλλαγή στα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) στον ορό.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η 17α-υδροξυλάση/C17,20-λιάση (CYP17) είναι ένα βασικό ένζυμο στη βιοσύνθεση των ανδρογόνων. Εκφράζεται κυρίως σε ορχικούς, επινεφριδιακούς και προστατικούς όγκους. Η CYP17 καταλύει την 17α-υδροξυλίωση της πρεγνενολόνης και της προγεστερόνης στο 17α-υδροξυ παράγωγό τους, ακολουθούμενη από την επακόλουθη διάσπαση της ακετυλομάδας C20,21 για την παραγωγή δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) και ανδροστενεδιόνης. Η DHEA και η ανδροστενεδιόνη είναι πρόδρομοι της τεστοστερόνης. Τα ανώμαλα επίπεδα ανδρογόνων και η μη ρυθμισμένη σηματοδότηση των υποδοχέων ανδρογόνων έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη και την πρόοδο διαφόρων μορφών καρκίνου του προστάτη. Το ανδρογονοευαίσθητο καρκίνωμα του προστάτη ανταποκρίνεται στη θεραπεία που μειώνει τα επίπεδα ανδρογόνων. Οι θεραπείες στέρησης ανδρογόνων, όπως η θεραπεία με αγωνιστές GnRH ή η ορχεκτομή, μειώνουν την παραγωγή ανδρογόνων στους όρχεις, αλλά δεν επηρεάζουν την παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια ή στον όγκο. Η αμπιρατερόνη αναστέλλει την CYP17 για να μπλοκάρει την παραγωγή ανδρογόνων. Η αναστολή της CYP17 μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αυξημένη παραγωγή αλατοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η γεωμετρική μέση τιμή (± ΤΥ) Cmax ήταν 73 (± 44) ng/mL και η AUC0-∞ ήταν 373 (± 249) ng x hr/mL μετά από μία εφάπαξ δόση 500 mg αμπιρατερόνης ακετικής σε υγιείς εθελοντές που είχαν νήστεια κατά τη διάρκεια της νύχτας. Παρατηρήθηκε αναλογικότητα δόσης σε εφάπαξ δόσεις αμπιρατερόνης ακετικής που κυμαίνονταν από 125 mg έως 625 mg. Μια ομάδα ασθενών με mCRPC έλαβε ημερήσια δόση 1.000 mg: σε σταθερή κατάσταση, η μέση τιμή (± ΤΥ) Cmax ήταν 226 (± 178) ng/mL και η AUC ήταν 993 (± 639) ng x hr/mL.
Μετά από από του στόματος χορήγηση αμπιρατερόνης ακετικής σε ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στην ευνουχιστική θεραπεία καρκίνο του προστάτη, ο διάμεσος χρόνος Tmax ήταν δύο ώρες. In vivo, η αμπιρατερόνη ακετική μετατρέπεται σε αμπιρατερόνη. Σε κλινικές μελέτες άλλων σκευασμάτων αμπιρατερόνης ακετικής, οι συγκεντρώσεις αμπιρατερόνης ακετικής στο πλάσμα ήταν κάτω από τα ανιχνεύσιμα επίπεδα (< 0.2 ng/mL) στο > 99% των αναλυθέντων δειγμάτων.
Η συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη αυξάνεται όταν η αμπιρατερόνη ακετική χορηγείται με τροφή. Η Cmax της αμπιρατερόνης ήταν περίπου 6,5 φορές υψηλότερη, και η AUC0-∞ ήταν 4,4 φορές υψηλότερη όταν μια εφάπαξ δόση 500 mg αμπιρατερόνης ακετικής χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (56-60% λιπαρά, 900-1.000 θερμίδες) σε σύγκριση με τη νηστεία κατά τη διάρκεια της νύχτας σε υγιείς εθελοντές. Δεδομένης της φυσιολογικής μεταβλητότητας στο περιεχόμενο και τη σύνθεση των γευμάτων, η λήψη αμπιρατερόνης με γεύματα έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει σε αυξημένες και εξαιρετικά μεταβλητές εκθέσεις.
Μετά από από του στόματος χορήγηση 14C-αμπιρατερόνης ακετικής, περίπου το 88% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα: οι κύριες ενώσεις που ήταν παρούσες στα κόπρανα ήταν η αμετάβλητη αμπιρατερόνη ακετική και η αμπιρατερόνη, οι οποίες αντιστοιχούσαν περίπου στο 55% και 22% της χορηγηθείσας δόσης, αντίστοιχα. Περίπου το 5% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα.
Ο μέσος (± ΤΥ) φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 19.669 (± 13.358) L.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
Η αμπιρατερόνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό (>99%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος, λευκωματίνη και α-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η μετατροπή της αμπιρατερόνης ακετικής σε αμπιρατερόνη, τον ενεργό μεταβολίτη, πιθανώς διαμεσολαβείται από εστεράσες, αν και συγκεκριμένες εστεράσες δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Στο ανθρώπινο πλάσμα, οι δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι η αμπιρατερόνη σουλφάτη, η οποία σχηματίζεται από CYP3A4 και SULT2A1, και η N-οξειδο-αμπιρατερόνη σουλφάτη, η οποία σχηματίζεται από SULT2A1. Κάθε ένας από αυτούς τους μεταβολίτες αντιστοιχεί περίπου στο 43% της έκθεσης στην αμπιρατερόνη και είναι φαρμακολογικά ανενεργός.
Η αμπιρατερόνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την αμπιρατερόνη σουλφάτη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Σε ασθενείς με mCRPC, ο μέσος (± ΤΥ) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αμπιρατερόνης στο πλάσμα είναι 12 (± 5) ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Κατάταξη
G819A456D0
ABIRATERONE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 17A1
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
Η αμπιρατερόνη είναι Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1. Ο μηχανισμός δράσης της αμπιρατερόνης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8.
G819A456D0
ABIRATERONE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 17A1
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1
Η αμπιρατερόνη είναι Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1. Ο μηχανισμός δράσης της αμπιρατερόνης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1.
ABIRATERONE
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 17A1 [MoA]; Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 17A1 [EPC]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]