ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FD01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TRASTUZUMAB

Τραστουζουμάμπη

Mεταστατικός καρκίνος μαστού σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν τον υποδοχέα HER2.

Εμπορικά Ονόματα

HERCEPTIN HERZUMA KADCYLA KANJINTI OGIVRI ONTRUZANT TRAZIMERA ZERCEPAC

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

Mεταστατικός καρκίνος μαστού σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν τον υποδοχέα HER2.

medication

SPC-KADCYLA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση3,6 mg/κιλό σωματικού βάρους

χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών). Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η αρχική δόση χορηγείται σε 90 λεπτά, οι επόμενες δόσεις σε 30 λεπτά εάν η προηγούμενη ήταν καλά ανεκτή. Απαιτείται παρακολούθηση για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για ασθενείς ≥ 75 ετών, απαιτείται προσοχή.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
Νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Δεν μπορεί να προσδιοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπαρκών δεδομένων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της γνωστής ηπατοτοξικότητας.
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Δεν έχει μελετηθεί. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της γνωστής ηπατοτοξικότητας.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν θεμελιωθεί.

block

SPC-KADCYLA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-KADCYLA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Λανθασμένη χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος

Ελέγξτε τις ετικέτες του φιαλιδίου για να διασφαλίσετε ότι το φαρμακευτικό προϊόν που παρασκευάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).
Πνευμονική τοξικότητα (Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας.
Ηπατοτοξικότητα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών ορού > 3 × ULN και ταυτόχρονα ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (NRH) του ήπατος

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς με κλινικά συμπτώματα πυλαίας υπέρτασης και/ή σημείων τύπου κίρρωσης στην αξονική τομογραφία (CT) ήπατος αλλά με φυσιολογικά επίπεδα τρανσαμινασών και χωρίς άλλες εκδηλώσεις κίρρωσης

Το ενδεχόμενο της NRH θα πρέπει να εξετάζεται. Κατά τη διάγνωση της NRH, η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να καθυστερήσει ή θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία, εφόσον κρίνεται απαραίτητο.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω IRR

Η θεραπεία δεν συνιστάται.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR)

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, ειδικά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με σοβαρή IRR μέχρι την αποδρομή των σημείων και των συμπτωμάτων. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή IRR.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αλλεργικές αντιδράσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω υπερευαισθησίας

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αλλεργικές αντιδράσεις

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αυτών των αντιδράσεων, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας ανάγκης. Σε περίπτωση πραγματικής αντίδρασης υπερευαισθησίας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Αιμορραγικά συμβάντα
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία

Χρησιμοποιήστε με προσοχή αυτούς τους παράγοντες και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετης παρακολούθησης όταν η συγχορήγηση είναι ιατρικά απαραίτητη.
Θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσιάτες ασθενείς

Υψηλότερη επίπτωση και σοβαρότητα.
Θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με θρομβοπενία (≤ 100.000/mm3) και οι ασθενείς υπό αντιπηκτική θεραπεία

Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 100.000/mm3 πριν από την έναρξη της θεραπείας

Δεν έχει μελετηθεί.
Θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων σε 3ου ή μεγαλύτερου βαθμού (< 50.000/mm3)

Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι να επανέλθει ο αριθμός των αιμοπεταλίων σε 1ου βαθμό (≥ 75.000/mm3).
Περιφερική νευροπάθεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ≥ 3ου βαθμού περιφερική νευροπάθεια κατά την έναρξη της θεραπείας

Αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες.
Περιφερική νευροπάθεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν περιφερική νευροπάθεια 3ου ή 4ου βαθμού

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι την αποδρομή ή βελτίωση των συμπτωμάτων σε ≤ 2ου βαθμού.

swap_horiz

SPC-KADCYLA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
Προσοχή

Αύξηση στην έκθεση του DM1 και τοξικότητα

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, εξετάστε το ενδεχόμενο καθυστέρησης της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Εάν η θεραπεία δεν μπορεί να καθυστερήσει, παρακολουθήστε στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

sick

SPC-KADCYLA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Ουρολοίμωξη

Αίμα

Θρομβοπενία
Αναιμία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Μεταβολισμός

Υποκαλιαιμία

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Περιφερική νευροπάθεια
Κεφαλαλγία
Ζάλη
Δυσγευσία
Επηρεασμένη μνήμη

Οφθαλμικές

Ξηροφθαλμία
Επιπεφυκίτιδα
Θαμπή όραση
Αυξημένη δακρύρροια

Καρδιά

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Αγγειακές

Υπέρταση
Αιμορραγία
Πυλαία υπέρταση

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Στοματίτιδα
Διάρροια
Έμετος
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Ξηροστομία
Κοιλιακό άλγος
Δυσπεψία
Ουλορραγία

Ήπαρ

Ηπατοτοξικότητα
Ηπατική ανεπάρκεια
Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Αλωπεκία
Διαταραχή ονύχων
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Κνίδωση

Μυοσκελετικό

Μυοσκελετικός πόνος
Αρθραλγία
Μυαλγία

Γενικές

Κόπωση
Πυρεξία
Εξασθένιση
Ρίγη
Περιφερικό οίδημα
Εξαγγείωση στη θέση ένεσης
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Εργαστηριακές

Αυξημένες τρανσαμινάσες

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Γενικές

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη δακρύρροια

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Καρδιά

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Συχνές
Διαταραχή ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Επηρεασμένη μνήμη

Νευρικό

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Συχνές
Ηπατοτοξικότητα

Ήπαρ

Συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία

Ήπαρ

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ουλορραγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πυλαία υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Εξαγγείωση στη θέση ένεσης

Γενικές

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-KADCYLA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες. Η τραστουζουμάμπη, ένα συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη ή θάνατο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Σε μετεγκριτικές συνθήκες, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου, ορισμένες εκ των οποίων σχετίζονταν με θανατηφόρο πνευμονική υποπλασία, σε έγκυες γυναίκες, οι οποίες λάμβαναν τραστουζουμάμπη. Μελέτες σε ζώα της μαϋτανσίνης, μίας στενά σχετιζόμενης χημικής οντότητας της ίδιας κατηγορίας μαϋτανσινοειδών με το DM1, υποδεικνύουν ότι το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό αναστολής μικροσωληνίσκων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, αναμένεται να είναι τερατογόνο και δυνητικά εμβρυοτοξικό (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες δεν συνιστάται και οι γυναίκες πριν μείνουν έγκυες θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα να προκληθεί βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες θα πρέπει να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό τους. Εάν μία έγκυος γυναίκα ακολουθεί θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση από διεπιστημονική ομάδα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ λαμβάνουν τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και για 7 μήνες μετά από την τελευταία δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Οι άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν, επίσης, αποτελεσματική αντισύλληψη.
Γαλουχία
Διακοπή θηλασμού

Δεν είναι γνωστό αν η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εφόσον πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες θα πρέπει να διακόπτουν τον θηλασμό πριν από την έναρξη θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι γυναίκες δύνανται να ξεκινήσουν τον θηλασμό 7 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Το Trastuzumab δεσμεύεται στο πρωτο-ογκογονίδιο HER2 (ή c-erbB2), μια πρωτεΐνη τύπου υποδοχέα EGF που βρίσκεται στο 20%-30% των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Η δέσμευση οδηγεί σε θανάτωση των HER2-θετικών κυττάρων μέσω μηχανισμού που εξαρτάται από το…

monitor_heart

SPC-KADCYLA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC14 ### Μηχανισμός δράσης Το Kadcyla, τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, είναι ένα **HER2-στοχευμένο συζευγμένο…

biotech

SPC-KADCYLA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης. ### Κατανομή Οι ασθενείς στη μελέτη TDM4370g/BO21977, οι οποίοι έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως κάθε 3…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από την έναρξη της θεραπείας και την κάθε δόση	—
Αμινοτρανσφεράσες (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από την έναρξη της θεραπείας και την κάθε δόση	—
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από την έναρξη της θεραπείας και την κάθε δόση	—
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νευρολογική εκτίμηση	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Σε συνεχή βάση	—

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη και σε τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. κάθε τρεις μήνες)	—
Σπινθηρογράφημα καρδιάς (MUGA)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη και σε τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. κάθε τρεις μήνες)	—
Υπερηχοκαρδιογράφημα	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη και σε τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. κάθε τρεις μήνες)	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-KADCYLA

expand_more

Το Kadcyla θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρό και να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο. Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να έχουν κατάσταση όγκου HER2-θετικό, ο οποίος ορίζεται ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή λόγο > 2,0 στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH), τα οποία εκτιμώνται με τη σήμανση CE στην In Vitro Διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD). Εάν δεν είναι διαθέσιμη In Vitro Διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD) με σήμανση CE, η κατάσταση HER2 θα πρέπει να εκτιμάται με μία εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση. Θα πρέπει να διατίθενται για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αλλεργικών/αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας κατάστασης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Προκειμένου να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων για να διασφαλιστεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης είναι 3,6 mg/κιλό σωματικού βάρους χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η αρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 90 λεπτά μετά από την αρχική έγχυση για πυρετό, ρίγη ή άλλες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις. Η θέση της έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για πιθανή υποδόρια διήθηση κατά τη διάρκεια της χορήγησης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή, οι επόμενες δόσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δύνανται να χορηγηθούν ως εγχύσεις διάρκειας 30 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά από την έγχυση. Ο ρυθμός έγχυσης της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή διακοπεί, εάν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενα με την έγχυση συμπτώματα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων στην έγχυση.

Τροποποίηση της δόσης

Η αντιμετώπιση των συμπτωματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ενδέχεται να χρήζει προσωρινής διακοπής, μείωσης της δόσης, ή διακοπής της θεραπείας με το Kadcyla σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που παρέχονται στο κείμενο και στους Πίνακες 1 έως 5. Η δόση του Kadcyla δεν θα πρέπει να επανα-κλιμακωθεί μετά από τη μείωση της δόσης.

Πίνακας 1 Πρόγραμμα μείωσης της δόσης

Πρόγραμμα μείωσης της δόσης (Η δόση έναρξης είναι 3,6 mg/kg)	Δόση που πρέπει να χορηγηθεί
Πρώτη μείωση της δόσης	3 mg/kg
Δεύτερη μείωση της δόσης	2,4 mg/kg
Απαίτηση για περαιτέρω μείωση της δόσης	Διακόψτε τη θεραπεία

Πίνακας 2 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση αυξημένων τρανσαμινασών (AST/ALT)

Βαθμός	Κατευθυντήρια γραμμή
2ου βαθμού (> 2,5 έως ≤ 5 × ULN)	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
3ου βαθμού (> 5 έως ≤ 20 × ULN)	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι να επανέλθουν οι AST/ALT σε βαθμό ≤ 2 (>2,5 έως ≤ 5 x ULN), και στη συνέχεια μειώστε τη δόση (βλέπε πίνακα 1).
4ου βαθμού (> 20 × ULN)	Διακόψτε την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
ALT = αλανινική τρανσαμινάση, AST = ασπαρτική τρανσαμινάση, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο.

Πίνακας 3 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση υπερχολερυθριναιμίας

Βαθμός	Κατευθυντήρια γραμμή
2ου βαθμού (> 1,5 έως ≤ 3 × ULN)	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι η ολική χολερυθρίνη να επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (>ULN έως 1,5 x ULN). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
3ου βαθμού (> 3 έως ≤ 10 × ULN)	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι να επανέλθει η ολική χολερυθρίνη σε βαθμό ≤ 1 (>ULN έως 1,5 x ULN), και στη συνέχεια μειώστε τη δόση (βλέπε πίνακα 1).
4ου βαθμού (> 10 × ULN)	Διακόψτε την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο.

Πίνακας 4 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση θρομβοπενίας

Βαθμός	Κατευθυντήρια γραμμή
3ου βαθμού (Αιμοπετάλια: 25.000 έως < 50.000/mm3)	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (δηλ. αιμοπετάλια ≥ 75.000/mm3). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
4ου βαθμού (Αιμοπετάλια: < 25.000/mm3)	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (δηλ. αιμοπετάλια ≥ 75.000/mm3), και στη συνέχεια μειώστε τη δόση (βλέπε πίνακα 1).

Πίνακας 5 Τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας

LVEF	Κατευθυντήρια γραμμή
LVEF < 40%	Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Επαναλάβετε την εκτίμηση του LVEF σε διάστημα 3 εβδομάδων. Εάν το LVEF < 40% επιβεβαιωθεί, διακόψτε την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
LVEF 40% έως ≤ 45% και η μείωση είναι < 10 ποσοστιαίες μονάδες σε σχέση την αρχική τιμή	Συνεχίστε τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
LVEF 40% έως ≤ 45% και η μείωση είναι ≥ 10 ποσοστιαίες μονάδες σε σχέση την αρχική τιμή	Μη χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Επαναλάβετε την εκτίμηση του LVEF σε διάστημα 3 εβδομάδων. Εάν το LVEF δεν έχει επανέλθει σε εντός 10 ποσοστιαίες μονάδες σε σχέση με την αρχική τιμή, διακόψτε την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια	Διακόψτε την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.
LVEF = Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

Καθυστερημένη ή παραλειπόμενη δόση

Εάν μία προγραμματισμένη δόση παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό χωρίς να περιμένετε μέχρι τον επόμενο προγραμματισμένο κύκλο. Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης θα πρέπει να προσαρμόζεται ώστε να τηρείται μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των δόσεων. Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις παραπάνω δοσολογικές συστάσεις.

Περιφερική νευροπάθεια

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν 3ου ή 4ου βαθμού περιφερική νευροπάθεια μέχρι να αποδράμει σε ≤ 2ου βαθμού. Στην επαναθεραπεία μπορεί να εξετασθεί μείωση της δόσης σύμφωνα με το πρόγραμμα μείωσης δόσης (βλέπε Πίνακα 1).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για τη θεμελίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών λόγω των περιορισμένων δεδομένων στη συγκεκριμένη υποομάδα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει ότι η ηλικία δεν επηρεάζει με κλινικά σημαντικό τρόπο τη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (βλέπε Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν μπορεί να προσδιοριστεί λόγω ανεπαρκών δεδομένων και συνεπώς οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της γνωστής ηπατοτοξικότητας που παρατηρείται με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει θεμελιωθεί καθώς δεν υπάρχει σχετική χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη μεταστατικού καρκίνου του μαστού (ΜΚΜ).

Τρόπος χορήγησης

Το Kadcyla προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η ανασύσταση και η αραίωση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης πρέπει να γίνεται από επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, και πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια χορήγηση push ή bolus. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-KADCYLA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-KADCYLA

expand_more

Προκειμένου να βελτιωθεί η δυνατότητα εντοπισμού των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνεται) ευκρινώς στον φάκελο του ασθενούς.

Προκειμένου να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος, είναι σημαντικό να ελέγξετε τις ετικέτες του φιαλιδίου για να διασφαλίσετε ότι το φαρμακευτικό προϊόν που παρασκευάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).

Πνευμονική τοξικότητα

Στις κλινικές μελέτες με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD), συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας, ορισμένα εκ των οποίων οδήγησαν σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ή θανατηφόρα έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα σημεία και τα συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, βήχα, κόπωση και πνευμονικές διηθήσεις.

Συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα.

Οι ασθενείς με δύσπνοια κατά την ηρεμία, η οποία οφείλεται σε επιπλοκές προχωρημένης κακοήθειας και σε συννοσηρότητες μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονικών συμβαμάτων.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατοτοξικότητα, κυρίως υπό τη μορφή ασυμπτωματικών αυξήσεων στις συγκεντρώσεις των τρανσαμινασών ορού (τρανσαμινασαιμία 1ου-4ου βαθμού), έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ήταν γενικά παροδικές με μέγιστη αύξηση την ημέρα 8 μετά τη χορήγηση της θεραπείας και επακόλουθη επάνοδο σε Βαθμό 1 ή μικρότερο πριν τον επόμενο κύκλο. Έχει επίσης παρατηρηθεί αθροιστική επίδραση στις τρανσαμινάσες (η αναλογία των ασθενών με μη φυσιολογικές τιμές ALT/AST βαθμού 1-2 αυξάνεται με τους διαδοχικούς κύκλους).

Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών βελτιώθηκαν σε 1ου βαθμού ή φυσιολογικά επίπεδα σε διάστημα 30 ημερών από την τελευταία δόση τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Έχουν παρατηρηθεί σοβαρές διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένης της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) του ήπατος και ορισμένες με θανατηφόρα έκβαση λόγω φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι παρατηρηθείσες περιπτώσεις ενδέχεται να περιεπλάκησαν με συννοσηρότητες και/ή φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούμενα ταυτόχρονα με γνωστή ηπατοτοξική δράση.

Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και την κάθε δόση. Οι ασθενείς με αρχική αύξηση στις τιμές της ALT (π.χ. λόγω ηπατικών μεταστάσεων) ενδέχεται να εμφανίζουν προδιάθεση για ηπατική βλάβη με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ηπατικού συμβάντος 3ου-5ου βαθμού ή αυξημένες τιμές στην εξέταση ηπατικής λειτουργίας. Οι μειώσεις της δόσης ή η διακοπή της δόσης λόγω αυξημένων επιπέδων τρανσαμινασών και ολικής χολερυθρίνης ορού προσδιορίζονται στην (βλ. Δοσολογία).

Έχουν εντοπιστεί περιπτώσεις οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) του ήπατος από βιοψίες ήπατος σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (NRH) είναι μία σπάνια κατάσταση του ήπατος, η οποία χαρακτηρίζεται από διάχυτη καλοήγη εξαλλαγή του ηπατικού παρεγχύματος σε μικρά αναγεννητικά οζίδια. Η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (NRH) ενδέχεται να οδηγήσει σε μη κιρρωτική πυλαία υπέρταση. Η διάγνωση της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο ιστοπαθολογικά. Το ενδεχόμενο της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) θα πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς με κλινικά συμπτώματα πυλαίας υπέρτασης και/ή σημείων τύπου κίρρωσης στην αξονική τομογραφία (CT) ήπατος αλλά με φυσιολογικά επίπεδα τρανσαμινασών και χωρίς άλλες εκδηλώσεις κίρρωσης. Κατά τη διάγνωση της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH), η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με τρανσαμινάσες ορού > 2,5 × ULN ή ολική χολερυθρίνη ορού > 1.5 × ULN πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με τρανσαμινάσες ορού > 3 × ULN και ταυτόχρονα ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας. Έχει παρατηρηθεί κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 40% σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, και επομένως, υπάρχει πιθανός κίνδυνος συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι γενικοί παράγοντες κινδύνου για ένα καρδιακό σύμβαμα και εκείνοι που εντοπίσθηκαν στις μελέτες καρκίνου μαστού στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας με τραστουζουμάμπη περιλαμβάνουν προχωρημένη ηλικία (>50 ετών), χαμηλές τιμές LVEF (<55%) κατά την αρχική εξέταση, χαμηλά επίπεδα LVEF πριν ή μετά τη χρήση πακλιταξέλης στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας, προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη και υψηλό Δείκτη Σωματικής Μάζας (> 25 kg/m2).

Θα πρέπει να πραγματοποιηθούν τυπικές εξετάσεις καρδιακής λειτουργίας (υπερηχογράφημα καρδιάς ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (σάρωση MUGA)) πριν από την έναρξη και σε τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. κάθε τρεις μήνες) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς είχαν LVEF ≥ 50% κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), σοβαρής καρδιακής αρρυθμίας για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται θεραπεία, ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς στηθάγχης σε διάστημα 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, ή τρέχουσα δύσπνοια κατά την ηρεμία λόγω προχωρημένης κακοήθειας αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να καθυστερήσει ή θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία, εφόσον κρίνεται απαραίτητο, σε περιπτώσεις δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (βλ. Δοσολογία).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR). Η θεραπεία δεν συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, ειδικά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης.

Έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (εξαιτίας της απελευθέρωσης κυτταροκινών), οι οποίες χαρακτηρίζονται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: εξάψεις, ρίγη, πυρεξία, δύσπνοια, υπόταση, συριγμό, βρογχόσπασμο και ταχυκαρδία. Σε γενικές γραμμές, τα συμπτώματα αυτά δεν ήταν σοβαρά (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στους περισσότερους ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές υποχώρησαν μέσα σε μερικές ώρες έως μία ημέρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) μέχρι την αποδρομή των σημείων και των συμπτωμάτων. Η εξέταση του ενδεχομένου επαναθεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική εκτίμηση της σοβαρότητας της αντίδρασης. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδραση (βλ. Δοσολογία).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω υπερευαισθησίας. Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπερευαισθησία/αλλεργικές αντιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εκδηλώνονται κλινικά με τον ίδιο τρόπο με τη σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR). Σοβαρές, αναφυλακτικές αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αυτών των αντιδράσεων, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας ανάγκης. Σε περίπτωση πραγματικής αντίδρασης υπερευαισθησίας (στην οποία η σοβαρότητα της αντίδρασης αυξάνεται με τις επόμενες εγχύσεις), η θεραπεία με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Αιμορραγία

Περιπτώσεις αιμορραγικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας από το κεντρικό νευρικό, το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα, έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Ορισμένα από αυτά τα αιμορραγικά συμβάντα είχαν ως αποτέλεσμα θανατηφόρες εκβάσεις. Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς είχαν θρομβοπενία, ή ελάμβαναν επίσης αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπήρχαν γνωστοί επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου. Χρησιμοποιήστε με προσοχή αυτούς τους παράγοντες και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετης παρακολούθησης όταν η συγχορήγηση είναι ιατρικά απαραίτητη.

Θρομβοπενία

Θρομβοπενία, ή μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αναφέρθηκε συχνά με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση η οποία οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση και η σοβαρότητα της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερες στους Ασιάτες ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού των αιμοπεταλίων πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Οι ασθενείς με θρομβοπενία (≤ 100.000/mm3) και οι ασθενείς υπό αντιπηκτική θεραπεία (π.χ. βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 100.000/mm3 πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σε περίπτωση μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων σε 3ου ή μεγαλύτερου βαθμού (< 50.000/mm3), μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι να επανέλθει ο αριθμός των αιμοπεταλίων σε 1ου βαθμό (≥ 75.000/mm3) (βλ. Δοσολογία).

Νευροτοξικότητα

Περιφερική νευροπάθεια, κυρίως 1ου βαθμού και κυρίως αισθητική, έχει αναφερθεί στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι ασθενείς με ≥ 3ου βαθμού περιφερική νευροπάθεια κατά την έναρξη της θεραπείας αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά σε ασθενείς που εμφανίζουν περιφερική νευροπάθεια 3ου ή 4ου βαθμού μέχρι την αποδρομή ή βελτίωση των συμπτωμάτων σε ≤ 2ου βαθμού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά σε συνεχή βάση για σημεία/συμπτώματα νευροτοξικότητας.

Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-KADCYLA

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης. In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το DM1, ένα συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A5. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανότητας αύξησης στην έκθεση του DM1 και τοξικότητας. Εξετάστε τη δυνατότητα χορήγησης άλλου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδενική ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, εξετάστε το ενδεχόμενο καθυστέρησης της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι την κάθαρση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 από την κυκλοφορία (περίπου 3 ημίσειες ζωές αποβολής των αναστολέων) όταν είναι δυνατό. Εάν συγχορηγηθεί ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν μπορεί να καθυστερήσει, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-KADCYLA

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης έχει αξιολογηθεί σε 1.871 ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε κλινικές μελέτες. Στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών:

οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) (> 0.5% των ασθενών) ήταν η αιμορραγία, η πυρεξία, η δύσπνοια, ο μυοσκελετικός πόνος, η θρομβοπενία, το κοιλιακό άλγος και ο έμετος.
οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) (≥25%) με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ήταν η ναυτία, η κόπωση, και η κεφαλαλγία. Η πλειοψηφία των ανεφερθέντων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR) ήταν 1ου ή 2ου βαθμού σοβαρότητας.
οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) βαθμού ≥ 3 κατά NCI-CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (> 2%) ήταν η θρομβοπενία, τα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, η αναιμία, η ουδετεροπενία, η κόπωση, η υποκαλιαιμία, ο μυοσκελετικός πόνος και η αιμορραγία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) σε 1.871 ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) παρατίθενται στη συνέχεια ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και τις κατηγορίες συχνοτήτων: Οι κατηγορίες συχνοτήτων ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC), οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) αναφέρθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια NCI-CTCAE για την εκτίμηση της τοξικότητας.

Πίνακας 6 Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR) σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη υπό μορφή πίνακα

Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Ουρολοίμωξη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Θρομβοπενία, Αναιμία	Ουδετεροπενία, Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Υπερευαισθησία στο φάρμακο
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Περιφερική νευροπάθεια, Κεφαλαλγία	Ζάλη, Δυσγευσία, Επηρεασμένη μνήμη
Οφθαλμικές διαταραχές	Ξηροφθαλμία, Επιπεφυκίτιδα, Θαμπή όραση, Αυξημένη δακρύρροια
Καρδιακές διαταραχές	Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση	Αιμορραγία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Επίσταξη, Βήχας, Δύσπνοια	Πνευμονίτιδα (ILD, Διάμεση πνευμονοπάθεια)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Στοματίτιδα, Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Δυσκοιλιότητα, Ξηροστομία, Κοιλιακό άλγος	Δυσπεψία, Ουλορραγία
Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων		Ηπατοτοξικότητα, Ηπατική ανεπάρκεια, Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία, Πυλαία υπέρταση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα	Κνησμός, Αλωπεκία, Διαταραχή των ονύχων, Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Κνίδωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυοσκελετικός πόνος, Αρθραλγία, Μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση, Πυρεξία, Εξασθένιση, Ρίγη	Περιφερικό οίδημα	Εξαγγείωση στη θέση της ένεσης
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένες τρανσαμινάσες	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών	Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Αυξημένες τρανσαμινάσες (AST/ALT)

Έχει παρατηρηθεί αύξηση στα επίπεδα των τρανσαμινασών ορού (1ου-4ου βαθμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι αυξήσεις στις τρανσαμινασές ήταν γενικά παροδικές. Έχει παρατηρηθεί αθροιστική επίδραση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στα επίπεδα των τρανσαμινασών, και γενικά τα επίπεδα επανέρχονταν με τη διακοπή της θεραπείας. Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών αναφέρθηκαν στο 24,2% των ασθενών σε κλινικές μελέτες. Αυξημένα επίπεδα AST και ALT 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 4,2% και 2,7% των ασθενών αντίστοιχα και συνήθως εμφανίζονταν στους πρώιμους κύκλους της θεραπείας (1-6). Σε γενικές γραμμές, τα ηπατικά συμβάντα βαθμού ≥ 3ου δεν σχετίστηκαν με πτωχή κλινική έκβαση. Οι επακόλουθες τιμές παρακολούθησης έτειναν να δείξουν βελτίωση σε εύρη που επέτρεπαν την παραμονή του ασθενούς στη μελέτη και τη συνέχιση της λήψης της υπό μελέτη θεραπείας στην ίδια ή σε μειωμένη δόση. Δεν παρατηρήθηκε σχέση ανάμεσα στην έκθεση στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (AUC), στη μέγιστη συγκέντρωση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στον ορό (Cmax), στη συνολική έκθεση στην τραστουζουμάμπη (AUC), ή στη Cmax του DM1 και στις αυξήσεις στις τρανσαμινάσες. Για τις τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων τρανσαμινασών, βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις.

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η πλειοψηφία των συμβάντων ήταν ασυμπτωματικές μειώσεις 1ου ή 2ου βαθμού στο LVEF. Συμβάντα 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 0,4% των ασθενών. Συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση του LVEF για τους ασθενείς με LVEF ≤ 45% (βλ. Πίνακα 5 στην Δοσολογία για ειδικές τροποποιήσεις της δόσης).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις χαρακτηρίζονται από ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω συμπτώματα: έξαψη, ρίγη, πυρεξία, δύσπνοια, υπόταση, συριγμός, βρογχόσπασμος και ταχυκαρδία. Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 4,0% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπου αναφέρθηκαν έξι συμβάντα 3ου βαθμού και κανένα συμβάν 4ου βαθμού. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις απέδραμαν μέσα σε μερικές ώρες έως μία ημέρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης. Δεν παρατηρήθηκε σχέση με τη δόση στις κλινικές μελέτες. Για τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Υπερευαισθησία αναφέρθηκε στο 2,6% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, με αναφερόμενα ένα συμβάν βαθμού 3ου και ένα βαθμού 4ου. Συνολικά, η πλειοψηφία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και υποχώρησαν κατά τη θεραπεία. Για τις τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις.

Αιμορραγία

Η επίπτωση των σοβαρών αιμορραγικών συμβαμάτων (Βαθμού ≥3) ήταν 2,2% των συνολικών ασθενών υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες. Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς είχαν θρομβοπενία, ή ελάμβαναν επίσης αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπήρχαν γνωστοί επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις αιμορραγικών συμβαμάτων με θανατηφόρα έκβαση.

Θρομβοπενία

Θρομβοπενία ή μειωμένα επίπεδα αιμοπεταλίων αναφέρθηκαν στο 24,9% των ασθενών στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας (2,6%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε συμβάντα 1ου ή 2ου βαθμού (≥ 50.000/mm3), με τα κατώτατα επίπεδα να σημειώνονται έως την ημέρα 8 και γενικά να βελτιώνονται σε 0ου ή 1ου βαθμού (≥ 75.000/mm3) μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση και η σοβαρότητα της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερες στους Ασιάτες ασθενείς. Ανεξαρτήτως φυλής, η επίπτωση των συμβάντων 3ου ή 4ου βαθμού (< 50.000/mm3) ήταν 8,7% στους ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Για τις τροποποιήσεις της δόσης στην περίπτωση της θρομβοπενίας, βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις.

Ανοσογονικότητα

Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσολογικής απάντησης στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Συνολικά, 836 ασθενείς από έξι κλινικές μελέτες εξετάστηκαν σε πολλά χρονικά σημεία για απαντήσεις αντιθεραπευτικών αντισωμάτων (ATA) στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Μετά από τη χορήγηση της δόσης, το 5,3% (44/836) των ασθενών ελέγχθηκε θετικό για αντισώματα κατά της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ένα ή περισσότερα χρονικά σημεία μετά από τη δόση. Η κλινική σημασία των αντισωμάτων κατά της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δεν είναι ακόμα γνωστή.

Εξαγγείωση

Αντιδράσεις εξαιτίας της εξαγγείωσης έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι εν λόγω αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες ή μέτριες και αποτελούνταν από ερύθημα, ευαισθησία, δερματικό ερεθισμό, πόνο ή οίδημα στο σημείο της έγχυσης. Οι αντιδράσεις αυτές έχουν παρατηρηθεί συχνότερα σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση. Η ειδική θεραπεία για την εξαγγείωση από την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη είναι άγνωστη αυτή τη στιγμή.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις

Ο πίνακας 7 παρουσιάζει τις μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στην κλινική μελέτη TDM4370g/BO21977.

Πίνακας 7 Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στη μελέτη TDM4370g/BO21977

Παράμετρος	Τραστουζουμάμπη εμτανσίνη Όλοι οι βαθμοί%	3ου βαθμού (%)	4ου βαθμού (%)
Ηπατικές
Αυξημένη χολερυθρίνη	21	<1	0
Αυξημένη AST	98	8	<1
Αυξημένη ALT	82	5	<1
Αιματολογικές
Μειωμένα αιμοπετάλια	85	14	<1
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη	63	<1	<1
Μειωμένα ουδετερόφιλα	41	<1	<1
Κάλιο
Μειωμένο κάλιο	72	<1	<1

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-KADCYLA

expand_more

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ λαμβάνουν τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και για 7 μήνες μετά από την τελευταία δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης.
Οι άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν, επίσης, αποτελεσματική αντισύλληψη.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες. Η τραστουζουμάμπη, ένα συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη ή θάνατο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Σε μετεγκριτικές συνθήκες, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου, ορισμένες εκ των οποίων σχετίζονταν με θανατηφόρο πνευμονική υποπλασία, σε έγκυες γυναίκες, οι οποίες λάμβαναν τραστουζουμάμπη. Μελέτες σε ζώα της μαϋτανσίνης, μίας στενά σχετιζόμενης χημικής οντότητας της ίδιας κατηγορίας μαϋτανσινοειδών με το DM1, υποδεικνύουν ότι το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό αναστολής μικροσωληνίσκων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, αναμένεται να είναι τερατογόνο και δυνητικά εμβρυοτοξικό (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Η χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες δεν συνιστάται και οι γυναίκες πριν μείνουν έγκυες θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα να προκληθεί βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες θα πρέπει να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό τους. Εάν μία έγκυος γυναίκα ακολουθεί θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση από διεπιστημονική ομάδα.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εφόσον πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες θα πρέπει να διακόπτουν τον θηλασμό πριν από την έναρξη θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι γυναίκες δύνανται να ξεκινήσουν τον θηλασμό 7 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-KADCYLA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC14

Μηχανισμός δράσης

Το Kadcyla, τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, είναι ένα HER2-στοχευμένο συζευγμένο αντίσωμα-φάρμακο, το οποίο περιέχει την εξανθρωποποιημένη αντι-HER2 IgG1, τραστουζουμάμπη, η οποία συνδέεται ομοιοπολικά με τον αναστολέα μικροσωληνίσκων DM1 (παράγωγο της μαϋτανσίνης) μέσω του σταθερού θειοαιθερικού συνδέτη MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Το emtansine αναφέρεται στο σύμπλεγμα MCC-DM1. Κατά μέσο όρο 3,5 μόρια DM1 συζευγνύονται σε κάθε μόριο τραστουζουμάμπης. Η σύζευξη του DM1 στην τραστουζουμάμπη συνεπάγεται την εκλεκτικότητα του κυτταροτοξικού παράγοντα για τα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον HER2, αυξάνοντας κατά συνέπεια την ενδοκυττάρια παροχή DM1 απευθείας στα κακοήγη κύτταρα. Με τη δέσμευσή του στον HER2, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη υπόκειται σε διαμεσολαβούμενη από τον υποδοχέα εσωτερίκευση και επακόλουθη λυσοσωμική αποδόμηση, οδηγώντας στην απελευθέρωση κυτταροτοξικών καταβολιτών που περιέχουν DM1 (κυρίως λυσίνη-MCC-DM1). Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη διαθέτει τους μηχανισμούς δράσης τόσο της τραστουζουμάμπης όσο και του DM1:

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, δεσμεύεται στην περιοχή IV του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 (ECD), καθώς και στους υποδοχείς Fcγ και το συμπλήρωμα C1q. Επιπλέον, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, αναστέλλει την αποκοπή του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 ECD, αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της φωσφατιδυλινοσιτολ 3-κινάσης (PI3-K), και διαμεσολαβεί την εξαρτώμενη από το αντίσωμα, κυτταρικά επαγώμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC) σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του μαστού, τα οποία υπερεκφράζουν τον HER2.
Το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, δεσμεύεται στην τουμπουλίνη. Αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, τόσο το DM1 όσο και η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη προκαλούν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M, οδηγώντας τελικά σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματα των in vitro δοκιμασιών κυτταροτοξικότητας δείχνουν ότι το DM1 είναι 20-200 φορές δραστικότερο από τις ταξάνες και τα αλκαλοειδή της βίνκα.
Ο συνδέτης MCC έχει σχεδιαστεί ώστε να περιορίζει τη συστηματική απελευθέρωση και να αυξάνει τη στοχευμένη παροχή του DM1, όπως καταδεικνύεται από τον εντοπισμό πολύ χαμηλών επιπέδων ελεύθερου DM1 στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

TDM4370g/BO21977 Διεξήχθη μία φάσης III, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνής, ανοιχτού σχεδιασμού κλινική μελέτη σε ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού (ΜΚΜ), οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βάση τις ταξάνες και την τραστουζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και ταξάνη σε επικουρικό πλαίσιο και οι οποίοι εμφάνισαν υποτροπή κατά τη διάρκεια ή σε διάστημα έξι μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας. Μόνο οι ασθενείς με βαθμολογία 0 ή 1 στην κατάσταση λειτουργικότητας Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ήταν κατάλληλοι. Πριν από την ένταξη, τα δείγματα του καρκίνου του μαστού ήταν απαραίτητο να επιβεβαιωθούν κεντρικά ως προς την κατάσταση θετικότητας του HER2, η οποία ορίζεται ως βαθμολογία 3 + κατά IHC ή γονιδιακή ενίσχυση κατά ISH. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν ακολουθήσει θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις, ήταν κατάλληλοι για ένταξη εάν δεν έχρηζαν θεραπείας για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, η διάμεση ηλικία ήταν τα 53 έτη, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (99,8%), η πλειοψηφία των ασθενών άνηκε στην Καυκάσια φυλή (72%), και το 57% είχε νόσο θετική στον υποδοχέα των οιστρογόνων και/ή προγεστερόνης. Η μελέτη συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης με εκείνη της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Συνολικά, 991 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ή λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη ως εξής:

Σκέλος τραστουζουμάμπης εμτανσίνης: 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως με έγχυση διάρκειας 30-90 λεπτών στην Ημέρα 1 κύκλου 21 ημερών
Σκέλος ελέγχου (λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη): 1.250 mg/ημέρα λαπατινίμπης από του στόματος άπαξ ημερησίως σε κύκλο 21 ημερών συν 1.000 mg/m2 από του στόματος καπεσιταμπίνης δις ημερησίως στις ημέρες 1-14 κύκλου 21 ημερών Τα συγκύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής εξέτασης (IRC) και η συνολική επιβίωση (OS) (βλέπε Πίνακα 8 και Εικόνες 1 έως 2). Ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων, ο οποίος ορίζεται από τη μείωση κατά 5 βαθμούς στη βαθμολογία της υποκλίμακας TOI-B (Trials Outcome Index-Breast - Δείκτης έκβασης μελετών-Μαστός) του ερωτηματολογίου FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life - Λειτουργική εκτίμησης της αντικαρκινικής θεραπείας - Ποιότητα ζωής μαστού) εκτιμήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης. Μεταβολή κατά 5 βαθμούς στην κλίμακα TOI-B θεωρείται κλινικά σημαντική.Το Kadcyla επιβράδυνε τον αναφερθέντα από τον ασθενη χρόνο έως την εξέλιξη του συμπτώματος για 7,1 μήνες συγκριτικά με τους 4,6 μήνες για το σκέλος ελέγχου (Λόγος κινδύνου 0,796 (0,667, 0,951), τιμή p 0,0121). Τα δεδομένα προέρχονται από μία μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού και δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Πίνακας 8 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

	Λαπατινίμπη + καπεσιταμπίνη n = 496	Τραστουζουμάμπη εμτανσίνη n = 495
Κύρια καταληκτικά σημεία
Ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής εξέτασης (IRC)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	304 (61,3%)	265 (53,5%)
Διάμεση διάρκεια ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) (μήνες)	6,4	9,6
Λόγος κινδύνου (διαστρωματοποιημένος*)	0,650
95% ΔΕ για τον λόγο κινδύνου	(0,549, 0,771)
Τιμή p (έλεγχος Log-rank, διαστρωματοποιημένος*)	< 0,0001
Συνολική επιβίωση (OS)**
Αριθμός (%) ασθενών που πέθαναν	182 (36,7%)	149 (30,1%)
Διάμεση διάρκεια επιβίωσης (μήνες)	25,1	30,9
Λόγος κινδύνου (διαστρωματοποιημένος*)	0,682
95% ΔΕ για τον λόγο κινδύνου	(0,548, 0,849)
Τιμή p (έλεγχος Log-rank*)	0,0006
Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	335 (67,5%)	287 (58,0%)
Διάμεση διάρκεια ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) (μήνες)	5,8	9,4
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,658 (0,560, 0,774)
Τιμή p (έλεγχος Log-rank*)	<0,0001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)
Ασθενείς με μετρήσιμη νόσο	389	397
Αριθμός ασθενών με OR (%)	120 (30,8%)	173 (43,6%)
Διαφορά (95% ΔΕ)	12,7% (6,0, 19,4)
Τιμή p (έλεγχος χ τετράγωνο MantelHaenszel*)	0,0002

	Λαπατινίμπη + καπεσιταμπίνη n = 496	Τραστουζουμάμπη εμτανσίνη n = 495
Διάρκεια αντικειμενικής ανταπόκρισης (μήνες)
Αριθμός ασθενών με OR	120	173
Διάμεσο ΔΕ 95%	6,5 (5,5, 7,2)	12,6 (8,4, 20,8)
OS: συνολική επιβίωση, PFS: ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση, ORR: ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OR: αντικειμενική ανταπόκριση, IRC: ανεξάρτητη επιτροπή εξέτασης, HR: λόγος κινδύνου, CI: διάστημα εμπιστοσύνης
* Διαστρωμάτωση ανά: περιοχή του πλανήτη (Ηνωμένες Πολιτείες, Δυτική Ευρώπη, άλλο), αριθμός προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων για την τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (0-1 έναντι > 1), και τη σπλαχνική έναντι μη σπλαχνικής νόσου.*
* Η ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) πραγματοποιήθηκε όταν παρατηρήθηκαν 331 συμβάντα. Από τη στιγμή που σημειώθηκε υπέρβαση του ορίου αποτελεσματικότητας στη συγκεκριμένη ανάλυση, η συγκεκριμένη ανάλυση θεωρείται οριστική.*

Παρατηρήθηκε όφελος από τη θεραπεία στην υποομάδα των ασθενών, οι οποίοι είχαν εμφανίσει υποτροπή σε διάστημα 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας και δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία σε μεταστατικό πλαίσιο (n=118). Οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0.51 (95% ΔΕ: 0,30, 0,85) και 0,61 (95% ΔΕ: 0,32, 1,16), αντίστοιχα. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS) για την ομάδα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 10,8 μήνες και δεν επετεύχθη, αντίστοιχα, συγκριτικά με τους 5,7 μήνες και τους 27,9 μήνες, αντίστοιχα, για την ομάδα της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη.

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-meier της ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC)

Σχήμα 2 Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-meier

Στη μελέτη TDM4370g/BO21977, παρατηρήθηκε συνεπές όφελος από τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στην πλειοψηφία των προκαθορισμένων υποομάδων που αξιολογήθηκαν, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος. Στην υποομάδα των ασθενών με νόσο αρνητική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=426), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,56 (95% ΔΕ: 0,44, 0,72) και 0,75 (95% ΔΕ: 0,54, 1,03), αντίστοιχα. Στην υποομάδα ασθενών με νόσο θετική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=545), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,72 (95% ΔΕ: 0,58, 0,91) και 0,62 (95% ΔΕ: 0,46, 0,85), αντίστοιχα. Στην υποομάδα των ασθενών με μη μετρήσιμη νόσο (n=205), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,91 (95% ΔΕ: 0,59, 1,42) και 0,96 (95% ΔΕ: 0,54, 1,68), αντίστοιχα. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=138 σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας) οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) και 1,05 (95% CI: 0,58, 1.91), αντίστοιχα. Στους ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών (n=113), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,88 (95% ΔΕ: 0,53, 1,45) και 0,74 (95% ΔΕ: 0,37, 1,47), αντίστοιχα. Για τους ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω, βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 3,51 (95% ΔΕ: 1,22, 10,13) και 3,45 (95% ΔΕ: 0,94, 12,65), αντίστοιχα. Η υποομάδα των ασθενών ηλικίας 75 ετών ή άνω δεν επέδειξε όφελος για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ή τη συνολική επιβίωση (OS), αλλά ήταν πολύ μικρή (n=25) για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Στην περιγραφική ανάλυση παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,75 (95% CI 0.64, 0.88). Η διάμεση διάρκεια συνολικής επιβίωσης ήταν 29,9 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε σύγκριση με 25,9 μήνες στο σκέλος λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Κατά τη στιγμή της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, συνολικά 27,4% των ασθενών μεταπήδησαν από το σκέλος της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Σε μία ανάλυση ευαισθησίας στην οποία αποκόπτονται οι ασθενείς από τα δεδομένα τη στιγμή της μεταπήδησης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0.69 (95% CI 0.59, 0.82). Τα αποτελέσματα αυτής της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης είναι σύμφωνα με την επιβεβαιωτική ανάλυση συνολικής επιβίωσης.

TDM4450g Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης έναντι της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη σε ασθενείς με HER2-θετικό ΜΚΜ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 67) ή ενδοφλέβιας δόσης εφόδου 8 mg/kg τραστουζουμάμπης, ακολουθούμενη από 6 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες συν 75-100 mg/m2 δοσεταξέλης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 70). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ήταν 9,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη και 14,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (λόγος κινδύνου, 0,59, p = 0,035), με διάμεση παρακολούθηση περίπου 14 μηνών σε αμφότερα τα σκέλη. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 58,0% με την τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη και 64,2% με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη έναντι 9,5 μηνών στο σκέλος ελέγχου.

TDM4374g Μία μελέτη φάσης II, ενός σκέλους, ανοιχτού σχεδιασμού αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό ανίατο, τοπικό προχωρημένο (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό (ΜΚΜ) καρκίνο του μαστού. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακολουθήσει προηγούμενες θεραπείες με στόχο τον HER2 (τραστουζουμάμπη και λαπατινίμπη), και χημειοθεραπεία (ανθρακυκλίνη, ταξάνη και καπεσιταμπίνη) στο εισαγωγικό, επικουρικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πλαίσιο. Ο διάμεσος αριθμός αντικαρκινικών παραγόντων που έλαβαν οι ασθενείς σε οποιοδήποτε πλαίσιο ήταν 8,5 (εύρος, 5-19) και σε μεταστατική νόσο ήταν 7,0 (εύρος, 3-17), συμπεριλαμβανομένων όλων των παραγόντων, οι οποίοι αποσκοπούσαν στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Οι ασθενείς (n = 110) έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες μέχρι να σημειωθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας ήταν το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) βάσει της ανεξάρτητης ακτινολογικής αξιολόγησης και η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 32,7% (95% ΔΕ: 24,1, 42,1), n = 36 ανταποκριθέντες, σύμφωνα με την αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC) και του ερευνητή. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης σύμφωνα με την ανεξάρτητη επιτροπής αξιολόγησης (IRC) δεν επετεύχθη (95% ΔΕ, 4,6 μήνες έως μη υπολογίσιμο).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-KADCYLA

expand_more

Απορρόφηση

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Οι ασθενείς στη μελέτη TDM4370g/BO21977, οι οποίοι έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες είχαν μέση μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) τραστουζουμάμπης εμτανσίνης 83,4 (± 16,5) µg/mL. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, ο κεντρικός όγκος κατανομής της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν (3,13 L) και προσέγγιζε αυτόν του όγκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και DM1)

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη αναμένεται να υποστεί αποσύζευξη και καταβολισμό μέσω της πρωτεόλυσης στα κυτταρικά λυσοσώματα. In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το DM1, ένα μικρομοριακό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A5. Το DM1 δεν ανέστειλε μείζονα ένζυμα του CYP450 in vitro. Στο ανθρώπινο πλάσμα, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης MCC-DM1, LysMCC-DM1 και DM1 ανιχνεύτηκαν σε χαμηλά επίπεδα. In vitro, το DM1 ήταν ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Αποβολή

Βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η κάθαρση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 0,68 L/ημέρα και η ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) ήταν περίπου 4 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μετά από επανειλημμένη δοσολογία της ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες. Βάσει της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού, το σωματικό βάρος, η λευκωματίνη, το άθροισμα της μέγιστης διαμέτρου των βλαβών-στόχων σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors),το εξωκυττάριο τμήμα που έχει αποκοπεί από τον HER2 (ECD), οι αρχικές συγκεντρώσεις της τραστουζουμάμπης και τα επίπεδα της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) αναγνωρίστηκαν ως στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές των ΦΚ παραμέτρων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Ωστόσο, το μέγεθος της επίδρασης αυτών των συμμεταβλητών στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης υποδεικνύει ότι οι συμμεταβλητές αυτές είναι απίθανο να ασκήσουν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Επιπρόσθετα, διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι η επίδραση των συμμεταβλητών (δηλαδή νεφρική λειτουργία, φυλή και ηλικία) στη φαρμακοκινητική της ολικής τραστουζουμάμπης και του DM1 ήταν περιορισμένη και δεν ήταν κλινικά σχετική. Σε μη κλινικές μελέτες, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης συμπεριλαμβανομένων των DM1, Lys-MCC-DM1 και MCC-DM1 απεκκρίνονται κυρίως στη χολή με ελάχιστη αποβολή στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όταν χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες εμφάνισε γραμμική ΦΚ σε δόσεις, οι οποίες κυμαίνονταν από 2,4 σε 4,8 mg/kg. Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν δόσεις μικρότερες από ή ίσες με 1,2 mg/kg είχαν ταχύτερη κάθαρση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n = 577), των ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (n = 78) και των ασθενών ηλικίας > 75 ετών (n = 16).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης CLcr 60 έως 89 mL/λεπτό, n = 254) ή μέτρια (CLcr 30 έως 59 mL/λεπτό, n = 53) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 mL/λεπτό, n = 361). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως 29 mL/λεπτό) είναι περιορισμένα (n = 1), επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δόση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο για την απομάκρυνση του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 αξιολογήθηκαν μετά τη χορήγηση 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2+ μεταστατικό καρκίνο μαστού με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10), ήπια (Child-Pugh A; n=10) και μέτρια (Child-Pugh B; n=8) ηπατική δυσλειτουργία.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 (LysMCC-DM1 και MCC-DM1) ήταν χαμηλές και συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών με και χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.
Οι συστημικές εκθέσεις (AUC) στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στον Κύκλο 1 σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 38% και 67% χαμηλότερες σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η έκθεση στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (AUC) στον Κύκλο 3 μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη C).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φυλή δεν φάνηκε να επηρεάζει τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Καθώς οι περισσότερες ασθενείς στις κλινικές μελέτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν γυναίκες, η επίδραση του φύλου στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δεν αξιολογήθηκε επίσημα.

ΕΟΦ · 8.6.6

Διάφορα

expand_more

Ενδείξεις

Mεταστατικός καρκίνος μαστού σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν τον υποδοχέα HER2.

Αντενδείξεις

Δύσπνοια ηρεμίας, γαλουχία.

Ανεπιθύμητες

Eίναι πολλές και από όλα τα συστήματα (συμβουλευτείτε τους όρους χορήγησης του προϊόντος). Oι κυριότερες είναι: Ρίγοι, πυρετός, κεφαλαλγία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετοι, διάρροια, αρθραλγίες, μυαλγίες, θωρακικό άλγος, αναπνευστικά και καρδιακά ενοχλήματα (δύσπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση κ.ά.).

Αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν γίνει μελέτες.

Προειδοποιήσεις

Nα μη συνδυάζεται με ανθρακυκλίνες (αύξηση τοξικότητας). Kίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ενίοτε επικινδύνων, ιδιαίτερα κατά την πρώτη έγχυση ή αμέσως μετά ή και αρκετά αργότερα. Eίναι ιδιαίτερα βαριές σε ασθενείς με επιπλοκές προχωρημένης κακοήθειας από τους πνεύμονες. Aντιμετωπίζονται με υποστηρικτική θεραπεία (οξυγόνο, κορτιζόνη, β-αδρενεργικοί αναστολείς). Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, στεφανιαία νόσο λόγω του κινδύνου εμφάνισης ή επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Aντιμετωπίζεται με τη συνήθη αγωγή (καρδιοτονωτικά, διουρητικά, κλπ.). Στην κύηση χορηγείται μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για το έμβρυο.

Δοσολογία

Aρχική δόση εφόδου: 4mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Mετά μια εβδομάδα 2mg/kg εβδομαδιαίως με διάρκεια έγχυσης 30 λεπτών εάν η πρώτη δόση έγινε καλώς ανεκτή. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε ασθενείς <18 ετών.

Σκευάσματα

HERCEPTIN/Roche U.K.: pd.c.so.in 150mg/vial x 1

DrugBank

Description

expand_more

Ένα ανασυνδυασμένο IgG1 kappa, ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται εκλεκτικά με υψηλή συγγένεια σε μια δοκιμασία κυτταρικής καλλιέργειας (Kd = 5 nM) στον εξωκυττάριο τομέα της πρωτεΐνης του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Παράγεται σε καλλιέργεια κυττάρων CHO.

DrugBank

Indication

expand_more

Για τη θεραπεία του πρώιμου σταδίου HER2-θετικού καρκίνου του μαστού, ή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζει σημαντικά τον HER2.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού. Η υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2 παρατηρείται στο 25%-30% των πρωτοπαθών καρκίνων του μαστού. Το Trastuzumab έχει αποδειχθεί, τόσο σε in vitro αναλύσεις όσο και σε ζώα, ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν HER2. Είναι ένας μεσολαβητής της κυτταρικής κυτταροτοξικότητας που εξαρτάται από το αντίσωμα, καθώς η δέσμευση του αντισώματος σε κύτταρα που υπερεκφράζουν HER2 οδηγεί σε προτιμησιακό κυτταρικό θάνατο.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

DrugBank

Half life

expand_more

Μέσος όρος 28.5 ημέρες

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

44 mL/kg

DrugBank

Toxicity

expand_more

Η χορήγηση trastuzumab μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή δυσλειτουργία και καρδιακή ανεπάρκεια. Ο κίνδυνος καρδιοτοξικότητας είναι ιδιαίτερα αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ανθρακυκλίνη ή κυκλοφωσφαμίδη.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

28.5 ημέρες

DrugBank

science