ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B01AC24 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TICAGRELOR

Τικαγρελόρη

**Φαρμακοδυναμική** Η τικαγκρελόρη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων P2Y<sub>12</sub> που αναστέλλει τον σχηματισμό θρόμβων, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Έχει μέτρια διάρκεια δράσης, καθώς χορηγείται δύο φορές την …

Εμπορικά Ονόματα

BRILIQUE TAGROL

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-BRILIQUE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες (με Οξέα στεφανιαία σύνδρομα)

Δόση90 mg

Αρχική δόση φόρτισης 180 mg εφάπαξ, μετά 90 mg δύο φορές ημερησίως για 12 μήνες. Πρέπει επίσης να λαμβάνουν καθημερινά χαμηλή δόση συντήρησης ΑΣΟ 75-150 mg.
Ενήλικες (με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου)

Δόση60 mg

Δις ημερησίως για παρατεταμένη θεραπεία. Μπορεί να αρχίσει ως συνέχιση μετά την αρχική αγωγή 1 έτους με 90 mg ή άλλη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, ή εντός 2 ετών μετά ΕΜ, ή εντός 1 έτους μετά τη διακοπή προγενέστερης θεραπείας.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση.
Ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας, αλλά πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Αντενδείκνυται.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

block

SPC-BRILIQUE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Ενεργός παθολογική αιμορραγία
Ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Συγχορήγηση τικαγρελόρης με ισχυρούς CYP3A4 αναστολείς (π.χ. κετοκοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και αταζαναβίρη)

warning

SPC-BRILIQUE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Κίνδυνος αιμορραγίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστό αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία

Η χρήση της τικαγρελόρης πρέπει να σταθμίζεται έναντι του οφέλους αναφορικά με την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων.
Κίνδυνος αιμορραγίας
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προδιάθεση για αιμορραγία (π.χ. εξαιτίας πρόσφατου τραύματος, πρόσφατης χειρουργικής επέμβασης, διαταραχών της πήξης του αίματος, ενεργής ή πρόσφατης γαστρεντερικής αιμορραγίας)

Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό παθολογική αιμορραγία, σε εκείνους με ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Κίνδυνος αιμορραγίας
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. ΜΣΑΦ, από του στόματος αντιπηκτικά και/ή ινωδολυτικά) εντός 24 ωρών από τη χορήγηση τικαγρελόρης

Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Κίνδυνος αιμορραγίας

Η μετάγγιση αιμοπεταλίων δεν αντιστρέφει την αντιαιμοπεταλιακή δράση της τικαγρελόρης. Η δεσμοπρεσσίνη είναι απίθανο να είναι αποτελεσματική στον έλεγχο των κλινικών αιμορραγικών συμβάντων. Αντιινωδολυτική θεραπεία και/ή θεραπεία με ανασυνδυασμένο παράγοντα VIIa μπορεί να αυξήσουν την αιμόσταση. Η τικαγρελόρη μπορεί να συνεχιστεί αφού ταυτοποιηθεί και ελεγχθεί η αιτία της αιμορραγίας.
Χειρουργική επέμβαση

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται και να πληροφορούν τους ιατρούς και τους οδοντίατρους ότι λαμβάνουν τικαγρελόρη πριν από τον προγραμματισμό για οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση και πριν ληφθεί οποιοδήποτε νέο φαρμακευτικό προϊόν.
Χειρουργική επέμβαση

ΠληθυσμόςΑσθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση και δεν είναι επιθυμητή η αντιαιμοπεταλιακή δράση

Η τικαγρελόρη πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν τη χειρουργική επέμβαση.
Ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΟΣΣ και προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Μπορούν να λάβουν θεραπεία με τικαγρελόρη για διάστημα έως 12 μηνών.
Ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό ΕΜ και προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Δεν συνιστάται θεραπεία για διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση της τικαγρελόρης αντενδείκνυται.
Ηπατική δυσλειτουργία
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή.
Ασθενείς σε κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας (π.χ. ασθενείς χωρίς βηματοδότη που έχουν σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, 2ου ή 3ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό ή συγκοπή σχετιζόμενη με βραδυκαρδία)

Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Δύσπνοια

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη

Αναφέρθηκε δύσπνοια, συνήθως ήπια έως μέτρια σε ένταση και συχνά υποχωρεί χωρίς να χρειάζεται διακοπή της θεραπείας.
Δύσπνοια
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό άσθματος και/ή ΧΑΠ

Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Δύσπνοια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που αναφέρουν νέα, παρατεταμένη ή επιδεινωμένη δύσπνοια

Πρέπει να διερευνηθεί πλήρως και αν δεν είναι ανεκτή, η θεραπεία με τικαγρελόρη πρέπει να διακοπεί.
Αύξηση κρεατινίνης

Τα επίπεδα κρεατινίνης μπορεί να αυξηθούν. Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί.
Αύξηση ουρικού οξέος
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό υπερουριχαιμίας ή ουρικής αρθρίτιδας

Συνιστάται προσοχή.
Αύξηση ουρικού οξέος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφροπάθεια από ουρικό οξύ

Ως προληπτικό μέτρο, δεν ενθαρρύνεται η χρήση τικαγρελόρης.
Συγχορήγηση με ΑΣΟ
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση συντήρησης ΑΣΟ (>300 mg)

Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης και υψηλής δόσης συντήρησης ΑΣΟ (>300 mg) δε συνιστάται.
Πρόωρη διακοπή

Η πρόωρη διακοπή οποιασδήποτε αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Brilique, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό (ΚΑ) θάνατο ή ΕΜ. Η πρόωρη διακοπή της θεραπείας πρέπει να αποφεύγεται.

swap_horiz

SPC-BRILIQUE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (κετοκοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη, αταζαναβίρη)
αντένδειξη

Αύξηση Cmax και AUC της τικαγρελόρης, μείωση Cmax και AUC του δραστικού μεταβολίτη

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (διλτιαζέμη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση Cmax και AUC της τικαγρελόρης, μείωση Cmax του δραστικού μεταβολίτη

ΣύστασηΜπορούν να συγχορηγηθούν.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη)
προσοχή

Μείωση Cmax και AUC της τικαγρελόρης

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν ενθαρρύνεται.
Κυκλοσπορίνη (P-gp και CYP3A αναστολέας)
προσοχή

Αύξηση Cmax και AUC της τικαγρελόρης
Ισχυροί αναστολείς της P-gp, μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (βεραπαμίλη, κινιδίνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη

ΣύστασηΕάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, η χρήση πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη, ΑΣΟ, δεσμοπρεσσίνη
προσοχή

Καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τικαγρελόρης ή στο δραστικό μεταβολίτη ή στην ADP-επαγώμενη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Δυνητικές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (μεταβάλλουν την αιμόσταση).

ΣύστασηΠρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή εάν ενδείκνυται κλινικά.
Χυμός γκρέιπφρουτ
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη (κατά 2-φορές).

ΣύστασηΔεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικό για τους περισσότερους ασθενείς.
Σιμβαστατίνη (>40 mg), Λοβαστατίνη (>40 mg)
προσοχή

Αύξηση Cmax και AUC της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της στατίνης.

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg.
Ατορβαστατίνη
αμελητέα

Αύξηση Cmax και AUC του οξέος της ατορβαστατίνης. Όχι κλινικά σημαντική.
Υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (σιζαπρίδη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα.

ΣύστασηΔεν συνιστάται.
Διγοξίνη (P-gp υπόστρωμα)
παρακολούθηση

Αύξηση Cmax και AUC της διγοξίνης.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση.
Τολβουταμίδη, Βαρφαρίνη
αμελητέα

Δεν μεταβάλλει τα επίπεδα πλάσματος, απίθανο να μεταβάλει το μεταβολισμό τους.
Λεβονοργεστρέλη, αιθυνιλοιστραδιόλη (από του στόματος αντισυλληπτικά)
αμελητέα

Αύξηση της έκθεσης στην αιθυνιλοιστραδιόλη. Όχι κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν βραδυκαρδία (β-αποκλειστές, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (διλτιαζέμη, βεραπαμίλη), διγοξίνη)
προσοχή

Πιθανότητα κοιλιακών παύσεων και βραδυκαρδίας.

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή.
SSRI (παροξετίνη, σερτραλίνη, σιταλοπράμη)
προσοχή

Αύξηση κινδύνου αιμορραγίας (ανωμαλίες δερματικής αιμορραγίας).

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.

sick

SPC-BRILIQUE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Αιμορραγίες όγκου

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αιμορραγίες εξ αιματολογικής διαταραχής

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία περιλαμβανομένου αγγειοοιδήματος

Μεταβολισμός

Υπερουριχαιμία

Μυοσκελετικό

Ουρική αρθρίτιδα

Ψυχιατρικές

Σύγχυση

Νευρικό

Ζάλη
Συγκοπή
Κεφαλαλγία
Ενδοκρανιακή αιμορραγία
Ίλιγγος

Οφθαλμικές

Αιμορραγία του οφθαλμού

Αυτί

Αιμορραγία ωτός

Αγγειακές

Υπόταση
Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία

Αναπνευστικό

Δύσπνοια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Αιμορραγίες του αναπνευστικού συστήματος

Γαστρεντερικό

Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
Διάρροια
Ναυτία
Δυσπεψία
Δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Υποδόρια ή δερματική αιμορραγία

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυικές αιμορραγίες

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Αιμορραγία των ουροφόρων οδών

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Αιμορραγίες αναπαραγωγικού συστήματος

Εργαστηριακές

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Τραυματισμοί

Αιμορραγία μετά από επέμβαση

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

Μετατραυματικές αιμορραγίες

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αιμορραγίες εξ αιματολογικής διαταραχής

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αιμορραγίες όγκου

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ίλιγγος

Νευρικό

Συχνές
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία μετά από επέμβαση

Τραυματισμοί

Συχνές
Αιμορραγία του οφθαλμού

Οφθαλμικές

Συχνές
Αιμορραγία των ουροφόρων οδών

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Αιμορραγίες αναπαραγωγικού συστήματος

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές
Αιμορραγίες του αναπνευστικού συστήματος

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Μετατραυματικές αιμορραγίες

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρική αρθρίτιδα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Συγκοπή

Νευρικό

Συχνές
Σύγχυση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Υποδόρια ή δερματική αιμορραγία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αγγειοοίδημα

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αιμορραγία ωτός

Αυτί

Όχι συχνές
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Νευρικό

Όχι συχνές
Μυικές αιμορραγίες

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές
Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία

Αγγειακές

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-BRILIQUE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα ώστε να αποφύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη.
Κύηση
Η τικαγρελόρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τικαγρελόρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τικαγρελόρη.

Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι η τικαγρελόρη και οι δραστικοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Η τικαγρελόρη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα σε αρσενικά και θηλυκά ζώα.

(βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η τικαγκρελόρη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων P2Y12. Οι υποδοχείς P2Y12 συνδέονται με Gαi2 και άλλες Gi πρωτεΐνες που αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση. Η σηματοδότηση που…

monitor_heart

SPC-BRILIQUE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης, κωδικός ATC: Β01AC24 ### Μηχανισμός δράσης Το Brilique περιέχει τικαγρελόρη, μέλος της χημικής τάξης των κυκλοπεντυλοτριαζολοπυριμιδινών (CPTP),…

biotech

SPC-BRILIQUE

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η τικαγρελόρη επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική και η έκθεση στην τικαγρελόρη και στον δραστικό μεταβολίτη (AR-C124910XX) είναι περίπου ανάλογη της δόσης μέχρι τα 1260 mg. ### Απορρόφηση Η απορρόφηση της τικαγρελόρης είναι ταχεία με διάμεσο tmax περίπου…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η πλήρης δομή όλων των μεταβολιτών της τικαγκρελόρης δεν είναι καλά καθορισμένη. Η τικαγκρελόρη μπορεί να αποαλκυλιωθεί στη θέση 5 του κυκλοπεντανικού δακτυλίου σχηματίζοντας τον ενεργό AR-C124910XX. Ο κυκλοπεντανικός δακτύλιος του…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η τικαγκρελόρη έχει βιοδιαθεσιμότητα 36% από του στόματος. Μια εφάπαξ από του στόματος δόση 200mg τικαγκρελόρης φτάνει σε Cmax 923ng/mL, με Tmax 1.5 ώρες και AUC 6675ng*h/mL. Ο ενεργός μεταβολίτης της τικαγκρελόρης φτάνει…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική	—
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με τικαγρελόρη	ΟΣΣ, ηλικία ≥75 ετών, μέτρια/σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συγχορήγηση ARB

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-BRILIQUE

expand_more

Δοσολογία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Brilique πρέπει επίσης να λαμβάνουν καθημερινά χαμηλή δόση συντήρησης ΑΣΟ 75-150 mg, εκτός εάν αντενδείκνυται συγκεκριμένα.

Οξέα στεφανιαία σύνδρομα

Η θεραπεία με Brilique πρέπει να ξεκινάει με μία εφάπαξ δόση φόρτισης των 180 mg (δύο δισκία των 90 mg) και μετά να συνεχίζεται με 90 mg δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία με Brilique 90 mg δύο φορές ημερησίως συνιστάται για 12 μήνες σε ασθενείς με ΟΣΣ εκτός εάν η διακοπή ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου

Το Brilique 60 mg δις ημερησίως είναι η συνιστώμενη δόση όταν απαιτείται παρατεταμένη θεραπεία για ασθενείς με ιστορικό ΕΜ τουλάχιστον ενός έτους και υψηλό κίνδυνο αθηροθρομβωτικού επεισοδίου (βλέπε Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες). Η αγωγή μπορεί να αρχίζει χωρίς διακοπή ως θεραπεία συνέχισης μετά την αρχική αγωγή διάρκειας ενός έτους με Brilique 90 mg ή άλλη θεραπεία με αναστολέα των υποδοχέων της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) σε ασθενείς με ΟΣΣ και υψηλό κίνδυνο αθηροθρομβωτικού επεισοδίου. Η αγωγή μπορεί επίσης να ξεκινήσει εντός διαστήματος 2 ετών μετά το ΕΜ, ή εντός ενός έτους μετά τη διακοπή της προγενέστερης θεραπείας με αναστολέα των υποδοχέων του ADP. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τικαγρελόρης πέραν των 3 ετών παρατεταμένης χρήσης.

Εάν απαιτείται αλλαγή θεραπείας, η πρώτη δόση του Brilique πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά την τελευταία δόση άλλης αντιαιμοπεταλιακής φαρμακευτικής αγωγής.

Παραλειφθείσα δόση

Παρεκκλίσεις από τη θεραπεία πρέπει επίσης να αποφεύγονται. Ο ασθενής που παραλείπει μία δόση Brilique πρέπει να λάβει μόνο ένα δισκίο (την επόμενη δόση του) την καθορισμένη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους (βλέπε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία ασθενών υπό αιμοδιύλιση και ως εκ τούτου η τικαγρελόρη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η τικαγρελόρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς ως εκ τούτου αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις). Οι διαθέσιμες πληροφορίες για ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας, ωστόσο η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τικαγρελόρης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Το Brilique μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν το(α) δισκίο(α) ολόκληρο(α), τα δισκία μπορούν να συνθλιβούν σε μια λεπτή σκόνη και να αναμιχτούν με μισό ποτήρι νερό και να πίνονται αμέσως. Το ποτήρι πρέπει να ξεπλυθεί με επιπλέον μισό ποτήρι νερό και το περιεχόμενο να πίνεται. Το μίγμα μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω ενός ρινογαστρικού σωλήνα (CH8 ή μεγαλύτερου). Είναι σημαντικό να ξεπλύνετε το ρινογαστρικό σωλήνα με νερό μετά τη χορήγηση του μίγματος.

block

Αντενδείξεις

SPC-BRILIQUE

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ενεργός παθολογική αιμορραγία.
Ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Συγχορήγηση τικαγρελόρης με ισχυρούς CYP3A4 αναστολείς (π.χ. κετοκοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και αταζαναβίρη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-BRILIQUE

expand_more

Κίνδυνος αιμορραγίας

Η χρήση της τικαγρελόρης σε ασθενείς με γνωστό αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία πρέπει να σταθμίζεται έναντι του οφέλους αναφορικά με την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές). Εάν ενδείκνυται κλινικά, η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις ακόλουθες ομάδες ασθενών:

Ασθενείς με προδιάθεση για αιμορραγία (π.χ. εξαιτίας πρόσφατου τραύματος, πρόσφατης χειρουργικής επέμβασης, διαταραχών της πήξης του αίματος, ενεργής ή πρόσφατης γαστρεντερικής αιμορραγίας). Η χρήση της τικαγρελόρης αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό παθολογική αιμορραγία, σε εκείνους με ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις).
Ασθενείς υπό ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), από του στόματος αντιπηκτικά και/ή ινωδολυτικά) εντός 24 ωρών από τη χορήγηση τικαγρελόρης.

Η μετάγγιση αιμοπεταλίων σε υγιείς εθελοντές δεν αντιστρέφει την αντιαιμοπεταλιακή δράση της τικαγρελόρης και είναι απίθανο να έχει κλινικό όφελος σε ασθενείς με αιμορραγία. Καθώς η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δεσμοπρεσσίνη δε μείωσε το χρόνο ροής, η δεσμοπρεσσίνη είναι απίθανο να είναι αποτελεσματική στον έλεγχο των κλινικών αιμορραγικών συμβάντων (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αντιινωδολυτική θεραπεία (αμινοκαπροϊκό οξύ ή τρανεξαμικό οξύ) και/ή θεραπεία με ανασυνδυασμένο παράγοντα VIIa μπορεί να αυξήσουν την αιμόσταση. Η τικαγρελόρη μπορεί να συνεχιστεί αφού ταυτοποιηθεί και ελεγχθεί η αιτία της αιμορραγίας.

Χειρουργική επέμβαση

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται και να πληροφορούν τους ιατρούς και τους οδοντίατρους ότι λαμβάνουν τικαγρελόρη πριν από τον προγραμματισμό για οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση και πριν ληφθεί οποιοδήποτε νέο φαρμακευτικό προϊόν.

Σε ασθενείς της μελέτης PLATO που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG), η τικαγρελόρη παρουσίασε περισσότερη αιμορραγία από την κλοπιδογρέλη όταν διακόπηκε μέσα σε 1 ημέρα πριν από την χειρουργική επέμβαση, αλλά παρόμοιο ποσοστό μειζόνων αιμορραγιών σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη μετά τη διακοπή της θεραπείας 2 ή περισσότερες ημέρες πριν την χειρουργική επέμβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν ο ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση και δεν είναι επιθυμητή η αντιαιμοπεταλιακή δράση, η τικαγρελόρη πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν τη χειρουργική επέμβαση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Ασθενείς με ΟΣΣ και προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο μπορούν να λάβουν θεραπεία με τικαγρελόρη για διάστημα έως 12 μηνών.
Στη μελέτη PEGASUS, σε ασθενείς με ιστορικό ΕΜ δεν συμπεριελήφθησαν ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Κατά συνέπεια, απουσία δεδομένων, δεν συνιστάται θεραπεία για διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση της τικαγρελόρης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Η εμπειρία με την τικαγρελόρη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη, κατά συνέπεια συνιστάται προσοχή για αυτήν την κατηγορία ασθενών (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς σε κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας

Εξαιτίας της παρατήρησης κυρίως ασυμπτωματικών κοιλιακών παύσεων σε μία πρώιμη κλινική μελέτη, ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας (π.χ. ασθενείς χωρίς βηματοδότη που έχουν σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, 2ου ή 3ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό ή συγκοπή σχετιζόμενη με βραδυκαρδία) αποκλείστηκαν από τις κύριες μελέτες αξιολόγησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της τικαγρελόρης. Ως εκ τούτου, λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας, η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε τέτοιους ασθενείς (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Επιπλέον, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται τικαγρελόρη ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών στη δοκιμή PLATO μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (π.χ. 96% β-αποκλειστές, 33% αποκλειστές διαύλων ασβεστίου διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, και 4% διγοξίνη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Κατά τη διάρκεια της υπομελέτης Holter στην PLATO, περισσότεροι ασθενείς είχαν κοιλιακές παύσεις ≥3 δευτερόλεπτα με την τικαγρελόρη από ό,τι με την κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου τους. Η αύξηση των κοιλιακών παύσεων με την τικαγρελόρη, που ανιχνεύθηκαν με Holter, ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (XKA) από ό,τι στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, αλλά όχι στον ένα μήνα υπό τικαγρελόρη ή σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη. Δεν υπήρχαν ανεπιθύμητες κλινικές επιπτώσεις σχετιζόμενες με αυτήν την διαταραχή (συμπεριλαμβανομένης της συγκοπής ή της τοποθέτησης βηματοδότη) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Δύσπνοια

Αναφέρθηκε δύσπνοια σε ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη. Η δύσπνοια είναι συνήθως ήπια έως μέτρια σε ένταση και συχνά υποχωρεί χωρίς να χρειάζεται διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς με άσθμα/χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) μπορεί να έχουν αυξημένο απόλυτο κίνδυνο να εμφανίσουν δύσπνοια με την τικαγρελόρη. Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος και/ή ΧΑΠ. Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί. Εάν ο ασθενής αναφέρει νέα, παρατεταμένη ή επιδεινωμένη δύσπνοια αυτό πρέπει να διερευνηθεί πλήρως και αν δεν είναι ανεκτή, η θεραπεία με τικαγρελόρη πρέπει να διακοπεί. Για περαιτέρω πληροφορίες βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αύξηση κρεατινίνης

Τα επίπεδα κρεατινίνης μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη. Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε ασθενείς με ΟΣΣ, συνιστάται επίσης έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με τικαγρελόρη, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς ≥75 ετών, ασθενείς με μέτρια/σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ARB).

Αύξηση ουρικού οξέος

Υπερουριχαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται προσοχή στους ασθενείς με ιστορικό υπερουριχαιμίας ή ουρικής αρθρίτιδας. Ως προληπτικό μέτρο, δεν ενθαρρύνεται η χρήση τικαγρελόρης σε ασθενείς με νεφροπάθεια από ουρικό οξύ.

Άλλα

Με βάση τη συσχέτιση που παρατηρήθηκε στην PLATO μεταξύ της δόσης συντήρησης του ΑΣΟ και της σχετικής αποτελεσματικότητας της τικαγρελόρης σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, η συγχορήγηση της τικαγρελόρης και υψηλής δόσης συντήρησης ΑΣΟ (>300 mg) δε συνιστάται (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Πρόωρη διακοπή

Η πρόωρη διακοπή οποιασδήποτε αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Brilique, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό (ΚΑ) θάνατο ή ΕΜ λόγω της υποκείμενης νόσου του ασθενούς. Ως εκ τούτου, η πρόωρη διακοπή της θεραπείας πρέπει να αποφεύγεται.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-BRILIQUE

expand_more

Η τικαγρελόρη είναι κυρίως υπόστρωμα του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Η τικαγρελόρη είναι επίσης υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp) και ενδέχεται να αυξάνει την έκθεση των P-gp υποστρωμάτων.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην τικαγρελόρη

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4

Αναστολείς του CYP3A4
- Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και αταζαναβίρη): Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης με τικαγρελόρη αύξησε τη Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 2,4 και 7,3 φορές, αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC του δραστικού μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 89% και 56%, αντίστοιχα. Αναμένεται άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 να έχουν παρόμοιες επιδράσεις και κατά συνέπεια η ταυτόχρονη χρήση τους με τικαγρελόρη αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις).
- Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, ερυθρομυκίνη και φλουκοναζόλη): Η συγχορήγηση διλτιαζέμης με τικαγρελόρη αύξησε τη Cmax της τικαγρελόρης κατά 69% και την AUC κατά 2,7 φορές και μείωσε τη Cmax του δραστικού μεταβολίτη κατά 38%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Δεν υπήρξε επίδραση της τικαγρελόρης στα επίπεδα διλτιαζέμης στο πλάσμα. Άλλοι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 αναμένεται να έχουν παρόμοια επίδραση και μπορούν επίσης να συγχορηγηθούν με τικαγρελόρη.
Επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη): Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης με τικαγρελόρη μείωσε τη Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 73% και 86%, αντίστοιχα. Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη ήταν αμετάβλητη και η AUC μειώθηκε κατά 46%, αντίστοιχα. Αναμένεται άλλοι επαγωγείς του CYP3A να μειώνουν επίσης την έκθεση στην τικαγρελόρη. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A μπορεί να μειώσει την έκθεση και την αποτελεσματικότητα της τικαγρελόρης κατά συνέπεια η ταυτόχρονη χρήση τους με τικαγρελόρη δεν ενθαρρύνεται.
Κυκλοσπορίνη (P-gp και CYP3A αναστολέας): Η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης (600 mg) και τικαγρελόρης αύξησε την Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 2,3-και 2,8-φορές, αντίστοιχα. Η AUC του δραστικού μεταβολίτη αυξήθηκε κατά 32% και η Cmax μειώθηκε κατά 15% παρουσία κυκλοσπορίνης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με άλλες δραστικές ουσίες οι οποίες επίσης είναι ισχυροί αναστολείς της Ρ-gp και μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, κινιδίνη) τα οποία μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στην τικαγρελόρη. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ταυτόχρονη χρήση τους πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Άλλα

Κλινικές μελέτες φαρμακολογικής αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι η συγχορήγηση τικαγρελόρης με ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη και ΑΣΟ ή δεσμοπρεσσίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τικαγρελόρης ή στο δραστικό μεταβολίτη ή στην ADP-επαγώμενη συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με την τικαγρελόρη μόνη της. Εάν ενδείκνυται κλινικά, φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν την αιμόσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με την τικαγρελόρη.

Μετά από καθημερινή κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ (3x200 ml) παρατηρήθηκε μια αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη κατά 2-φορές. Αυτό το μέγεθος της αυξημένης έκθεσης δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικό για τους περισσότερους ασθενείς.

Επιδράσεις της τικαγρελόρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με κάποιες μεμονωμένες αυξήσεις ίσες με 2 έως 3 φορές. Συγχορήγηση τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που ξεπερνούν τα 40 mg ημερησίως μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζονται έναντι του δυνητικού οφέλους. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η τικαγρελόρη μπορεί να έχει παρόμοιες επιδράσεις στη λοβαστατίνη. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg.
Ατορβαστατίνη: Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης και τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax του οξέος της ατορβαστατίνης κατά 23% και την AUC κατά 36%. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες αυξήσεις των AUC και Cmax για όλους τους μεταβολίτες του οξέος της ατορβαστατίνης. Αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Άλλες στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4: Παρόμοια επίδραση σε άλλες στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 δε μπορεί να αποκλειστεί.

Η τικαγρελόρη είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Συγχορήγηση τικαγρελόρης και υποστρωμάτων του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (δηλαδή σιζαπρίδη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας) δεν συνιστάται, καθώς η τικαγρελόρη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Υποστρώματα P-gp (περιλαμβανομένων διγοξίνης, κυκλοσπορίνης)

Διγοξίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση της τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 75% και την AUC κατά 28%. Τα μέσα κατώτερα επίπεδα διγοξίνης αυξήθηκαν περίπου κατά 30% με συγχορήγηση τικαγρελόρης, με ορισμένες μεμονωμένες μέγιστες αυξήσεις έως 2 φορές. Παρουσία διγοξίνης, η Cmax και η AUC της τικαγρελόρης και του δραστικού μεταβολίτη της δεν επηρεάστηκαν. Ως εκ τούτου, συνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με τικαγρελόρη φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που εξαρτώνται από την P-gp, όπως η διγοξίνη. Παρακολούθηση.
Κυκλοσπορίνη: Δεν υπάρχει καμία επίδραση της τικαγρελόρης στα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα. Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της τικαγρελόρης σε άλλα υποστρώματα της P-gp.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9

Συγχορήγηση της τικαγρελόρης με τολβουταμίδη δεν μετέβαλε τα επίπεδα πλάσματος κανενός από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ότι η τικαγρελόρη δεν είναι αναστολέας του CYP2C9 και είναι απίθανο να μεταβάλει το μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9 όπως η βαρφαρίνη και η τολβουταμίδη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Συγχορήγηση της τικαγρελόρης με λεβονοργεστρέλη και αιθυνιλοιστραδιόλη αύξησε την έκθεση στην αιθυνιλοιστραδιόλη περίπου κατά 20% αλλά δε μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών όταν η λεβονοργεστρέλη και η αιθυνιλοιστραδιόλη συγχορηγούνται με τικαγρελόρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία

Λόγω της παρατήρησης κυρίως ασυμπτωματικών κοιλιακών παύσεων και βραδυκαρδίας, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται τικαγρελόρη ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών στη δοκιμή PLATO μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (π.χ. β-αποκλειστές, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου όπως διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, και διγοξίνη).

Άλλη ταυτόχρονη θεραπεία

Σε κλινικές μελέτες, η τικαγρελόρη χορηγήθηκε συχνά με ΑΣΟ, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, στατίνες, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης σύμφωνα με την ανάγκη της συνυπάρχουσας κατάστασης για μακροχρόνια χρήση και επίσης με ηπαρίνη, ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και ενδοφλέβιους GpIIb/IIIa αναστολείς για μικρά διαστήματα (βλέπε Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες). Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη ή δεσμοπρεσσίνη δεν είχε επίδραση στον προσδιορισμό του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT), του ενεργοποιημένου χρόνου πήξης (ACT) ή του παράγοντα Xa. Ωστόσο, λόγω των δυνητικών φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων, πρέπει να δίνεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση της τικαγρελόρης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβάλλουν την αιμόσταση.

Λόγω αναφορών σε ανωμαλίες δερματικής αιμορραγίας με SSRI (π.χ. παροξετίνη, σερτραλίνη και σιταλοπράμη), συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται SSRIs με τικαγρελόρη καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για αιμορραγία.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-BRILIQUE

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας της τικαγρελόρης αξιολογήθηκε σε δύο μεγάλες δοκιμές εκβάσεων φάσης 3 (PLATO και PEGASUS) στις οποίες συμπεριελήφθησαν περισσότεροι από 39.000 ασθενείς (βλέπε Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Στη μελέτη PLATO, οι ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων έναντι της κλοπιδογρέλης (7,4% έναντι 5,4%). Στη μελέτη PEGASUS, οι ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ (16,1% για την τικαγρελόρη 60 mg με ΑΣΟ έναντι 8,5% για τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ). Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ασθενών που έλαβαν τικαγρελόρη ήταν αιμορραγία και δύσπνοια (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί μετά από μελέτες ή έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία της τικαγρελόρης (Πίνακας 1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος του MedDRA. Εντός κάθε Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά συχνότητα και κατηγορία οργανικού συστήματος

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Αιμορραγίες όγκουα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Αιμορραγίες εξ αιματολογικής διαταραχήςβ
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία περιλαμβανομένου αγγειοοιδήματοςγ
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Υπερουριχαιμίαδ	Ουρική Αρθρίτιδα
Ψυχιατρικές διαταραχές		Σύγχυση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Ζάλη, Συγκοπή, Κεφαλαλγία	Ενδοκρανιακή αιμορραγία
Οφθαλμικές διαταραχές		Αιμορραγία του οφθαλμούε
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου		Ίλιγγος	Αιμορραγία ωτός
Αγγειακές διαταραχές		Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Δύσπνοια	Αιμορραγίες του αναπνευστικού συστήματοςστ
Διαταραχές του γαστρεντερικού		Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήναζ, Διάρροια, Ναυτία, Δυσπεψία, Δυσκοιλιότητα	Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Υποδόρια ή δερματική αιμορραγίαη, Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού			Μυικές αιμορραγίεςθ
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Αιμορραγία των ουροφόρων οδώνι
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού		Αιμορραγίες αναπαραγωγικού συστήματοςια
Παρακλινικές εξετάσεις		Κρεατινίνη αίματος αυξημένηδ
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών		Αιμορραγία μετά από επέμβαση, Μετατραυματικές αιμορραγίεςιβ

α π.χ. αιμορραγία οφειλόμενη σε καρκίνο ουροδόχου κύστης, καρκίνο στομάχου, καρκίνο παχέος εντέρου β π.χ. αυξημένη τάση εκχυμώσεων, αυθόρμητο αιμάτωμα, αιμορραγική διάθεση γ Εντοπίστηκε κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία δ Οι συχνότητες προέκυψαν από εργαστηριακές παρατηρήσεις (Αυξήσεις ουρικού οξέος σε >ανώτερο φυσιολογικό όριο, έναντι της αρχικής τιμής κάτω από ή εντός του εύρους αναφοράς. Αυξήσεις κρεατινίνης >50% από την αρχική τιμή) και όχι την αδρή συχνότητα αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων ε π.χ. αιμορραγία του επιπεφυκότα, του αμφιβληστροειδούς, ενδοφθάλμια αιμορραγία στ π.χ. επίσταξη, αιμόπτυση ζ π.χ. ουλορραγία, αιμορραγία του ορθού, αιμορραγία γαστρικού έλκους η π.χ. εκχύμωση, δερματική αιμορραγία, πετέχειες θ π.χ. αίμαρθρο, μυϊκή αιμορραγία ι π.χ. αιματουρία, αιμορραγική κυστίτιδα ια π.χ. κολπική αιμορραγία, αιματοσπερμία, μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία ιβ π.χ. μώλωπας, μετατραυματικό αιμάτωμα, μετατραυματική αιμορραγία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιμορραγία

Ευρήματα αναφορικά με αιμορραγικά επεισόδια στην PLATO Τα συνολικά αποτελέσματα της επίπτωσης αιμορραγίας στη μελέτη PLATO παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 - Ανάλυση των συνολικών αιμορραγιών, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στους 12 μήνες (PLATO)

	Τικαγρελόρη 90 mg δις ημερησίως N=9235	Κλοπιδογρέλη N=9186	Τιμή p*
Συνολικές Μείζονες κατά PLATΟ	11,6	11,2	0,4336
Μείζονες Θανατηφόρες/Απειλητικές για τη ζωή κατά PLATO	5,8	5,8	0,6988
Μείζονες μη σχετιζόμενες με CABG κατά PLATO	4,5	3,8	0,0264
Μείζονες μη σχετιζόμενες με διαδικασίες κατά PLATO	3,1	2,3	0,0058
Συνολικές Μείζονες + Ελάσσονες κατά PLATO	16,1	14,6	0,0084
Μείζονες + ελάσσονες μη σχετιζόμενες με διαδικασίες κατά PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Μείζονες κατά ΤΙΜΙ	7,9	7,7	0,5669
Μείζονες + Ελάσσονες κατά ΤΙΜΙ	11,4	10,9	0,3272

Ορισμοί κατηγοριών αιμορραγίας

Μείζων Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή Αιμορραγία (κατά PLATO): Κλινικά εμφανής με >50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή μετάγγιση ≥4 μονάδων ερυθροκυττάρων, ή θανατηφόρα, ή ενδοκρανιακή, ή ενδοπερικαρδιακή με καρδιακό επιπωματισμό, ή με υποογκαιμική καταπληξία ή σοβαρή υπόταση που απαιτεί παράγοντες αύξησης της πίεσης του αίματος ή χειρουργική επέμβαση.
Μείζων Άλλη (κατά PLATO): Κλινικά εμφανής με 30-50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή μετάγγιση 2-3 μονάδων ερυθροκυττάρων, ή προκαλούσα σημαντική ανικανότητα.
Ελάσσων Αιμορραγία (κατά PLATO): Απαιτεί ιατρική παρέμβαση προκειμένου να σταματήσει ή να αντιμετωπιστεί η αιμορραγία.
Μείζων αιμορραγία κατά TIMI: Κλινικά εμφανής με >50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Ελάσσων αιμορραγία κατά ΤΙΜΙ: Κλινικά εμφανής με 30-50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης.

*η τιμή p υπολογίσθηκε από μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox με την ομάδα θεραπείας ως τη μοναδική ερμηνευτική (ανεξάρτητη) μεταβλητή

Η τικαγρελόρη και η κλοπιδογρέλη δε διέφεραν στο ποσοστό της Μείζονος Θανατηφόρας/Απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας κατά PLATO, της συνολικής Μείζονος αιμορραγίας κατά PLATO, της Μείζονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ ή της Ελάσσονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ (Πίνακας 2). Ωστόσο, εμφανίστηκαν περισσότερες συνδυασμένες κατά PLATO Μείζονες + Ελάσσονες αιμορραγίες με την τικαγρελόρη σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη. Λίγοι ασθενείς στην PLATO είχαν θανατηφόρα αιμορραγία: 20 (0,2%) για την τικαγρελόρη και 23 (0,3%) για την κλοπιδογρέλη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η ηλικία, το φύλο, το βάρος σώματος, η φυλή, η γεωγραφική περιοχή, οι συνυπάρχουσες καταστάσεις, η συγχορηγούμενη θεραπεία και το ιατρικό ιστορικό, συμπεριλαμβανομένου προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, δεν προέβλεψαν ούτε τη συνολική, ούτε τη μη σχετιζόμενη με διαδικασίες κατά PLATO Μείζονα αιμορραγία. Έτσι, καμία συγκεκριμένη ομάδα δεν αναγνωρίστηκε υπό κίνδυνο για καμία υποομάδα αιμορραγίας.

Αιμορραγία σχετιζόμενη με αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG): Στη μελέτη PLATO, το 42% από τους 1584 ασθενείς (12% της κοόρτης) που υποβλήθηκαν σε CABG είχαν Μείζονα Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία κατά PLATO χωρίς διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Θανατηφόρα αιμορραγία σχετιζόμενη με CABG παρουσιάστηκε σε 6 ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αιμορραγία μη σχετιζόμενη με αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG) και μη σχετιζόμενη με διαδικασίες: Η τικαγρελόρη και η κλοπιδογρέλη δεν διέφεραν στη μη σχετιζόμενη με CABG, κατά PLATO Μείζονα Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία, αλλά η κατά PLATO οριζόμενη Συνολική Μείζονα, η Μείζων κατά TIMI και η Μείζων + Ελάσσονες κατά TIMI αιμορραγία ήταν πιο συχνές με την τικαγρελόρη. Ομοίως, όταν αφαιρέθηκαν όλες οι σχετιζόμενες με διαδικασίες αιμορραγίες, περισσότερες αιμορραγίες παρουσιάστηκαν με την τικαγρελόρη από ό,τι με την κλοπιδογρέλη (Πίνακας 2). Η διακοπή της θεραπείας εξαιτίας της μη σχετιζόμενης με διαδικασίες αιμορραγίας ήταν πιο συχνή για την τικαγρελόρη (2,9%) από ό,τι για την κλοπιδογρέλη (1,2%, p<0,001).

Ενδοκρανιακή αιμορραγία: Υπήρξαν πιο πολλές μη σχετιζόμενες με διαδικασίες ενδοκρανιακές αιμορραγίες με την τικαγρελόρη (n=27 αιμορραγίες σε 26 ασθενείς, 0,3%) από ό,τι με την κλοπιδογρέλη (n=14 αιμορραγίες, 0,2%), από τις οποίες 11 αιμορραγίες με τικαγρελόρη και 1 με κλοπιδογρέλη ήταν θανατηφόρες. Δεν υπήρχε διαφορά στις συνολικές θανατηφόρες αιμορραγίες.

Ευρήματα σχετιζόμενα με αιμορραγικά επεισόδια στη μελέτη PEGASUS Η συνολική έκβαση των αιμορραγικών επεισοδίων στη μελέτη PEGASUS παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 - Ανάλυση συνολικών αιμορραγιών, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στους 36 μήνες (PEGASUS)

Τελικά Σημεία Ασφάλειας	Τικαγρελόρη 60 mg δις ημερησίως + ΑΣΟ N=6958 KM%	Μονοθεραπεία ΑΣΟ N=6996 KM%	Αναλογία Κινδύνου (95% CI)	Τιμή p
Κατηγορίες αιμορραγιών κατά TIMI
Μείζονες κατά TIMI	2,3	1,1	2,32 (1,68, 3,21)	<0,0001
Θανατηφόρες	0,3	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	1,0000
ICH	0,6	0,5	1,33 (0,77, 2,31)	0,3130
Άλλες Μείζονες κατά TIMI	1,6	0,5	3,61 (2,31, 5,65)	<0,0001
Μείζονες ή Ελάσσονες κατά ΤΙΜΙ	3,4	1,4	2,54 (1,93, 3,35)	<0,0001
Μείζονες ή Ελάσσονες ή που Απαιτούν ιατρική φροντίδα κατά ΤΙΜΙ	16,6	7,0	2,64 (2,35, 2,97)	<0,0001
Κατηγορίες αιμορραγιών κατά PLATO
Μείζονες κατά PLATO	3,5	1,4	2,57 (1,95, 3,37)	<0,0001
Θανατηφόρες/Απειλητικές για τη ζωή	2,4	1,1	2,38 (1,73, 3,26)	<0,0001
Άλλες Μείζονες κατά PLATO	1,1	0,3	3,37 (1,95, 5,83)	<0,0001
Μείζονες ή Ελάσσονες κατά PLATO	15,2	6,2	2,71 (2,40, 3,08)	<0,0001

Ορισμοί κατηγοριών αιμορραγίας

Μείζων αιμορραγία κατά TIMI: Θανατηφόρα αιμορραγία, ‘Η οποιαδήποτε ενδοκρανιακή αιμορραγία, Ή κλινικά εμφανή σημεία αιμορραγίας συσχετιζόμενα με πτώση της αιμοσφαιρίνης (Hgb) >50 g/L, ή εάν δεν είναι διαθέσιμη η τιμή Hgb, πτώση του αιματοκρίτη (Hct) κατά 15%.
Θανατηφόρα (κατά TIMI): αιμορραγικό επεισόδιο που επέφερε άμεσα τον θάνατο εντός 7 ημερών.
ICH: Ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Άλλη Μείζων κατά TIMI: Μη θανατηφόρα μη ενδοκρανιακή Μείζων αιμορραγία κατά TIMI.
Ελάσσων κατά TIMI: Κλινικά εμφανής με μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά 30-50 g/L.
TIMI που Απαιτεί ιατρική φροντίδα: Απαιτεί παρέμβαση, ‘Η προκαλεί νοσηλεία, Ή ανάγκη άμεσης αξιολόγησης.
Μείζον Θανατηφόρα/απειλητική για τη ζωή κατά PLATO: Θανατηφόρα αιμορραγία, Ή οποιαδήποτε ενδοκρανιακή αιμορραγία, Ή ενδοπερικαρδιακή με καρδιακό επιπωματισμό, Ή με υποογκαιμική καταπληξία ή σοβαρή υπόταση που απαιτεί παράγοντες που αυξάνουν την πίεση/ινοτρόπα ή χειρουργική επέμβαση Ή είναι κλινικά εμφανής με μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά >50 g/L ή μετάγγιση ≥4 μονάδων ερυθροκυττάρων.
Άλλη Μείζων κατά PLATO: Προκαλούσα σημαντική ανικανότητα, Ή κλινικά εμφανής με 30-50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης, Ή μετάγγιση 2-3 μονάδων ερυθροκυττάρων.
Ελάσσων κατά PLATO: Απαιτεί ιατρική παρέμβαση προκειμένου να σταματήσει ή να αντιμετωπιστεί η αιμορραγία.

Στη μελέτη PEGASUS, η συχνότητα της Μείζονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ για την τικαγρελόρη 60 mg δις ημερησίως ήταν υψηλότερη απ’ ότι για τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για θανατηφόρα αιμορραγία και παρατηρήθηκε μόνο μια μικρή αύξηση σε ενδοκρανιακές αιμορραγίες, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ. Υπήρξαν λίγα θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια στη μελέτη, 11 (0,3%) για την τικαγρελόρη 60 mg και 12 (0,3%) για τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ. Ο παρατηρούμενος αυξημένος κίνδυνος Μείζονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ με την τικαγρελόρη 60 mg οφειλόταν κυρίως σε υψηλότερη συχνότητα των Άλλων Μειζόνων κατά ΤΙΜΙ αιμορραγιών οδηγούμενων από συμβάντα στην Κατηγορία Οργανικού Συστήματος του γαστρεντερικού.

Αυξημένες μορφές αιμορραγίας παρόμοιες με τις Μείζονες κατά ΤΙΜΙ παρατηρήθηκαν για τις κατηγορίες αιμορραγιών Μειζόνων ή Ελασσόνων κατά ΤΙΜΙ, Μειζόνων κατά PLATO και Μειζόνων ή Ελασσόνων κατά PLATO (βλέπε Πίνακας 3). Η διακοπή της θεραπείας λόγω αιμορραγίας ήταν συχνότερη με την τικαγρελόρη 60 mg έναντι της μονοθεραπείας με ΑΣΟ (6,2% και 1,5% αντίστοιχα). Η πλειονότητα αυτών των αιμορραγιών ήταν μικρότερης σοβαρότητας (κατηγοριοποιήθηκαν ως ΤΙΜΙ που Απαιτούν ιατρική θεραπεία), π.χ. επίσταξη, μώλωπες και αιματώματα.

Το προφίλ αιμορραγιών της τικαγρελόρης 60 mg ήταν σταθερό σε διάφορες προκαθορισμένες υποομάδες (π.χ. ανά ηλικία, φύλο, βάρος, φυλή, γεωγραφική περιοχή, συνοδές παθήσεις, ταυτόχρονη θεραπεία και ιατρικό ιστορικό) για αιμορραγίες Μείζονες κατά ΤΙΜΙ, Μείζονες ή Ελάσσονες κατά ΤΙΜΙ και Μείζονες κατά PLATO.

Ενδοκρανιακή αιμορραγία: Αυτόματες ενδοκρανιακές αιμορραγίες αναφέρθηκαν σε παρόμοια ποσοστά για την τικαγρελόρη 60 mg και τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ (n=13, 0,2% και στις δύο θεραπευτικές ομάδες). Μετατραυματικές και σχετιζόμενες με διαδικασίες ενδοκρανιακές αιμορραγίες έδειξαν μικρή αύξηση με τη θεραπεία τικαγρελόρης 60 mg, (n=15, 0,2%) έναντι της μονοθεραπείας με ΑΣΟ (N=10, 0,1%). Υπήρξαν 6 θανατηφόρες ενδοκρανιακές αιμορραγίες με την τικαγρελόρη 60 mg και 5 θανατηφόρες ενδοκρανιακές αιμορραγίες με τη μονοθεραπεία με ΑΣΟ. Η συχνότητα εμφάνισης ενδοκρανιακής αιμορραγίας ήταν χαμηλή και στις δύο ομάδες θεραπείας δεδομένης της σημαντικής συννοσηρότητας και των ΚΑ παραγόντων κινδύνου στον υπό μελέτη πληθυσμό.

Δύσπνοια

Δύσπνοια, μία αίσθηση δυσκολίας στην αναπνοή, έχει αναφερθεί από ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη. Στη μελέτη PLATO τα ανεπιθύμητα συμβάντα δύσπνοιας (δύσπνοια, δύσπνοια κατά την ηρεμία, δύσπνοια μετά από κόπωση, δύσπνοια παροξυσμική νυχτερινή και νυχτερινή δύσπνοια), όταν συνδυάστηκαν, αναφέρθηκαν από το 13,8% των ασθενών υπό θεραπεία με τικαγρελόρη και από το 7,8% των ασθενών υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη. Στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν τικαγρελόρη και στο 0,6% εκείνων που έλαβαν κλοπιδογρέλη οι ερευνητές θεώρησαν ότι η δύσπνοια σχετίζεται αιτιολογικά με τη θεραπεία στη μελέτη PLATO, ενώ λίγα περιστατικά ήταν σοβαρά (0,14% τικαγρελόρη και 0,02% κλοπιδογρέλη), (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα περισσότερα αναφερθέντα συμπτώματα δύσπνοιας ήταν ήπια έως μέτρια σε ένταση και τα περισσότερα αναφέρθηκαν ως ένα μονήρες επεισόδιο αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας.

Σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, οι ασθενείς με άσθμα/ΧΑΠ υπό θεραπεία με τικαγρελόρη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη σοβαρής δύσπνοιας (3,29% τικαγρελόρη έναντι 0,53% κλοπιδογρέλη) και σοβαρής δύσπνοιας (0,38% τικαγρελόρη έναντι 0,00% κλοπιδογρέλη). Σε απόλυτους όρους, ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος από το συνολικό πληθυσμό της PLATO. Η τικαγρελόρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος και/ή ΧΑΠ (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Περίπου το 30% των επεισοδίων υποχώρησαν μέσα σε 7 ημέρες. Η μελέτη PLATO συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ΧΑΠ ή άσθμα στην έναρξη. Αυτοί οι ασθενείς και οι ηλικιωμένοι ήταν πιο πιθανό να αναφέρουν δύσπνοια. Στην περίπτωση της τικαγρελόρης, το 0,9% των ασθενών διέκοψε το φάρμακο της μελέτης λόγω δύσπνοιας, σε σύγκριση με το 0,1% που λάμβανε κλοπιδογρέλη. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης δύσπνοιας με την τικαγρελόρη δε σχετίζεται με νέα ή επιδεινούμενη καρδιακή ή πνευμονική νόσο (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Η τικαγρελόρη δεν επηρεάζει τις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας.

Στη μελέτη PEGASUS αναφέρθηκε δύσπνοια στο 14,2% των ασθενών που έλαβαν τικαγρελόρη 60 mg δις ημερησίως και στο 5,5% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ΑΣΟ. Όπως στην PLATO, η συχνότερα αναφερόμενη δύσπνοια ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι ασθενείς οι οποίοι ανέφεραν δύσπνοια έτειναν να είναι μεγαλύτεροι σε ηλικία και είχαν συχνότερα δύσπνοια, ΧΑΠ ή άσθμα κατά την έναρξη.

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξήσεις ουρικού οξέος: Στη μελέτη PLATO, το ουρικό οξύ στον ορό αυξήθηκε σε επίπεδα υψηλότερα από το ανώτερο φυσιολογικό όριο στο 22% των ασθενών που λάμβαναν τικαγρελόρη σε σύγκριση με το 13% των ασθενών που λάμβαναν κλοπιδογρέλη. Τα αντίστοιχα ποσοστά στην PEGASUS ήταν 9,1%, 8,8% και 5,5% για την τικαγρελόρη 90 mg, 60 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η μέση τιμή των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό αυξήθηκε περίπου κατά 15% με την τικαγρελόρη σε σύγκριση με περίπου κατά 7,5% με την κλοπιδογρέλη και μετά τη διακοπή της θεραπείας, μειώθηκε περίπου κατά 7% για την τικαγρελόρη αλλά δεν παρατηρήθηκε μείωση για την κλοπιδογρέλη. Στη μελέτη PEGASUS, διαπιστώθηκε αναστρέψιμη αύξηση της μέσης τιμής των επιπέδων ουρικού οξέος στον ορό κατά 6,3% και 5,6% για την τικαγρελόρη 90 mg και 60 mg, αντίστοιχα, συγκριτικά με μείωση κατά 1,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη PLATO, η συχνότητα εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας ήταν 0,2% για την τικαγρελόρη έναντι 0,1% για την κλοπιδογρέλη. Οι αντίστοιχες συχνότητες για την ουρική αρθρίτιδα στη μελέτη PEGASUS ήταν 1,6%, 1,5% και 1,1% για την τικαγρελόρη 90 mg, 60 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-BRILIQUE

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα ώστε να αποφύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη.

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τικαγρελόρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η τικαγρελόρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι η τικαγρελόρη και οι δραστικοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τικαγρελόρη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Η τικαγρελόρη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα σε αρσενικά και θηλυκά ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-BRILIQUE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης, κωδικός ATC: Β01AC24

Μηχανισμός δράσης

Το Brilique περιέχει τικαγρελόρη, μέλος της χημικής τάξης των κυκλοπεντυλοτριαζολοπυριμιδινών (CPTP), η οποία είναι από του στόματος, άμεσης δράσης, εκλεκτικός και αναστρέψιμα συνδεόμενος ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12 και η οποία εμποδίζει τη μεσολαβούμενη από το ADP και εξαρτώμενη από τον P2Y12 ενεργοποίηση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η τικαγρελόρη δεν εμποδίζει τη σύνδεση του ADP, αλλά όταν συνδέεται με τον P2Y12 υποδοχέα εμποδίζει την επαγόμενη από το ADP μεταγωγή σήματος. Καθώς τα αιμοπετάλια συμμετέχουν στην έναρξη και/ή την εξέλιξη των θρομβωτικών επιπλοκών της αθηροσκληρωτικής νόσου, η αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο ΚΑ επεισοδίων, όπως ο θάνατος, το ΕΜ ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Επίσης η τικαγρελόρη αυξάνει τα τοπικά επίπεδα της ενδογενούς αδενοσίνης αναστέλλοντας το μεταφορέα εξισορρόπησης συγκεντρώσεων νουκλεοσιδίων-1 (ΕΝΤ-1).

Η τικαγρελόρη έχει τεκμηριωθεί ότι αυξάνει τις ακόλουθες επαγόμενες από την αδενοσίνη επιδράσεις σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ΟΣΣ: αγγειοδιαστολή (μετρούμενη από τις αυξήσεις της στεφανιαίας ροής του αίματος σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ΟΣΣ, κεφαλαλγία), αναστολή των αιμοπεταλίων (σε ολικό αίμα ανθρώπου in vitro) και δύσπνοια. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ των παρατηρούμενων αυξήσεων της αδενοσίνης και των κλινικών εκβάσεων (π.χ.: νοσηρότητα-θνησιμότητα) δεν έχει διευκρινιστεί σαφώς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Έναρξη της δράσης

Σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (ΣΝ) υπό θεραπεία με ΑΣΟ, η τικαγρελόρη επιδεικνύει ταχεία έναρξη της φαρμακολογικής δράσης όπως επιδεικνύεται από τη μέση αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων για την τικαγρελόρη στη 0,5 ώρα μετά από 180 mg δόση φόρτισης κατά περίπου 41%, με μέγιστη αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων 89% στις 2-4 ώρες μετά τη δόση, η οποία διατηρείται μεταξύ 2-8 ωρών. Το 90% των ασθενών είχε τελικό βαθμό αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων >70% εντός 2 ωρών μετά τη δόση.

Παρέλευση της δράσης

Εάν προγραμματίζεται επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, ο κίνδυνος αιμορραγίας με τικαγρελόρη είναι αυξημένος σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, όταν διακόπτεται μέσα σε λιγότερο από 96 ώρες πριν από την επέμβαση.

Δεδομένα αλλαγής θεραπείας

Η αλλαγή θεραπείας από κλοπιδογρέλη 75 mg σε τικαγρελόρη 90 mg δις ημερησίως έχει ως αποτέλεσμα απόλυτη αύξηση της Αναστολής της Συσσώρευσης των Αιμοπεταλίων κατά 26,4% και η αλλαγή από τικαγρελόρη σε κλοπιδογρέλη έχει ως αποτέλεσμα απόλυτη μείωση της Αναστολής της Συσσώρευσης των Αιμοπεταλίων κατά 24,5%. Οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν θεραπεία από κλοπιδογρέλη σε τικαγρελόρη χωρίς διακοπή της αντιαιμοπεταλιακής δράσης (βλέπε Δοσολογία).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική τεκμηρίωση για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τικαγρελόρης προκύπτει από δύο δοκιμές φάσης 3:

Τη μελέτη PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], μια σύγκριση της τικαγρελόρης έναντι της κλοπιδογρέλης, όπου και οι δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και άλλη καθιερωμένη θεραπεία.
Τη μελέτη PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], μια σύγκριση της τικαγρελόρης σε συνδυασμό με ΑΣΟ έναντι μονοθεραπείας με ΑΣΟ.

Μελέτη PLATO (Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα)

Η μελέτη PLATO συμπεριέλαβε 18.624 ασθενείς οι οποίοι παρουσιάστηκαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων ασταθούς στηθάγχης (UA), εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (NSTEMI) ή εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI), και οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν αρχικά φαρμακευτικά ή με διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) ή με CABG.

Κλινική αποτελεσματικότητα Συγχορηγούμενη καθημερινά με ΑΣΟ, η τικαγρελόρη 90 mg δύο φορές ημερησίως ήταν ανώτερη των 75 mg ημερησίως κλοπιδογρέλης στην πρόληψη του σύνθετου καταληκτικού σημείου ΚΑ θανάτου, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με τη διαφορά να διαμορφώνεται από τους ΚΑ θανάτους και το ΕΜ. Οι ασθενείς έλαβαν δόση φόρτισης 300 mg κλοπιδογρέλης (πιθανόν 600 mg αν υποβλήθηκαν σε PCI) ή 180 mg τικαγρελόρης.

Το αποτέλεσμα εμφανίστηκε νωρίς (μείωση του απόλυτου κινδύνου [ARR] 0,6% και μείωση του σχετικού κινδύνου [RRR] 12% στις 30 ημέρες), με σταθερή επίδραση της θεραπείας για όλο το διάστημα των 12-μηνών, οδηγώντας σε ARR 1,9% το χρόνο με RRR 16%. Αυτό υποδηλώνει ότι η σωστή προσέγγιση, απαιτεί θεραπεία ασθενών με τικαγρελόρη 90 mg δύο φορές ημερησίως για 12 μήνες (βλέπε Δοσολογία). Η θεραπεία 54 ασθενών με ΟΣΣ με τικαγρελόρη αντί για κλοπιδογρέλη θα αποτρέψει 1 αθηροθρομβωτικό σύμβαμα, η δε θεραπεία 91 ασθενών θα αποτρέψει 1 ΚΑ θάνατο (βλέπε Σχήμα 1 και Πίνακα 4).

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με τικαγρελόρη έναντι της κλοπιδογρέλης παραμένει το ίδιο για πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένου του βάρους, του φύλου, του ιατρικού ιστορικού για σακχαρώδη διαβήτη, του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου ή του μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή της επαναγγείωσης, των συγχορηγούμενων θεραπειών που περιλαμβάνουν ηπαρίνη, GpIIb/IIIa αναστολείς και αναστολείς αντλίας πρωτονίων (βλέπε Αλληλεπιδράσεις) όπως και της τελικής διάγνωσης του ενδεικτικού συμβάντος (STEMI, NSTEMI ή UA) καθώς και της επιδιωκόμενης θεραπευτικής πορείας κατά την τυχαιοποίηση (επεμβατική ή φαρμακευτική).

Μία ασθενώς σημαντική θεραπευτική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε με βάση την περιοχή, όπου ενώ η αναλογία κινδύνου (HR) για το κύριο καταληκτικό σημείο είναι υπέρ της τικαγρελόρης για τον υπόλοιπο κόσμο, είναι υπέρ της κλοπιδογρέλης στη Βόρειο Αμερική, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 10% του συνολικού πληθυσμού που μελετήθηκε (τιμή p αλληλεπίδρασης=0,045). Διερευνητικές αναλύσεις υποδεικνύουν μία πιθανή συσχέτιση με τη δόση ΑΣΟ καθώς παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα της τικαγρελόρης με αυξανόμενες δόσεις ΑΣΟ. Οι χρόνιες ημερήσιες δόσεις ΑΣΟ που θα συνοδεύουν την τικαγρελόρη πρέπει να είναι 75-150 mg (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Το σχήμα 1 δείχνει την εκτίμηση του κινδύνου για την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος στο σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Σχήμα 1 - Ανάλυση κύριου κλινικού σύνθετου καταληκτικού σημείου ΚΑ θανάτου, ΕΜ και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (PLATO)

[Image of Kaplan-Meier curve is implied here, not reproducible in text]

Η τικαγρελόρη μείωσε την εμφάνιση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη και στους δύο πληθυσμούς UA/NSTEMI και STEMI (Πίνακας 4). Κατά συνέπεια, το Brilique 90 mg δις ημερησίως σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ΑΣΟ μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ΟΣΣ (ασταθή στηθάγχη, Έμφραγμα του Μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST [NSTEMI] ή Έμφραγμα του Μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST [STEMI])· συμπεριλαμβανομένων ασθενών που αντιμετωπίζονται φαρμακευτικά, και εκείνων που αντιμετωπίζονται με διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) ή με αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG).

Πίνακας 4 - Ανάλυση κύριου και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας (PLATO)

	Τικαγρελόρη 90 mg δις ημερησίως (% ασθενείς με σύμβαμα) Ν=9333	Κλοπιδογρέλη 75 mg άπαξ ημερησίως (% ασθενείς με σύμβαμα) Ν=9291	ARRα (%/έτος)	RRRα (%) (95% CI)	Τιμή p
Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ (εξαιρείται το σιωπηλό ΕΜ) ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο	9,3	10,9	1,9	16 (8, 23)	0,0003
Πρόθεση για επεμβατική αντιμετώπιση	8,5	10,0	1,7	16 (6, 25)	0,0025
Πρόθεση για φαρμακευτική αντιμετώπιση	11,3	13,2	2,3	15 (0,3, 27)	0,0444δ
Καρδιαγγειακός θάνατος	3,8	4,8	1,1	21 (9, 31)	0,0013
ΕΜ (εξαιρείται το σιωπηλό ΕΜ)β	5,4	6,4	1,1	16 (5, 25)	0,0045
Εγκεφαλικό επεισόδιο	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52, 9)	0,2249
Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, ΕΜ (εξαιρείται το σιωπηλό ΕΜ) ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο	9,7	11,5	2,1	16 (8, 23)	0,0001
Καρδιαγγειακός θάνατος, σύνολο ΕΜ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, SRI, RI, TIA, ή άλλα ΑΤΕγ	13,8	15,7	2,1	12 (5, 19)	0,0006
Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας	4,3	5,4	1,4	22 (11, 31)	0,0003δ
Βέβαιη θρόμβωση της ενδοπρόθεσης (stent)	1,2	1,7	0,6	32 (8, 49)	0,0123δ

α ARR = μείωση του Απόλυτου Κινδύνου, RRR = μείωση του Σχετικού Κινδύνου = (1-Αναλογία Κινδύνου) x 100%. Οι αρνητικές τιμές RRR υποδεικνύουν αύξηση του σχετικού κινδύνου. β Εξαιρείται το σιωπηλό ΕΜ. γ SRI = σοβαρή υποτροπιάζουσα ισχαιμία, RI = υποτροπιάζουσα ισχαιμία, TIA = παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ΑΤΕ = αρτηριακό θρομβωτικό επεισόδιο. Στο σύνολο των εμφραγμάτων μυοκαρδίου περιλαμβάνεται το σιωπηλό έμφραγμα του μυοκαρδίου, όπου ως ημερομηνία του συμβάματος ορίζεται η ημερομηνία που ανακαλύφθηκε. δ Τιμή ονομαστικής σημαντικότητας. Όλες οι άλλες είναι τυπικά στατιστικώς σημαντικές μέσω προκαθορισμένης ιεραρχικής δοκιμασίας.

PLATO γενετική υπομελέτη Η γονοτύπηση των CYP2C19 και ABCB1 σε 10.285 ασθενείς της PLATO παρείχε συσχετίσεις των γονοτυπικών ομάδων με τις εκβάσεις της PLATO. Η ανωτερότητα της τικαγρελόρης έναντι της κλοπιδογρέλης στη μείωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων δεν επηρεάστηκε σημαντικά από το γονότυπο του CYP2C19 ή του ABCB1 των ασθενών. Ομοίως με τη συνολική μελέτη PLATO, η συνολική Μείζονα αιμορραγία κατά PLATO δεν διέφερε μεταξύ της τικαγρελόρης και της κλοπιδογρέλης, ανεξάρτητα από το γονότυπο του CYP2C19 ή του ABCB1. Η μη σχετιζόμενη με CABG μείζονα αιμορραγία κατά PLATO αυξήθηκε με την τικαγρελόρη σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς με μία ή περισσότερες απώλειες των λειτουργικών αλληλίων του CYP2C19, αλλά ήταν όμοια με την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς χωρίς απώλεια λειτουργικού αλληλίου.

Συνδυασμός Αποτελεσματικότητας και Ασφάλειας Ένα συνδυασμένο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (ΚΑ θάνατος, EM, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κατά PLATO «Συνολική Μείζων» αιμορραγία) υποδεικνύει ότι το όφελος στην αποτελεσματικότητα της τικαγρελόρης έναντι της κλοπιδογρέλης δεν αντισταθμίζεται από τα μείζονα αιμορραγικά συμβάντα (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92, p=0,0257) για διάστημα 12 μηνών μετά το OΣΣ.

Κλινική ασφάλεια Υπομελέτη Holter: Για τη μελέτη της εμφάνισης κοιλιακών παύσεων και άλλων επεισοδίων αρρυθμίας κατά τη διάρκεια της PLATO, οι ερευνητές πραγματοποίησαν παρακολούθηση με Holter σε μία υποομάδα 3000 περίπου ασθενών, εκ των οποίων περίπου οι 2000 είχαν καταγραφές τόσο κατά την οξεία φάση του OΣΣ όσο και μετά από ένα μήνα. Η κύρια μεταβλητή ενδιαφέροντος ήταν η εμφάνιση κοιλιακών παύσεων ≥3 δευτερόλεπτα. Περισσότεροι ασθενείς είχαν κοιλιακές παύσεις με την τικαγρελόρη (6,0%) σε σχέση με την κλοπιδογρέλη (3,5%) στην οξεία φάση, και 2,2% και 1,6% αντιστοίχως μετά από 1 μήνα (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Η αύξηση στις κοιλιακές παύσεις στην οξεία φάση του ΟΣΣ ήταν συχνότερη στους ασθενείς υπό τικαγρελόρη με ιστορικό ΧΚΑ (9,2% έναντι 5,4% σε ασθενείς χωρίς ιστορικό ΧΚΑ˙ για τους ασθενείς υπό κλοπιδογρέλη, 4,0% σε εκείνους με ιστορικό έναντι 3,6% σε εκείνους χωρίς ιστορικό ΧΚΑ). Αυτή η ανισορροπία δεν εμφανίστηκε στον ένα μήνα: 2,0% έναντι 2,1% για τους ασθενείς υπό θεραπεία τικαγρελόρης με ή χωρίς ιστορικό ΧΚΑ αντίστοιχα˙ και 3,8% έναντι 1,4% με κλοπιδογρέλη. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητα κλινικά επακόλουθα που να συνδέονται με αυτήν την ανισορροπία (συμπεριλαμβανομένης της τοποθέτησης βηματοδότη) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Μελέτη PEGASUS (Ιστορικό Εμφράγματος του Μυοκαρδίου)

Η μελέτη PEGASUS TIMI-54 ήταν μια μελέτη 21.162 ασθενών, καθοδηγούμενη από συμβάντα, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, διεθνής πολυκεντρική μελέτη για την εκτίμηση της πρόληψης αθηροθρομβωτικών επεισοδίων με την τικαγρελόρη χορηγούμενη σε 2 δόσεις (είτε 90 mg δις ημερησίως ή 60 mg δις ημερησίως) σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ΑΣΟ (75-150 mg), σε σύγκριση με μονοθεραπεία με ΑΣΟ σε ασθενείς με ιστορικό ΕΜ και επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου για αθηροθρόμβωση.

Οι ασθενείς ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή εάν είχαν ηλικία 50 ετών ή μεγαλύτερη, ιστορικό ΕΜ (1 έως 3 έτη προ της τυχαιοποίησης) και τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης αθηροθρόμβωσης: ηλικία ≥65 ετών, σακχαρώδη διαβήτη που χρήζει θεραπείας, δεύτερο προηγούμενο ΕΜ, ενδείξεις πολυαγγειακής ΣΝ, ή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία μη τελικού σταδίου.

Οι ασθενείς δεν ήταν κατάλληλοι προς ένταξη εάν υπήρχε προγραμματισμένη χορήγηση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων P2Y12, διπυριδαμόλης, σιλοσταζόλης, ή αντιπηκτικής θεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης˙ εάν είχαν αιμορραγική διαταραχή ή ιστορικό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ενδοκρανιακής αιμορραγίας, όγκο του κεντρικού νευρικού συστήματος ή ενδοκρανιακές αγγειακές διαταραχές˙ εάν είχαν αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα εντός των προηγούμενων 6 μηνών ή υποβλήθηκαν σε μείζονα χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων 30 ημερών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Σχήμα 2 - Ανάλυση κύριου κλινικού σύνθετου καταληκτικού σημείου ΚΑ θανάτου, ΕΜ και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (PEGASUS)

[Image of Kaplan-Meier curve is implied here, not reproducible in text]

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-BRILIQUE

expand_more

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της τικαγρελόρης είναι ταχεία με διάμεσο tmax περίπου 1,5 ώρα. Ο σχηματισμός του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη AR-C124910XX (επίσης δραστικός) από την τικαγρελόρη είναι ταχύς με διάμεσο tmax περίπου 2,5 ώρες. Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος 90 mg τικαγρελόρης υπό συνθήκες νηστείας σε υγιή άτομα, η Cmax είναι 529 ng/ml και η AUC είναι 3451 ng*h/ml. Η αναλογία μεταβολίτη/μητρικής ουσίας είναι 0,28 για τη Cmax και 0,42 για την AUC.

Η φαρμακοκινητική της τικαγρελόρης και του AR-C124910XX σε ασθενείς με ιστορικό ΕΜ ήταν γενικά παρόμοια με εκείνη του πληθυσμού με ΟΣΣ. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της μελέτης PEGASUS η διάμεση Cmax της τικαγρελόρης ήταν 391 ng/ml και η AUC ήταν 3801 ngh/ml στη σταθεροποιημένη κατάσταση για την τικαγρελόρη 60 mg. Για την τικαγρελόρη 90 mg η Cmax ήταν 627 ng/ml και η AUC ήταν 6255 ngh/ml στη σταθεροποιημένη κατάσταση.

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τικαγρελόρης εκτιμήθηκε ότι είναι 36%. Η κατανάλωση γεύματος με μεγάλη περιεκτικότητα σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα 21% αύξηση στην AUC της τικαγρελόρης και 22% μείωση στη Cmax του δραστικού μεταβολίτη αλλά δεν είχε επίδραση στη Cmax της τικαγρελόρης ή στην AUC του δραστικού μεταβολίτη. Αυτές οι μικρές μεταβολές θεωρούνται ελάχιστης κλινικής σημασίας. Ως εκ τούτου, η τικαγρελόρη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η τικαγρελόρη όπως και ο δραστικός της μεταβολίτης είναι υποστρώματα της P-gp.

Η τικαγρελόρη ως θρυμματισμένα δισκία αναμειγμένα με νερό, που λαμβάνονται από το στόμα ή που χορηγούνται μέσω ρινογαστρικού σωλήνα στο στομάχι, έχουν ανάλογη βιοδιαθεσιμότητα με τα ολόκληρα δισκία σχετικά με τις AUC και Cmax για την τικαγρελόρη και το δραστικό μεταβολίτη. Η αρχική έκθεση (0,5 και 1 ώρα μετά τη δόση) των θρυμματισμένων δισκίων αναμειγμένων με νερό ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τα ολόκληρα δισκία, με γενικά πανομοιότυπο προφίλ συγκέντρωσης στη συνέχεια (2 έως 48 ώρες).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της τικαγρελόρης σε σταθερή κατάσταση είναι 87,5 l. Η τικαγρελόρη και ο δραστικός της μεταβολίτης συνδέονται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (>99,0%).

Βιομετασχηματισμός

Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο υπεύθυνο για το μεταβολισμό της τικαγρελόρης και για το σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη ενώ η αλληλεπίδρασή τους με άλλα υποστρώματα του CYP3A κυμαίνεται από ενεργοποίηση μέχρι αναστολή.

Ο κύριος μεταβολίτης της τικαγρελόρης είναι ο AR-C124910XX, ο οποίος είναι επίσης δραστικός όπως προσδιορίζεται από την in vitro σύνδεση στον αιμοπεταλιακό υποδοχέα P2Y12 του ADP. Η συστηματική έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη είναι περίπου 30-40% αυτής που επιτυγχάνεται με την τικαγρελόρη.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής της τικαγρελόρης είναι μέσω του ηπατικού μεταβολισμού. Όταν χορηγείται ραδιοσημασμένη τικαγρελόρη, η μέση ανάκτηση ραδιενέργειας είναι περίπου 84% (57,8% στα κόπρανα, 26,5% στα ούρα). Η ανάκτηση της τικαγρελόρης και του δραστικού μεταβολίτη από τα ούρα ήταν μικρότερη του 1% της δόσης και για τα δύο. Η κύρια οδός αποβολής του δραστικού μεταβολίτη είναι πιθανότατα μέσω της χολικής έκκρισης. Ο μέσος t1/2 ήταν περίπου 7 ώρες για την τικαγρελόρη και 8,5 ώρες για το δραστικό μεταβολίτη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση στην τικαγρελόρη (περίπου 25% για Cmax και AUC) και στο δραστικό μεταβολίτη σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικία ≥ 75 ετών) με ΟΣΣ σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές (βλέπε Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η τικαγρελόρη δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό (βλέπε Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Φύλο

Παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση στην τικαγρελόρη και στο δραστικό μεταβολίτη σε γυναίκες σε σύγκριση με άντρες. Οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η έκθεση στην τικαγρελόρη ήταν περίπου 20% χαμηλότερη και η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη ήταν περίπου 17% υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. (βλέπε Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι Cmax και AUC για την τικαγρελόρη ήταν 12% και 23% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα, ωστόσο η επίδραση της τικαγρελόρης στην αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η τικαγρελόρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν πληροφορίες φαρμακοκινητικών δεδομένων για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς που είχαν μέτρια ή σοβαρή άνοδο σε μία ή περισσότερες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της τικαγρελόρης ήταν κατά μέσο όρο παρόμοιες ή ελαφρά υψηλότερες σε σύγκριση με εκείνους χωρίς αυξήσεις κατά την έναρξη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εθνικότητα

Οι ασθενείς Ασιατικής προέλευσης είχαν 39% υψηλότερη μέση βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Οι ασθενείς που αυτοπροσδιορίστηκαν ως μαύροι είχαν 18% χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα της τικαγρελόρης σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, η έκθεση (Cmax και AUC) στην τικαγρελόρη σε Ιάπωνες ήταν περίπου 40% (20% μετά την προσαρμογή για το βάρος σώματος) υψηλότερη σε σύγκριση με αυτή των Καυκάσιων. Η έκθεση των ασθενών που αυτοπροσδιορίστηκαν ως Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι ήταν παρόμοια με εκείνη των Καυκασίων.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η τικαγκρελόρη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων P2Y12 που αναστέλλει τον σχηματισμό θρόμβων, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Έχει μέτρια διάρκεια δράσης, καθώς χορηγείται δύο φορές την ημέρα, και ευρύ θεραπευτικό δείκτη, καθώς υψηλές μεμονωμένες δόσεις είναι καλά ανεκτές. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο αιμορραγίας, δύσπνοιας και βραδυαρρυθμιών.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η τικαγκρελόρη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων P2Y12. Οι υποδοχείς P2Y12 συνδέονται με Gαi2 και άλλες Gi πρωτεΐνες που αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση. Η σηματοδότηση που διαμεσολαβείται από Gi ενεργοποιεί επίσης PI3K, Akt, Rap1b και κανάλια καλίου. Οι κατάντη επιδράσεις αυτών των δραστηριοτήτων διαμεσολαβούν την αιμόσταση και οδηγούν σε συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ο ανταγωνισμός του υποδοχέα P2Y12 μειώνει την ανάπτυξη αποφρακτικών θρόμβων, γεγονός που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η τικαγκρελόρη, ένα παράγωγο κυκλοπεντυλτριαζολοπυριμιδίνης, είναι ένας μη-θειοπυριδινικός, ανταγωνιστής του υποδοχέα ADP των αιμοπεταλίων P2Y12. Σε αντίθεση με τις θειοπυριδίνες (π.χ. κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη), η τικαγκρελόρη συνδέεται αναστρέψιμα με τον υποδοχέα P2Y12 ADP και δεν απαιτεί ηπατική μετατροπή για να ασκήσει τη φαρμακολογική της δράση. Η τικαγκρελόρη εμφανίζει μη ανταγωνιστική και αναστρέψιμη σύνδεση με τον υποδοχέα P2Y12 ADP των αιμοπεταλίων, αποτρέποντας τη μεταγωγή σήματος της οδού της κυκλικής αδενοσινο-μονοφωσφορικής (cAMP). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη έκθεση των θέσεων πρόσδεσης ινωδογόνου στο σύμπλεγμα GP IIb/IIIa των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη αναστολή της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Εκτός από τον αποκλεισμό του υποδοχέα ADP των αιμοπεταλίων, η τικαγκρελόρη αναστέλλει την επαναπρόσληψη αδενοσίνης στα ερυθροκύτταρα, ένας μηχανισμός που μπορεί να εξηγήσει ορισμένες από τις ευεργετικές καρδιαγγειακές επιδράσεις του φαρμάκου, ενώ ενδεχομένως συμβάλλει σε ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειές του (π.χ. δύσπνοια, κοιλιακές παύσεις).

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η τικαγκρελόρη έχει βιοδιαθεσιμότητα 36% από του στόματος. Μια εφάπαξ από του στόματος δόση 200mg τικαγκρελόρης φτάνει σε Cmax 923ng/mL, με Tmax 1.5 ώρες και AUC 6675ngh/mL. Ο ενεργός μεταβολίτης της τικαγκρελόρης φτάνει σε Cmax 264ng/mL, με Tmax 3.0 ώρες και AUC 2538ngh/mL.

Μια ραδιοσημασμένη δόση τικαγκρελόρης ανασύρεται κατά 57.8% στα κόπρανα και 26.5% στα ούρα. Λιγότερο από 1% της δόσης ανασύρεται ως μη μεταβολιζόμενο μητρικό φάρμακο. Ο ενεργός μεταβολίτης AC-C124910XX αποτελεί το 21.7% της ανάκτησης στα κόπρανα. Ο μεταβολίτης AR-C133913XX αποτελεί το 9.2% της ανάκτησης στα ούρα και 2.7% της ανάκτησης στα κόπρανα. Άλλοι ελάσσονες μεταβολίτες ανασύρονται κυρίως στα ούρα.

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της τικαγκρελόρης είναι 88 L.

Η νεφρική κάθαρση της τικαγκρελόρης είναι 0.00584L/h.

Το φάρμακο μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P-450 (CYP) ισοένζυμο 3A4 σε έναν ενεργό μεταβολίτη που έχει παρόμοια αντιαιμοπεταλιακή δράση με το μητρικό φάρμακο. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τικαγκρελόρης και του ενεργού μεταβολίτη της αυξάνονται με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις να επιτυγχάνονται εντός περίπου 1.5 και 2.5 ωρών, αντίστοιχα. Η τικαγκρελόρη αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα· λιγότερο από 1% μιας δόσης ανασύρεται στα ούρα ως το μητρικό φάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης. … Τόσο η τικαγκρελόρη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται εκτενώς (πάνω από 99%) με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Η χορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αυξάνει τη συστηματική έκθεση της τικαγκρελόρης κατά 21% και μειώνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα κατά 22%, αλλά δεν έχει επίδραση στις μέγιστες συγκεντρώσεις της τικαγκρελόρης στο πλάσμα ή στη συστηματική έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη.

Η τικαγκρελόρη απορροφάται γρήγορα μετά από χορήγηση από του στόματος.

Η κύρια οδός απέκκρισης της τικαγκρελόρης είναι ο ηπατικός μεταβολισμός. Όταν χορηγείται ραδιοσημασμένη τικαγκρελόρη, η μέση ανάκτηση ραδιενέργειας είναι περίπου 84% (58% στα κόπρανα, 26% στα ούρα). Οι ανακτήσεις τικαγκρελόρης και του ενεργού μεταβολίτη στα ούρα ήταν και οι δύο λιγότερο από 1% της δόσης. Η κύρια οδός απέκκρισης για τον κύριο μεταβολίτη της τικαγκρελόρης είναι πιθανότατα η χολική έκκριση.

/ΓΑΛΑ/ Δεν είναι γνωστό εάν η τικαγκρελόρη ή οι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η τικαγκρελόρη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Τικαγκρελόρη (6 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η τικαγκρελόρη και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται >99% με πρωτεΐνες στο πλάσμα, ιδιαίτερα με αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η πλήρης δομή όλων των μεταβολιτών της τικαγκρελόρης δεν είναι καλά καθορισμένη. Η τικαγκρελόρη μπορεί να αποαλκυλιωθεί στη θέση 5 του κυκλοπεντανικού δακτυλίου σχηματίζοντας τον ενεργό AR-C124910XX. Ο κυκλοπεντανικός δακτύλιος του AR-C124910XX μπορεί να υποστεί περαιτέρω γλυκουρονιδίωση ή η αλυσίδα αλκυλίου που συνδέεται με το θείο μπορεί να υδροξυλιωθεί. Η τικαγκρελόρη μπορεί επίσης να γλυκουρονιδιωθεί ή να υδροξυλιωθεί. Η τικαγκρελόρη μπορεί επίσης να Ν-αποαλκυλιωθεί σχηματίζοντας AR-C133913XX, ο οποίος υφίσταται περαιτέρω γλυκουρονιδίωση ή υδροξυλίωση.

Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της τικαγκρελόρης και το σχηματισμό του κύριου ενεργού μεταβολίτη της. Η τικαγκρελόρη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της είναι ασθενή υποστρώματα και αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης. Η συστηματική έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη είναι περίπου 30-40% της έκθεσης της τικαγκρελόρης.

Το φάρμακο μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P-450 (CYP) ισοένζυμο 3A4 σε έναν ενεργό μεταβολίτη που έχει παρόμοια αντιαιμοπεταλιακή δράση με το μητρικό φάρμακο.

Η τικαγκρελόρη είναι ένας αναστρέψιμα συνδεόμενος από του στόματος ανταγωνιστής των υποδοχέων P2Y(12) που αναπτύσσεται για την πρόληψη θρομβωτικών συμβαμάτων σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Η φαρμακοκινητική, ο μεταβολισμός και η απέκκριση της τικαγκρελόρης διερευνήθηκαν για 168 ώρες σε έξι υγιείς άνδρες λήπτες μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης εναιωρήματος 200 mg (14)C-τικαγκρελόρης. … Τα κύρια κυκλοφορούντα συστατικά στο πλάσμα και τα κόπρανα αναγνωρίστηκαν ως τικαγκρελόρη και AR-C124910XX, ενώ στα ούρα τα κύρια συστατικά ήταν ο μεταβολίτης M5 (AR-C133913XX) και το γλυκουρονιδικό του σύζευγμα M4. Τα επίπεδα αμετάβλητης τικαγκρελόρης και AR-C124910XX ήταν <0.05% στα ούρα, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση της τικαγκρελόρης και AR-C124910XX έχει μικρή σημασία. Η διατομεακή μεταβλητότητα ήταν μικρή τόσο σε εκχυλίσματα ούρων όσο και κοπράνων με μόνο μικρές ποσοτικές διαφορές. Και οι 10 μεταβολίτες χαρακτηρίστηκαν πλήρως ή μερικώς και προτάθηκε μια πλήρης οδός βιομετατροπής για την τικαγκρελόρη, στην οποία η οξειδωτική απώλεια της υδροξυαιθυλικής πλευρικής αλυσίδας από την τικαγκρελόρη σχηματίζει AR-C124910XX και μια δεύτερη οξειδωτική οδός οδηγεί σε Ν-αποαλκυλίωση της τικαγκρελόρης, σχηματίζοντας AR-C133913XX.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Η τικαγκρελόρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 8 ώρες, ενώ ο ενεργός μεταβολίτης έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 12 ώρες.

Οι μέσοι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής της τικαγκρελόρης και του ενεργού μεταβολίτη της αναφέρονται περίπου 7 και 9 ώρες, αντίστοιχα.

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

Φάρμακα ή παράγοντες που ανταγωνίζονται ή εξασθενούν οποιονδήποτε μηχανισμό που οδηγεί σε συσσώρευση αιμοπεταλίων, είτε κατά τις φάσεις ενεργοποίησης και αλλαγής σχήματος είτε μετά την αντίδραση απελευθέρωσης πυκνόκοκκων και τη διέγερση του συστήματος προσταγlandiN-θρομβοξάνης.

Ενώσεις που συνδέονται και αποκλείουν τη διέγερση των ΠΟΥΡΙΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ P2Y. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται ανταγωνιστές ειδικών υποτύπων υποδοχέων P2Y.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

GLH0314RVC

TICAGRELOR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Αιμοπεταλίων P2Y12

Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Συσσώρευση Αιμοπεταλίων

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέων P2Y12

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Η τικαγκρελόρη είναι ένας αναστολέας αιμοπεταλίων P2Y12. Ο μηχανισμός δράσης της τικαγκρελόρης είναι ως ανταγωνιστής υποδοχέων P2Y12, αναστολέας κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολέας P-γλυκοπρωτεΐνης. Η φυσιολογική επίδραση της τικαγκρελόρης οφείλεται σε Μειωμένη Συσσώρευση Αιμοπεταλίων.

TICAGRELOR

Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]· Μειωμένη Συσσώρευση Αιμοπεταλίων [PE]· Ανταγωνιστές Υποδοχέων P2Y12 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]· Αναστολέας Αιμοπεταλίων P2Y12 [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

7-12 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Αντιαιμοπεταλιακή / Αντιπηκτική Αγωγή επιλογή και δοσολογία σε ΑΕΕ, ΑΜΚ, ΚΦ Στεφανιαία Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2023 / ESC

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Στεφανιαία Νόσος Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ DAPT-12mo B01AC24

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή 12 μήνες — Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ACS) — τα ΟΣΣ θεωρούνται καταστάσεις αυξημένου θρομβωτικού κινδύνου

Δοσολογία: Aspirin 75–100 mg × 1 + Ticagrelor 90 mg × 2 (loading 180 mg) · 12 μήνες
ΒΗΜΑ Dual-CCS B01AC24

Διπλή αντιθρομβωτική σε Χρόνιο Στεφανιαίο Σύνδρομο (CCS)

CCS σε φλεβοκομβικό ρυθμό + υψηλός ισχαιμικός κίνδυνος + ΧΩΡΙΣ υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο

Δοσολογία: Aspirin 75–100 mg × 1 + Ticagrelor 60 mg × 2 · Παράταση μετά 12 μ. DAPT (PEGASUS-TIMI 54)

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

9871419

Μοριακός τύπος

C23H28F2N6O4S

Μοριακό βάρος

522.6

IUPAC

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol

InChIKey

OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH