ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FC01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ΑΚΑΛΑΜΠΡΟΥΤΙΝΊΜΠΗ

Ζουκλοπενθιξόλη

**Φαρμακοδυναμική** Acalabrutinib είναι ένας αναστολέας της Τυροσινικής Κινάσης Βρουτόνης (Bruton Tyrosine Kinase) που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό, τη μετακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β-κυττάρων. Λαμβάνεται κάθε 12 ώρες και μπορεί να προκαλέσει άλλες …

Εμπορικά Ονόματα

CALQUENCE

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-CALQUENCE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση100 mg δύο φορές την ημέρα

Το διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων είναι περίπου 12 ώρες. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 30 ml/min)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού να παρακολουθούνται περιοδικά.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)

Πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς υπό διύλιση.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, Child-Pugh B ή ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5-3x ULN και οποιαδήποτε τιμή AST)

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C ή ολική χολερυθρίνη > 3x ULN και οποιαδήποτε τιμή AST)

Δεν συνιστάται η χρήση του Calquence.
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-CALQUENCE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-CALQUENCE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αιμορραγία
Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Να επιδεικνύεται προσοχή με τους αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Η βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. Να εξετάζεται η σχέση οφέλους/κινδύνου από την προσωρινή διακοπή του Calquence για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση.
Λοιμώξεις
Σοβαρές λοιμώξεις (βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται ιατρικά.
Επανενεργοποίηση ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που πρόκειται να λάβουν Calquence

Η κατάσταση του HBV πρέπει να εξακριβωθεί πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν οι ασθενείς έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ειδικού και η παρακολούθηση/διαχείριση να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Θανατηφόρα περιστατικά

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν Calquence, ειδικά με προηγούμενη ή συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία

Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν την PML στη διαφορική διάγνωση σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της. Να εκτιμάται η ανάγκη παραπομπής σε νευρολόγο και διενέργειας διαγνωστικών εξετάσεων.
Κυτταροπενίες
3ου ή 4ου βαθμού

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence

Να παρακολουθείται το πλήρες αιμοδιάγραμμα όπως ενδείκνυται ιατρικά.
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence

Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για εμφάνιση καρκίνων του δέρματος και να συνιστάται η προστασία από την έκθεση στον ήλιο.
Κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence

Να παρακολουθούνται για συμπτώματα κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού και να λαμβάνεται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται ιατρικά. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή, να πραγματοποιηθεί διεξοδική αξιολόγηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο, να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά και εναλλακτικών επιλογών θεραπείας.
Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς CYP3A
Υψηλότερος κίνδυνος για τοξικότητα

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (έως επτά ημέρες), η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, εάν χρησιμοποιείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A.
Αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς CYP3A
Κίνδυνος έλλειψης αποτελεσματικότητας

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται.

swap_horiz

SPC-CALQUENCE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί αναστολείς CYP3A, P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, conivaptan, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη, ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη)
αντένδειξη

Αύξηση Cmax και AUC της ακαλαβρουτινίμπης (3,9 και 5,0 φορές αντίστοχα)

ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση. Εάν χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (έως 7 ημέρες), διακόψτε προσωρινά το Calquence.
Μέτριοι αναστολείς CYP3A
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης της ακαλαβρουτινίμπης

ΣύστασηΚαμία προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθείτε στενά τους ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ήπιοι αναστολείς CYP3A
προσοχή

Μικρή πιθανή αύξηση της έκθεσης της ακαλαβρουτινίμπης

ΣύστασηΚαμία προσαρμογή της δόσης.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη)
αντένδειξη

Μείωση Cmax και AUC της ακαλαβρουτινίμπης (68% και 77% αντίστοιχα)

ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.
St. John’s wort (βαλσαμόχορτο)
αντένδειξη

Μείωση συγκεντρώσεων ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη)
αντένδειξη

Μείωση AUC της ακαλαβρουτινίμπης (43%)

ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.
Ανταγωνιστές H2-υποδοχέων (π.χ. ρανιτιδίνη, φαμοτιδίνη)
προσοχή

Πιθανή μείωση της έκθεσης της ακαλαβρουτινίμπης

ΣύστασηΛήψη του Calquence 2 ώρες πριν (ή 10 ώρες μετά) τη λήψη του ανταγωνιστή H2-υποδοχέων.
Αντιόξινα (π.χ. ανθρακικό ασβέστιο)
προσοχή

Μείωση AUC της ακαλαβρουτινίμπης (53%)

ΣύστασηΤο διάστημα μεταξύ της λήψης των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 ώρες.
Από του στόματος υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης

ΣύστασηΠρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
Υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη, καφεΐνη)
παρακολούθηση

Ενδέχεται να μειωθεί η έκθεσή τους
Υποστρώματα BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη) (από του στόματος, με στενό θεραπευτικό εύρος)
προσοχή

Ενδέχεται να αυξηθεί η έκθεση

ΣύστασηΠρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά την ακαλαβρουτινίμπη.
Υποστρώματα MATE1 (π.χ. μετφορμίνη)
παρακολούθηση

Ενδέχεται να αυξηθεί η έκθεση

ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία μεταβληθείσας ανεκτικότητας.

sick

SPC-CALQUENCE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Κολπίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα
Ουρολοίμωξη
Πνευμονία
Βρογχίτιδα
Λοιμώξεις από ιό του έρπητα
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
Λοίμωξη από ασπέργιλλο

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια

Νεοπλάσματα

Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος
Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια
Μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος

Αίμα

Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λεμφοκυττάρωση

Μεταβολισμός

Σύνδρομο λύσης όγκου

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Καρδιά

Κολπική μαρμαρυγή
Κολπικός πτερυγισμός

Τραυματισμοί

Μώλωπας

Δέρμα

Πετέχειες
Εκχυμώσεις
Εξάνθημα

Αγγειακές

Αιμορραγία
Αιμάτωμα

Γαστρεντερικό

Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
Διάρροια
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Έμετος
Κοιλιακό άλγος

Αναπνευστικό

Επίσταξη

Μυοσκελετικό

Μυοσκελετικός πόνος
Αρθραλγία

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση

Εργαστηριακές

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Μειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων
Μειωμένα αιμοπετάλια

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (19,3%)
Αιμάτωμα

Αγγειακές

Πολύ συχνές (17,5%)
Αιμορραγία

Αγγειακές

Πολύ συχνές (17,5%)
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Συχνές (3,6%)
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές (13,8%)
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές (26,9%)
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές (9,9%)
Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

Πολύ συχνές (13%)
Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια

Νεοπλάσματα

Συχνές (6,5%)
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (43,9%)
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (20,2%)
Εκχυμώσεις

Δέρμα

Συχνές (6.3%)
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Νευρικό

Συχνές (1%)
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές (30,9%)
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές (7,6%)
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές (8,5%)
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Λοιμώξεις

Όχι συχνές (0,9%)
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές (23,8%)
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές (13,9%)
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές (43%)
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (14,8%)
Κολπίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές (15,2%)
Κολπική μαρμαρυγή

Καρδιά

Συχνές (4,4%)
Κολπικός πτερυγισμός

Καρδιά

Συχνές (4,4%)
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές (30,5%)
Λεμφοκυττάρωση

Αίμα

Όχι συχνές (0,4%)
Λοίμωξη από ασπέργιλλο

Λοιμώξεις

Όχι συχνές (0,5%)
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές (31,4%)
Λοιμώξεις από ιό του έρπητα

Λοιμώξεις

Συχνές (6,7%)
Μειωμένα αιμοπετάλια

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές (46,2%)
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές (43,9%)
Μειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές (57,4%)
Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος

Νεοπλάσματα

Συχνές (7,6%)
Μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος

Νεοπλάσματα

Συχνές (6,5%)
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές (44,8%)
Μώλωπας

Τραυματισμοί

Πολύ συχνές (38,6%)
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (26,9%)
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές (31,8%)
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές (13%)
Πετέχειες

Δέρμα

Πολύ συχνές (11,2%)
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές (10,8%)
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Λοιμώξεις

Όχι συχνές (0,4%)
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές (13,5%)
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Όχι συχνές (1,8%)

pregnant_woman

SPC-CALQUENCE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν το Calquence. Το Calquence δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακαλαβρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος για το έμβρυο από την έκθεση σε ακαλαβρουτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (δύσκολος ή παρατεταμένος τοκετός) και η χορήγηση σε εγκύους αρουραίους συσχετίστηκε με μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Συνιστάται στις μητέρες που θηλάζουν να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Calquence και για 2 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Δεν είναι γνωστό εάν η ακαλαβρουτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο θηλάζον παιδί ή την παραγωγή γάλακτος. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Calquence στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μη κλινική μελέτη της ακαλαβρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στις παραμέτρους γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Το Λέμφωμα Μανδύας (Mantle Cell Lymphoma - MCL) είναι ένας σπάνιος αλλά επιθετικός τύπος μη-Hodgkin λεμφώματος Β-κυττάρων (non-Hodgkin lymphoma - NHL) με κακή πρόγνωση. Κατά συνέπεια, η υποτροπή είναι συχνή στους ασθενείς με MCL και…

monitor_heart

SPC-CALQUENCE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE51. ### Μηχανισμός δράσης Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο…

biotech

SPC-CALQUENCE

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το Acalabrutinib μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα CYP3A. Το ACP-5862 αναγνωρίζεται ως ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στο πλάσμα με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) περίπου 2-3 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του acalabrutinib. Το ACP-5862 είναι…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η γεωμετρική μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του acalabrutinib είναι 25% με διάμεσο χρόνο έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) 0,75 ώρες. Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg σημασμένου με ραδιενέργεια…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Κατάσταση HBV
Πριν την έναρξη

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	—	—
Ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδα B	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	—	—
Σημεία λοίμωξης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	—	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νευρολογική εκτίμηση	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	—	Νέα εμφάνιση ή επιδείνωση υποδηλώνοντας PML
Δερματολογική εξέταση για καρκίνο	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	—	—
Σημεία αιμορραγίας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Ταυτόχρονη χρήση αντιθρομβωτικών παραγόντων
Σημεία τοξικότητας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Χρήση μέτριου αναστολέα CYP3A

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Κολπική μαρμαρυγή
Συμπτώματα κολπικής μαρμαρυγής/πτερυγισμού	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-CALQUENCE

expand_more

Η έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg ακαλαβρουτινίμπης δύο φορές την ημέρα (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση 200 mg). Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ομπινουτουζουμάμπης για πληροφορίες σχετικά με τη συνιστώμενη χορήγηση δόσης ομπινουτουζουμάμπης.

Το διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων είναι περίπου 12 ώρες.

Η θεραπεία με Calquence πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Προσαρμογές της δόσης

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Calquence για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 παρέχονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες*

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Εμφάνιση ανεπιθύμητης ενέργειας	Τροποποίηση της δόσης (Δόση έναρξης = 100 mg περίπου κάθε 12 ώρες)
Θρομβοπενία βαθμού 3 με αιμορραγία, Θρομβοπενία βαθμού 4 Ή Ουδετεροπενία βαθμού 4 που διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρες	Πρώτη και δεύτερη	Προσωρινή διακοπή του Calquence. Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε Βαθμό 1 ή στην αρχική εκτίμηση, η θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει ξανά με 100 mg περίπου κάθε 12 ώρες
Μη Αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή μεγαλύτερου	Τρίτη	Προσωρινή διακοπή του Calquence. Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε Βαθμό 1 ή στην αρχική εκτίμηση, η θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει ξανά με τη μειωμένη συχνότητα των 100 mg μια φορά την ημέρα
	Τέταρτη	Μόνιμη διακοπή του Calquence

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

Αλληλεπιδράσεις

Συστάσεις σχετικά με τη χρήση του Calquence με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A και παράγοντες μείωσης γαστρικού οξέος παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Πίνακας 2. Χρήση με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A και παράγοντες μείωσης γαστρικού οξέος

Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν	Συνιστώμενη χρήση του Calquence
Αναστολείς CYP3A
Ισχυρός αναστολέας CYP3A	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόσθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), διακόψτε προσωρινά το Calquence.
Μέτριος αναστολέας CYP3A	Καμία προσαρμογή της δόσης. Να παρακολουθείτε στενά τους ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν λαμβάνουν μέτριους αναστολείς CYP3A.
Ήπιος αναστολέας CYP3A	Καμία προσαρμογή της δόσης.
Επαγωγείς CYP3A
Ισχυρός επαγωγέας CYP3A	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.
Παράγοντες μείωσης γαστρικού οξέος
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.
Ανταγωνιστές H2-υποδοχέων	Λήψη του Calquence 2 ώρες πριν (ή 10 ώρες μετά) τη λήψη ενός ανταγωνιστή H2-υποδοχέων.
Αντιόξινα	Το διάστημα μεταξύ της λήψης των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 ώρες.

Παραληφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση του Calquence για περισσότερο από 3 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να παίρνει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα της. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση του Calquence για να αναπληρωθεί η παραληφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές μελέτες με Calquence. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30 ml/min). Πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού να παρακολουθούνται περιοδικά. Το Calquence πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς υπό διύλιση (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, Child-Pugh B ή ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5-3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και οποιαδήποτε τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)). Ωστόσο, οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν συνιστάται η χρήση του Calquence σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C ή ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σοβαρή καρδιακή νόσος Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες με Calquence.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Calquence προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Τα καψάκια δεν πρέπει να μασώνται, να διαλύονται ή να ανοίγονται, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος στο σώμα.

block

Αντενδείξεις

SPC-CALQUENCE

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-CALQUENCE

expand_more

Αιμορραγία

Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων του κεντρικού νευρικού συστήματος και της αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Αυτά τα συμβάντα ανέκυψαν σε ασθενείς τόσο με όσο και χωρίς θρομβοπενία. Συνολικά, τα αιμορραγικά συμβάντα ήταν λιγότερο σοβαρά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων μώλωπων και πετέχειων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο μηχανισμός για τα αιμορραγικά συμβάντα δεν είναι καλά κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Να επιδεικνύεται προσοχή με τους αντιθρομβωτικούς παράγοντες και να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης για σημεία αιμορραγίας, όταν η ταυτόχρονη χρήση είναι ιατρικά απαραίτητη. Η βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Calquence. Να εξετάζεται η σχέση οφέλους/κινδύνου από την προσωρινή διακοπή του Calquence για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση.

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις (βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Αυτές οι λοιμώξεις ανέκυψαν κυρίως απουσία ουδετεροπενίας 3ου ή 4ου βαθμού, με ουδετεροπενική λοίμωξη να αναφέρεται στο 1,9% όλων των ασθενών. Ανέκυψαν λοιμώξεις που οφείλονταν στην επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) και του ιού του έρπητα ζωστήρα (HZV), ασπεργίλλωση και προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Επανενεργοποίηση ιών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που έλαβαν Calquence. Η κατάσταση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να εξακριβωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Calquence. Εάν οι ασθενείς έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός ειδικού στα ηπατικά νοσήματα πριν την έναρξη της θεραπείας και η παρακολούθηση και διαχείριση του ασθενή πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του Calquence στο πλαίσιο προηγούμενης ή συγχορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν στη διαφορική διάγνωση την PML σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, πρέπει να διενεργείται κατάλληλη διαγνωστική αξιολόγηση και η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, πρέπει να εκτιμάται η ανάγκη παραπομπής σε νευρολόγο, διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για PML, όπως MRI, κατά προτίμηση με χρήση σκιαγραφικής ουσίας, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, και τακτικών νευρολογικών ελέγχων.

Κυτταροπενίες

Οφειλόμενες στη θεραπεία κυτταροπενίες 3ου ή 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Να παρακολουθείται το πλήρες αιμοδιάγραμμα όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων δερματικών και μη-δερματικών καρκίνων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Καρκίνοι δέρματος αναφέρθηκαν συχνά. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για εμφάνιση καρκίνων του δέρματος και να συνιστάται η προστασία από την έκθεση στον ήλιο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Προκλινικά δεδομένα).

Κολπική μαρμαρυγή

Kολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Να παρακολουθούνται για συμπτώματα (π.χ. αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή, θωρακικό άλγος, δύσπνοια) κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού και να λαμβάνεται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Δοσολογία). Σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή κατά τη θεραπεία με Calquence, πρέπει να πραγματοποιηθεί διεξοδική αξιολόγηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά και εναλλακτικών επιλογών θεραπείας έναντι του Calquence.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A με το Calquence ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε υψηλότερο κίνδυνο για τοξικότητα. Αντίθετα, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, εάν χρησιμοποιείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις). Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω κινδύνου για έλλειψη αποτελεσματικότητας.

Το Calquence περιέχει νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-CALQUENCE

expand_more

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο 3Α4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4) και αμφότερες οι ουσίες είναι υποστρώματα της P-γλυκοπροτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς των CYP3A/P-gp

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα των CYP3A/P-γλυκοπροτεΐνης (P-gp) (ιτρακοναζόλη 200 mg μια φορά την ημέρα για 5 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 3,9 φορές και 5,0 φορές σε υγιή άτομα (N=17), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των CYP3A/P-gp πρέπει να αποφεύγεται. Εάν οι ισχυροί αναστολείς των CYP3A/P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, conivaptan, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη, ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη) θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα, η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. Δοσολογία).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A (ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά την ημέρα για 9 ημέρες) μείωσε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 68% και 77% σε υγιή άτομα (N=24), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Η ταυτόχρονη θεραπεία με St. John’s wort (βαλσαμόχορτο), το οποίο ενδέχεται να μειώσει απρόβλεπτα τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα, πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το γαστρικό οξύ

Η διαλυτότητα της ακαλαβρουτινίμπης μειώνεται με την αύξηση του pH. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με ένα αντιόξινο (1 g ανθρακικού ασβεστίου) μείωσε την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 53% σε υγιή άτομα. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη 40 mg για 5 ημέρες) μείωσε την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 43%.

Εάν απαιτείται θεραπεία με έναν παράγοντα μείωσης οξέος, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης ενός αντιόξινου (π.χ. ανθρακικό ασβέστιο) ή ανταγωνιστή των Η2-υποδοχέων (π.χ. ρανιτιδίνη ή φαμοτιδίνη). Για χρήση με αντιόξινα, το διάστημα μεταξύ της λήψης των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 ώρες (βλ. Δοσολογία). Για ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, το Calquence πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες πριν (ή 10 ώρες μετά) τη λήψη του ανταγωνιστή των Η2-υποδοχέων. Λόγω της μακροχρόνιας επίδρασης των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, ο διαχωρισμός των δόσεων με τους αναστολέους της αντλίας πρωτονίων ενδέχεται να μην εξαλείψει την αλληλεπίδραση με το Calquence και, ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Δοσολογία).

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να μεταβληθούν από το Calquence

Υποστρώματα του CYP3A

Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο και μπορεί να αυξήσει την έκθεση υποστρωμάτων του CYP3A4 ευαίσθητων στον μεταβολισμό μέσω του CYP3A στο έντερο. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, εάν η ακαλαβρουτινίμπη συγχορηγείται με από στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη).

Επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης σε υποστρώματα του CYP1A2

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη επάγει το CYP1A2. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη, καφεΐνη) ενδέχεται να μειώσει την έκθεσή τους.

Επιδράσεις της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, στα συστήματα μεταφοράς φαρμακευτικών προϊόντων

Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη) μέσω εντερικής αναστολής της BCRP (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αλληλεπίδρασης στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, τα από στόματος υποστρώματα της BCRP με στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η μεθοτρεξάτη, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά την ακαλαβρουτινίμπη.

Το ACP-5862 ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) (π.χ. μετφορμίνη) μέσω αναστολής της MATE1 (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με βιοδιαθεσιμότητα εξαρτώμενη από τη MATE1 (π.χ. μετφορμίνη) πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία μεταβληθείσας ανεκτικότητας, ως αποτέλεσμα αυξημένης έκθεσης στη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, κατά τη διάρκεια της λήψης του Calquence.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-CALQUENCE

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Από τους 1.040 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς ήταν λοίμωξη (66,7%), κεφαλαλγία (37,8%), διάρροια (36,7%), μώλωπες (34,1%), μυοσκελετικός πόνος (33,1%), ναυτία (21,7%), κόπωση (21,3%), βήχας (21%) και εξάνθημα (20,3%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λοίμωξη (17,6%), λευκοπενία (14,3%), ουδετεροπενία (14,2%) και αναιμία (7,8%).

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Calquence, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς ήταν λοίμωξη (74%), μυοσκελετικός πόνος (44,8%), διάρροια (43,9%), κεφαλαλγία (43%), λευκοπενία (31,8%), ουδετεροπενία (31,8%), βήχας (30,5%), κόπωση (30,5%), αρθραλγία (26,9%), ναυτία (26,9%), ζάλη (23,8%) και δυσκοιλιότητα (20,2%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λευκοπενία (30%), ουδετεροπενία (30%), λοίμωξη (21,5%), θρομβοπενία (9%) και αναιμία (5,8%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕ) ταυτοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν Calquence ως θεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ήταν 26,2 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες πρώτες. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (> 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό μονοθεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη (n=1.040)*

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA	Όρος MedDRA	Συνολική Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατά CTCAE)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Πολύ συχνές (22%)
	Κολπίτιδα	Πολύ συχνές (10,7%)
	Πνευμονία	Συχνές (8,7%)
	Ουρολοίμωξη	Συχνές (8,5%)
	Ρινοφαρυγγίτιδα	Συχνές (7,4%)
	Βρογχίτιδα	Συχνές (7,6%)
	Λοιμώξεις από ιό του έρπητα†	Συχνές (5,9%)
	Λοιμώξεις από ασπέργιλλο†	Όχι συχνές (0,5%)
	Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β	Όχι συχνές (0,1%)
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα	Δεύτερη Πρωτοπαθής Κακοήθεια†	Πολύ συχνές (12,2%)
	Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος†	Συχνές (6,6%)
	Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εξαιρουμένου του μη-μελανωματικού καρκίνου δέρματος†	Συχνές (6,5%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Oυδετεροπενία†	Πολύ συχνές (15,7%)
	Αναιμία†	Πολύ συχνές (13,8%)
	Θρομβοπενία†	Συχνές (8,9%)
	Λεμφοκυττάρωση	Όχι συχνές (0,3%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Σύνδρομο λύσης όγκου±	Όχι συχνές (0,5%)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές (37,8%)
	Ζάλη	Πολύ συχνές (13,4%)
Καρδιακές διαταραχές	Κολπική μαρμαρυγή/Πτερυγισμός†	Συχνές (4,4%)
Αγγειακές διαταραχές	Μώλωπας†	Πολύ συχνές (34,1%)
	Μώλωπας	Πολύ συχνές (21,7%)
	Πετέχειες	Πολύ συχνές (10,7%)
	Εκχυμώσεις	Συχνές (6,3%)
	Αιμορραγία/αιμάτωμα†	Πολύ συχνές (12,6%)
	Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα	Συχνές (2,3%)
	Ενδοκρανιακή αιμορραγία	Συχνές (1%)
	Επίσταξη	Συχνές (7%)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα†	Πολύ συχνές (20,3%)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυοσκελετικός Πόνος†	Πολύ συχνές (33,1%)
	Αρθραλγία	Πολύ συχνές (19,1%)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση	Πολύ συχνές (21,3%)
	Εξασθένιση	Συχνές (5,3%)
Παρακλινικές εξετάσεις¶	Αιμοσφαιρίνη μειωμένη§	Πολύ συχνές (42,6%)
	Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος§	Πολύ συχνές (41,8%)
	Αιμοπετάλια μειωμένα§	Πολύ συχνές (31,1%)

Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). † Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ± Παρατηρήθηκε μια περίπτωση φαρμακοεπαγόμενου Συνδρόμου Λύσης Όγκου στο σκέλος της ακαλαβρουτινίμπης στη Μελέτη ASCEND. § Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. ¶ Αναγράφεται ως τιμές βαθμού κατά CTCAE.

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό θεραπεία συνδυασμού με ακαλαβρουτινίμπη (n=223)*

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA	Όρος MedDRA	Συνολική Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατά CTCAE)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Πολύ συχνές (31,4%)
	Κολπίτιδα	Πολύ συχνές (15,2%)
	Ρινοφαρυγγίτιδα	Πολύ συχνές (13,5%)
	Ουρολοίμωξη	Πολύ συχνές (13%)
	Πνευμονία	Πολύ συχνές (10,8%)
	Βρογχίτιδα	Συχνές (9,9%)
	Λοιμώξεις από ιό του έρπητα†	Συχνές (6,7%)
	Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια	Όχι συχνές (0,4%)
	Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β	Όχι συχνές (0,9%)
	Λοιμώξεις από ασπέργιλλο†	Πολύ σπάνιες (0%)
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα	Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια†	Πολύ συχνές (13%)
	Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος†	Συχνές (7,6%)
	Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εξαιρουμένου του μη-μελανωματικού καρκίνου δέρματος†	Συχνές (6,3%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Oυδετεροπενία†	Πολύ συχνές (31,8%)
	Θρομβοπενία†	Πολύ συχνές (13,9%)
	Αναιμία†	Πολύ συχνές (11,7%)
	Λεμφοκυττάρωση	Όχι συχνές (0,4%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Σύνδρομο λύσης όγκου±	Όχι συχνές (1,8%)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές (43%)
	Ζάλη	Πολύ συχνές (23,8%)
Καρδιακές διαταραχές	Κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός†	Συχνές (3,1%)
Αγγειακές διαταραχές	Μώλωπας†	Πολύ συχνές (38,6%)
	Μώλωπας	Πολύ συχνές (27,4%)
	Πετέχειες	Πολύ συχνές (11,2%)
	Εκχυμώσεις	Συχνές (3,1%)
	Αιμορραγία/αιμάτωμα†	Πολύ συχνές (17,5%)
	Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα	Συχνές (3,6%)
	Ενδοκρανιακή αιμορραγία	Όχι συχνές (0,9%)
	Επίσταξη	Συχνές (8,5%)
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Διάρροια	Πολύ συχνές (43,9%)
	Ναυτία	Πολύ συχνές (26,9%)
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές (20,2%)
	Έμετος	Πολύ συχνές (19,3%)
	Κοιλιακό άλγος†	Πολύ συχνές (14,8%)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα†	Πολύ συχνές (30,9%)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυοσκελετικός πόνος†	Πολύ συχνές (44,8%)
	Αρθραλγία	Πολύ συχνές (26,9%)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση	Πολύ συχνές (30,5%)
	Εξασθένιση	Συχνές (7,6%)
Παρακλινικές εξετάσεις¶	Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος§	Πολύ συχνές (57,4%)
	Αιμοπετάλια μειωμένα§	Πολύ συχνές (46,2%)
	Αιμοσφαιρίνη μειωμένη§	Πολύ συχνές (43,9%)

Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). † Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ± Παρατηρήθηκε μια περίπτωση φαρμακοεπαγόμενου Συνδρόμου Λύσης Όγκου στο σκέλος της ακαλαβρουτινίμπης στη Μελέτη ASCEND. § Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. ¶ Αναγράφεται ως τιμές βαθμού κατά CTCAE.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Από τους 1.040 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 9,3% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 4,2% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, σηψαιμία και διάρροια.

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Calquence, μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 10,8% των ασθενιών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 6,7% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία, διάρροια και έμετο.

Ηλικιωμένοι

Από τους 1.040 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence ως μονοθεραπεία, το 41% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 22% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 223 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, το 47% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 26% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-CALQUENCE

expand_more

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν το Calquence.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακαλαβρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος για το έμβρυο από την έκθεση σε ακαλαβρουτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (δύσκολος ή παρατεταμένος τοκετός) και η χορήγηση σε εγκύους αρουραίους συσχετίστηκε με μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Το Calquence δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη.

Δεν είναι γνωστό εάν η ακαλαβρουτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο θηλάζον παιδί ή την παραγωγή γάλακτος. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται στις μητέρες που θηλάζουν να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Calquence και για 2 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Calquence στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μη κλινική μελέτη της ακαλαβρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στις παραμέτρους γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-CALQUENCE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE51.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία.

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Calquence δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ. μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Προκλινικά δεδομένα).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence στη ΧΛΛ, για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (ELEVATE-TN) 535 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη, μονοθεραπεία Calquence ή ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη. Στη μελέτη ELEVATE-TN συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ή μεταξύ 18 και 65 ετών με συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, το 27,9% των ασθενών είχαν CrCl <60 ml/min. Από τους ασθενείς που ήταν < 65 ετών, το 16,1% είχε διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) 8. Η μελέτη επέτρεψε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη (Calquence+G): Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ξεκινώντας από τον Κύκλο 2 Ημέρα 1 για μέγιστο 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
Μονοθεραπεία Calquence: Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη (GClb): Η ομπινουτουζουμάμπη και η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η χλωραμβουκίλη 0,5 mg/kg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλης). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 45 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος GClb διασταυρώθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία Calquence. Ο Πίνακας 5 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 5. Χαρακτηριστικά των ασθενών (ELEVATE-TN) που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ κατά την αρχική εκτίμηση

Χαρακτηριστικό	Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη N=179	Μονοθεραπεία Calquence N=179	Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη N=177
Ηλικία, έτη, διάμεση (εύρος)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Άρρενες,%	62	62	59,9
Καυκάσιοι,%	91,6	95	93,2
Κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0-1,%	94,4	92,2	94,4
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση (μήνες)	30,5	24,4	38
Ογκώδης νόσος με όζους ≥ 5 cm,%	25,7	31,1	30,7
Κυτταρογενετική/Κατηγορία φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH),%
έλλειψη 17p	9,5	8,9	9
έλλειψη 11q	17,3	17,3	18,6
μετάλλαξη TP53	11,7	10,6	11,9
μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV)	57,5	66,5	65,5
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	16,2	17,3	18,1
Στάδιο κατά Rai,%
0	1,7	0	0,6
I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS) του σκέλους Calquence+G έναντι του σκέλους GClb, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL) του 2008, με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η PFS μέσω IRC κατέδειξε 90% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ στο σκέλος Calquence+G σε σύγκριση με το σκέλος του GClb. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 6. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη N=179	Μονοθεραπεία Calquence N=179	Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη N=177
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Συμβάντα θανάτου (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	NR (34,2, NR)	22,6 (20,2, 27,6)
HR† (95% CI)	0,10 (0,06, 0,17)	0,20 (0,13, 0,30)	-
P-τιμή	< 0,0001	< 0,0001
Εκτίμηση στους 24 μήνες,% (95% CI)	92,7 (87,4, 95,8)	87,3 (80,9, 91,7)	46,7 (38,5, 54,6)
Συνολική Επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) †	0,47 (0,21, 1,06)	0,60 (0,28, 1,27)
Βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (CR + CRi + nPR + PR)
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%) (95% CI)	168 (93,9) (89,3, 96,5)	153 (85,5) (79,6, 89,9)	139 (78,5) (71,9, 83,9)
P-τιμή	< 0,0001	0,0763
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi= πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση αιμοδιαγράμματος, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση,

Σύμφωνα με εκτίμηση IRC † Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη.

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT) [Αναπαράσταση καμπύλης Kaplan-Meier]

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 ή μη μεταλλαγμένη IGHV), οι HRs της PFS του Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη έναντι ομπινουτουζουμάμπης συν χλωραμβουκίλης ήταν 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] και 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)], αντίστοιχα.

Πίνακας 7. Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη ELEVATE-TN)

	Μονοθεραπεία Calquence	Calquence+G
	N	Αναλογία Κινδύνου
Όλα τα άτομα	179	0,20
Έλλειψη 17P	Ναι	19
	Όχι	160
Μετάλλαξη TP53	Ναι	19
	Όχι	160
Έλλειψη 17P ή/και μετάλλαξη TP53	Ναι	23
	Όχι	156
Μετάλλαξη IGHV	Μεταλλαγμένη	58
	Μη μεταλλαγμένη	119
Έλλειψη 11q	Ναι	31
	Όχι	148
Σύνθετος Καρυότυπος	Ναι	31
	Όχι	117

Ασθενείς με ΧΛΛ οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence στην υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 (ASCEND) 310 ασθενών, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία που δεν περιλάμβανε αναστολείς BCL-2 ή αναστολείς υποδοχέων Β-κυττάρων. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence ή την επιλογή του ερευνητή είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη. Η μελέτη επέτρεψε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν:

Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή
Επιλογή του ερευνητή:
- Idelalisib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, ακολουθούμενη από 500 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) κάθε δύο εβδομάδες για 4 δόσεις, στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις για ένα σύνολο 8 εγχύσεων
- Βενδαμουστίνη 70 mg/m2 (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28-ημερών) σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (375 mg/m2/500 mg/m2) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28-ημερών για έως 6 κύκλους θεραπείας

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών (1 έως 3 έναντι ≥ 4). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 35 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επιλογή του ερευνητή, είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη, διασταυρώθηκαν για να λάβουν Calquence. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 8. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

Χαρακτηριστικό	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη N=155
Ηλικία, έτη, διάμεση (εύρος)	68 (32-89)	67 (34-90)
Άρρενες,%	69,7	64,5
Καυκάσιοι,%	93,5	91,0
Κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG,%
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση (μήνες)	85,3	79,0
Ογκώδης νόσος με όζους ≥ 5 cm,%	49,0	48,4
Διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ΧΛΛ (εύρος)	1 (1-8)	2 (1-10)
Αριθμός προηγούμενων θεραπειών ΧΛΛ,%
1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
≥4	10,3	11,6
Κυτταρογενετική/Κατηγορία φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH)
έλλειψη 17p	18,1	28,4
έλλειψη 11q	25,2	21,9
μετάλλαξη TP53	25,2	28,4
Μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV)	76,1	80,6
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	13,5	32,3
Στάδιο κατά Rai,%
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC, σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008 με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 16,1 μηνών, η PFS κατέδειξε 69% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 9. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη N=155
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Συμβάντα θανάτου (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	16,5 (14,0, 17,1)
HR† (95% CI)	0,31 (0,20, 0,49)
P-τιμή	< 0,0001
Εκτίμηση στους 15 μήνες,% (95% CI)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4, 63,5)
Συνολική επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	15 (9,7)	18(11,6)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) †	0,84 (0,42, 1,66)
Βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (CR + CRi + nPR + PR)**
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%) (95% CI)	126 (81,3) (74,4, 86,6)	117 (75,5) (68,1, 81,6)
P-τιμή	0,2248
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	13,6 (11,9, NR)
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση του αιμοδιαγράμματος, nPR=οζώδης μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, PD=προϊούσα νόσος

Σύμφωνα με εκτίμηση IRC α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη. P<0,6089 για τη OS. **CRi και nPR έχουν τιμές 0. † Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox

Με μακροπρόθεσμα δεδομένα, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 22,1 μήνες για το Calquence και 21,9 μήνες για IR (Idelalisib Ριτουξιμάμπη)/BR (Βενδαμουστίνη Ριτουξιμάμπη). Η διάμεση PFS δεν επιτεύχθηκε για το Calquence και ήταν 16,8 μήνες για IR/BR. Η αναλογία κινδύνου της PFS σύμφωνα με εκτίμηση INV (ερευνητή) του Calquence σε σύγκριση με IR/BR ήταν 0,27 [95% CI, 0,18 έως 0,40], αντιπροσωπεύοντας 73% μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μακροπρόθεσμης παρακολούθησης σύμφωνα με εκτιμήσεις INV (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη N=155
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	35 (22,6)	90 (58,1)
PD, n (%)	23 (14,8)	79 (51)
Συμβάντα θανάτου (%)	12 (7,7)	11 (7,1)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	16,8 (14,1, 22,4)
HR† (95% CI)	0,27 (0,18, 0,40)
Εκτίμηση στους 21 μήνες,% (95% CI)	79,1 (71,5, 84,8)	45,3 (36,9, 53,4)
Συνολική επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	21 (13,5)	26 (16,8)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) †	0,78 (0,44, 1,40)
Βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (CR + CRi + nPR + PR)**
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%) (95% CI)	124 (80) (73, 85,5)	130 (83,9) (77,3, 88,8)
P-τιμή	0,3516
CR, n (%)	5 (3,2)	6 (3,9)
PR, n (%)	114 (73,5)	122 (78,7)
Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	18 (11,9, 19,8)
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση του αιμοδιαγράμματος, nPR=οζώδης μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, PD=προϊούσα νόσος

Σύμφωνα με εκτίμηση INV α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη P<0,4094 για τη OS. **CRi και nPR έχουν τιμές 2 και 5. † Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT) [Αναπαράσταση καμπύλης Kaplan-Meier]

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 και μη μεταλλαγμένη IGHV), η HR της PFS ήταν 0,25 [95% CI (0,16, 0,38)].

Πίνακας 11. Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη ASCEND)

	Μονοθεραπεία Calquence
	N	Αναλογία Κινδύνου
Όλα τα άτομα	155	0,27
Έλλειψη 17P	Ναι	28
	Όχι	127
Μετάλλαξη TP53	Ναι	39
	Όχι	113
Έλλειψη17P ή μετάλλαξη TP53	Ναι	45
	Όχι	108
Μετάλλαξη IGHV	Μεταλλαγμένη	33
	Μη μεταλλαγμένη	118
Έλλειψη 11q	Ναι	39
	Όχι	116
Σύνθετος Καρυότυπος	Ναι	50
	Όχι	97

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Calquence σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ΧΛΛ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-CALQUENCE

expand_more

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεικνύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng-h/ml και 438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng-h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,5-1,5 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 1,0 ώρα για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Calquence ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ακαλαβρουτινίμπης 75 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η Cmax που προέκυψε μειώθηκε κατά 69% και ο Tmax καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3 φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της P-γλυκοπροτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της Cmax και της AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2 φορές και 1,4 φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1 έως 2 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν περίπου 7 ώρες.

Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων.

Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [14C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Calquence σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και 89 ml/min/1,73m2 όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73m2) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73m2). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9 φορές, 1,5 φορές και 5,3 φορές σε άτομα με ήπια (n=6) (Child-Pugh A), μέτρια (n=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (n=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (n=79) ή μέτρια (n=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (n=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. Δοσολογία).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Acalabrutinib είναι ένας αναστολέας της Τυροσινικής Κινάσης Βρουτόνης (Bruton Tyrosine Kinase) που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό, τη μετακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β-κυττάρων. Λαμβάνεται κάθε 12 ώρες και μπορεί να προκαλέσει άλλες επιπτώσεις όπως κολπική μαρμαρυγή, άλλες κακοήθειες, κυτταροπενία, αιμορραγία και λοίμωξη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το Λέμφωμα Μανδύας (Mantle Cell Lymphoma - MCL) είναι ένας σπάνιος αλλά επιθετικός τύπος μη-Hodgkin λεμφώματος Β-κυττάρων (non-Hodgkin lymphoma - NHL) με κακή πρόγνωση. Κατά συνέπεια, η υποτροπή είναι συχνή στους ασθενείς με MCL και τελικά αντιπροσωπεύει την εξέλιξη της νόσου. Το λέμφωμα εμφανίζεται όταν τα λιποκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Αυτά τα καρκινικά λιποκύτταρα μπορεί να ταξιδέψουν σε πολλά μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφαδένων, του σπλήνα, του μυελού των οστών, του αίματος και άλλων οργάνων όπου μπορούν να πολλαπλασιαστούν και να σχηματίσουν μάζα(ες) που ονομάζονται όγκος. Ένα από τα κύρια είδη λιποκυττάρων που μπορούν να εξελιχθούν σε καρκινικά λεμφώματα είναι τα δικά Β-λιποκύτταρα (Β-κύτταρα) του σώματος. Η Τυροσινική Κινάση Βρουτόνης (BTK) είναι ένα μόριο σηματοδότησης των οδών του υποδοχέα αντιγόνου Β-κυττάρων και του υποδοχέα κυτοκίνης. Αυτή η σηματοδότηση BTK προκαλεί την ενεργοποίηση οδών απαραίτητων για τον πολλαπλασιασμό, τη μετακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β-κυττάρων. Το Acalabrutinib είναι ένας αναστολέας μικρού μορίου της BTK. Τόσο το acalabrutinib όσο και ο ενεργός του μεταβολίτης, ACP-5862, δρουν σχηματίζοντας ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης (Cys481) στην ενεργό θέση της BTK, οδηγώντας στην αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας της BTK. Ως αποτέλεσμα, το acalabrutinib αναστέλλει την ενεργοποίηση σηματοδοτικών πρωτεϊνών CD86 και CD69 που μεσολαβείται από την BTK, η οποία τελικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών Β-κυττάρων. Ενώ η ibrutinib αναγνωρίζεται συνήθως ως ο πρώτος αναστολέας BTK στην κατηγορία του, το acalabrutinib θεωρείται αναστολέας BTK δεύτερης γενιάς, κυρίως επειδή επιδεικνύει υψηλότερη εκλεκτικότητα και αναστολή της στοχευμένης δραστηριότητας της BTK, ενώ παρουσιάζει πολύ μεγαλύτερο IC50 ή αλλιώς σχεδόν καμία αναστολή στις δραστηριότητες κινάσης των ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, και YES1. Ουσιαστικά, το acalabrutinib σχεδιάστηκε ορθολογικά για να είναι πιο ισχυρό και εκλεκτικό από την ibrutinib, ενώ παράλληλα επιδεικνύει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - θεωρητικά - λόγω της ελαχιστοποιημένης δράσης του φαρμάκου εκτός στόχου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η γεωμετρική μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του acalabrutinib είναι 25% με διάμεσο χρόνο έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) 0,75 ώρες.

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg σημασμένου με ραδιενέργεια acalabrutinib σε υγιείς εθελοντές, ανακτήθηκε το 84% της δόσης στα κόπρανα και το 12% της δόσης στα ούρα. Μία δόση acalabrutinib σημασμένη με ραδιενέργεια ανακτήθηκε σε ποσοστό 34,7% ως ο μεταβολίτης ACP-5862, 8,6% ως αμετάβλητο acalabrutinib, 10,8% ως μείγμα των μεταβολιτών M7, M8, M9, M10 και M11, 5,9% ως ο μεταβολίτης M25, 2,5% ως ο μεταβολίτης M3.

Ο μέσος όρος σταθερής κατάστασης του όγκου κατανομής είναι περίπου 34 L.

Η μέση φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) του Acalabrutinib παρατηρείται να είναι 159 L/ώρα με παρόμοια φαρμακοκινητική (PK) μεταξύ ασθενών και υγιών εθελοντών, βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής PK.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Σύνδεση

Η αναστρέψιμη σύνδεση του acalabrutinib με πρωτεΐνες πλάσματος του ανθρώπου είναι περίπου 97,5%. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα είναι περίπου 0,7. In vitro πειράματα σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις δείχνουν ότι το acalabrutinib μπορεί να είναι συνδεδεμένο κατά 93,7% με αλβουμίνη ορού ανθρώπου και κατά 41,1% με α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το Acalabrutinib μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα CYP3A. Το ACP-5862 αναγνωρίζεται ως ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στο πλάσμα με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) περίπου 2-3 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του acalabrutinib. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από το acalabrutinib όσον αφορά την αναστολή της BTK.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg acalabrutinib, ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του φαρμάκου βρέθηκε να είναι 0,9 (με εύρος 0,6 έως 2,8) ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, είναι περίπου 6,9 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

I42748ELQW

ACALABRUTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης

Το Acalabrutinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του acalabrutinib είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης.

ACALABRUTINIB

Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

0,9 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97,5%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

71226662

Μοριακός τύπος

C26H23N7O2

Μοριακό βάρος

465.5

IUPAC

4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide

InChIKey

WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.