ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EB03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

AFATINIB

Αφατινίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η παθολογική σηματοδότηση ErbB, που προκαλείται από μεταλλάξεις, ενισχύσεις ή υπερέκφραση των υποδοχέων, συμβάλλει στο κακοήθη φαινότυπο. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει μια διακριτή μοριακή υποομάδα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα νόσου με …

Εμπορικά Ονόματα

GIOTRIF

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-GIOTRIF

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση40 mg

Μέγ. δόση50 mg

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της ασθένειας ή μέχρι να μη γίνεται πλέον ανεκτή. Κλιμάκωση της δόσης έως 50 mg/ημέρα μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς εφόσον ανέχονται τη δόση έναρξης των 40 mg/ημέρα (δηλαδή απουσία διάρροιας, δερματικού εξανθήματος, στοματίτιδας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών με Βαθμό CTCAE > 1) στον πρώτο κύκλο θεραπείας. Η δόση δε θα πρέπει να αυξηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη μείωση της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73m²) ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) νεφρική δυσλειτουργία. Παρακολουθήστε τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) και προσαρμόστε τη δόση του GIOTRIF σε περίπτωση που δεν γίνεται ανεκτή. Η θεραπεία με GIOTRIF δεν συνιστάται σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό δε συνιστάται (βλ. **Ειδικές προειδοποιήσεις**).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GIOTRIF στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ. Ως εκ τούτου, η θεραπεία παιδιών ή εφήβων με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε συνιστάται.

block

SPC-GIOTRIF

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στο afatinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-GIOTRIF

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου

Επιλογή καλά επικυρωμένης και αξιόπιστης μεθοδολογίας για την αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων, ώστε να αποφευχθούν ψευδώς αρνητικοί ή ψευδώς θετικοί προσδιορισμοί.
Διάρροια
Σοβαρή

Προληπτική αντιμετώπιση που περιλαμβάνει επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη), ειδικά τις πρώτες 6 εβδομάδες. Έναρξη θεραπείας με τα πρώτα σημάδια διάρροιας. Συνέχιση μέχρι οι μαλακές κενώσεις να σταματήσουν για 12 ώρες. Σε σοβαρή διάρροια, προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία). Σε αφυδάτωση, χορήγηση ενδοφλέβιων ηλεκτρολυτών και υγρών.
Δερματικές αντιδράσεις (Εξάνθημα/ακμή)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εκτίθενται στον ήλιο

Συμβουλές για προστατευτικό ρουχισμό και χρήση αντηλιακού. Πρώιμη παρέμβαση (ενυδατικές κρέμες, αντιβιοτικά). Σε σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, προσωρινή διακοπή θεραπείας, μείωση δόσης (βλ. Δοσολογία), επιπρόσθετη θεραπευτική παρέμβαση και συμβουλή ειδικού.
Πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης)
Σοβαρή

Διακοπή θεραπείας προσωρινά ή οριστικά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρές παθήσεις.
Παράγοντες κινδύνου για αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες (θηλυκό γένος, χαμηλό σωματικό βάρος, υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία)

ΠληθυσμόςΓυναίκες, ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος, ασθενείς με υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία

Στενή παρακολούθηση.
Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΔΠ) ή ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ΔΠ
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με οξεία έναρξη και/ή ανεξήγητη επιδείνωση πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχας, πυρετός)

Προσεκτική αξιολόγηση για αποκλεισμό ΔΠ. Προσωρινή διακοπή θεραπείας όσο εκκρεμεί διερεύνηση. Εάν διαγνωστεί ΔΠ, οριστική διακοπή του GIOTRIF και έναρξη κατάλληλης θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο

Περιοδική εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Σε επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας, μπορεί να χρειαστεί διακοπή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Σε ανάπτυξη σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, διακοπή της θεραπείας.
Κερατίτιδα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμπτώματα όπως οξεία ή επιδεινούμενη οφθαλμική φλεγμονή, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθροι οφθαλμοί

Άμεση παραπομπή σε εξειδικευμένο οφθαλμίατρο. Εάν επιβεβαιωθεί ελκώδης κερατίτιδα, προσωρινή ή μόνιμη διακοπή θεραπείας. Προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι παράγοντας κινδύνου.
Αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα και σε αυτούς με καταστάσεις που μπορούν να επηρεάσουν το LVEF

Συνιστάται καρδιακή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης μιας εκτίμησης του LVEF προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε εμφάνιση σχετικών καρδιακών σημείων/συμπτωμάτων, διεξαγωγή καρδιακής παρακολούθησης και εκτίμηση LVEF. Σε κλάσμα εξώθησης μικρότερο από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο, καρδιολογική εκτίμηση και προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp

Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp μπορεί να μειώσει την έκθεση στο afatinib (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Λακτόζη
Αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

SPC-GIOTRIF

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς της P-gp (ριτοναβίρη, κυκλοσπορίνη A, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, τακρόλιμους, νελφιναβίρη, σακουιναβίρη, αμιοδαρόνη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στο afatinib (AUC0-∞) και Cmax

ΣύστασηΧορήγηση με κλιμακωτή δόση, κατά προτίμηση σε χρονικά διαστήματα που απέχουν 6 ή 12 ώρες από τη χορήγηση του GIOTRIF.
Ισχυροί επαγωγείς της P-gp (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (St. John’s Wort, Hypericum perforatum))
προσοχή

Μείωση της έκθεσης πλάσματος στο afatinib (AUC0-∞ και Cmax)

ΣύστασηΜπορεί να μειώσει την έκθεση στο afatinib.
Υποστρώματα της P-gp
προσοχή

Το afatinib είναι ένας μέτριος αναστολέας της P-gp, αλλά θεωρείται απίθανο να προκαλέσει μεταβολές στις συγκεντρώσεις πλάσματος άλλων υποστρωμάτων της P-gp.
Υποστρώματα του μεταφορέα BCRP (ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)
προσοχή

Το afatinib είναι αναστολέας του μεταφορέα BCRP και μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του BCRP.
Τροφή (γεύμα υψηλό σε λιπαρά)
προσοχή

Σημαντική μείωση στην έκθεση στο afatinib (Cmax και AUC0-∞).

ΣύστασηΤο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή. Δε θα πρέπει να καταναλώνεται τροφή τουλάχιστον 3 ώρες πριν και τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη του GIOTRIF.

sick

SPC-GIOTRIF

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Παρωνυχία
Κυστίτιδα

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Αφυδάτωση
Υποκαλιαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Νευρικό

Δυσγευσία

Οφθαλμικές

Επιπεφυκίτιδα
Ξηροφθαλμία
Κερατίτιδα

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Ρινόρροια
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Στοματίτιδα
Ναυτία
Έμετος
Δυσπεψία
Παγκρεατίτιδα

Δέρμα

Χειλίτιδα
Εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Κνησμός
Ξηροδερμία
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Διαταραχές ονύχων
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Μυοσκελετικό

Μυϊκοί σπασμοί

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρική δυσλειτουργία/Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές

Πυρεξία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Παρωνυχία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Διαταραχές ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κερατίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Νεφρική δυσλειτουργία/Νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Χειλίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-GIOTRIF

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Ως προληπτικό μέτρο, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με GIOTRIF.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση, θα πρέπει να εφαρμόζονται επαρκείς αντισυλληπτικές μέθοδοι.
Κύηση
Ο κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη του GIOTRIF, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Από άποψη μηχανισμού δράσης, όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ως στόχο το EGFR έχουν πιθανότητα να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο. Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στις έγκυες γυναίκες.
Γαλουχία
Οι μητέρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν ενώ λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ζώα έδειξαν απέκκριση του afatinib στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Με βάση αυτό, είναι πιθανό το afatinib να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. O κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Γονιμότητα
Δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία ανεπιθύμητη επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με το afatinib. Τα διαθέσιμα μη κλινικά, τοξικολογικά δεδομένα έχουν δείξει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε υψηλότερες δόσεις.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το afatinib είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB. Το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά και εμποδίζει μη αναστρέψιμα τη σηματοδότηση από όλα τα ομο- και ετερο-διμερή που σχηματίζονται από τα…

monitor_heart

SPC-GIOTRIF

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE13 ### Μηχανισμός δράσης Το afatinib είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB. Το afatinib…

biotech

SPC-GIOTRIF

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος χορήγηση του GIOTRIF, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του afatinib παρατηρήθηκαν περίπου 2 έως 5 ώρες μετά τη δόση. Οι τιμές Cmax και AUC0-∞ αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά στο εύρος δόσεων από 20…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Ομοιοπολικά προσδεδεμένα συζεύγματα με πρωτεΐνες ήταν οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib.

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) είναι 2 έως 5 ώρες. Οι τιμές μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Περιοδική	Ηπατική νόσος ή επιδείνωση ηπατικής λειτουργίας

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική κλινική κατάσταση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στενή παρακολούθηση	Θήλυ, χαμηλό σωματικό βάρος ή νεφρική δυσλειτουργία

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα, επηρεασμένη LVEF ή καρδιακά συμπτώματα

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-GIOTRIF

expand_more

Η θεραπεία με το GIOTRIF θα πρέπει να χορηγείται και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Πριν την έναρξη της θεραπείας με GIOTRIF θα πρέπει να αξιολογηθεί η κατάσταση του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg μία φορά την ημέρα. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή. Δε θα πρέπει να καταναλώνεται τροφή τουλάχιστον 3 ώρες πριν και τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Η θεραπεία με GIOTRIF θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της ασθένειας ή μέχρι να μη γίνεται πλέον ανεκτή από τον ασθενή (βλ. Πίνακα 1 κατωτέρω).

Κλιμάκωση της δόσης

Κλιμάκωση της δόσης έως τη μέγιστη των 50 mg/ημέρα μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς εφόσον ανέχονται τη δόση έναρξης των 40 mg/ημέρα (δηλαδή απουσία διάρροιας, δερματικού εξανθήματος, στοματίτιδας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών με Βαθμό CTCAE > 1) στον πρώτο κύκλο θεραπείας (21 ημέρες για ΜΜΚΠ θετικό σε μετάλλαξη(εις) του EGFR και 28 ημέρες για ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου). Η δόση δε θα πρέπει να αυξηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη μείωση της δόσης. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 50 mg.

Προσαρμογή της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Συμπτωματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. σοβαρή/επίμονη διάρροια ή ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το δέρμα) μπορούν να αντιμετωπιστούν επιτυχώς με προσωρινή διακοπή της θεραπείας και μειώσεις των δόσεων ή οριστική διακοπή της θεραπείας με GIOTRIF, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πίνακας 1: Πληροφορίες προσαρμογής της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

CTCAEα Ανεπιθύμητες ενέργειες	Συνιστώμενη δοσολογία
Βαθμού 1 ή Βαθμού 2	Καμία διακοπήβ, Καμία προσαρμογή δόσης
Βαθμού 2 (παρατεταμένηγ ή μη ανεκτή) ή Βαθμού > 3	Διακόψτε μέχρι Βαθμού 0/1 Ξαναρχίστε με μείωση της δόσης κατά 10 mgδ

α Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάματα NCI β Σε περίπτωση διάρροιας, θα πρέπει να ληφθούν αμέσως αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη) και να συνεχιστούν για την επίμονη διάρροια μέχρι να πάψουν οι μαλακές κενώσεις του εντέρου. γ > 48 ώρες διάρροιας και/ή > 7 ημέρες εξανθήματος δ Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τα 20 mg/ημέρα, θα πρέπει να εξεταστεί η οριστική διακοπή του GIOTRIF

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει οξεία ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα της Διάμεσης Πνευμονοπάθειας (ΔΠ). Σ’αυτήν την περίπτωση η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να ολοκληρωθεί η διαγνωστική διερεύνηση. Εάν διαγνωσθεί ΔΠ, το GIOTRIF θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία, όπως απαιτείται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παραληφθείσα δόση

Εάν μία δόση παραληφθεί, θα πρέπει να ληφθεί εντός της ίδιας ημέρας αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Ωστόσο, εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι σε λιγότερο από 8 ώρες, τότε η παραληφθείσα δόση δε θα πρέπει να ληφθεί.

Χρήση αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Εάν πρέπει να ληφθούν αναστολείς της P-gp, θα πρέπει να χορηγηθούν με κλιμακωτές δόσεις, δηλαδή η δόση του αναστολέα της P-gp θα πρέπει να λαμβάνεται όσο το δυνατόν πιο μακριά χρονικά από τη δόση του GIOTRIF. Αυτό σημαίνει κατά προτίμηση με 6 ώρες (για αναστολείς της P-gp που χορηγούνται δύο φορές ημερησίως) ή με 12 ώρες (για αναστολείς της P-gp που χορηγούνται μία φορά ημερησίως) διαφορά από το GIOTRIF (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στο afatinib βρέθηκε αυξημένη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73m²) ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) νεφρική δυσλειτουργία. Παρακολουθήστε τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) και προσαρμόστε τη δόση του GIOTRIF σε περίπτωση που δεν γίνεται ανεκτή. Η θεραπεία με GIOTRIF δεν συνιστάται σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η έκθεση στo afatinib δε μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό δε συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GIOTRIF στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ. Ως εκ τούτου, η θεραπεία παιδιών ή εφήβων με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε συνιστάται.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι για από του στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Εάν η κατάποση ολόκληρων των δισκίων δεν είναι εφικτή, μπορεί να γίνει διασπορά των δισκίων με περίπου 100 ml πόσιμου μη ανθρακούχου νερού. Δε θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα υγρά. Το δισκίο θα πρέπει να ριχθεί στο νερό χωρίς να σπάσει και να αναδευθεί περιοδικά για το πολύ 15 λεπτά μέχρι να χωριστεί σε πολύ μικρά σωματίδια. Η διασπορά θα πρέπει να καταναλωθεί αμέσως. Το ποτήρι θα πρέπει να εκπλυθεί με περίπου 100 ml νερού, το οποίο επίσης θα πρέπει να καταναλωθεί. Η διασπορά μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω γαστρικού σωλήνα.

block

Αντενδείξεις

SPC-GIOTRIF

expand_more

Υπερευαισθησία στο afatinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-GIOTRIF

expand_more

Αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων ενός ασθενή, είναι σημαντικό να επιλέγεται μία καλά επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία, ώστε να αποφευχθούν ψευδώς αρνητικοί ή ψευδώς θετικοί προσδιορισμοί.

Διάρροια

Η διάρροια, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής διάρροιας, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GIOTRIF (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η διάρροια μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αφυδάτωση με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε θανατηφόρα έκβαση. Η διάρροια συνήθως εμφανίστηκε εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας. Η διάρροια βαθμού 3 πιο συχνά εμφανίστηκε εντός των πρώτων 6 εβδομάδων της θεραπείας. Η προληπτική αντιμετώπιση της διάρροιας που περιλαμβάνει επαρκή ενυδάτωση σε συνδυασμό με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα ειδικά κατά τις πρώτες 6 εβδομάδες της θεραπείας είναι σημαντική και θα πρέπει να ξεκινήσει με τα πρώτα σημάδια της διάρροιας. Aντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη) θα πρέπει να χορηγούνται και εάν είναι απαραίτητο η δόση τους θα πρέπει να κλιμακωθεί μέχρι την υψηλότερη συνιστώμενη εγκεκριμένη δόση. Τα αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμα στους ασθενείς, ώστε η θεραπεία να μπορεί να ξεκινήσει με τα πρώτα σημάδια της διάρροιας και να συνεχιστεί μέχρι οι μαλακές κενώσεις του εντέρου να σταματήσουν για 12 ώρες. Σε ασθενείς με σοβαρή διάρροια μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή και μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με το GIOTRIF (βλ. Δοσολογία). Σε ασθενείς που εμφανίσουν σημάδια αφυδάτωσης μπορεί να χρειαστεί η χορήγηση ενδοφλέβιων ηλεκτρολυτών και υγρών.

Ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το δέρμα

Εξάνθημα/ακμή έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Γενικά, το εξάνθημα εκδηλώνεται ως ήπιο ή μέτριο ερυθηματώδες και ομοιάζον με εξάνθημα ακμής, το οποίο μπορεί να εμφανιστεί ή να επιδεινωθεί σε περιοχές εκτεθειμένες στον ήλιο. Ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο, θα πρέπει να συμβουλεύονται για προστατευτικό ρουχισμό και χρήση αντηλιακού. Πρώιμη παρέμβαση (όπως ενυδατικές κρέμες, αντιβιοτικά) στις δερματολογικές αντιδράσεις μπορεί να διευκολύνει τη συνέχιση της θεραπείας με το GIOTRIF. Οι ασθενείς με σοβαρές δερματικές αντιδράσεις μπορεί επίσης να χρειαστούν προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία), επιπρόσθετη θεραπευτική παρέμβαση και τη συμβουλή ειδικού με εξειδίκευση στην αντιμετώπιση αυτών των δερματολογικών επιδράσεων. Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων ενδεικτικών του συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρές πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές καταστάσεις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Θηλυκό γένος, χαμηλό σωματικό βάρος και υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία

Υψηλότερη έκθεση στο afatinib έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς, ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος και σε εκείνους με υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και πιο ειδικά διάρροιας, εξανθήματος/ακμής και στοματίτιδας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΔΠ)

Έχουν υπάρξει αναφορές ΔΠ ή ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με ΔΠ (όπως διήθηση πνεύμονα, πνευμονίτιδα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αλλεργική κυψελιδίτιδα) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν GIOTRIF για τη θεραπεία του ΜΜΚΠ. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ΔΠ αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με GIOTRIF σε όλες τις κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένου του 0,5% των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ΔΠ CTCAE Βαθμού ≥ 3). Ασθενείς με ιστορικό ΔΠ δεν έχουν μελετηθεί. Προσεκτική αξιολόγηση όλων των ασθενών με οξεία έναρξη και/ή ανεξήγητη επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) θα πρέπει να γίνεται, ώστε να αποκλειστεί η ΔΠ. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται όσο εκκρεμεί η διερεύνηση αυτών των συμπτωμάτων. Εάν διαγνωστεί η ΔΠ, το GIOTRIF θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, όπως απαιτείται (βλ. Δοσολογία).

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε λιγότερο από 1% των ασθενών. Σε αυτούς τους ασθενείς, άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες αποτελούν η προϋπάρχουσα ηπατική νόσος και/ή συννοσηρότητες που σχετίζονται με εξέλιξη της υποκείμενης κακοήθειας. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο συνιστάται περιοδική εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Στις πιλοτικές δοκιμές η Βαθμού 3 αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) παρατηρήθηκε στο 2,4% (LUX-Lung 3) και στο 1,6% (LUX-Lung 8) των ασθενών με φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων που έλαβαν 40 mg/ημέρα. Στη LUX-Lung 3 οι Βαθμού 3 αυξημένες τιμές ALT/AST ήταν περίπου 3,5 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μη φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων. Δεν υπήρχαν Βαθμού 3 αυξημένες τιμές ALT/AST σε ασθενείς με μη φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων στη LUX-Lung 8 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η διακοπή της δόσης μπορεί να καταστεί αναγκαία σε ασθενείς που εμφανίζουν επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. Δοσολογία). Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ λαμβάνουν το GIOTRIF, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Κερατίτιδα

Ασθενείς με συμπτώματα όπως οξεία ή επιδεινούμενη οφθαλμική φλεγμονή, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθροι οφθαλμοί θα πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε έναν εξειδικευμένο οφθαλμίατρο. Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση ελκώδους κερατίτιδας, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή μόνιμα. Εάν διαγνωσθεί κερατίτιδα, τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για κερατίτιδα και εξέλκωση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αριστερή κοιλιακή λειτουργία

Αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία έχει συσχετισθεί με αναστολή του HER2. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες, δεν υπάρχει ένδειξη ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προκαλεί κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια στην καρδιακή συσταλτικότητα. Ωστόσο, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μη φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ή σε αυτούς με σημαντικό καρδιολογικό ιστορικό. Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα και σε αυτούς με καταστάσεις που μπορούν να επηρεάσουν το LVEF, συστήνεται καρδιακή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης μιας εκτίμησης του LVEF προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σχετικά καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής καρδιακής παρακολούθησης συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του LVEF. Σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης μικρότερο από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο του ιδρύματος θα πρέπει να γίνεται καρδιολογική εκτίμηση καθώς και προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Αλληλεπιδράσεις με την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp μπορεί να μειώσει την έκθεση στο afatinib (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-GIOTRIF

expand_more

Αλληλεπιδράσεις με συστήματα μεταφοράς φαρμάκων

Επιδράσεις των αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στο καρκίνο του μαστού (BCRP) στο afatinib In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το afatinib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Όταν ο ισχυρός αναστολέας της P-gp και της BCRP ριτοναβίρη (200 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες) χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από μία εφάπαξ δόση 20 mg GIOTRIF, η έκθεση στο afatinib αυξήθηκε κατά 48% (περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-∞)) και 39% (μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax)). Σε αντίθεση, όταν η ριτοναβίρη χορηγήθηκε παράλληλα ή 6 ώρες μετά από 40 mg GIOTRIF, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του afatinib ήταν 119% (AUC0-∞) και 104% (Cmax) και 111% (AUC0-∞) και 105% (Cmax), αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, συνιστάται η χορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-gp (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στους ριτοναβίρη, κυκλοσπορίνη A, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, τακρόλιμους, νελφιναβίρη, σακουιναβίρη και αμιοδαρόνη) με κλιμακωτή δόση, κατά προτίμηση σε χρονικά διαστήματα που απέχουν 6 ώρες ή 12 ώρες από τη χορήγηση του GIOTRIF (βλ. Δοσολογία).

Επιδράσεις των επαγωγέων της P-gp στο afatinib Προηγούμενη θεραπεία με ριφαμπικίνη (600 mg μια φορά την ημέρα για 7 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα της P-gp, μείωσε την έκθεση πλάσματος στο afatinib κατά 34% (AUC0-∞) και 22% (Cmax) μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 40 mg GIOTRIF. Οι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στους ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (St. John’s Wort, Hypericum perforatum)) μπορεί να μειώσει την έκθεση στο afatinib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιδράσεις του afatinib στα υποστρώματα της P-gp Με βάση in vitro δεδομένα, το afatinib είναι ένας μέτριος αναστολέας της P-gp. Ωστόσο, με βάση κλινικά δεδομένα θεωρείται απίθανο η θεραπεία με GIOTRIF να έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στις συγκεντρώσεις πλάσματος άλλων υποστρωμάτων της P-gp.

Αλληλεπιδράσεις με την BCRP

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το afatinib είναι ένα υπόστρωμα και ένας αναστολέας του μεταφορέα BCRP. Το afatinib μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του BCRP (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στη ροσουβαστατίνη και στη σουλφασαλαζίνη).

Επίδραση της τροφής στο afatinib

Συγχορήγηση ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά με το GIOTRIF είχε ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση στην έκθεση στο afatinib κατά περίπου 50% σε σχέση με το Cmax και 39% σε σχέση με το AUC0-∞. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-GIOTRIF

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι τύποι των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) ήταν γενικώς συσχετιζόμενοι με τον ανασταλτικό στον EGFR τρόπο δράσης του afatinib. Η περίληψη όλων των ΑΕ εμφανίζεται στον Πίνακα 2. Οι πιο συχνές ΑΕς ήταν η διάρροια και τα ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το δέρμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) καθώς επίσης η στοματίτιδα και η παρωνυχία (βλ. επίσης Πίνακα 3, 4 και 5). Συνολικά, η μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία) οδήγησε σε μικρότερη συχνότητα των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ασθενείς που έλαβαν GIOTRIF 40 mg μία φορά την ημέρα, μειώσεις δόσεων λόγω ΑΕ έλαβαν χώρα στο 57% των ασθενών στη δοκιμή LUX-Lung 3 και στο 25% των ασθενών στη δοκιμή LUX-Lung 8. Η διακοπή λόγω των ΑΕ διάρροια και εξάνθημα/ακμή ήταν 1,3% και 0% στη δοκιμή LUX-Lung 3 και 3,8% και 2,0% στη δοκιμή LUX-Lung 8, αντίστοιχα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που μοιάζουν με ΔΠ αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με afatinib. Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων ενδεικτικών του συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης παρόλο που σε αυτές τις περιπτώσεις υπήρχαν δυνητικά εναλλακτικές αιτιολογίες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις συχνότητες των ΑΕ από όλες τις μελέτες για ΜΜΚΠ και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία στην αγορά με ημερήσιες δόσεις του GIOTRIF ως μονοθεραπεία 40 mg ή 50 mg. Οι παρακάτω όροι χρησιμοποιούνται για να κατατάξουν τις ΑΕς με βάση τη συχνότητα:

Πολύ συχνές (≥ 1/10)
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) Για κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Σύνοψη των ΑΕ κατά κατηγορία συχνότητας

Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Παρωνυχία1	Κυστίτιδα
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μειωμένη όρεξη, Αφυδάτωση	Υποκαλιαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Δυσγευσία
Οφθαλμικές διαταραχές	Επιπεφυκίτιδα	Ξηροφθαλμία, Κερατίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Επίσταξη	Ρινόρροια	Διάμεση πνευμονοπάθεια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Διάρροια, Στοματίτιδα2, Ναυτία, Έμετος	Δυσπεψία, Χειλίτιδα	Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων		Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα3, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή4, Κνησμός5, Ξηροδερμία6	Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Διαταραχές των ονύχων8		Σύνδρομο Stevens-Johnson7, Τοξική επιδερμική νεκρόλυση7
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού		Μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Νεφρική δυσλειτουργία/Νεφρική ανεπάρκεια
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης		Πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις	Σωματικό βάρος μειωμένο

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων 2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδη στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου 3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα 4 Περιλαμβάνει Ακμή, Φλυκταινώδη Ακμή, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή 5 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό 6 Περιλαμβάνει Ξηροδερμία, Σκασμένο δέρμα 7 Με βάση την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία στην αγορά 8 Περιλαμβάνει Διαταραχή των ονύχων, Ονυχόλυση, Τοξικότητα των ονύχων, Oνυχοκλασία, Είσφρυση Όνυχος, Βοθρία των ονύχων, Ονυχομάδηση, Aποχρωματισμόςτων ονύχων, Δυστροφία των ονύχων, Eπηρμένες γραμμώσεις των ονύχων και Ονυχογρύπωση

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι πολύ συχνές ΑΕς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GIOTRIF και εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών των δοκιμών LUX-Lung 3 και LUX-Lung 7 συνοψίζονται σύμφωνα με τους Βαθμούς των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ (NCI-CTC) στους Πίνακες 3 και 4.

Πίνακας 3: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX-Lung 3

Προτιμώμενος Όρος MedDRA	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=229 Οποιοσδήποτε βαθμός %	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=229 3-4%	Pemetrexed/Cisplatin N=111 Οποιοσδήποτε βαθμός %	Pemetrexed/Cisplatin N=111 3-4%
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Παρωνυχία1	57,6	11,4	0	0
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη	20,5	3,1	0	0
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Επίσταξη	13,1	0	0	0
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια	95,2	14,4	15,3	0
Στοματίτιδα2	69,9	8,3	13,5	0,9
Χειλίτιδα	12,2	0	0,9	0
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα3	70,3	14	0	0
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή4	34,9	2,6	0	0
Ξηροδερμία 5	29,7	0,4	1,8	0
Κνησμός6	19,2	0,4	0,9	0
Παρακλινικές εξετάσεις
Σωματικό βάρος μειωμένο	10,5	0	9,0	0

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων 2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδης στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου 3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα 4 Περιλαμβάνει Ακμή, Ακμή φλυκταινώδης, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή 5 Περιλαμβάνει Ξηροδερμία, Σκασμένο δέρμα 6 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό

Πίνακας 4: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX Lung 7

Προτιμώμενος Όρος MedDRA	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=160 Οποιοσδήποτε βαθμός %	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=160 3-4%	Gefitinib N=159 Οποιοσδήποτε βαθμός %	Gefitinib N=159 3-4%
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Παρωνυχία1	57,5	1,9	17,0	0,6
Κυστίτιδα2	11,3	1,3	7,5	1,3
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη	27,5	1,3	24,5	0
Υποκαλιαιμία3	10,6	2,5	5,7	1,9
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Ρινόρροια4	19,4	0	7,5	0
Επίσταξη	18,1	0	8,8	0
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια	90,6	13,8	64,2	3,1
Στοματίτιδα5	64,4	4,4	27,0	1,3
Ναυτία	25,6	1,3	27,7	2,5
Έμετος	19,4	0,6	13,8	0
Δυσπεψία	10,0	0	8,2	0
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη	11,3	0	27,7	8,8
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα6	80,0	7,5	67,9	0,6
Ξηροδερμία	32,5	0	39,6	0
Κνησμός7	25,6	0	25,2	0
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή8	23,8	1,9	32,1	0
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πυρεξία	13,8	0	6,3	0,6
Παρακλινικές εξετάσεις
Σωματικό βάρος μειωμένο	10,0	0,6	5,7	0

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων 2 Περιλαμβάνει Κυστίτιδα, Λοίμωξη των ουροφόρων οδών 3 Περιλαμβάνει Υποκαλιαιμία, Χαμηλό κάλιο αίματος 4 Περιλαμβάνει Ρινόρροια, Φλεγμονή ρινός 5 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδη στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου 6 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα 7 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό 8 Περιλαμβάνει Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Ακμή

Μη φυσιολογικά αποτελέσματα ελέγχου ηπατικής λειτουργίας Μη φυσιολογικά αποτελέσματα στον έλεγχο λειτουργίας ήπατος (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης ΑLT και AST) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν GIOTRIF 40 mg. Αυτές οι αυξημένες τιμές ήταν κυρίως παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή. Βαθμού 2 (> 2,5 έως 5,0 φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) αυξημένες τιμές της ALT εμφανίστηκαν στο < 8% των ασθενών που έλαβαν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Βαθμού 3 (> 5,0 έως 20,0 φορές πάνω από το ULN) αυξημένες τιμές εμφανίστηκαν στο < 4% των ασθενών που έλαβαν GIOTRIF (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 5: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX-Lung 8*

Προτιμώμενος Όρος MedDRA	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=392 Οποιοσδήποτε βαθμός %	GIOTRIF (40 mg/ημέρα) N=392 3-4%	Erlotinib N=395 Οποιοσδήποτε βαθμός %	Erlotinib N=395 3-4%
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Παρωνυχία1	11,0	0,5	5,1	0,3
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη	24,7	0	26,1	2,0
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια	74,7	9,9	41,3	3,0
Στοματίτιδα2	30,1	4,1	10,6	0,5
Ναυτία	20,7	1,5	16,2	1,0
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα3	60,7	5,4	56,7	2,5
Δερματίτιδα που μοιάζει με ακμή4	14,0	1,3	18,0	0

*Αναφέρει τη συχνότητα των ασθενών με ΑΕ κάθε αιτιολογίας 1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων 2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδης στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου 3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα 4 Περιλαμβάνει Ακμή, Ακμή φλυκταινώδης, Δερματίτιδα που μοιάζει με ακμή

Μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας Μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης ΑLT και AST) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν GIOTRIF 40 mg. Αυτές οι αυξημένες τιμές ήταν κυρίως παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή. Βαθμού 2 αυξημένες τιμές της ALT εμφανίστηκαν σε < 1% των ασθενών και Βαθμού 3 αυξημένες τιμές εμφανίστηκαν στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με το GIOTRIF (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-GIOTRIF

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Ως προληπτικό μέτρο, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με GIOTRIF. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση, θα πρέπει να εφαρμόζονται επαρκείς αντισυλληπτικές μέθοδοι.

Κύηση

Από άποψη μηχανισμού δράσης, όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ως στόχο το EGFR έχουν πιθανότητα να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο. Οι μελέτες σε ζώα με το afatinib δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν σημεία τερατογένεσης σε ύψος επιπέδου δόσεων που περιλαμβάνει ακόμα και θανατηφόρες δόσεις για τη μητέρα. Οι ανεπιθύμητες μεταβολές περιορίστηκαν στα τοξικά επίπεδα δόσεων. Ωστόσο, τα συστηματικά επίπεδα φαρμάκου που επετεύχθησαν στα ζώα ήταν είτε σε παρόμοιο εύρος είτε κάτω από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στις έγκυες γυναίκες. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη του GIOTRIF, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ζώα έδειξαν απέκκριση του afatinib στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Με βάση αυτό, είναι πιθανό το afatinib να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. O κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Οι μητέρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν ενώ λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με το afatinib. Τα διαθέσιμα μη κλινικά, τοξικολογικά δεδομένα έχουν δείξει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε υψηλότερες δόσεις. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία ανεπιθύμητη επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-GIOTRIF

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE13

Μηχανισμός δράσης

Το afatinib είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB. Το afatinib δεσμεύεται ομοιοπολικά και αποκλείει μη αντιστρεπτά την επικοινωνία μεταξύ όλων των ομο- και ετεροδιμερών που σχηματίζονται από τα μέλη της ErbB οικογένειας EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Διαταραχές της μετάδοσης σήματος των ErbB που προκύπτουν από μεταλλάξεις και/ή ενίσχυση του υποδοχέα και/ή υπερέκφραση του προσδέτη του υποδοχέα συμβάλλουν στη δημιουργία κακοήθους φαινοτύπου. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει έναν διαφορετικό μοριακό υπότυπο καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα ασθενείας με απορρύθμιση της οδού μέσω του ErbB, το afatinib ως μονοθεραπεία αποκλείει αποτελεσματικά το σήμα μέσω του υποδοχέα ErbB με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης ή τη συρρίκνωση του όγκου. Μη κλινικά και κλινικά μοντέλα ΜΜΚΠ με κοινές ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (Del 19, L858R) και αρκετές λιγότερο συχνές μεταλλάξεις του EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη θεραπεία με το afatinib. Περιορισμένη μη κλινική και/ή κλινική δραστικότητα παρατηρήθηκε σε όγκους ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις ένθεσης (insertion mutations) στο εξόνιο 20. Η ανάπτυξη μιας δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί ένα μείζονα μηχανισμό επίκτητης αντοχής στην αφατινίμπη και η γονιδιακή δόση του αλληλόμορφου που περιέχει T790M σχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M παρουσιάζεται στο 50% περίπου των όγκων ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου υπό αφατινίμπη. Ως εκ τούτου, EGFR TKIs που στοχεύουν τη μετάλλαξη T790M μπορούν να θεωρηθούν ως η θεραπευτική επιλογή επόμενης γραμμής. Άλλοι δυνητικοί μηχανισμοί αντοχής στην αφατινίμπη έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

GIOTRIF σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις EGFR

LUX-Lung 3 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του GIOTRIF στην πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (σταδίου IIIB ή IV) εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή. Οι ασθενείς εξετάσθηκαν για την παρουσία 29 διαφορετικών μεταλλάξεων του EGFR με χρήση μιας μεθόδου (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν GIOTRIF 40 mg μία φορά την ημέρα ή έως 6 κύκλους pemetrexed/cisplatin. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (39%) ή 1 (61%), 26% ήταν Καυκάσιοι και 72% ήταν Ασιάτες. Το 89% των ασθενών είχαν κοινές μεταλλάξεις του EGFR (Del 19 ή L858R). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), εκτιμώμενη από ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, στις 14 Νοεμβρίου 2013, 176 ασθενείς (76,5%) στο σκέλος του afatinib και 70 ασθενείς (60,9%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας εμφάνισαν κάποιο συμβάν που συνέβαλε στην ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), δηλαδή εξέλιξη της νόσου όπως καθορίστηκε από την κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης ή θάνατος. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας παρέχονται στην Εικόνα 1, και στους Πίνακες 6 και 7.
LUX-Lung 6 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του GIOTRIF σε Ασιάτες ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη του EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB/IV αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη. Παρόμοια με τη LUX-Lung 3, οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία εξετάστηκαν για την παρουσία μεταλλάξεων του EGFR με χρήση του TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη και όλοι οι ασθενείς ήταν Ασιάτες. Οι ασθενείς με κοινές μεταλλάξεις του EGFR αντιστοιχούσαν στο 89% του πληθυσμού της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) εκτιμώμενη από κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στους θετικούς για μετάλλαξη του EGFR ασθενείς που έλαβαν το GIOTRIF συγκριτικά με χημειοθεραπεία. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στην Εικόνα 1 (LUX-Lung 3), και στους Πίνακες 6 και 7 (LUX-Lung 3 και 6). Ο Πίνακας 7 δείχνει τις εκβάσεις στις υπο-ομάδες ασθενών με δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR - Del 19 και L858R.

Διάγραμμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) από ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης ανά ομάδα θεραπείας στη δοκιμή LUX-Lung 3 (Συνολικός Πληθυσμός)

Πίνακας 6: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του GIOTRIF έναντι των pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) gemcitabine/cisplatin (LUX-Lung 6) (Ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης)

	LUX-Lung 3 GIOTRIF (N=230)	LUX-Lung 3 Pemetrexed/Cisplatin (N=115)	LUX-Lung 6 GIOTRIF (N=242)	LUX-Lung 6 Gemcitabine/Cisplatin (N=122)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Μήνες (διάμεσος)	11,2	6,9	11,0	5,6
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	0,58	(0,43-0,78)	0,28	(0,20-0,39)
(95%CI)		0,0002		<0,0001
p-value1	48,1%	22%	46,7%	2,1%
Βαθμός PFS για 1 έτος
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Σχετικός λόγος Πιθανοτήτων (OR)	4,80	(2,89-8,08)	7,57	(4,52-12,68)
(95%CI)		<0,0001		<0,0001
p-value1
Συνολική επιβίωση (OS)
Μήνες (διάμεσος)	28,2	28,2	23,1	23,5
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	0,88	(0,66-1,17)	0,93	(0,72-1,22)
(95%CI)		0,3850		0,6137
p-value1

1 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) βάσει λογιστικής παλινδρόμησης 2 CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση

Πίνακας 7: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόμου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) του GIOTRIF έναντι των pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) gemcitabine/cisplatin (LUX-Lung 6) στις προκαθορισμένες υπο-ομάδες μετάλλαξης του EGFR Del 19 και L858R (Ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης)

	LUX-Lung 3 GIOTRIF (N=112)	LUX-Lung 3 Pemetrexed/Cisplatin (N=57)	LUX-Lung 6 GIOTRIF (N=124)	LUX-Lung 6 Gemcitabine/Cisplatin (N=62)
Del 19
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Μήνες (διάμεσος)	13,8	5,6	13,1	5,6
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	0,26	(0,17-0,42)	0,20	(0,13-0,33)
(95%CI)		<0,0001		<0,0001
p-value1
Συνολική επιβίωση (OS)
Μήνες (διάμεσος)	33,3	21,1
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	0,54	(0,36-0,79)
(95%CI)		0,0015
p-value1
L858R	LUX-Lung 3 GIOTRIF (N=91)	LUX-Lung 3 Pemetrexed/Cisplatin (N=47)	LUX-Lung 6 GIOTRIF (N=92)	LUX-Lung 6 Gemcitabine/Cisplatin (N=46)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Μήνες (διάμεσος)	10,8	8,1	9,6	5,6
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	0,75	(0,48-1,19)	0,31	(0,19-0,52)
(95%CI)		0,2191		<0,0001
p-value1
Συνολική επιβίωση (OS)
Μήνες (διάμεσος)	27,6	40,3	19,6	24,3
Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)	1,30	(0,80-2,11)	1,22	(0,81-1,83)
(95%CI)		0,2919		0,3432
p-value1

1 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank

Στην προκαθορισμένη υπο-ομάδα των κοινών μεταλλάξεων (συνδυασμός Del 19 και L858R), για το GIOTRIF και τη χημειοθεραπεία, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 13,6 μήνες έναντι 6,9 μήνες (HR 0,48, 95% CI 0,35-0,66, p< 0,0001, Ν=307) στη LUX-Lung 3, και 11,0 μήνες έναντι 5,6 μήνες (HR 0,24, 95% CI 0,17-0,35, p<0,0001, N=324) στη LUX-Lung 6, αντίστοιχα. Το όφελος του PFS συνοδεύθηκε από βελτίωση στα σχετιζόμενα με την ασθένεια συμπτώματα και από καθυστέρηση του χρόνου μέχρι την επιδείνωση τους (βλ. Πίνακα 8). Οι μέσες βαθμολογίες σε σχέση με το χρόνο για τη συνολική ποιότητα ζωής, τη συνολική κατάσταση της υγείας και τη σωματική, γνωσιακή, κοινωνική και συναισθηματική λειτουργία και τη λειτουργία ρόλου ήταν σημαντικά καλύτερες για το GIOTRIF.

Πίνακας 8: Εκβάσεις συμπτωμάτων για το GIOTRIF έναντι της χημειοθεραπείας στις δοκιμές LUX-Lung 3 και LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

	LUX-Lung 3 % ασθενών με βελτίωση α	LUX-Lung 3 Καθυστέρηση του διάμεσου χρόνου μέχρι την επιδείνωση (μήνες) α,β	LUX-Lung 6 % ασθενών με βελτίωση α	LUX-Lung 6 Καθυστέρηση του διάμεσου χρόνου μέχρι την επιδείνωση (μήνες) α,β
Βήχας	67% έναντι 60%, p=0,2133	27,0 έναντι 8,0 HR 0,60, p=0,0062	76% έναντι 55%, p=0,0003	31,1 έναντι 10,3 HR 0,46, p=0,0001
Δύσπνοια	65% έναντι 50%, p=0,0078	10,4 έναντι 2,9 HR 0,68, p=0,0129	71% έναντι 48%, p<0,0001	7,7 έναντι 1,7 HR 0,53, p< 0,0001
Πόνος	60% έναντι 48%, p=0,0427	4,2 έναντι 3,1 HR 0,83, p=0,1882	65% έναντι 47%, p=0,0017	6,9 έναντι 3,4 HR 0,70, p=0,0220

α τιμές που παρουσιάζονται για το GIOTRIF έναντι της χημειοθεραπείας, p-value βάσει λογιστικής παλινδρόμησης β p-value για το χρόνο μέχρι την επιδείνωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank

LUX-Lung 2 Η LUX-Lung 2 ήταν μία δοκιμή Φάσης II, ενός σκέλους, σε 129 μη-προθεραπευμένους με EGFR TKIs ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB ή IV θετικό για μεταλλάξεις του EGFR. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη έλαβαν afatinib ως πρώτη (N=61) ή δεύτερη γραμμή θεραπείας (N=68) (δηλαδή μετά από αποτυχία ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος). Σε 61 ασθενείς που έλαβαν afatinib ως πρώτη γραμμή θεραπείας, το ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) ήταν 65,6% και το ποσοστό Ελέγχου Ασθένειας (DCR) ήταν 86,9% σύμφωνα με την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης, ενώ το διάμεσο PFS ήταν 12,0 μήνες. Η αποτελεσματικότητα ήταν ομοίως υψηλή και στην ομάδα των ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία (N=68, Ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) 57,4%, διάμεσο PFS με βάση την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης 8 μήνες). Η αναθεωρημένη Συνολική Επιβίωση (OS) για την πρώτη και τη δεύτερη γραμμή ήταν 31,7 μήνες και 23,6 μήνες, αντίστοιχα.
LUX-Lung 7 Η LUX-Lung 7 είναι μία διεθνής, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙb που εκτιμά την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του GIOTRIF σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (σταδίου IIIB ή IV) θετικό για μεταλλάξεις του EGFR ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Οι ασθενείς εξετάστηκαν για την παρουσία ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR (Del 19 ή/και L858R) με χρήση του TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Οι ασθενείς (N=319) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για την από του στόματος λήψη 40 mg GIOTRIF® μία φορά την ημέρα (N=160) ή την από του στόματος λήψη 250 mg gefitinib μία φορά την ημέρα (N=159). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά την ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων (Del 19, L858R) και της παρουσίας εγκεφαλικών μεταστάσεων (ναι, όχι). Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 62% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη, το 16% των ασθενών είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%), 57% ήταν Ασιάτες και 43% μη Ασιάτες. Δείγμα όγκου των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR κατηγοριοποιήθηκε είτε ως εξάλειψη στο εξόνιο 19 (58%) είτε ως αντικατάσταση L858R στο εξόνιο 21 (42%). Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη αρχή και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR). Το GIOTRIF κατέδειξε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) στους ασθενείς θετικούς για μετάλλαξη του EGFR συγκριτικά με το gefinitib. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στoν Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Στοιχεία αποτελεσματικότητας του GIOTRIF έναντι του gefitinib (LUX-Lung 7) βάσει της κύριας ανάλυσης του Αυγούστου 2015.

	GIOTRIF (N=160)	Gefitinib (N=159)	Σχετικός λόγος Κινδύνου (HR)/Σχετικός λόγος Πιθανοτήτων (OR) (95%CI)	p-value2
Διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (μήνες), Συνολικός Πληθυσμός Δοκιμής	11,0	10,9	HR 0,73 (0,57-0,95)	0,0165
Ποσοστό PFS 18 μηνών	27%	15%
Ποσοστό PFS 24 μηνών	18%	8%
Διάμεση τιμή συνολικής επιβίωσης (OS) (μήνες)1, Συνολικός Πληθυσμός Δοκιμής	27,9	24,5	HR 0,86 (0,66, 1,12)	0,2580
Εν ζωή σε 18 μήνες	71%	70%
Εν ζωή σε 24 μήνες	61%	56%
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR+PR)3	51%	67%	OR 1,87 (1,12, 2,99)	0,0083

1 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) βάσει της κύριας ανάλυσης συνολικής επιβίωσης (OS) του Απριλίου 2016 σε ποσοστό συμβάντων 109 (68,1%) και 117 (73,6%) στα σκέλη του GIOTRIF και του gefinitib αντίστοιχα 2 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) βάσει λογιστικής παλινδρόμησης 3 CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση

Ο σχετικός λόγος κινδύνου (HR) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς με μεταλλάξεις Del 19 και L858R ήταν 0,76% (95% CI [0,55, 1,06], p=0,1071), και 0,71 (95% CI [0,47, 1,06], p=0,0856) αντίστοιχα για το afatinib έναντι του gefitinib.

Ανάλυση της αποτελεσματικότητας του GIOTRIF σε ασθενείς μη προθεραπευμένους με EGFR TKIs με όγκους που φέρουν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR (LUX-Lung 2, -3 και -6) Σε τρεις κλινικές δοκιμές του GIOTRIF με προοπτική γονοτύπηση όγκου (δοκιμές Φάσης 3 LUX-Lung 3 και -6, και δοκιμή ενός σκέλους Φάσης 2 LUX-Lung 2), διενεργήθηκε ανάλυση των δεδομένων από ένα σύνολο 75 ασθενών μη προθεραπευμένων με TKIs με προχωρημένο (σταδίου IIIb-IV) αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα που έφεραν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR, οι οποίες ορίστηκαν ως όλες οι μεταλλάξεις εκτός από τις μεταλλάξεις Del 19 και L858R. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με GIOTRIF 40 mg (και στις τρεις δοκιμές) ή 50 mg (LUX-Lung 2) από του στόματος μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν είτε τη μετάλλαξη G719X (N=18), L861Q (N=16) ή τη μετάλλαξη υποκατάστασης S768I (N=8), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 72,2%, 56,3%, 75,0%, αντίστοιχα, και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 13,2 μήνες, 12,9 μήνες και 26,3 μήνες, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν ενθέσεις στο εξόνιο 20 (N=23), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 8,7% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 7,1 μήνες. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν de novo μεταλλάξεις T790M (N=14), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 14,3% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 8,3 μήνες.

GIOTRIF σε ασθενείς με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του GIOTRIF σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙΙ LUX-Lung 8. Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 4 κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα στο πλαίσιο της πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν ακολούθως 1:1 ώστε να λάβουν GIOTRIF 40 mg μία φορά την ημέρα ή erlotinib 150 mg έως την εξέλιξη της νόμου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Ανατολικοί Ασιάτες έναντι μη Ανατολικών Ασιατών). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η OS. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ORR, το DCR, την αλλαγή στο μέγεθος του όγκου και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL). Μεταξύ 795 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, η πλειοψηφία ήταν άρρενες (84%), λευκής φυλής (73%), τρέχοντες ή παρελθόντες καπνιστές (95%) με αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 1 (67%) και ECOG 0 (33%). Το GIOTRIF σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας βελτίωσε σημαντικά την PFS και την OS των ασθενών με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου σε σύγκριση με το erlotinib. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας τη στιγμή της κύριας ανάλυσης της OS, συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών, συνοψίζονται στην Εικόνα 2 και στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για το GIOTRIF έναντι του erlotinib στη LUX-Lung 8, βάσει της κύριας ανάλυσης της OS, συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών

	GIOTRIF (N=398)	Erlotinib (n=397)	Σχετικός λόγος Κινδύνου/Σχετικός λόγος Πιθανοτήτων (95%CI)	p-value2
PFS
Μήνες (διάμεση τιμή)	2,63	1,94	HR 0,81 (0,69- 0,96)	0,0103
OS
Μήνες (διάμεση τιμή)	7,92	6,77	HR 0,81 (0,69- 0,95)	0,0077
Εν ζωή σε 12 μήνες	36,4%	28,2%
Εν ζωή σε 18 μήνες	22,0%	14,4%
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR+PR)1	5,5%	2,8%	OR 2,06 (0,98- 4,32)	0,0551
Διάρκεια ανταπόκρισης σε μήνες (διάμεση τιμή)	7,29	3,71

1 CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση 2 p-value για PFS/OS βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης βάσει λογιστικής παλινδρόμησης

Ο συνολικός λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών ήταν 0,68 (95% CI 0,55, 0,85) και σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν 0,95 (95% CI 0,76, 1,19).

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για OS ανά ομάδα θεραπείας σε LUX-Lung 8

Το όφελος για την PFS συνοδευόταν από βελτίωση στα σχετικά με την ασθένεια συμπτώματα και καθυστέρηση του χρόνου έως την επιδείνωση (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Εκβάσεις συμπτωμάτων για το GIOTRIF έναντι του erlotinib στη δοκιμή LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

	% των ασθενών που βελτιώθηκανa, c	Καθυστέρηση του χρόνου έως την επιβίωση (μήνες)b, c
Βήχας	43% έναντι 35%, p=0,0294	4,5 έναντι 3,7 HR 0,89, p=0,2562
Δύσπνοια	51% έναντι 44%, p=0,0605	2,6 έναντι 1,9 HR 0,79, p=0,0078
Πόνος	40% έναντι 39%, p=0,7752	2,5 έναντι 2,4 HR 0,99, p=0,8690

a τιμές που παρουσιάζονται για το GIOTRIF έναντι erlotinib, p-value βάσει λογιστικής παλινδρόμησης b p-value για τον χρόνο έως την επιδείνωση βάσει στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank c Οι τιμές p-values δεν ήταν προσαρμοσμένες για πολλαπλότητα.

Η αποτελεσματικότητα σε όγκους αρνητικούς για EGFR δεν έχει τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις για ΜΜΚΠ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-GIOTRIF

expand_more

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση του GIOTRIF, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του afatinib παρατηρήθηκαν περίπου 2 έως 5 ώρες μετά τη δόση. Οι τιμές Cmax και AUC0-∞ αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά στο εύρος δόσεων από 20 mg έως 50 mg για το GIOTRIF. Η συστηματική έκθεση στο afatinib είναι μειωμένη κατά 50% (Cmax) και 39% (AUC0-∞), όταν χορηγείται με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σύγκριση με χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα πληθυσμού προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μία μέση μείωση 26% στην AUCτ,ss όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρας μετά τη λήψη GIOTRIF. Ως εκ τούτου, η τροφή δε θα πρέπει να καταναλώνεται για τουλάχιστον 3 ώρες πριν και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη GIOTRIF (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Κατανομή

Η in vitro δέσμευση του afatinib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 95%. Το afatinib δεσμεύεται στις πρωτεΐνες τόσο μη-ομοιοπολικά (τυπική πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.

Βιομετασχηματισμός

Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib ήταν ομοιοπολικές συνδέσεις με πρωτεΐνες.

Αποβολή

Στους ανθρώπους, η απέκκριση του afatinib γίνεται κυρίως με τα κόπρανα. Μετά από χορήγηση ενός πόσιμου διαλύματος 15 mg afatinib, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Στη μητρική ένωση afatinib αντιστοιχούσε το 88% της ανακτηθείσας δόσης. Το afatinib αποβάλλεται με ενεργό χρόνο ημιζωής περίπου 37 ώρες. Ως εκ τούτου, η συγκέντρωση του afatinib στο πλάσμα επιτεύχθηκε στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) μετά από 8 ημέρες πολλαπλής χορήγησης δόσεων του afatinib με αποτέλεσμα μία συσσώρευση κατά 2,77 φορές (AUC0-∞) και 2,11 φορές (Cmax). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με afatinib για πάνω από 6 μήνες υπολογίστηκε ένας τελικός χρόνος ημιζωής 344 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Λιγότερο από 5% μίας εφάπαξ δόσης του afatinib απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Πραγματοποιήθηκε σύγκριση της έκθεσης στο afatinib μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και υγιών εθελοντών μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg GIOTRIF. Τα άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (n=8, eGFR 30-59 mL/min/1,73m²) είχαν μία έκθεση της τάξεως του 101% (Cmax) και 122% (AUC0-tz) σε σύγκριση με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Τα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=8; eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) είχαν μία έκθεση της τάξεως του 122% (Cmax) και 150% (AUC0-tz) συγκριτικά με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Σύμφωνα με αυτή τη δοκιμή και τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των δεδομένων που προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεραίνεται ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73m²), ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73m²) νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς, ωστόσο, με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση (βλ. κατωτέρω «Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς» και Δοσολογία). Το GIOTRIF δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία Το afatinib απομακρύνεται κυρίως με απέκκριση μέσω της χολής/ κοπράνων. Τα άτομα με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν παρόμοια έκθεση σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές μετά από μία εφάπαξ δόση 50 mg GIOTRIF. Αυτό είναι σε συμφωνία με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων (βλ. κατωτέρω “Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς”). Προσαρμογές της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν κρίθηκαν απαραίτητες (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική του afatinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε 927 ασθενείς με καρκίνο (764 με ΜΜΚΠ) υπό μονοθεραπεία με GIOTRIF. Προσαρμογές της δόσης έναρξης δε θεωρήθηκαν απαραίτητες για οποιαδήποτε από τις μεταβλητές που εξετάστηκαν.

Ηλικία Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας (εύρος: 28 έτη - 87 έτη) στη φαρμακοκινητική του afatinib.
Βάρος σώματος Η έκθεση πλάσματος (AUCτ,ss) ήταν αυξημένη κατά 26% για έναν ασθενή 42 κιλά (2,5ο εκατοστημόριο) και μειωμένη κατά 22% για έναν ασθενή 95 κιλά (97,5ο εκατοστημόριο) σε σχέση με έναν ασθενή που ζυγίζει 62 κιλά (διάμεσο σωματικό βάρος των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών).
Φύλο Οι γυναίκες ασθενείς είχαν μια έκθεση πλάσματος υψηλότερη κατά 15% (AUCτ,ss, διορθωμένο βάρος σώματος) από ότι οι άνδρες ασθενείς.
Φυλή Η φυλή δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του afatinib με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, που συμπεριέλαβε ασθενείς από τις φυλετικές ομάδες Ασιατών, Λευκών και Μαύρων. Δεδομένα από φυλετικές ομάδες Μαύρων ήταν περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στο afatinib αυξήθηκε μέτρια με μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης (CrCL, υπολογισμένη σύμφωνα με τον τύπο Cockcroft Gault), δηλαδή για έναν ασθενή με CrCL 60 mL/min ή 30 mL/min η έκθεση (AUCτ,ss) στο afatinib αυξήθηκε κατά 13% και 42%, αντίστοιχα και μειώθηκε κατά 6% και 20% για έναν ασθενή με CrCL 90 mL/min ή 120 mL/min, αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν ασθενή με CrCL 79 mL/min (διάμεση CrCL των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών που αναλύθηκε).
Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που προσδιορίσθηκαν μετά από έλεγχο της ηπατικής τους λειτουργίας, δε συσχετίσθηκαν με καμία σημαντική μεταβολή στην έκθεση στο afatinib. Τα διαθέσιμα δεδομένα για τη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα.
Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες που βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση του afatinib ήταν: η λειτουργική κατάσταση κατά ECOG (performance score), τα επίπεδα της γαλακτικής αφυδρογονάσης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της συνολικής πρωτεΐνης. Τα μεμονωμένα μεγέθη των επιδράσεων αυτών των παραγόντων δε θεωρήθηκαν κλινικώς σημαντικά. Ιστορικό καπνίσματος, κατανάλωσης οινοπνεύματος (περιορισμένα δεδομένα) ή παρουσία ηπατικών μεταστάσεων δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του afatinib.

Άλλες πληροφορίες για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με συστήματα μεταφοράς φαρμάκων μέσω πρόσληψης In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις του afatinib λόγω αναστολής των μεταφορέων OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 και OCT3 θεωρούνται μη πιθανές.

Αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα του Κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) Στους ανθρώπους βρέθηκε ότι οι ενζυμικές μεταβολικές αντιδράσεις παίζουν αμελητέο ρόλο για το μεταβολισμό του afatinib. Περίπου 2% της δόσης του afatinib μεταβολίστηκε από το FMO3 και η N-απομεθυλίωση εξαρτώμενη από το CYP3A4 ήταν τόσο μικρή σε ποσότητα ώστε δεν μπορούσε να προσδιορισθεί ποσοτικά. Το afatinib δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του CYP. Ως εκ τούτου, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα τα οποία επηρεάζουν ή μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP.

Επίδραση της αναστολής της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A1 (UGT1A1) στο afatinib In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το afatinib λόγω αναστολής του UGT1A1 θεωρούνται μη πιθανές.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η παθολογική σηματοδότηση ErbB, που προκαλείται από μεταλλάξεις, ενισχύσεις ή υπερέκφραση των υποδοχέων, συμβάλλει στο κακοήθη φαινότυπο. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει μια διακριτή μοριακή υποομάδα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα νόσου με απορρύθμιση της οδού ErbB, το afatinib ως μονοπαραγοντικός παράγοντας εμποδίζει αποτελεσματικά τη σηματοδότηση των υποδοχέων ErbB, οδηγώντας σε αναστολή της ανάπτυξης του όγκου ή ύφεση του όγκου. Οι όγκοι NSCLC με κοινές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις EGFR (Del 19, L858R) και διάφορες λιγότερο κοινές μεταλλάξεις EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία με afatinib σε μη κλινικό και κλινικό περιβάλλον. Παρατηρήθηκε περιορισμένη μη κλινική ή/και κλινική δραστηριότητα σε όγκους NSCLC με μεταλλάξεις εισαγωγής στο εξόνιο 20. Η απόκτηση δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί κύριο μηχανισμό επίκτητης αντοχής στο afatinib και η γονιδιακή δόση του αλληλομόρφου που φέρει T790M συσχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M ανευρίσκεται περίπου στο 50% των όγκων των ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου με afatinib, για την οποία μπορεί να εξεταστούν στοχευτικοί EGFR TKIs για T790M ως επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αντοχής στο afatinib έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά. Ταυτόχρονα, η επίδραση πολλαπλών δόσεων afatinib (50 mg μία φορά ημερησίως) στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία και στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ανοικτού τύπου, μονής ομάδας σε ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Τελικά, δεν ανιχνεύθηκαν μεγάλες αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, >20 ms) στη μελέτη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το afatinib είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB. Το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά και εμποδίζει μη αναστρέψιμα τη σηματοδότηση από όλα τα ομο- και ετερο-διμερή που σχηματίζονται από τα μέλη της οικογένειας ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4. Συγκεκριμένα, το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά με τους τομείς κινάσης των EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) και HER4 (ErbB4) και αναστέλλει μη αναστρέψιμα την αυτοφωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης, οδηγώντας σε μείωση της σηματοδότησης ErbB. Ορισμένες μεταλλάξεις στο EGFR, συμπεριλαμβανομένων των μη ανθεκτικών μεταλλάξεων στον τομέα κινάσης του, μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, προκαλώντας ενεργοποίηση του υποδοχέα, μερικές φορές απουσία σύνδεσης του συνδέτη, και μπορούν να υποστηρίξουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο NSCLC. Οι μη ανθεκτικές μεταλλάξεις ορίζονται ως εκείνες που εμφανίζονται στα εξόνια που αποτελούν τον τομέα κινάσης του EGFR και οδηγούν σε αυξημένη ενεργοποίηση του υποδοχέα και όπου η αποτελεσματικότητα προβλέπεται από 1) κλινικά σημαντική συρρίκνωση του όγκου με τη συνιστώμενη δόση του afatinib ή/και 2) αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης EGFR σε συγκεντρώσεις afatinib που είναι βιώσιμες στη συνιστώμενη δοσολογία, σύμφωνα με επικυρωμένες μεθόδους. Οι πιο συχνά ανευρισκόμενες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι οι υποκαταστάσεις στο εξόνιο 21 L858R και οι ελλείψεις στο εξόνιο 19. Επιπλέον, το afatinib επέδειξε αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης ή/και του πολλαπλασιασμού in vitro κυτταρικών σειρών που εκφράζουν EGFR άγριου τύπου και σε αυτές που εκφράζουν επιλεγμένες μεταλλάξεις έλλειψης στο εξόνιο 19 του EGFR, μεταλλάξεις L858R στο εξόνιο 21 ή άλλες λιγότερο κοινές μη ανθεκτικές μεταλλάξεις, σε συγκεντρώσεις afatinib που επιτυγχάνονται σε ασθενείς. Επιπρόσθετα, το afatinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro κυτταρικών σειρών που υπερέκφραζαν HER2.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) είναι 2 έως 5 ώρες. Οι τιμές μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUC0-∞) αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από την αναλογία της δόσης στο εύρος των 20 έως 50 mg. Η γεωμετρική μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα δισκίων των 20 mg ήταν 92% σε σύγκριση με ένα εναιώρημα. Επιπλέον, η συστηματική έκθεση στο afatinib μειώνεται κατά 50% (Cmax) και 39% (AUC0-∞) όταν χορηγείται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Με βάση δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μέση μείωση 26% στην AUCss όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρα μετά τη λήψη afatinib.

Στους ανθρώπους, η απέκκριση του afatinib γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Μετά τη χορήγηση ενός εναιωρήματος afatinib 15 mg, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Η μητρική ένωση afatinib αντιστοιχούσε στο 88% της ανακτηθείσας δόσης.

Ο όγκος κατανομής του afatinib που καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές τεκμηριώνεται ως 4500 L. Ένας τόσο υψηλός όγκος κατανομής στο πλάσμα υποδηλώνει πιθανή υψηλή ιστική κατανομή.

Η φαινομενική συνολική κάθαρση του σώματος του afatinib, όπως καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές, τεκμηριώνεται ως υψηλή γεωμετρική μέση τιμή 1530 mL/min.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η in vitro σύνδεση του afatinib με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Το afatinib συνδέεται με πρωτεΐνες τόσο μη ομοιοπολικά (παραδοσιακή πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Ομοιοπολικά προσδεδεμένα συζεύγματα με πρωτεΐνες ήταν οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Το afatinib απεκκρίνεται με ενεργό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 37 ωρών. Έτσι, οι σταθερές πλασματικές συγκεντρώσεις του afatinib επιτεύχθηκαν εντός 8 ημερών πολλαπλής χορήγησης afatinib, οδηγώντας σε συσσώρευση 2,77 φορές (AUC0-∞) και 2,11 φορές (Cmax). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με afatinib για περισσότερους από 6 μήνες, εκτιμήθηκε τελικός χρόνος ημίσειας ζωής 344 ωρών.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

41UD74L59M

AFATINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Το Afatinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του afatinib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

AFATINIB

Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

37 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

95%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

10184653

Μοριακός τύπος

C24H25ClFN5O3

Μοριακό βάρος

485.9

IUPAC

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide

InChIKey

ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.