ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EA06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ASCIMINIB

Ασιμινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η ασκιμι_νι_μπη ασκεί τη θεραπευτική της δράση αναστέλλοντας μια ογκογόνο πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό της ΧΜΛ. Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα μία ή δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την πάθηση που αντιμετωπίζεται. Αυξάνοντας τη συνολική …

Εμπορικά Ονόματα

SCEMBLIX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-SCEMBLIX

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση40 mg δις ημερησίως

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με λευχαιμία. Η θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να συνεχίζεται όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Η δόση μπορεί να τροποποιηθεί με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του ατόμου (βλ. πίνακα). Η ασιμινίμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν μια δόση των 20 mg δις ημερησίως.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Scemblix σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-SCEMBLIX

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-SCEMBLIX

Προειδοποιήσεις

expand_more

Μυελοκαταστολή (Θρομβοπενία, Ουδετεροπενία, Αναιμία)

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη

Η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της θρομβοπενίας ή/και της ουδετεροπενίας.
Παγκρεατική τοξικότητα (Παγκρεατίτιδα, αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης)

Πληθυσμόςασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη

Αν οι αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της παγκρεατίτιδας. Η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα των αυξήσεων της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό.
Παράταση του διαστήματος QT

Πληθυσμόςασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη

Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).
Υπέρταση

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη

Η υπέρταση και άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να αντιμετωπίζονται με τη χρήση καθιερωμένων θεραπειών.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B

Πληθυσμόςασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού της ηπατίτιδας B (HBV)

Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη. Οι φορείς του HBV που χρειάζονται θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργούς λοίμωξης από HBV.
Έκδοχα - Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Έκδοχα - Νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν είναι «ελεύθερο νατρίου» (περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο).

swap_horiz

SPC-SCEMBLIX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes (π.χ. βεπριδίλη, χλωροκίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, πιμοζίδη)
προσοχή

κίνδυνο για torsades de pointes

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum))
προσοχή

μειωμένη αποτελεσματικότητα της ασιμινίμπης (μειώθηκε η AUCinf κατά 15% και αυξήθηκε η Cmax κατά 9% της ασιμινίμπης)

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση
Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. φαιντανύλη, αλφεντανίλη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη)
προσοχή

αύξηση της AUCinf και Cmax (μιδαζολάμης κατά 28% και 11%, αντίστοιχα)

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ασιμινίμπης.
Υποστρώματα CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη)
προσοχή

αύξηση της AUCinf και Cmax (S-βαρφαρίνης κατά 41% και 8%, αντίστοιχα)

ΣύστασηΠροσοχή πρέπει να δίνεται κατά την παράλληλη χορήγηση. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη (π.χ. πόσιμο διάλυμα ιτρακοναζόλης)
προσοχή

μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 40,2%

sick

SPC-SCEMBLIX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος

Αίμα

Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Αναιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Πλευριτική συλλογή

Γενικές

Μη καρδιακό θωρακικό άλγος
Κόπωση
Πυρεξία

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Ναυτία
Παγκρεατίτιδα
Έμετος

Μυοσκελετικό

Μυοσκελετικός πόνος
Αρθραλγία

Εργαστηριακές

Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μη καρδιακό θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πλευριτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές

pregnant_woman

SPC-SCEMBLIX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ασιμινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ασιμινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για το δυνητικό κίνδυνο προς το έμβρυο αν η ασιμινίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια λήψης ασιμινίμπης. Οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μέθοδοι που έχουν ως αποτέλεσμα ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η ασιμινίμπη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος ή στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με ασιμινίμπη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες γονιμότητας σε επίμυες η ασιμινίμπη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική λειτουργία σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες στην κινητικότητα και τον αριθμό των σπερματοζωαρίων παρατηρήθηκαν σε επίμυες σε δόσεις των 200 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιπτώσεις για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστές.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Στους περισσότερους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ), η πρόοδος της νόσου οφείλεται κυρίως σε μετατόπιση του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας που δημιουργεί ένα ογκογόνο συντηγμένο γονίδιο, το BCR-ABL1, μεταξύ των γονιδίων BCR…

monitor_heart

SPC-SCEMBLIX

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06 ### Μηχανισμός δράσης Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα…

biotech

SPC-SCEMBLIX

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax και της AUCtau σε σταθερή…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ασκιμι_νι_μπη μεταβολίζεται αμελητέα, με την αμετάβλητη μητρική ουσία να αποτελεί το κύριο συστατικό του φαρμάκου στο πλάσμα (~93%) και κατά την απέκκριση (~57% στα κόπρανα). Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι οι M30.5, M44 και…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η διάμεση τιμή Tmax της ασκιμι_νι_μπης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2,5 ώρες. Σε δόση 80mg μία φορά ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 1781 ng/mL και 15112 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 40mg δύο φορές…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας, έπειτα μηνιαίως ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Μαγνήσιο ορού (Mg)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Έλεγχος λοίμωξης HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας	Φορείς HBV σε θεραπεία με ασιμινίμπη

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Καρδιαγγειακός κίνδυνος	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	τακτικά	—
Αμυλάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Ιστορικό παγκρεατίτιδας
Λιπάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά	Ιστορικό παγκρεατίτιδας

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με λευχαιμία.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg δις ημερησίως σε μεσοδιαστήματα περίπου 12 ωρών.

Παραληφθείσα δόση

Αν μια δόση παραληφθεί για λιγότερο από 6 ώρες, πρέπει να λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα. Αν μια δόση παραληφθεί για περισσότερο από περίπου 6 ώρες, πρέπει να μην λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα.

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να συνεχίζεται όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Προσαρμογές δόσης για ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Η δόση έναρξης είναι 40 mg δις ημερησίως, ενώ η μειωμένη δόση είναι 20 mg δις ημερησίως. Η δόση μπορεί να τροποποιηθεί με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του ατόμου όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η ασιμινίμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν μια δόση των 20 mg δις ημερησίως.

Πίνακας 1 Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης ασιμινίμπης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ανεπιθύμητη αντίδραση	Τροποποίηση δόσης
Θρομβοπενία ή/και ουδετεροπενία ANC <1.0 x 109/l ή/και PLT <50 x 109/l	Διακόψτε την ασιμινίμπη έως ότου ANC ≥1 x 109/l ή/και PLT ≥50 x 109/l. Αν επιλυθεί: - Εντός 2 εβδομάδων: συνεχίστε με την δόση έναρξης. - Μετά από περισσότερες από 2 εβδομάδες: συνεχίστε με τη μειωμένη δόση. Για σοβαρή θρομβοπενία ή/και ουδετεροπενία που επανεμφανίζεται, διακόψτε την ασιμινίμπη έως ότου ANC ≥1 x 109/l και PLT ≥50 x 109/l, έπειτα συνεχίστε με τη μειωμένη δόση.
Ασυμπτωματική αύξηση αμυλάσης ή/και λιπάσης Αύξηση >2.0 x ULN	Διακόψτε την ασιμινίμπη μέχρι την υποχώρηση σε <1.5 x ULN. - Αν υποχωρήσει: συνεχίστε με την μειωμένη δόση. Αν τα συμβάντα συμβούν ξανά με τη μειωμένη δόση, διακόψτε οριστικά. - Αν δεν υποχωρήσει: διακόψτε οριστικά. Διενεργήστε διαγνωστικές εξετάσεις για να αποκλείσετε την παγκρεατίτιδα.
Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3	Διακόψτε την ασιμινίμπη μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμό 1 ή χαμηλότερο. - Αν υποχωρήσει: συνεχίστε με τη μειωμένη δόση. - Αν δεν υποχωρήσει: διακόψτε οριστικά.

ANC: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, PLT: αιμοπετάλια, ULN: ανώτατο φυσιολογικό όριο. Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του National Cancer Institute (NCI CTCAE) v 4.03.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Scemblix σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Scemblix προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να σπάζονται, να συνθλίβονται ούτε να μασώνται. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος χωρίς φαγητό. Η κατανάλωση φαγητού πρέπει να αποφεύγεται για τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 1 ώρα μετά τη λήψη ασιμινίμπης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Μυελοκαταστολή

Θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη. Σοβαρή (NCI CTCAE βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία και ουδετεροπενία αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυελοκαταστολής. Με βάση τη βαρύτητα της θρομβοπενίας ή/και της ουδετεροπενίας η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).

Παγκρεατική τοξικότητα

Σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη εμφανίστηκαν παγκρεατίτιδα και ασυμπτωματικές αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αντιδράσεων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα παγκρεατικής τοξικότητας. Πρέπει να διενεργείται πιο συχνή παρακολούθηση σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Αν οι αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της παγκρεατίτιδας (βλ. Δοσολογία). Με βάση τη βαρύτητα των αυξήσεων της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό, η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).

Παράταση του διαστήματος QT

Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την χορήγηση ασιμινίμπης ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Υπέρταση

Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης σοβαρής υπέρτασης, εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η υπέρταση και άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να αντιμετωπίζονται με τη χρήση καθιερωμένων θεραπειών κατά την θεραπεία με ασιμινίμπη.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B

Έχει εμφανιστεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B (HBV) σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού μετά τη χορήγηση άλλων αναστολέων τυροσινικής κινάσης (TKI) της BCR::ABL1. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη. Οι φορείς του HBV που χρειάζονται θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής λοίμωξης από HBV καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας.

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των βεπριδίλη, χλωροκίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη ή πιμοζίδη (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ασιμινίμπης στο πλάσμα

Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 Η συγχορήγηση ισχυρού επαγωγέα CYP3A4 (ριφαμπικίνη) μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 15% και αύξησε την Cmax κατά 9% σε υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση ασιμινίμπης 40 mg. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της καρβαμαζεπίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης ή του βαλσαμόχορτου (Hypericum perforatum), τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα της ασιμινίμπης.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την ασιμινίμπη

Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με υπόστρωμα CYP3A4 (μιδαζολάμη) αύξησε την AUCinf και Cmax της μιδαζολάμης κατά 28% και 11%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα που λάμβαναν ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης με υποστρώματα CYP3A4 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των υποστρώματων CYP3A4 φαιντανύλη, αλφεντανίλη, διυδροεργοταμίνη ή εργοταμίνη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ασιμινίμπης.

Υποστρώματα CYP2C9 Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με υπόστρωμα CYP2C9 (βαρφαρίνη) αύξησε την AUCinf και Cmax της S-βαρφαρίνης κατά 41% και 8%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα που λάμβαναν ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως. Προσοχή πρέπει να δίνεται κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης με υποστρώματα CYP2C9 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των φαινυτοΐνη ή βαρφαρίνη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις όλων των βαθμών (επίπτωση ≥20%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν μυοσκελετικός πόνος (37,1%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (28,1%), θρομβοπενία (27,5%), κόπωση (27,2%), κεφαλαλγία (24,2%), αρθραλγία (21,6%), αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα (21,3%), κοιλιακό άλγος (21,3%), διάρροια (20,5%) και ναυτία (20,2%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ βαθμού 3 (επίπτωση ≥5%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν θρομβοπενία (18,5%), ουδετεροπενία (15,7%), αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα (12,4%), υπέρταση (8,7%) και αναιμία (5,3%). Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν στο 12,4% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση ≥1%) ήταν πλευριτική συλλογή (2,5%), λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (2,2%), θρομβοπενία (1,7%), πυρεξία (1,4%), παγκρεατίτιδα (1,1%), μη καρδιακό θωρακικό άλγος (1,1%) και έμετος (1,1%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ασιμινίμπης έχει αξιολογηθεί σε 356 ασθενείς με Ph+ CML στη χρόνια (CP) και στην επιταχυνόμενη (AP) φάση στη βασική μελέτη φάσης III A2301 (ASCEMBL) και στη μελέτη φάσης I X2101. Στην ASCEMBL, οι ασθενείς έλαβαν ασιμινίμπη ως μονοθεραπεία σε δόση 40 mg δις ημερησίως. Στην X2101, οι ασθενείς έλαβαν ασιμινίμπη ως μονοθεραπεία σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 200 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων, η διάμεση διάρκεια έκθεσης στην ασιμινίμπη ήταν 116 βδομάδες (εύρος: 0,1 ως 342 εβδομάδες). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις από τις κλινικές μελέτες (Πίνακας 2) παρατίθενται με βάση την κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται κατά συχνότητα και οι πιο συχνές αντιδράσεις είναι πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας βαρύτητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Σημείωση: Ο Πίνακας 2 για τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν περιλαμβανόταν στο παρεχόμενο κείμενο.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξακριβώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη. Οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μέθοδοι που έχουν ως αποτέλεσμα ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ασιμινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ασιμινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για το δυνητικό κίνδυνο προς το έμβρυο αν η ασιμινίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια λήψης ασιμινίμπης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ασιμινίμπη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος ή στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με ασιμινίμπη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες γονιμότητας σε επίμυες η ασιμινίμπη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική λειτουργία σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες στην κινητικότητα και τον αριθμό των σπερματοζωαρίων παρατηρήθηκαν σε επίμυες σε δόσεις των 200 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιπτώσεις για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστές.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06

Μηχανισμός δράσης

Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα της κινάσης ABL1 της πρωτεΐνης σύντηξης BCR::ABL1 στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL1 σε τιμές μέσης IC50 κάτω των 3 nanomolar. Σε καρκινικά κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς η ασιμινίμπη στοχεύει ειδικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν την BCR::ABL1 με τιμές IC50 μεταξύ 1 και 25 nanomolar. Σε κύτταρα σχεδιασμένα να εκφράζουν είτε τον άγριο τύπο ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, η ασιμινίμπη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη με μέσες τιμές IC50 0,61 ± 0,21 και 7,64 ± 3,22 nanomolar, αντίστοιχα. Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων αρουραίων για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η ασιμινίμπη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ανέστειλε την ανάπτυξη των όγκων που περιείχαν είτε τον άγριο τύπο ή την μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, και η υποχώρηση του όγκου παρατηρήθηκε σε δόσεις πάνω από 7,5 mg/kg ή 30 mg/kg δις ημερησίως, αντίστοιχα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η θεραπεία με ασιμινίμπη συσχετίζεται με σχετιζόμενη με την έκθεση παράταση του διαστήματος QT. Η συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης ασιμινίμπης και εκτιμώμενης μέσης μεταβολής από το σημείο αναφοράς του διαστήματος QT με διόρθωση Fridericia (ΔQTcF) αξιολογήθηκε σε 239 ασθενείς με Ph+ CML ή Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) που λάμβαναν ασιμινίμπη σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 280 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Το εκτιμώμενο μέσο ΔQTcF ήταν 3,35 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,43 ms) για την ασιμινίμπη 40 mg σε δόση δις ημερησίως. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ph+ CML-CP

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με Ph+ CML-CP με αποτυχία θεραπείας ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASCEMBL. Η αντίσταση στον τελευταίο αναστολέα τυροσινικής κινάσης ορίστηκε ως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αποτυχία επίτευξης είτε αιματολογικής είτε κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 3 μήνες, BCR::ABL1 (στη Διεθνή Κλίμακα, IS) >10% στους 6 μήνες ή αργότερα, >65% Ph+ μεταφάσεις στους 6 μήνες ή >35% στους 12 μήνες ή αργότερα, απώλεια πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR), μερικής κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (PCyR), πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) ή μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) οποιαδήποτε χρονική στιγμή, νέες μεταλλάξεις BCR::ABL1 που δυνητικά προκαλούν αντίσταση στο υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν ή κλωνική εξέλιξη σε Ph+ μεταφάσεις οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Η δυσανεξία στον τελευταίο TKI ορίστηκε ως μη αιματολογικές τοξικότητες μη ανταποκρινόμενες στη βέλτιστη αντιμετώπιση ή ως αιματολογικές τοξικότητες που επανεμφανίζονται μετά από τη μείωση δόσης στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση. Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 233 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (MCyR) κατά την έναρξη ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως (N=157) ή βοσουτινίμπη 500 mg άπαξ ημερησίως (N=76). Οι ασθενείς με γνωστή παρουσία των μεταλλάξεων T315I ή/και V299L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την ένταξη στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν στην ASCEMBL. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία θεραπείας. Οι ασθενείς με Ph+ CML-CP ήταν στο 51,5% γυναίκες και 48,5% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 52 έτη (εύρος: 19 ως 83 έτη). Από τους 233 ασθενείς, 18,9% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 2,6% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (74,7%), Ασιάτες (14,2%) και Μαύροι (4,3%). Από τους 233 ασθενείς, το 80,7% και το 18% είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 αντίστοιχα κατά ECOG (Easten Cooperative Oncology Group). Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει 2, 3, 4, 5 ή περισσότερες γραμμές θεραπείας με TKI ήταν 48,1%, 31,3%, 14,6% και 6%, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 103 εβδομάδες (εύρος: 0,1 ως 201 εβδομάδες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 31 εβδομάδες (εύρος: 1 ως 188 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη.

Αποτελέσματα

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 96 εβδομάδες. Η MMR ορίζεται ως BCR::ABL1 IS αναλογία ≤0.1%. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό CCyR στις 24 και 96 εβδομάδες, οριζόμενο ως απουσία Ph+ μετάφασης στο μυελό των οστών κατά την εξέταση ελάχιστου αριθμού 20 μεταφάσεων. Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την μελέτη ASCEMBL συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASCEMBL)

	Ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως	Βοσουτινίμπη 500 mg άπαξ ημερησίως	Διαφορά (95% CI)1	p-τιμή
N=	157	76
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 24 εβδομάδες	25,48 (18,87, 33,04)	13,16 (6,49, 22,87)	12,24 (2,19, 22,30)	0,0292
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 96 εβδομάδες	37,58 (29,99, 45,65)	15,79 (8,43, 25,96)	21,74 (10,53, 32,95)	0,0012
N=	103	62
Ποσοστό CCyR,% (95% CI) στις 24 εβδομάδες	40,78 (31,20, 50,90)	24,19 (14,22, 36,74)	17,30 (3,62, 30,99)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
Ποσοστό CCyR,% (95% CI) στις 96 εβδομάδες	39,81 (30,29, 49,92)	16,13 (8,02, 27,67)	23,87 (10,3, 37,43)	Δεν εξετάστηκε επίσημα

Με προσαρμογή ως προς την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη Cochran-Mantel-Haenszel αμφίπλευρος έλεγχος με στρωματοποίηση με βάση την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη Ανάλυση CCyR με βάση τους ασθενείς που δεν ήταν σε CCyR κατά την έναρξη Τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν τα μόνα που ελέγχθηκαν επίσημα για στατιστική σημαντικότητα σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Στην ASCEMBL, στο 12,7% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη και στο 13,2% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη εντοπίστηκαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις BCR::ABL1 κατά την έναρξη. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 35,3% και το 24.8% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη με ή χωρίς καμία μετάλλαξη BCR::ABL1 κατά την έναρξη, αντίστοιχα. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 25% και το 11,1% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη με ή χωρίς μετάλλαξη κατά την έναρξη, αντίστοιχα. Το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες σε ασθενείς στους οποίους η τυχαιοποιημένη θεραπεία αντιπροσώπευε την τρίτη, τέταρτη ή πέμπτη γραμμή TKI ήταν 29,3%, 25%, και 16,1% σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη και 20%, 13,8%, και 0% σε ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη, αντίστοιχα. Το εκτιμώμενο ποσοστό Kaplan-Meier των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και διατήρησαν την MMR για τουλάχιστον 72 εβδομάδες ήταν 96,7% (95% CI: 87,4, 99,2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Scemblix σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-SCEMBLIX

expand_more

Απορρόφηση

Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax και της AUCtau σε σταθερή κατάσταση είναι 793 ng/ml (49%) και 5262 ng*h/ml (48%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στην ημερήσια δόση 40 mg δις ημερησίως. Τα μοντέλα PBPK προβλέπουν ότι η απορρόφηση της ασιμινίμπης είναι περίπου 100%, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%. Η βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης μπορεί να μειωθεί κατά τη συγχορήγηση από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη ως έκδοχο. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ενός πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης που περιέχει υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη σε σύνολο 8 g ανά δόση με δόση 40 mg ασιμινίμπης μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 40,2% σε υγιή άτομα.

Επίδραση της τροφής

Η κατανάλωση φαγητού μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης και ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά να έχει υψηλότερο αντίκτυπο στην φαρμακοκινητική της ασιμινίμπης από ό,τι ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά. Το AUC της ασιμινίμπης μειώνεται κατά 62,3% με ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και κατά 30% με ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά σε σύγκριση με κατάσταση νηστείας (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασιμινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 111 λίτρα με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ασιμινίμπη διανέμεται κυρίως στο πλάσμα με μέση αναλογία αίμα-προς-πλάσμα 0,58, ανεξάρτητα από τη δόση με βάση in vitro δεδομένα. Η ασιμινίμπη δεσμεύεται κατά 97,3% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από τη δόση.

Βιομετασχηματισμός

Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της διαμεσολαβούμενης μέσω του CYP3A4 οξείδωσης, και της διαμεσολαβούμενης μέσω των UGT2B7- και UGT2B17 γλυκουρονιδίωσης. Η ασιμινίμπη είναι το βασικό συστατικό που κυκλοφορεί στο πλάσμα (92,7% της χορηγούμενης δόσης).

Αποβολή

Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων με ελάχιστη συνεισφορά στη νεφρική οδό. Ογδόντα και 11% της δόσης ασιμινίμπης εντοπίστηκαν στα κόπρανα και στα ούρα στα υγιή άτομα, αντίστοιχα, μετά την από του στόματος χορήγηση άπαξ δόσης 80 mg ασιμινίμπης σεσημασμένης με [14C]. Η αποβολή στα κόπρανα της αμετάβλητης ασιμινίμπης αντιπροσωπεύει το 56,7% της χορηγούμενης δόσης. Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται με χολική έκκριση μέσω της πρωτεΐνης BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού). Η από του στόματος συνολική κάθαρση (CL/F) ασιμινίμπης είναι 6,31 l/ώρα, με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασιμινίμπης είναι 5,2 ώρες στα 40 mg δύο φορές την ημέρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ασιμινίμπη επιδεικνύει μια ελαφριά υπερβολικά δυσανάλογη αύξηση δόσης στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC και Cmax) στο εύρος δόσης των 10 ως 200 mg που χορηγούνται άπαξ ή δις ημερησίως. Το γεωμετρικό ποσοστό μέσης συσσώρευσης είναι περίπου διπλάσιο. Οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών στη δις ημερησίως δόση των 40 mg.

In vitro αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων

Ένζυμα CYP450 και UGT In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει αναστρέψιμα τα CYP3A4/5, CYP2C9 και UGT1A1 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν σε δόση των 40 mg δις ημερησίως. Μεταφορείς Η ασιμινίμπη είναι υπόστρωμα των BCRP και P-gp. Η ασιμινίμπη αναστέλλει τις BCRP και P-gp με τιμές Ki 24,3 και 21,7 micromolar, αντίστοιχα. Πολλαπλά μονοπάτια Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται από αρκετά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων CYP3A4, UGT2B7 και UGT2B17 και απεκκρίνεται από τις χοληφόρους οδούς μέσω του μεταφορέα BCRP. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν τα μονοπάτια CYP3A4, UGT και BCRP μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση στην ασιμινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο, φυλή, σωματικό βάρος Η συστημική έκθεση στην ασιμινίμπη δεν επηρεάζεται από το φύλο, την φυλή ή το σωματικό βάρος σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό.

Νεφρική δυσλειτουργία Διενεργηθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στη νεφρική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 6 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [aGFR] ≥90 ml/λεπτό) και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν χρειάζεται αιμοκάθαρση (aGFR 15 ως <30 ml/λεπτό). Οι AUCinf και Cmax της ασιμινίμπης αυξήθηκαν κατά 56% και 8%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μετά από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία). Τα μοντέλα φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν μια αύξηση στη διάμεση AUC0-24h σε σταθερή κατάσταση με ασιμινίμπη κατά 11,5% σε άτομα με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A βαθμολογία 5-6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B βαθμολογία 7-9) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C βαθμολογία 10-15). Η AUCinf της ασιμινίμπης αυξήθηκε κατά 22%, 3% και 66% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ασκιμι_νι_μπη ασκεί τη θεραπευτική της δράση αναστέλλοντας μια ογκογόνο πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό της ΧΜΛ. Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα μία ή δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την πάθηση που αντιμετωπίζεται. Αυξάνοντας τη συνολική ημερήσια δόση 5-πλάσια σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία (80mg ημερησίως έναντι 400mg ημερησίως), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της Ph+ ΧΜΛ με τη μετάλλαξη T315I, μια τυπικά ανθεκτική στη θεραπεία παραλλαγή της νόσου. Όπως και με πολλούς άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, η θεραπεία με ασκιμι_νι_μπη μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μορφές μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας και της ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται εργαστηριακά συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές δόσης με βάση τη σοβαρότητα των παρατηρούμενων επιδράσεων. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν παγκρεατική και/ή καρδιαγγειακή τοξικότητα, και οι δύο απαιτούν στενή παρακολούθηση και ενδέχεται να απαιτούν προσαρμογές δόσης σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Στους περισσότερους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ), η πρόοδος της νόσου οφείλεται κυρίως σε μετατόπιση του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας που δημιουργεί ένα ογκογόνο συντηγμένο γονίδιο, το BCR-ABL1, μεταξύ των γονιδίων BCR και ABL1. Αυτό το συντηγμένο γονίδιο παράγει μια συντηγμένη πρωτεΐνη, την BCR-ABL1, η οποία παρουσιάζει αυξημένη δραστικότητα τυροσινικής κινάσης και μετασχηματισμού που συμβάλλουν στον πολλαπλασιασμό της ΧΜΛ. Η ασκιμι_νι_μπη είναι ένας αλλοστερικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL1. Συνδέεται με την μυριστοϋλική θύλακα (myristoyl pocket) του τμήματος ABL1 της συντηγμένης πρωτεΐνης και την κλειδώνει σε μια ανενεργή διαμόρφωση, αποτρέποντας την ογκογόνο δράση της.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η διάμεση τιμή Tmax της ασκιμι_νι_μπης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2,5 ώρες. Σε δόση 80mg μία φορά ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 1781 ng/mL και 15112 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 40mg δύο φορές ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 793 ng/mL και 5262 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως (για τη θεραπεία μεταλλάξεων T315I), η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 5642 ng/mL και 37547 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, η ταυτόχρονη χορήγηση ασκιμι_νι_μπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUC και Cmax κατά 62% και 68%, αντίστοιχα, και η ταυτόχρονη χορήγηση με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUC και Cmax κατά 30% και 35%, αντίστοιχα.

Η ασκιμι_νι_μπη απεκκρίνεται μέσω χολικής έκκρισης που διευκολύνεται από τους μεταφορείς της πρωτεΐνης ανθεκτικής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου το 80% και το 11% μιας δόσης ασκιμι_νι_μπης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη μητρική ουσία αντιπροσώπευε το 57% του υλικού του φαρμάκου που ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 2,5% στα ούρα.

Σε κατάσταση σταθερής κατάστασης, ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασκιμι_νι_μπης είναι 151 L.

Η συνολική φαινομενική κάθαρση της ασκιμι_νι_μπης είναι 6,7 L/h σε συνολική ημερήσια δόση 80mg και 4,1 L/h σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

In vitro, η ασκιμι_νι_μπη συνδέεται κατά 97% με πρωτεΐνες του πλάσματος, αν και οι συγκεκριμένες πρωτεΐνες με τις οποίες συνδέεται δεν είναι σαφείς.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ασκιμι_νι_μπη μεταβολίζεται αμελητέα, με την αμετάβλητη μητρική ουσία να αποτελεί το κύριο συστατικό του φαρμάκου στο πλάσμα (~93%) και κατά την απέκκριση (~57% στα κόπρανα). Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι οι M30.5, M44 και M29.5, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 5%, 2% και 0,4% της συνολικής χορηγούμενης δόσης, αντίστοιχα. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της ασκιμι_νι_μπης μεσολαβείται από το CYP3A4, και η γλυκουρονιδίωση της ασκιμι_νι_μπης μεσολαβείται από τις UGT2B7 και UGT2B17.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασκιμι_νι_μπης είναι 5,5 ώρες όταν χορηγείται σε δόση 40mg δύο φορές ημερησίως και 9,0 ώρες όταν χορηγείται σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

5.5-9.0 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

72165228

Μοριακός τύπος

C20H18ClF2N5O3

Μοριακό βάρος

449.8

IUPAC

N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide

InChIKey

VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.