ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX23 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

PRALSETINIB

Πραλσετινίμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

GAVRETO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-GAVRETO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση400 mg
Ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες

Μείωση δόσης κατά 100 mg, έως ελάχιστη δόση 100 mg άπαξ ημερησίως. Οριστική διακοπή εάν δεν ανέχονται τα 100 mg.
Ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP3A4/P-gp

Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε την τρέχουσα δόση: 400 mg → 200 mg, 300 mg → 200 mg, 200 mg → 100 mg. Μετά διακοπή αναστολέα, επανέναρξη προηγούμενης δόσης.
Ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4

Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, αυξήστε τη δόση στο διπλάσιο της τρέχουσας, ξεκινώντας την Ημέρα 7 της συγχορήγησης. Μετά διακοπή επαγωγέα (≥14 ημέρες), επανέναρξη προηγούμενης δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή δόσης για ήπια, μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή δόσης για ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δε συνιστάται χρήση σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι

Δε συνιστάται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

block

SPC-GAVRETO

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)

warning

SPC-GAVRETO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια

Οι ασθενείς να συμβουλεύονται να επικοινωνούν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους για να αναφέρουν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα. Σε περίπτωση επιβεβαιωμένης πνευμονίτιδας/διάμεσης πνευμονοπάθειας, η δόση του Gavreto να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα.
Υπέρταση

Η θεραπεία με Gavreto δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η αντιυπερτασική θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά ή να προσαρμόζεται ανάλογα. Η δόση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της υπέρτασης που παρατηρείται.
Αυξήσεις τρανσαμινασών

Η θεραπεία με Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της αύξησης τρανσαμινάσης που παρατηρείται.
Αιμορραγικά συμβάντα

Πληθυσμόςασθενείς με απειλητική για τη ζωή ή υποτροπιάζουσα σοβαρή αιμορραγία

Το Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Παράταση QT

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν διάστημα QTc ≤ 470 ms και ηλεκτρολύτες ορού εντός φυσιολογικού εύρους. Η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθώνονται τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το pralsetinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών ή παράτασης του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4 ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παράταση του QT/QTc. Το Gavreto μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή, τροποποίηση της δόσης ή οριστική διακοπή.
Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα

Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, θα πρέπει να αποφεύγεται. Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Γονιμότητα και κύηση (αντισύλληψη)

Πληθυσμόςάνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία

Χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα και κύηση (αντισύλληψη)

Πληθυσμόςγυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες. Απαιτείται εξαιρετικά αποτελεσματική μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης. Εάν ορμονική μέθοδος είναι αναπόφευκτη, χρήση προφυλακτικού σε συνδυασμό. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

swap_horiz

SPC-GAVRETO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικοί αναστολείς της P-gp, ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, γκρέιπφρουτ, νεράντζι)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων pralsetinib στο πλάσμα, αύξηση συχνότητας και βαρύτητας ανεπιθύμητων ενεργειών (Cmax +84%, AUC +251% με ιτρακοναζόλη).

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αναπόφευκτη, μειώστε την τρέχουσα δόση του pralsetinib. Μετά τη διακοπή του αναστολέα, επανέναρξη της προηγούμενης δόσης.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο)
προσοχή

Μείωση συγκεντρώσεων pralsetinib στο πλάσμα, μείωση αποτελεσματικότητας (Cmax -30%, AUC -68% με ριφαμπίνη).

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αναπόφευκτη, αυξήστε τη δόση του pralsetinib στο διπλάσιο της τρέχουσας, ξεκινώντας την Ημέρα 7. Μετά τη διακοπή του επαγωγέα, επανέναρξη της προηγούμενης δόσης.
Ευαίσθητα υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κυκλοσπορίνη, πακλιταξέλη, βαρφαρίνη)
αντένδειξη

Το pralsetinib μπορεί να μεταβάλει την έκθεση των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγονται.

sick

SPC-GAVRETO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Ουρολοίμωξη

Αίμα

Αναιμία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία
Θρομβοπενία

Μεταβολισμός

Υπασβεστιαιμία
Υπερφωσφαταιμία
Υπολευκωματιναιμία
Υποφωσφαταιμία
Υπονατριαιμία

Νευρικό

Διαταραχή γεύσης
Κεφαλαλγία

Αγγειακές

Υπέρταση
Αιμορραγία

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Ξηροστομία
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Στοματίτιδα

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία

Δέρμα

Εξάνθημα

Μυοσκελετικό

Μυοσκελετικό άλγος

Γενικές

Κόπωση
Οίδημα
Πυρεξία

Καρδιά

Παράταση QT

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Άλγος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Άλγος στη σπονδυλική στήλη

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Άτυπη πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Απλαστική αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη μη συζευγμένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυχεναλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Βακτηριακή πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Βλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Γενικευμένο εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Γενικευμένο οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διαταραχή γεύσης

Νευρικό

Πολύ συχνές
Διογκωμένο πρόσωπο

Γενικές

Πολύ συχνές
Διόγκωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εντοπισμένο οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ερυθηματώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία τάσης

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κηλιδώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη του πνεύμονα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένος αιματοκρίτης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ερυθροκυττάρων

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετική δυσκαμψία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικό άλγος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Οίδημα βλεφάρου

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Πολύ συχνές
Οστικό άλγος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Παραγωγικός βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Περικογχικό οίδημα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Περιφερική διόγκωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από άτυπα μυκοβακτηρίδια

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από αιμόφιλο

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από ιό γρίπης

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από λεγιονέλλα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από μοραξέλλα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από σταφυλόκοκκο

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από στρεπτόκοκκο

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία από ψευδομονάδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερφωσφαταιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Υπολευκωματιναιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποφωσφαταιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αφθώδες έλκος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Παράταση QT

Καρδιά

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο μακρού QT

Καρδιά

Συχνές

pregnant_woman

SPC-GAVRETO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το Gavreto δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με pralsetinib.

Δε διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του pralsetinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Με βάση το μηχανισμό δράσης του και ευρήματα σε ζώα, το pralsetinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το pralsetinib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gavreto. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Gavreto (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Gavreto. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους εάν μείνουν έγκυες ή εάν πιθανολογείται εγκυμοσύνη, κατά τη λήψη του Gavreto.
Γαλουχία
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto και για 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση.

Δεν είναι γνωστό εάν το pralsetinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Οι άνδρες και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλή για την αποτελεσματική διατήρηση της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του pralsetinib στη γονιμότητα. Με βάση μη κλινικά δεδομένα ασφάλειας, η γονιμότητα μπορεί να τεθεί σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pralsetinib (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-GAVRETO

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX23. ### Μηχανισμός δράσης Το pralsetinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης που στοχεύει εκλεκτικά στις ογκογονικές συντήξεις…

monitor_heart

SPC-GAVRETO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-GAVRETO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη, κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια μηνιαίως και όπως ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Gavreto
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη, κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια μηνιαίως και όπως ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Gavreto
Ασβέστιο ορού (Ca²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	στο τέλος της πρώτης εβδομάδας και του πρώτου μήνα της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά, όπως ενδείκνυται κλινικά	Παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	μετά από 1 εβδομάδα, τουλάχιστον μηνιαίως στη συνέχεια και όπως ενδείκνυται κλινικά	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Gavreto

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διορθωμένο διάστημα QT (QTc)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	στο τέλος της πρώτης εβδομάδας και του πρώτου μήνα της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά, όπως ενδείκνυται κλινικά	Παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-GAVRETO

expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει από έναν ιατρό έμπειρο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Η επιλογή των ασθενών για τη θεραπεία του θετικού στη σύντηξη RET, προχωρημένου ΜΜΚΠ θα πρέπει να βασίζεται σε μια επικυρωμένη μέθοδο ελέγχου.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg pralsetinib άπαξ ημερησίως με άδειο στομάχι (βλ. Τρόπος χορήγησης). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την πρόοδο της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παρουσιαστεί έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης pralsetinib, ο ασθενής δε θα πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να συνεχίσει με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Παραληφθείσες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μια δόση pralsetinib, ο ασθενής θα πρέπει να αναπληρώσει την παραληφθείσα δόση το συντομότερο δυνατό την ίδια ημέρα. Το τακτικό καθημερινό πρόγραμμα χορήγησης δόσης για το pralsetinib θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη ημέρα.

Τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας, με ή χωρίς μείωση της δόσης, για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών με βάση τη βαρύτητα και την κλινική εικόνα. Οι δόσεις των ασθενών μπορεί να μειωθούν κατά μειώσεις των 100 mg, έως την ελάχιστη δόση των 100 mg άπαξ ημερησίως. Το Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τα 100 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες υποδεικνύονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του Gavreto για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Βαρύτητα	Τροποποίηση δόσης
Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)	Βαθμού 1 ή 2	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto μέχρι την αποδρομή. Συνεχίστε με μειωμένη δόση.
		Διακόψτε οριστικά το Gavreto σε υποτροπιάζουσα πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια.
	Βαθμού 3 ή 4	Διακόψτε οριστικά σε πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια.
Υπέρταση	Βαθμού 3	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto για υπέρταση που επιμένει παρά τη βέλτιστη αντιυπερτασική θεραπεία. Συνεχίστε με μειωμένη δόση όταν η υπέρταση καταστεί ελεγχόμενη.
	Βαθμού 4	Διακόψτε οριστικά το Gavreto.
Αυξήσεις τρανσαμινασών	Βαθμού 3 ή 4	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto και παρακολουθήστε την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) άπαξ εβδομαδιαίως έως την αποδρομή σε Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή. Συνεχίστε με μειωμένη δόση. Εάν επανεμφανιστεί αύξηση τρανσαμινάσης σε Βαθμό 3 ή μεγαλύτερο, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Gavreto.
Αιμορραγικά συμβάντα	Βαθμού 3 ή 4	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto μέχρι την αποδρομή σε Βαθμού 1. Συνεχίστε με μειωμένη δόση. Διακόψτε οριστικά το Gavreto σε απειλητικά για τη ζωή ή υποτροπιάζοντα σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα.
Παράταση του QT	Βαθμού 3	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto για διαστήματα QTc> 500 ms έως ότου το διάστημα QTc επιστρέψει σε <470 ms. Συνεχίστε με την ίδια δόση εάν εντοπιστούν και διορθωθούν παράγοντες κινδύνου που προκαλούν παράταση του QT. Συνεχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση εάν δεν εντοπιστούν άλλοι παράγοντες κινδύνου που προκαλούν παράταση του QT.
	Βαθμού 4	Διακόψτε οριστικά το Gavreto εάν ο ασθενής έχει απειλητική για τη ζωή αρρυθμία.
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες)	Βαθμού 3 ή 4	Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Gavreto μέχρι τη βελτίωση σε ≤ Βαθμού 2. Συνεχίστε με μειωμένη δόση. Διακόψτε οριστικά σε υποτροπιάζουσες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4.

α Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογημένες σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), έκδοση 4.03

Τροποποίηση δόσης για χρήση με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P-450 (CYP)3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση του pralsetinib με γνωστούς ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Εάν η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 ή συνδυαστικό αναστολέα της P-gp και ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η τρέχουσα δόση του pralsetinib θα πρέπει να μειωθεί, όπως συνιστάται στον Πίνακα 2. Μετά τη διακοπή του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ή του συνδυαστικού αναστολέα της P-gp και του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 για 3 έως 5 ημίσειες ζωές αποβολής, η δόση του pralsetinib που λαμβανόταν πριν από τη χρήση του αναστολέα θα πρέπει να συνεχιστεί.

Πίνακας 2. Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του Gavreto για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Τρέχουσα δόση Gavreto	Συνιστώμενη δόση Gavreto
400 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως	200 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως
300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως	200 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως
200 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως	100 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως

Τροποποίηση δόσης για χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση του pralsetinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Εάν η ταυτόχρονη χρήση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του pralsetinib θα πρέπει να αυξηθεί στο διπλάσιο της τρέχουσας δόσης του pralsetinib, ξεκινώντας την Ημέρα 7 της συγχορήγησης του pralsetinib με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4. Μετά τη διακοπή του ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 για τουλάχιστον 14 ημέρες, η δόση του pralsetinib που λαμβανόταν πριν από τη χρήση του επαγωγέα θα πρέπει να συνεχιστεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLCR] 30 έως 89 mL/min, όπως εκτιμάται από την Cockcroft-Gault). Το pralsetinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 15 έως 29 mL/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (CLCR <15 mL/min). Καθώς η αποβολή του pralsetinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτατο φυσιολογικό όριο [upper limit of normal, ULN] και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορά το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Το pralsetinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνεπώς, δε συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηλικιωμένοι Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pralsetinib σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας κάτω των 18 ετών με θετικό στη σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Gavreto προορίζεται για χρήση από του στόματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να καταπίνουν τα σκληρά καψάκια ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό, με άδειο στομάχι. Δε θα πρέπει να σιτίζονται για τουλάχιστον δύο ώρες πριν και τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη του pralsetinib (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-GAVRETO

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-GAVRETO

expand_more

Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί βαριάς μορφής, απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα περιστατικά πνευμονίτιδας/διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν pralsetinib σε κλινικές δοκιμές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ασθενείς που παρουσίασαν κλινικά συμπτωματική πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους για να αναφέρουν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οξέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα ενδεικτικά πνευμονίτιδας/διάμεσης πνευμονοπάθειας (π.χ. δύσπνοια, βήχα και πυρετό) θα πρέπει να διερευνώνται για να αποκλειστούν τυχόν άλλες αιτίες. Εάν η πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια θεωρηθεί ότι σχετίζεται με το pralsetinib, η δόση του Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της επιβεβαιωμένης πνευμονίτιδας/διάμεσης πνευμονοπάθειας (βλ. Δοσολογία).

Υπέρταση

Υπέρταση παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με pralsetinib σε κλινικές δοκιμές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η υπέρταση που σχετίζεται με τη θεραπεία αντιμετωπίστηκε συνήθως με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η θεραπεία με Gavreto δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gavreto. Συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης μετά από 1 εβδομάδα, τουλάχιστον μηνιαίως στη συνέχεια και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η αντιυπερτασική θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά ή να προσαρμόζεται ανάλογα. Η δόση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της υπέρτασης που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto (βλ. Δοσολογία).

Αυξήσεις τρανσαμινασών

Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αυξήσεων τρανσαμινασών, σε ασθενείς που έλαβαν pralsetinib σε κλινικές δοκιμές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ALT και AST θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη του Gavreto, κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες, στη συνέχεια μηνιαίως και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της αύξησης τρανσαμινάσης που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto (βλ. Δοσολογία).

Αιμορραγικά συμβάντα

Σοβαρά, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, αιμορραγικά συμβάντα μπορεί να συμβούν με το Gavreto. Σε ασθενείς με απειλητική για τη ζωή ή υποτροπιάζουσα σοβαρή αιμορραγία, το Gavreto θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. Δοσολογία).

Παράταση QT

Παράταση του διαστήματος QT έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν Gavreto σε κλινικές δοκιμές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Επομένως, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gavreto, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν διάστημα QTc ≤ 470 ms και ηλεκτρολύτες ορού εντός φυσιολογικού εύρους. Η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθώνονται τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto. Τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και οι ηλεκτρολύτες ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στο τέλος της πρώτης εβδομάδας και του πρώτου μήνα της θεραπείας με Gavreto, και στη συνέχεια περιοδικά, όπως ενδείκνυται κλινικά, ανάλογα επίσης με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου (π.χ. συνοδός διάρροια, έμετος, ναυτία, συγχορηγούμενα φάρμακα).

Το pralsetinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών ή παράτασης του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4 ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παράταση του QT/QTc.

Το Gavreto μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή, τροποποίηση της δόσης ή οριστική διακοπή (βλ. Δοσολογία).

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα

Η συγχορήγηση του Gavreto με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, θα πρέπει να αποφεύγεται επειδή μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση του pralsetinib στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Η συγχορήγηση του Gavreto με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται επειδή μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του pralsetinib στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Γονιμότητα και κύηση

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση, οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες, ενώ λαμβάνουν Gavreto. Απαιτείται μια εξαιρετικά αποτελεσματική μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης για γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pralsetinib, επειδή το pralsetinib μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά αναποτελεσματικά. Εάν μια ορμονική μέθοδος αντισύλληψης είναι αναπόφευκτη, τότε πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό σε συνδυασμό με την ορμονική μέθοδο. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Έκδοχο νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά σκληρό καψάκιο, είναι δηλαδή αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-GAVRETO

expand_more

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Τα in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το pralsetinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και μεταφέρεται μέσω της P-gp. Επομένως, οι επαγωγείς και οι αναστολείς των CYP3A4 και P-gp μπορεί να μεταβάλουν τις συγκεντρώσεις του pralsetinib στο πλάσμα.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να έχουν κάποια επίδραση στο pralsetinib

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικοί αναστολείς της P-gp και ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση του pralsetinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του pralsetinib στο πλάσμα, κάτι που μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του pralsetinib. Η συγχορήγηση 200 mg pralsetinib άπαξ ημερησίως με ιτρακοναζόλη 200 mg άπαξ ημερησίως (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A και της P-gp) αύξησε τη Cmax του pralsetinib κατά 84% και την AUC0-∞ κατά 251%, συγκριτικά με τη μεμονωμένη χορήγηση του pralsetinib. Επομένως, η συγχορήγηση του pralsetinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της ριτοναβίρης, της σακιναβίρης, της τελιθρομυκίνης, της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της ποσακοναζόλης, της νεφαζοδόνης, του γκρέιπφρουτ ή του νεραντζιού) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή συνδυαστικούς αναστολείς της P-gp και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε την τρέχουσα δόση του pralsetinib (βλ. Δοσολογία).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση του pralsetinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του pralsetinib στο πλάσμα, κάτι που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του pralsetinib. Η συγχορήγηση 400 mg pralsetinib ως εφάπαξ δόση με ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως (έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4) μείωσε τη Cmax του pralsetinib κατά 30% και την AUC0-∞ κατά 68%. Με βάση την φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, οι ήπιοι επαγωγείς του CYP3A4 μείωσαν τις εκθέσεις στο pralsetinib, αλλά οι μειώσεις δεν ήταν κλινικά σημαντικές σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Επομένως, η συγχορήγηση του pralsetinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της καρβαμαζεπίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, της ριφαμπουτίνης, της ριφαμπικίνης και του βαλσαμόχορτου (Hypericum perforatum)] θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, αυξήστε τη δόση του pralsetinib (βλ. Δοσολογία).
Ευαίσθητα υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 και MATE2-K με στενό θεραπευτικό δείκτη Η συγχορήγηση του pralsetinib μπορεί να μεταβάλει την έκθεση ευαίσθητων υποστρωμάτων των ενζύμων CYP (CYP3A4, CYP2C9 και CYP2C8) και των μεταφορέων (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 και MATE2-K). Θα πρέπει να αποφεύγονται φάρμακα υποστρώματα αυτών των ενζύμων CYP και των μεταφορέων με στενό θεραπευτικό δείκτη (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της κυκλοσπορίνης, της πακλιταξέλης και της βαρφαρίνης).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-GAVRETO

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αναιμία (47,2%), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (46%), η ουδετεροπενία (43,9%), η δυσκοιλιότητα (41,9%), το μυοσκελετικό άλγος (39,8%), η κόπωση (37,3%), η λευκοπενία (35,4%), η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (33,9%) και η υπέρταση (33,0%). Οι πιο συχνές, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η πνευμονία (11,7%), η πνευμονίτιδα (5,3%) και η αναιμία (3,8%). Με βάση τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκαν σχέσεις έκθεσης-απόκρισης για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 σε υψηλότερες εκθέσεις, με ταχύτερο χρόνο έναρξης για ανεπιθύμητες ενέργειες με αυξανόμενη έκθεση στο pralsetinib. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάστηκαν στο 41,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Gavreto. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που προκάλεσαν μειώσεις της δόσης ήταν η ουδετεροπενία (14,0%), η αναιμία (8,5%), η λεμφοπενία (5,3%), η πνευμονίτιδα (5,3%), η λευκοπενία (4,2%), η αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος (4,0%), η υπέρταση (4,0%) και η κόπωση (3,8%). Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συνέβη σε 8,1% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gavreto. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή του Gavreto ήταν η πνευμονία και η πνευμονίτιδα (1,9% έκαστη).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πληθυσμός ασφάλειας περιλαμβάνει συνολικά 528 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 281 ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ, καθώς και ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του θετικού στη σύντηξη RET καρκίνου του θυρεοειδούς και του θετικού στη μετάλλαξη RET μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς), οι οποίοι έλαβαν pralsetinib σε δόση έναρξης 400 mg (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας στις διάφορες ενδείξεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gavreto στη δοκιμή ARROW παρατίθενται παρακάτω (Πίνακας 3), σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα και τη συχνότητα κατά MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται με βάση την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας συχνότητας και βαρύτητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Πνευμονίτιδα/Διάμεση Πνευμονοπάθεια Πνευμονίτιδα και διάμεση πνευμονοπάθεια παρουσιάστηκαν στο 11,6% των 528 ασθενών με ΜΜΚΠ ή με άλλους συμπαγείς όγκους, που εντάχθηκαν στη Μελέτη ARROW, οι οποίοι έλαβαν Gavreto (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μεταξύ των ασθενών που είχαν πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 15,6 εβδομάδες. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες πνευμονίτιδας/διάμεσης πνευμονοπάθειας αναφέρθηκαν στο 5,3% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων Βαθμού 3 (2,5%), Βαθμού 4 (0,6%) και ενός θανατηφόρου (Βαθμού 5) συμβάντος (0,2%). Σε κλινικές δοκιμές, η πλειοψηφία των ασθενών με Βαθμού 1 ή Βαθμού 2 πνευμονίτιδα ήταν ικανοί να συνεχίσουν τη θεραπεία χωρίς υποτροπιάζουσα πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια, μετά από προσωρινή διακοπή της δόσης και μείωση της δόσης. Προσωρινή διακοπή της δόσης συνέβη σε 8,9%, μείωση της δόσης σε 5,3% και οριστική διακοπή της δόσης σε 1,9% των ασθενών, λόγω διάμεσης πνευμονοπάθειας/πνευμονίτιδας. Ο διάμεσος χρόνος έως την αποδρομή ήταν 3,7 εβδομάδες.
Υπέρταση Υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αρτηριακής πίεσης) εμφανίστηκε στο 33,0% των 528 ασθενών με ΜΜΚΠ ή με άλλους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού ≤2 στο 16,9% και Βαθμού 3 στο 16,1% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 4 ή Βαθμού 5. Μεταξύ των ασθενών που είχαν υπέρταση, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 2,1 εβδομάδες. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες υπέρτασης αναφέρθηκαν σε 1,3% των ασθενών (όλα συμβάντα Βαθμού 3). Προσωρινή διακοπή της δόσης συνέβη σε 7,4% των ασθενών, μείωση της δόσης σε 4,0% και ένας ασθενής (0,2%) χρειάστηκε οριστική διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την αποδρομή ήταν 3,1 εβδομάδες.
Αυξήσεις τρανσαμινασών Αυξημένη AST εμφανίστηκε στο 46,0% των 528 ασθενών, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 ή 4 στο 5,7% των ασθενών. Αυξημένη ALT εμφανίστηκε στο 33,9% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων Βαθμού 3 ή 4 στο 4,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση αυξημένης AST ήταν 2,1 εβδομάδες και αυξημένης ALT ήταν 3,1 εβδομάδες. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένης AST και ALT αναφέρθηκαν έκαστες σε 0,6% όλων των ασθενών. Προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω αυξημένης AST ή ALT εμφανίστηκε σε 4,4% και 3,4% των ασθενών, αντίστοιχα και μείωση της δόσης σε 1,3% και για τα δύο συμβάντα. Κανένας ασθενής δε χρειάστηκε οριστική διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την αποδρομή ήταν 5,3 και 4,1 εβδομάδες για αυξημένη AST και ALT, αντίστοιχα.
Αιμορραγικά συμβάντα Αιμορραγικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 18,8% των 528 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 σε 2,8% των ασθενών και ενός Βαθμού 4 ή θανατηφόρου (Βαθμού 5) συμβάντος, που έκαστο συνέβη σε έναν ασθενή (0,2%). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αιμορραγίας αναφέρθηκαν στο 3,2% των ασθενών. Δεκατέσσερις ασθενείς (2,7%) χρειάστηκαν προσωρινή διακοπή της δόσης και μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της δόσης λόγω αιμορραγίας, που έκαστο συνέβη σε έναν ασθενή.
Παράταση QT Η παράταση του QT εμφανίστηκε στο 5,1% των 528 ασθενών με ΜΜΚΠ ή άλλους συμπαγείς όγκους. Σε 2 ασθενείς (0,4%) το συμβάν αξιολογήθηκε ως σοβαρό. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνισε μη σοβαρά συμβάντα - δηλαδή Βαθμού 1, σε 21 (4,0%) και Βαθμού 2, σε 4 ασθενείς (0,8%). Δύο ασθενείς (0,4%) παρουσίασαν συμβάντα Βαθμού 3 παρατεταμένου QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, τα οποία επιλύθηκαν. Δεν υπήρξε απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος παράταση του QT. Τρεις ασθενείς (0,6%) είχαν ένα συμβάν που δεν επιλύθηκε κατά τη διακοπή συλλογής των δεδομένων. Μειώσεις της δόσης ή προσωρινές διακοπές απαιτήθηκαν σε δυο ασθενείς με παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, έκαστες. Κανένα συμβάν παράτασης QT δεν οδήγησε σε οριστική διακοπή του pralsetinib.
Λοιμώξεις Λοιμώξεις παρουσιάστηκαν συχνά στο 57,2% των 528 ασθενών κατά τη διάρκεια του μέσου χρόνου θεραπείας των 9,5 μηνών. Συχνότερα (>10%), αναφέρθηκαν οι προτιμώμενοι όροι πνευμονίας και ουρολοίμωξης (14,2% και 12,7%, αντίστοιχα). Η πλειονότητα των λοιμώξεων ήταν ήπιες (Βαθμού 1 ή 2) και επιλύθηκαν˙ σοβαρή λοίμωξη (Βαθμού ≥3) εμφανίστηκε στο 23,5% των ασθενών (θανατηφόρα συμβάντα αναφέρθηκαν στο 1,9%). Λοιμώξεις που αναφέρθηκαν ως σοβερές εμφανίστηκαν στο 24,2% των ασθενών. Ο πιο συνηθισμένος (>2%) προτιμώμενος όρος σοβαρής λοίμωξης ήταν η πνευμονία (9,8%), ακολουθούμενη από την ουρολοίμωξη (3,4%) και τη σήψη (2,8%). Η πλειονότητα των ασθενών που παρουσίασαν σήψη είχαν ταυτόχρονη πνευμονία ή ουρολοίμωξη. Οριστική διακοπή της δόσης λόγω λοίμωξης εμφανίστηκε στο 19,5% των ασθενών [κυρίως λόγω των προτιμώμενων όρων της πνευμονίας (6,8%) και της ουρολοίμωξης (2,7%)]. Η δόση μειώθηκε λόγω λοιμώξεων στο 3,2% των ασθενών [κυρίως λόγω του προτιμώμενου όρου πνευμονίας (1,9%)]. Οριστική διακοπή της θεραπείας απαιτήθηκε στο 3,4% των ασθενών λόγω λοιμώξεων [κυρίως λόγω του προτιμώμενου όρου της πνευμονίας (1,7%)].
Ηλικιωμένοι Στην ARROW (N = 528), το 37,8% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (<65), περισσότεροι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της δόσης (25,8% έναντι 13,4%). Από τα συχνά αναφερόμενα συμβάντα με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65), η υπέρταση έχει τη μεγαλύτερη διαφορά σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών. Ωστόσο, η υπέρταση αναμένεται επίσης να εμφανίζεται συχνότερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ανέφεραν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (87,1% έναντι 72,3%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-GAVRETO

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το pralsetinib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gavreto. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Gavreto (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Gavreto. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους εάν μείνουν έγκυες ή εάν πιθανολογείται εγκυμοσύνη, κατά τη λήψη του Gavreto.

Κύηση

Δε διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του pralsetinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Με βάση το μηχανισμό δράσης του και ευρήματα σε ζώα, το pralsetinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Το Gavreto δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με pralsetinib.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το pralsetinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gavreto και για 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του pralsetinib στη γονιμότητα. Με βάση μη κλινικά δεδομένα ασφάλειας, η γονιμότητα μπορεί να τεθεί σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pralsetinib (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι άνδρες και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλή για την αποτελεσματική διατήρηση της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-GAVRETO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX23.

Μηχανισμός δράσης

Το pralsetinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης που στοχεύει εκλεκτικά στις ογκογονικές συντήξεις του RET (KIF5B-RET και CCDC6-RET). Στον ΜΜΚΠ, οι συντήξεις του RET είναι μία από τις κύριες οδηγούς μεταλλάξεις. In vitro, το pralsetinib ανέστειλε ποικίλες ογκογονικές συντήξεις RET πιο ισχυρά σε σχέση με μη στοχευόμενες κινάσες, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (π.χ. 81 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα σε σχέση με το VEGFR2). Το pralsetinib επέδειξε αντικαρκινική δράση σε μοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών και μοντέλα εμφύτευσης όγκων σε ζώα αντιπροσωπευτικά για πολλαπλούς τύπους όγκων που έφεραν ογκογονικές συντήξεις του RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή Ηλεκτροφυσιολογία Η δυνατότητα του pralsetinib για παράταση του διαστήματος QT αξιολογήθηκε σε 34 ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη RET συμπαγείς όγκους, στους οποίους χορηγήθηκαν 400 mg άπαξ ημερησίως, σε μια επίσημη υπομελέτη ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Σε ασθενείς που λάμβαναν pralsetinib στη μελέτη ARROW, αναφέρθηκε παράταση του QT (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Επομένως, ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με pralsetinib (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Gavreto μελετήθηκε σε ασθενείς με θετικό στη σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ στη Μελέτη BLU-667-1101 (ARROW), μια πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών κοορτών, φάσης Ι/ΙΙ κλινική δοκιμή. Η μελέτη ενέταξε, σε χωριστές κοόρτες, ασθενείς με θετικό στη σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ, που είχαν παρουσιάσει πρόοδο νόμου μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, καθώς και ασθενείς που είχαν παρουσιάσει πρόοδο νόσου μετά από άλλη πρότερη θεραπεία εκτός πλατίνας ή ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Η μελέτη βρισκόταν σε εξέλιξη κατά τον χρόνο της έγκρισης. Όλοι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ ήταν απαραίτητο να έχουν τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, με μετρήσιμη νόσο με βάση τα κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης για Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδοσης 1.1. (v1.1) και να έχουν μια σύντηξη RET, όπως προσδιορίζεται από τοπική εξέταση [Αλληλούχηση Επόμενης Γενιάς (Next Generation Sequencing, NGS), φθορίζων in situ υβριδισμό (fluorescence in situ hybridization, FISH), άλλη εξέταση]. Εντάχθηκαν ασθενείς με ασυμπτωματικές μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με σταθερή ή μειούμενη χρήση στεροειδών εντός 2 εβδομάδων πριν από την ένταξη στη μελέτη. Το πρωτόκολλο απέκλεισε ασθενείς με γνωστή κύρια οδηγό μετάλλαξη άλλη εκτός από συντήξεις RET, ασθενείς με ιστορικό συνδρόμου παρατεταμένου QT ή Torsades de pointes ή οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου παρατεταμένου QT, κλινικά συμπτωματική πνευμονίτιδα και οποιαδήποτε προηγούμενη ή συνεχιζόμενη κλινικά σημαντική ιατρική κατάσταση που θα μπορούσε να επηρεάσει την ασφάλεια του ασθενούς. Το πρωτεύον μέτρο έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ολικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, όπως αξιολογήθηκε από την Τυφλή Κεντρική Ανεξάρτητη Αξιολόγηση (Blinded Independent Central Review, BICR). Δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και την ολική επιβίωση (OS).

Συνολικός πληθυσμός με θετικό στη σύντηξη RET ΜΜΚΠ Ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας αποτελούνταν από 233 ασθενείς με θετικό στη σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ που είχαν λάβει θεραπεία με δόση έναρξης 400 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, συμπεριλαμβανομένων 75 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και 136 που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Από την τελευταία ημερομηνία συλλογής (cut-off) δεδομένων, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 17,1 μήνες. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά στο σύνολο των 233 ασθενών ήταν: 52,4% γυναίκες, 51,9% Λευκοί, 39,5% Ασιάτες, 3,9% Ισπανόφωνοι/Λατίνοι, και η διάμεση ηλικία ήταν τα 60,0 έτη (εύρος: 26 έως 87) με το 37,8% ηλικίας ≥ 65 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση 0 (33,5%) ή 1 (63,9%), είχαν μεταστατική νόσο (97,4%), δεν είχαν καπνίσει ποτέ (62,2%) ή ήταν πρώην καπνιστές (33,5%) και είχαν αδενοκαρκίνωμα (96,1%). Ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων παρατηρήθηκε σε 37,3% των ασθενών. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (Ν=136), είχαν λάβει μία διάμεσο 2 προηγούμενων γραμμών θεραπείας (εύρος: 1-8). Επιπλέον της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, το 40,4% έλαβε αναστολείς αντι-PD-1/PD-L1, το 27,9% έλαβε αναστολείς πολλαπλών κινασών (MKIs) και το 47,8% έλαβε προηγούμενη ακτινοθεραπεία. 21,3% των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία (Ν=75) έλαβε προηγούμενη ακτινοθεραπεία. Οι συντήξεις του RET ανιχνεύθηκαν στο 79,4% των ασθενών χρησιμοποιώντας NGS (42,9% δείγματα όγκων, 15,9% δείγματα αίματος ή πλάσματος, 20,6% άγνωστα), το 18,0% χρησιμοποιώντας FISH και το 2,6% χρησιμοποιώντας άλλες μεθόδους. Οι πιο συχνοί εταίροι σύντηξης RET ήταν το KIF5B (70,4%) και το CCD6 (17,6%). Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,8 μήνες για το συνολικό πληθυσμό (εύρος: 0,9-11,4 μήνες), καθώς και για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με πλατίνα (εύρος: 1,3-11,4 μήνες) και για μη προθεραπευμένους ασθενείς (εύρος: 0,9-6,1 μήνες).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για θετικό σε σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ (ARROW) (πληθυσμός αποτελεσματικότητας)

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Συνολικά (N=233)	Προθεραπευμένοι με χημειοθεραπεία με πλατίνα (Ν=136)	Προθεραπευμένοι με συστηματική θεραπεία εκτός πλατίνας (Ν=22)	Μη προθεραπευμένοι (Ν=75)
Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης (ORR)α (95% CI)	64,4% (57,9%, 70,5%)	58,8% (50,1%, 67,2%)	72,7% (49,8%, 89,3%)	72,0% (60,4%, 81,8%)
Πλήρης ανταπόκριση, n (%)	11 (4,7)	7 (5,1)	0	4 (5,3)
Μερική ανταπόκριση, n (%)	139 (59,7)	73 (53,7)	16 (72,7)	50 (66,7)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR)	N=150	N=80	N=16	N=54
DOR, διάμεση (95% CI) σε μήνες	22,3 (14,7, ΔΕ)	22,3 (15,1, ΔΕ)	ΔΕ (9,2, ΔΕ)	ΔΕ (9,0, ΔΕ)
Ασθενείς με DOR ≥ 6μήνεςβ,%	68,0%	73,8%	81,3%	55,6%

ΔΕ=Δεν επετεύχθη α Επιβεβαιωμένο ποσοστό ολικής ανταπόκρισης, όπως αξιολογήθηκε από την BICR β Υπολογισμένο χρησιμοποιώντας την αναλογία των ανταποκριθέντων με μια παρατηρούμενη διάρκεια ανταπόκρισης τουλάχιστον 6 μηνών ή μεγαλύτερη

Το ORR και η διάμεση DOR για τους 233 ασθενείς με θετικό στη σύντηξη RET, προχωρημένο ΜΜΚΠ στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν 64,4% (95% CI: 57,9, 70,5) και 22,3 μήνες (95% CI: 14,7, ΔΕ), αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με εταίρο σύντηξης KIF5B ή CCDC6. Τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά BICR ήταν: ORR = 67,7% (95% CI: 59,9, 74,8) σε 164 ασθενείς με εταίρο σύντηξης KIF5B και ORR = 68,3% (95% CI: 51,9, 81,9) σε 41 ασθενείς με εταίρο σύντηξης CCDC6. Το ενδοκρανιακό ORR που αξιολογήθηκε από την BICR ήταν 70,0% (95% CI: 34,8, 93,3) σε 10 ασθενείς αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση, με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την αρχική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων 3 ασθενών με πλήρη ανταπόκριση. Όλοι οι ασθενείς είχαν συρρίκνωση της εγκεφαλικής εστίας-στόχου με τη θεραπεία με pralsetinib.

Πληθυσμός ηλικιωμένων Στην ARROW (N=528), το 37,8% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gavreto σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα (μικροκυτταρικός και μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-GAVRETO

expand_more

Η Cmax και η AUC του pralsetinib αυξήθηκαν χωρίς συνέπεια στο εύρος δόσης από 60 mg έως 600 mg άπαξ ημερησίως (0,15 έως 1,5 φορές η συνιστώμενη δόση)˙η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική στο εύρος δόσης από 200mg και 400mg σε υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις του pralsetinib στο πλάσμα επήλθαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε 3 έως 5 ημέρες. Στη συνιστώμενη δοσολογία των 400 mg άπαξ ημερησίως, υπό συνθήκες νηστείας, η μέση Cmax του pralsetinib σε σταθερή κατάσταση ήταν 2.830 ng/mL και η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC0-24h) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 43.900 h-ng/mL. Η μέση αναλογία συσσώρευσης ήταν ~2-πλάσια μετά την επαναλαμβανόμενη δοσολογία.

Απορρόφηση

Ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) κυμάνθηκε από 2,0 έως 4,0 ώρες μετά από μεμονωμένες δόσεις pralsetinib 60 mg έως 600 mg (0,15 έως 1,5 φορές η εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του pralsetinib δεν έχει καθοριστεί.

Επίδραση της τροφής

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 mg Gavreto μαζί με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (περίπου 800 έως 1000 θερμίδες με 50 έως 60% θερμίδες από λιπαρά), η μέση (90% CI) Cmax του pralsetinib αυξήθηκε κατά 104% (65%, 153%), η μέση (90% CI) AUC0-∞ αυξήθηκε κατά 122% (96%, 152%), και η διάμεση Tmax, καθυστέρησε από 4 έως 8,5 ώρες, συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας.

Κατανομή

Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής του pralsetinib είναι 3,8 L/kg (268 L). H δέσμευση του pralsetinib στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 97,1% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα είναι 0,6 έως 0,7.

Βιομετασχηματισμός

Το pralsetinib μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα CYP3A4 και UGT1A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2D6 και το CYP1A2 in vitro. Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος περίπου 310 mg ραδιοσημασμένου pralsetinib σε υγιή άτομα, οι μεταβολίτες του pralsetinib από την οξείδωση (M531, M453, M549b) και τη γλυκουρονιδίωση (M709) ανιχνεύτηκαν σε μικρές ποσότητες έως ίχνη (~ 5%).

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του pralsetinib στο πλάσμα ήταν 14,7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση pralsetinib 400 mg (η συνιστώμενη δόση) και 22,2 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις pralsetinib 400mg. Η μέση φαινομενική κάθαρση από του στόματος του pralsetinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9,1 L/h. Μετά από μία εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου pralsetinib από του στόματος σε υγιή άτομα, το 72,5% της ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (66% ως αμετάβλητο) και το 6,1% στα ούρα (4,8% ως αμετάβλητο).

Αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα CYP

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pralsetinib είναι ένας χρονο-εξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4/5 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το pralsetinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει ή να επάγει τα CYP2C8, CYP2C9 και CYP3A4/5 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αλληλεπιδράσεις με πρωτεΐνες μεταφοράς

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pralsetinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τα P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το pralsetinib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

In vitro μελέτες με μεταφορείς φαρμάκων

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το pralsetinib μπορεί να είναι ένα πιθανό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και του BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του pralsetinib με βάση την ηλικία (19 έως 87 ετών), το φύλο, τη φυλή (Λευκή, Μαύρη ή Ασιατική), το σωματικό βάρος (34,9 έως 128 kg), την ήπια έως μέτρια (CLCR 30 έως 89 mL/min, εκτιμώμενη με βάση την Cockcroft-Gault) νεφρική δυσλειτουργία ή την ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (CLCR 15 έως 29 mL/min), της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (CLCR < 15 mL/min) ή της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη φαρμακοκινητική του pralsetinib είναι άγνωστη (βλ. Δοσολογία). Ως εκ τούτου, δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης στους προαναφερθέντες ειδικούς πληθυσμούς.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

caps

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

129073603

Μοριακός τύπος

C27H32FN9O2

Μοριακό βάρος

533.6

IUPAC

N-[(1S)-1-[6-(4-fluoropyrazol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl]-1-methoxy-4-[4-methyl-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide

InChIKey

GBLBJPZSROAGMF-SIYOEGHHSA-N