ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VANDETANIB

Βανδετανίμπη

Ο μέσος όρος της IC50 είναι περίπου 2.1 μg/mL.

Εμπορικά Ονόματα

CAPRELSA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-CAPRELSA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ

Δόση300 mg

μία φορά ημερησίως, λαμβανόμενη με ή χωρίς τροφή την ίδια ώρα περίπου κάθε ημέρα.
Ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ (μείωση δόσης λόγω τοξικότητας)

Από 300 mg μπορεί να μειωθεί σε 200 mg και στη συνέχεια σε 100 mg εφόσον κριθεί απαραίτητο, όταν τοξικότητα βαθμού ≥3 (CTCAE) ή παράταση QTc έχει παρέλθει ή βελτιωθεί σε βαθμού 1 (CTCAE). Η χορήγηση διακόπτεται τουλάχιστον προσωρινά. Λόγω του χρόνου ημίσειας ζωής (19 ημέρες), οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να μην παρέλθουν ταχέως.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (γενικά)

Δόσημε βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) σε mg/m2

Οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται για τη σωστή δόση. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα και οι τροποποιήσεις της δόσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (BSA 0.7 - <0.9 m2)

Δόση100 mg κάθε δεύτερη ημέρα (Αρχική δόση)

Μέγ. δόση100 mg ημερησίως (Αύξηση δόσης)

Μείωση δόσης: Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (BSA 0.9 - <1.2 m2)

Δόση100 mg ημερησίως (Αρχική δόση)

Μείωση δόσης: Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (BSA 1.2 - <1.6 m2)

Δόση200 mg ημερησίως (Αρχική δόση)

Μείωση δόσης: 100 mg ημερησίως.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (BSA ≥1.6 m2)

Δόση200 mg ημερησίως (Αρχική δόση)

Μέγ. δόση300 mg ημερησίως (Αύξηση δόσης)

Μείωση δόσης: Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ (προσαρμογές δόσης λόγω τοξικότητας)

Σε τοξικότητα βαθμού ≥3 (CTCAE) ή παράταση QTc, διακοπή τουλάχιστον προσωρινά. Επανέναρξη με μειωμένη δόση (γ στον Πίνακα 1) όταν τοξικότητα έχει παρέλθει ή βελτιωθεί σε βαθμού 1. Ασθενείς στην αρχική δόση (α στον Πίνακα 1) συνεχίζουν με μειωμένη δόση (γ στον Πίνακα 1). Ασθενείς στην αυξημένη δόση (β στον Πίνακα 1) συνεχίζουν με την αρχική δόση (α στον Πίνακα 1). Σε δεύτερο συμβάν τοξικότητας βαθμού ≥3 ή παράταση QTc, οριστική διακοπή. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα. Λόγω του χρόνου ημίσειας ζωής (19 ημέρες), οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να μην παρέλθουν γρήγορα.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<5 ετών)

Δεν πρέπει να χορηγείται. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός (5-18 ετών)

Δόσησύμφωνα με το νομογράφημα του Πίνακα 1

Δόσεις βανδετανίμπης άνω των 150 mg/m2 δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες.
Παιδιατρικοί ασθενείς (<9 ετών με κληρονομικό ΜΚΘ)

Δεν υπάρχει εμπειρία.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Κλινικά δεδομένα σε ασθενείς >75 ετών είναι περιορισμένα.
Ενήλικες με ήπια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης.
Ενήλικες με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 έως < 50 ml/min)

Δόση200 mg (αρχική δόση)

Τα δεδομένα για 300 mg είναι περιορισμένα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 200 mg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση < 30 ml/min)

Δεν συνιστάται για χρήση. Τα στοιχεία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικοί με ήπια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται μεταβολή της αρχικής δόσης.
Παιδιατρικοί με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δόσημειωμένη δόση (όπως στον Πίνακα 1)

Απαιτείται εξατομικευμένη αντιμετώπιση, ιδιαίτερα για παιδιά με χαμηλή BSA.
Παιδιατρικοί με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται.
Ενήλικες και παιδιατρικοί με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5x ULRR, εκτός νόσου Gilbert ή ALT/AST/ALP >2,5x ULRR ή >5x ULRR λόγω μεταστάσεων)

Δεν συνιστάται για χρήση, καθώς τα δεδομένα είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Ωστόσο, φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται μεταβολή της αρχικής δόσης σε ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

block

SPC-CAPRELSA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QTc
Διάστημα QTc υψηλότερο των 480 msec
Ταυτόχρονη χρήση με Αρσενικό, σιζαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη (IV), τορεμιφαίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξασίνη, αντιαρρυθμικά Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ
Θηλασμός

warning

SPC-CAPRELSA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Επιλογή ασθενών
Προσοχή

Περιορισμός της θεραπείας σε ασθενείς με συμπτωματική-επιθετική νόσο. Χρήση δεικτών (CTN, CEA, μέγεθος όγκου) για επιλογή ασθενών και βέλτιστο χρόνο έναρξης.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Αντενδείκνυται

ΠληθυσμόςΑσθενείς με διάστημα QTc του ΗΚΓ άνω των 480 msec

Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Αντενδείκνυται

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)

Δεν θα πρέπει να χορηγείται.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κοιλιακές αρρυθμίες ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου

Η βανδετανίμπη δεν έχει μελετηθεί.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Προσοχή

Διατήρηση καλίου, μαγνησίου και ασβεστίου ορού εντός φυσιολογικού εύρους.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Παρακολούθηση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή και/ή νεφρική δυσλειτουργία

Απαιτείται επιπλέον παρακολούθηση QTc, ηλεκτρολυτών και νεφρικής λειτουργίας.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Προσοχή

Εάν το QTc αυξηθεί σημαντικά αλλά παραμείνει κάτω από 500 msec, θα πρέπει να αναζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Αντενδείκνυται / Δεν συνιστάται

Η συγχορήγηση της βανδετανίμπης με ουσίες που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ αντενδείκνυται ή δεν συνιστάται.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Δεν συνιστάται

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με την ονδανσετρόνη.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)
Προσοχή

Οι ασθενείς που εμφανίζουν μια μόνο τιμή διορθωμένου διαστήματος QTc ≥500 msec θα πρέπει να διακόπτουν τη λήψη βανδετανίμπης. Η δοσολογία μπορεί να ξαναρχίσει σε χαμηλότερη δόση αφού επιβεβαιωθεί η επαναφορά του διαστήματος QTc στα προ της θεραπείας επίπεδα και έχει πραγματοποιηθεί διόρθωση πιθανής διαταραχής των ηλεκτρολυτών.
Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν σπασμούς, κεφαλαλγία, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή διαταραγμένη ψυχική κατάσταση

Το σύνδρομο αυτό θα πρέπει να εξετάζεται. Θα πρέπει να πραγματοποιείται μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου.
Κατάσταση ογκογονιδίου Rearranged during transfection (RET)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς χωρίς μετάλλαξη RET ή με αρνητική κατάσταση μετάλλαξης RET

Αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου. Προσεκτική εξέταση της επιλογής χρήσης βανδετανίμπης. Συνιστάται διενέργεια εξέτασης για μετάλλαξη RET, με δείγματα ιστού κατά την έναρξη της θεραπείας εφόσον είναι εφικτό.
Δερματικές αντιδράσεις
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπιες έως μέτριες δερματικές αντιδράσεις

Αντιμετώπιση με συμπτωματική θεραπεία, ή μείωση ή διακοπή της δόσης.
Δερματικές αντιδράσεις
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson)

Παραπομπή για επείγουσα ιατρική συμβουλή.
Δερματικές αντιδράσεις
Προσοχή

Προσοχή κατά την έκθεση στον ήλιο με προστατευτική ενδυμασία και/ή αντηλιακή προστασία.
Διάρροια
Προσοχή

Χρήση συνήθων αντιδιαρροϊκών παραγόντων.
Διάρροια
Προσοχή

Εάν εκδηλωθεί σοβαρού βαθμού διάρροια (βαθμού 3-4 κατά CTCAE), η βανδετανίμπη θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να βελτιωθεί η διάρροια. Μόλις υπάρξει βελτίωση, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίζει σε μειωμένη δόση.
Αιμορραγία
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η χορήγηση βανδετανίμπης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι έχει αναφερθεί ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας μπορεί να είναι απαραίτητη. Μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή της βανδετανίμπης. Ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες.
Υπέρταση
Προσοχή

Παρακολούθηση για υπέρταση και κατάλληλη αντιμετώπιση.
Υπέρταση
Προσοχή

Εφόσον δεν μπορεί να ελεγχθεί η υψηλή αρτηριακή πίεση με ιατρική αντιμετώπιση, η βανδετανίμπη δεν θα πρέπει να επαναχορηγηθεί μέχρι να ελεγχθεί ιατρικά η αρτηριακή πίεση. Μείωση δόσης μπορεί να κριθεί απαραίτητη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται

ΠληθυσμόςΕνήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται για χρήση λόγω περιορισμένων δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο)

Δεν συνιστάται για χρήση λόγω περιορισμένων δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης
Παρακολούθηση

Η πλειονότητα των αυξήσεων αποκαθίσταται κατά τη συνέχιση της θεραπείας, ενώ άλλες παρέρχονται μετά από διακοπή της θεραπείας διάρκειας 1-2 εβδομάδων.
Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)
Προσοχή

Εάν ο ασθενής παρουσιάσει συμπτώματα από το αναπνευστικό (δύσπνοια, βήχα, πυρετό), η θεραπεία με βανδετανίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεση διερεύνηση. Εφόσον επιβεβαιωθεί ILD, η βανδετανίμπη θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη θεραπεία.
Επαγωγείς του CYP3A4
Αποφεύγεται

Η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται.
CTN χαμηλότερη των 500 pg/ml
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επίπεδα CTN χαμηλότερα των 500 pg/ml

Η χρήση θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά λόγω των σχετιζόμενων κινδύνων.
Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς

Οι συνταγογράφοι πρέπει να συζητούν τους κινδύνους της θεραπείας με Caprelsa με τον ασθενή. Η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς θα δίνεται στον ασθενή με κάθε συνταγή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Προσοχή

Δεν διατίθενται μακροχρόνια δεδομένα για την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

swap_horiz

SPC-CAPRELSA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)
Αμελητέα

Η έκθεση στη μιδαζολάμη δεν επηρεάστηκε.
Μετφορμίνη (υπόστρωμα OCT2)
Προσοχή

Αύξηση AUC(0-t) κατά 74% και Cmax κατά 50%. Μείωση CLR κατά 52%.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση. Μπορεί να χρειαστεί χαμηλότερη δόση μετφορμίνης.
Διγοξίνη (υπόστρωμα P-gp)
Προσοχή

Αύξηση AUC(0-t) κατά 23% και Cmax κατά 29%. Κίνδυνος παράτασης QTc και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes) λόγω της επίδρασης βραδυκαρδίας της διγοξίνης.

ΣύστασηΣυνιστάται απαραίτητη κλινική (π.χ. ΗΚΓ) και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση. Μπορεί να χρειαστεί χαμηλότερη δόση διγοξίνης.
Άλλα υποστρώματα P-gp (π.χ. δαβιγατράνη)
Παρακολούθηση

ΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)
Αμελητέα

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας CYP3A4)
Αποφεύγεται

Η έκθεση στη βανδετανίμπη μειώθηκε κατά 40%.

ΣύστασηΗ χορήγηση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ομεπραζόλη
Αμελητέα

Η Cmax της βανδετανίμπης μειώθηκε κατά 15%, η AUC(0-t) δεν επηρεάστηκε.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αλλαγή στη δόση της βανδετανίμπης.
Ρανιτιδίνη
Αμελητέα

Η Cmax και η AUC(0-t) της βανδετανίμπης δεν επηρεάστηκαν.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αλλαγή στη δόση της βανδετανίμπης.
Σιζαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη (IV), τορεμιφαίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξασίνη, αρσενικό, αντιαρρυθμητικά Κατηγορίας ΙΑ, ΙΙΙ
Αντενδείκνυται

Παράταση QTc και/ή πρόκληση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes).

ΣύστασηΑντενδείκνυται η συγχορήγηση.
Μεθαδόνη, αλοπεριδόλη, αμισουλπρίδη, χλωροπρομαζίνη, σουλπιρίδη, ζουκλοπενθιξόλη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, λουμεφαντρίνη
Προσοχή

Παράταση QTc και/ή πρόκληση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes).

ΣύστασηΔεν συνιστώνται. Εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία, απαιτείται επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχος κατά την έναρξη ή την επιδείνωση της διάρροιας.
Ονδανσετρόνη
Προσοχή

Μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης, αλλά μικρή αθροιστική επίδραση στην παράταση του διαστήματος QTc (10 ms).

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Σε περίπτωση συγχορήγησης, απαιτείται προσεκτικότερη παρακολούθηση ηλεκτρολυτών ορού και ΗΚΓ, και επιθετική αντιμετώπιση μη φυσιολογικών εξετάσεων.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
Παρακολούθηση

Υψηλή ενδοατομική μεταβλητότητα της ανταπόκρισης στην αντιπηκτική αγωγή και πιθανότητα αλληλεπίδρασης με τη χημειοθεραπεία.

ΣύστασηΣυνιστάται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR.

sick

SPC-CAPRELSA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Βρογχίτιδα
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Ουρολοίμωξη
Πνευμονία
Σηψαιμία
Γρίπη
Κυστίτιδα
Παραρρινοκολπίτιδα
Λαρυγγίτιδα
Θυλακίτιδα
Δοθιήνας
Μυκητιασική λοίμωξη
Πυελονεφρίτιδα
Σταφυλοκοκκική λοίμωξη
Εκκολπωματίτιδα
Κυτταρίτιδα
Απόστημα κοιλιακού τοιχώματος

Γαστρεντερικό

Σκωληκοειδίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Δυσπεψία
Κολίτιδα
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Δυσφαγία
Δυσκοιλιότητα
Γαστρίτιδα
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
Παγκρεατίτιδα
Περιτονίτιδα
Ειλεός
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
Ακράτεια κοπράνων

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποκαλιαιμία
Υπερασβεστιαιμία
Υπεργλυκαιμία
Αφυδάτωση
Υπονατριαιμία
Πλημμελής θρέψη
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Κατάθλιψη
Άγχος

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Παραισθησία
Δυσαισθησία
Ζάλη
Τρόμος
Λήθαργος
Απώλεια συνείδησης
Διαταραχές ισορροπίας
Δυσγευσία
Σπασμός
Κλόνος
Εγκεφαλικό οίδημα

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Δομική μεταβολή κερατοειδούς
Διαταραχή όρασης
Όραση δίκην φωτοστεφάνου
Φωτοψία
Γλαύκωμα
Επιπεφυκίτιδα
Ξηροφθαλμία
Κερατινοπάθεια
Καταρράκτης
Διαταραχές προσαρμογής

Καρδιακές διαταραχές

Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ (*)(**)

Καρδιά

Καρδιακή ανεπάρκεια
Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
Διαταραχές καρδιακής συχνότητας
Διαταραχές καρδιακού ρυθμού
Κοιλιακή αρρυθμία
Καρδιακή ανακοπή

Αγγειακές

Υπέρταση
Υπερτασική κρίση
Ισχαιμικό αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Αιμόπτυση
Πνευμονίτιδα
Αναπνευστική ανεπάρκεια
Πνευμονία από εισρόφηση

Ήπαρ

Χολολιθίαση

Δέρμα

Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Εξάνθημα
Ακμή
Ξηροδερμία
Δερματίτιδα
Κνησμός
Διαταραχή ονύχων
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Αλωπεκία
Πομφολυγώδης δερματίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πρωτεϊνουρία
Νεφρολιθίαση
Δυσουρία
Αιματουρία
Νεφρική ανεπάρκεια
Πολλακιουρία
Επιτακτική ούρηση
Χρωματουρία
Ανουρία
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Γενικές

Εξασθένιση
Κόπωση
Πόνος
Οίδημα
Καθυστερημένη επούλωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ορού
Αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ορού

Εργαστηριακές

Αυξημένη αιμοσφαιρίνη
Αυξημένη αμυλάση ορού
Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ορού

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές
Αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ορού

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διαταραχή ονύχων

Δέρμα

Πολύ συχνές
Δομική μεταβολή κερατοειδούς

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Δυσαισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Νεφρολιθίαση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Πόνος

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Όραση δίκην φωτοστεφάνου

Οφθαλμικές

Συχνές
Αιματουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμόπτυση

Αναπνευστικό

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Απώλεια συνείδησης

Νευρικό

Συχνές
Αυξημένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη αμυλάση ορού

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γλαύκωμα

Οφθαλμικές

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Διαταραχές ισορροπίας

Νευρικό

Συχνές
Διαταραχή όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δοθιήνας

Λοιμώξεις

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Δυσφαγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Επιτακτική ούρηση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Ισχαιμικό αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο

Αγγειακές

Συχνές
Κερατινοπάθεια

Οφθαλμικές

Συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λήθαργος

Νευρικό

Συχνές
Λαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ (*)(**)

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές
Παραρρινοκολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πολλακιουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Πυελονεφρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Συχνές
Υπερασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερτασική κρίση

Αγγειακές

Συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φωτοψία

Οφθαλμικές

Συχνές
Ακράτεια κοπράνων

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αναπνευστική ανεπάρκεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ανουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Απόστημα κοιλιακού τοιχώματος

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Διαταραχές καρδιακής συχνότητας

Καρδιά

Όχι συχνές
Διαταραχές καρδιακού ρυθμού

Καρδιά

Όχι συχνές
Διαταραχές προσαρμογής

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Εγκεφαλικό οίδημα

Νευρικό

Όχι συχνές
Ειλεός

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Εκκολπωματίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Καθυστερημένη επούλωση

Γενικές

Όχι συχνές
Καρδιακή ανακοπή

Καρδιά

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Καταρράκτης

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Κλόνος

Νευρικό

Όχι συχνές
Κοιλιακή αρρυθμία

Καρδιά

Όχι συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Περιτονίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Πλημμελής θρέψη

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Πνευμονία από εισρόφηση

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πομφολυγώδης δερματίτιδα

Δέρμα

Όχι συχνές
Σκωληκοειδίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Σπασμός

Νευρικό

Όχι συχνές
Σταφυλοκοκκική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Χολολιθίαση

Ήπαρ

Όχι συχνές
Χρωματουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-CAPRELSA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί σε έγκυες γυναίκες μόνον εφόσον το πιθανό όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων μηνών μετά από την τελευταία δόση. Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι περιορισμένα. Όπως αναμένεται από τις φαρμακολογικές της δράσεις, η βανδετανίμπη έχει δείξει σημαντικές επιδράσεις σε όλα τα στάδια της αναπαραγωγής θηλυκών επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν η βανδετανίμπη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει βανδετανίμπη, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο εμβρυικών ανωμαλιών, ή αποβολής.
Γαλουχία
Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βανδετανίμπη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης σε γυναίκες που θηλάζουν. Η βανδετανίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα επίμυων και ανιχνεύονται στο πλάσμα κουταβιών μετά από χορήγηση σε επίμυες που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα

Η βανδετανίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων επίμυων, ωστόπου επηρέασε τη γονιμότητα των θηλυκών επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή σε παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με βανδετανίμπη δεν είναι γνωστές.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Το ZD-6474 είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των τυροσινικών κινασών VEGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα αγγειακής ενδοθηλίου), EGFR (υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) και RET (αναδιατεταγμένος κατά τη μεταφάνεια). Η σηματοδότηση…

monitor_heart

SPC-CAPRELSA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική Kατηγορία αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Κωδικός ATC: L01XE12 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βανδετανίμπη αποτελεί **ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2…

biotech

SPC-CAPRELSA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση βανδετανίμπης, η απορρόφηση είναι βραδεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται συνήθως σε διάμεσο χρόνο 6 ωρών, με εύρος 4-10 ώρες, μετά τη χορήγηση. Η βανδετανίμπη συσσωρεύεται περίπου κατά…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4, και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο παράγεται κυρίως από ένζυμα…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Αργή - οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από μέσο όρο 6 ωρών. Σε πολλαπλές δόσεις, η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές, με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 μήνες. Περίπου το 69% ανακτήθηκε 21 ημέρες…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, και σε διάστημα 1, 3, 6 και 12 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο που ακολουθεί τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης του διαστήματος QTc και κατόπιν διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Κλινικά ενδεδειγμένα.
Κάλιο ορού (K⁺) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, και σε διάστημα 1, 3, 6 και 12 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο που ακολουθεί τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης του διαστήματος QTc και κατόπιν διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Κλινικά ενδεδειγμένα.
Ασβέστιο ορού (Ca) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, και σε διάστημα 1, 3, 6 και 12 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο που ακολουθεί τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης του διαστήματος QTc και κατόπιν διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Κλινικά ενδεδειγμένα.
Μαγνήσιο ορού (Mg) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, και σε διάστημα 1, 3, 6 και 12 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο που ακολουθεί τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης του διαστήματος QTc και κατόπιν διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Κλινικά ενδεδειγμένα.
Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, και σε διάστημα 1, 3, 6 και 12 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο που ακολουθεί τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης του διαστήματος QTc και κατόπιν διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Κλινικά ενδεδειγμένα.

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	Επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή ή νεφρική δυσλειτουργία
Αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Περιοδικά	—
Ασβέστιο ορού (Ca)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Μείωση κινδύνου παράτασης QTc
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή ή νεφρική δυσλειτουργία
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Μείωση κινδύνου παράτασης QTc
Μαγνήσιο ορού (Mg)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Μείωση κινδύνου παράτασης QTc

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διορθωμένο διάστημα QT (QTc)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή ή νεφρική δυσλειτουργία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-CAPRELSA

expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία του ΜΚΘ και στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων και έμπειρο στην αξιολόγηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ). Επιτρέπεται μόνο μια χορήγηση ανά συνταγή. Για περαιτέρω χορήγηση, απαιτείται νέα συνταγή. Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις το θυμηθεί ο ασθενής. Σε περίπτωση που απομένουν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που ξέχασε. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λάβουν διπλή δόση (δύο δόσεις ταυτόχρονα) για να αναπληρώσουν τη δόση που παραλείφθηκε. Στους ασθενείς που χορηγείται Caprelsa πρέπει να δίνεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενούς και να ενημερώνονται για τους κινδύνους του Caprelsa (βλέπε επίσης φύλλο οδηγιών χρήσης).

Δοσολογία για ΜΚΘ σε ενήλικες ασθενείς

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg μια φορά ημερησίως, λαμβανόμενη με ή χωρίς τροφή την ίδια ώρα περίπου κάθε ημέρα.

Προσαρμογές της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ

Θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά το διάστημα QTc πριν την έναρξη της θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητα συμβάντα (CTCAE) ή παράτασης του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ, η χορήγηση βανδετανίμπης θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον προσωρινά και η επανέναρξή της να γίνεται με μειωμένη δόση όταν η τοξικότητα έχει παρέλθει ή βελτιωθεί σε βαθμού 1 κατά CTCAE (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ημερήσια δόση των 300 mg μπορεί να μειωθεί σε 200 mg (δύο δισκία των 100 mg), και στη συνέχεια σε 100 mg εφόσον κριθεί απαραίτητο. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα. Λόγω του χρόνου ημίσειας ζωής των 19 ημερών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QTc μπορεί να μην παρέλθουν ταχέως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ

Η χορήγηση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) σε mg/m2. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίζονται με Caprelsa καθώς και στους φροντιστές των ασθενών πρέπει να χορηγείται ο οδηγός δοσολογίας καθώς και πληροφορίες σχετικά με τη σωστή δόση που πρέπει να ληφθεί με την αρχική συνταγή και κάθε μεταγενέστερη προσαρμογή της δόσης. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα και οι τροποποιήσεις της δόσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Νομογράφημα εύρεσης της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ

BSA (m2)	Αρχική δόση (mg)α	Αύξηση της δόσης (mg)β (όταν είναι καλά ανεκτή μετά από 8 εβδομάδες με την αρχική δόση)	Μείωση της δόσης (mg)γ
0,7 - <0,9	100 κάθε δεύτερη ημέρα	100 ημερησίως	Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100
0,9 - <1,2	100 ημερησίως		Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100
1,2 - <1,6	200 ημερησίως		100 ημερησίως
≥ 1,6	200 ημερησίως	300 ημερησίως	Πρόγραμμα 7 ημερών: 100-200-100-200-100-200-100

α Η αρχική δόση είναι η δόση με την οποία θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία β Σε κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν χρησιμοποιηθεί δόσεις βανδετανίμπης άνω των 150 mg/m2 γ Οι ασθενείς που εμφανίζουν ανεπιθύμητη ενέργεια για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται μείωση της δόσης, θα πρέπει να διακόψουν τη λήψη της βανδετανίμπης για τουλάχιστον μία εβδομάδα. Η χορήγηση της δόσης μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα με μειωμένη δόση μετά την πλήρη αποδρομή των ανεπιθύμητων ενεργειών

Προσαρμογές της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ

Σε περίπτωση εμφάνισης τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα CTCAE ή παράτασης του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ, η χορήγηση βανδετανίμπης θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον προσωρινά και η επανέναρξή της να γίνεται με μειωμένη δόση όταν η τοξικότητα έχει παρέλθει ή βελτιωθεί σε βαθμού 1 κατά CTCAE.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με την αρχική δόση (α στον Πίνακα 1), συνιστάται να συνεχίσουν τη θεραπεία με μειωμένη δόση (γ στον Πίνακα 1).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με την αυξημένη δόση (β στον Πίνακα 1), συνιστάται να συνεχίσουν τη θεραπεία με την αρχική δόση (α στον Πίνακα 1). Σε περίπτωση εμφάνισης άλλου συμβάντος τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητα συμβάντα (CTCAE) ή παράτασης του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ, η χορήγηση του Caprelsa θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον προσωρινά και η επανέναρξή του να γίνεται με μειωμένη δόση (γ στον Πίνακα 1) όταν η τοξικότητα έχει παρέλθει ή βελτιωθεί σε βαθμού 1 κατά CTCAE.
Σε περίπτωση εμφάνισης ενός επιπλέον συμβάντος τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα CTCAE ή παράτασης του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ, η χορήγηση της βανδετανίμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα. Λόγω του χρόνου ημίσειας ζωής των 19 ημερών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QTc ενδέχεται να μην παρέλθουν γρήγορα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάρκεια

Η βανδετανίμπη μπορεί να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή έως ότου τα οφέλη από τη συνέχιση της θεραπείας δεν υπερτερούν πλέον του κινδύνου, λαμβάνοντας έτσι υπόψη τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων συμβάντων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) σε σχέση με το βαθμό της κλινικής σταθεροποίησης της κατάστασης του όγκου.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Caprelsa δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Caprelsa σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 9 ετών με κληρονομικό ΜΚΘ (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Στους ασθενείς ηλικίας 5-18 ετών, η δόση θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με το νομογράφημα του Πίνακα 1. Σε κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν χρησιμοποιηθεί δόσεις βανδετανίμπης άνω των 150 mg/m2.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη βανδετανίμπη σε ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας άνω των 75 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία σε ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ

Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε εθελοντές με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δείχνει ότι η έκθεση στη βανδετανίμπη μετά από εφάπαξ δόση αυξάνεται έως και κατά 1,5, 1,6 και 2 φορές αντίστοιχα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 έως < 50 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση χαμηλότερη από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Φαρμακοκινητικές). Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα για τα 300 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα: απαιτήθηκε μείωση της δόσης σε 200 mg για 5 από τους 6 ασθενείς. Η αρχική δόση θα μπορούσε να μειωθεί σε 200 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 200 mg δεν έχουν ωστόσο τεκμηριωθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένου ότι τα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση της βανδετανίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Λαμβάνοντας υπόψη τα διαθέσιμα δεδομένα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν συνιστάται μεταβολή της αρχικής δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί η μειωμένη δόση, όπως ορίζεται στον Πίνακα 1. Από τον ιατρό απαιτείται εξατομικευμένη αντιμετώπιση των ασθενών, ιδιαίτερα των παιδιατρικών ασθενών με χαμηλή BSA.
Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο όριο του εύρους αναφοράς (ULRR). Το κριτήριο αυτό δεν ισχύει για ασθενείς με νόσο Gilbert και τιμή αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) υψηλότερη κατά 2,5 φορές το ULRR, ή υψηλότερη κατά 5,0 φορές το ULRR αν σύμφωνα με την κρίση του ιατρού σχετίζεται με ηπατικές μεταστάσεις), εφόσον τα δεδομένα από ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από εθελοντές υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται μεταβολή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Στην περίπτωση ασθενών με δυσκολία κατάποσης, τα δισκία βανδετανίμπης μπορούν να διασπαρούν σε μισό ποτήρι μη ανθρακούχου πόσιμου νερού. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα υγρά. Το δισκίο πρέπει να τοποθετηθεί σε νερό, χωρίς να συνθλιβεί, αναδευόμενο μέχρι να διασπαρεί (περίπου 10 λεπτά), ενώ η προκύπτουσα διασπορά πρέπει να καταπίνεται αμέσως. Τυχόν υπολείμματα στο ποτήρι πρέπει να αναμιγνύονται με μισό ποτήρι νερό και να καταπίνονται. Το υγρό μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας.

block

Αντενδείξεις

SPC-CAPRELSA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).
Συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QTc.
Ασθενείς με διάστημα QTc υψηλότερο των 480 msec.
Ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα, που είναι γνωστό ότι παρατείνουν επίσης το διάστημα QTc και/ή προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes): Αρσενικό, σιζαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη (IV), τορεμιφαίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξασίνη, αντιαρρυθμικά Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-CAPRELSA

expand_more

Είναι σημαντικός ο περιορισμός της θεραπείας με βανδετανίμπη σε ασθενείς που έχουν αντικειμενική ανάγκη θεραπείας, δηλαδή με συμπτωματική-επιθετική πορεία της νόσου. Ο ρυθμός της μεταβολής των επιπέδων των βιοχημικών δεικτών όπως της καλσιτονίνης (CTN) και/ή του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) καθώς και ο ρυθμός μεταβολής του μεγέθους του όγκου κατά τη διάρκεια παρακολούθησης (watchful waiting), μπορεί να βοηθήσουν στην επιλογή όχι μόνο των ασθενών που χρήζουν θεραπείας, αλλά και του βέλτιστου χρόνου έναρξης της θεραπείας με βανδετανίμπη.

Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)

Η βανδετανίμπη σε δόση 300 mg συσχετίζεται με σημαντική και δοσοεξαρτώμενη παράταση του QTc. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes) και κοιλιακή ταχυκαρδία έχουν αναφερθεί όχι συχνά. Ο κίνδυνος της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με βανδετανίμπη σε ασθενείς των οποίων το διάστημα QTc του ΗΚΓ είναι άνω των 480 msec.
Η βανδετανίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).
Η βανδετανίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κοιλιακές αρρυθμίες ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Το κάλιο ορού, το μαγνήσιο ορού και το ασβέστιο ορού θα πρέπει να διατηρούνται εντός του φυσιολογικού εύρους προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ.
Απαιτείται επιπλέον παρακολούθηση του QTc, των ηλεκτρολυτών και της νεφρικής λειτουργίας ιδιαίτερα σε περίπτωση διάρροιας, αύξησης της διάρροιας/αφυδάτωσης, ηλεκτρολυτικής διαταραχής και/ή νεφρικής δυσλειτουργίας.
Εάν το QTc αυξηθεί σημαντικά αλλά παραμείνει κάτω από 500 msec, θα πρέπει να αναζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου.
Η συγχορήγηση της βανδετανίμπης με ουσίες που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ αντενδείκνυται ή δεν συνιστάται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με την ονδανσετρόνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Οι ασθενείς που εμφανίζουν μια μόνο τιμή διορθωμένου διαστήματος QTc ≥500 msec θα πρέπει να διακόπτουν τη λήψη βανδετανίμπης. Η δοσολογία μπορεί να ξαναρχίσει σε χαμηλότερη δόση αφού επιβεβαιωθεί η επαναφορά του διαστήματος QTc στα προ της θεραπείας επίπεδα και έχει πραγματοποιηθεί διόρθωση πιθανής διαταραχής των ηλεκτρολυτών.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας, PRES (Posterior reversible encephalopathy syndrome ή Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome-RPLS)

Το PRES αποτελεί σύνδρομο υποφλοιώδους αγγειογενούς οιδήματος, που διαγιγνώσκεται μέσω μαγνητικής τομογραφίας (MRI) του εγκεφάλου και έχει παρατηρηθεί όχι συχνά με τη θεραπεία βανδετανίμπης. Το σύνδρομο αυτό θα πρέπει να εξετάζεται για κάθε ασθενή που εμφανίζει σπασμούς, κεφαλαλγία, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή διαταραγμένη ψυχική κατάσταση. Θα πρέπει να πραγματοποιείται μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου σε κάθε ασθενή που παρουσιάζει σπασμούς, σύγχυση ή διαταραγμένη ψυχική κατάσταση.

Κατάσταση ογκογονιδίου Rearranged during transfection (RET)

Ασθενείς χωρίς μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET μπορεί να έχουν μειωμένο όφελος από τη θεραπεία με βανδετανίμπη. Για ασθενείς στους οποίους η κατάσταση της μετάλλαξης RET θα μπορούσε να είναι αρνητική, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ότι το όφελος μπορεί να είναι μικρότερο, προτού ληφθεί η απόφαση για την εξατομικευμένη θεραπεία και η επιλογή χρήσης της βανδετανίμπης θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά λόγω των κινδύνων, που σχετίζονται με τη θεραπεία. Επομένως, συνιστάται η διενέργεια εξέτασης για τη μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET. Κατά την εξακρίβωση του καθεστώτος της μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET θα πρέπει να λαμβάνονται δείγματα ιστού κατά το διάστημα έναρξης της θεραπείας, εφόσον είναι εφικτό, παρά κατά την περίοδο της διάγνωσης (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις και Φαρμακοδυναμικές).

Δερματικές αντιδράσεις

Εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένων αντιδράσεων φωτοευαισθησίας και συνδρόμου παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη.

Οι ήπιες έως μέτριες δερματικές αντιδράσεις μπορούν να αντιμετωπισθούν με συμπτωματική θεραπεία, ή με μείωση ή διακοπή της δόσης.
Για τις πιο σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson), συνιστάται να παραπέμπεται ο ασθενής προς αναζήτηση επείγουσας ιατρικής συμβουλής.
Συνιστάται προσοχή κατά την έκθεση στον ήλιο με χρήση προστατευτικής ενδυμασίας και/ή αντηλιακής προστασίας λόγω του πιθανού κινδύνου αντιδράσεων φωτοευαισθησίας, που σχετίζονται με τη θεραπεία με βανδετανίμπη.

Διάρροια

Η διάρροια αποτελεί σύμπτωμα σχετιζόμενο με τη νόσο καθώς και γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια της βανδετανίμπης.

Για την αντιμετώπιση της διάρροιας συνιστώνται οι συνήθεις αντιδιαρροϊκοί παράγοντες.
Εάν εκδηλωθεί σοβαρού βαθμού διάρροια (βαθμού 3-4 κατά CTCAE), η βανδετανίμπη θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να βελτιωθεί η διάρροια. Μόλις υπάρξει βελτίωση, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίζει σε μειωμένη δόση (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αιμορραγία

Η χορήγηση βανδετανίμπης σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι έχει αναφερθεί ενδοκρανιακή αιμορραγία.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Σε ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια. Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή της βανδετανίμπης. Ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες.

Υπέρταση

Σε ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη έχει παρατηρηθεί υπέρταση, περιλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εκδήλωση υπέρτασης και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Εφόσον δεν μπορεί να ελεγχθεί η υψηλή αρτηριακή πίεση με ιατρική αντιμετώπιση, η βανδετανίμπη δεν θα πρέπει να επαναχορηγηθεί μέχρι να ελεγχθεί ιατρικά η αρτηριακή πίεση. Μπορεί να κριθεί απαραίτητη η μείωση της δόσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεδομένου ότι τα δεδομένα είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο), εφόσον τα δεδομένα από ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης

Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης εμφανίζονται συχνά στους ασθενείς που λαμβάνουν βανδετανίμπη. Η πλειονότητα των αυξήσεων αποκαθίσταται κατά τη συνέχιση της θεραπείας, ενώ άλλες παρέρχονται μετά από διακοπή της θεραπείας διάρκειας 1-2 εβδομάδων.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Σε ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη έχει παρατηρηθεί Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει συμπτώματα από το αναπνευστικό όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, η θεραπεία με βανδετανίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεση διερεύνηση. Εφόσον επιβεβαιωθεί ILD, η βανδετανίμπη θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη θεραπεία.

Επαγωγείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

CTN χαμηλότερη των 500 pg/ml

Το όφελος της βανδετανίμπης σε ασθενείς με επίπεδα CTN χαμηλότερα των 500 pg/ml δεν έχει καθοριστεί, επομένως η χρήση σε ασθενείς με CTN < 500 pg/ml θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά λόγω των κινδύνων που σχετίζονται με τη χρήση της βανδετανίμπης.

Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς

Οι συνταγογράφοι πρέπει να συζητούν τους κινδύνους της θεραπείας με Caprelsa με τον ασθενή. Η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς θα δίνεται στον ασθενή με κάθε συνταγή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση τις μετρήσεις του ύψους σε όλες τις επισκέψεις, όλα τα παιδιά και οι έφηβοι σε μία παιδιατρική μελέτη επέδειξαν γραμμική ανάπτυξη ενόσω λάμβαναν βανδετανίμπη. Ωστόσο, δεν διατίθενται μακροχρόνια δεδομένα για την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-CAPRELSA

expand_more

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επίδραση της βανδετανίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε υγιή άτομα, η έκθεση για τη μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4) δεν επηρεάστηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με εφάπαξ δόση βανδετανίμπης των 800 mg. Η βανδετανίμπη είναι αναστολέας του οργανικού κατιονικού 2 (OCT2) μεταφορέα. Σε υγιή άτομα με φυσικό τύπο (wild type) για OCT2 η AUC(0-t) και Cmax για τη μετφορμίνη (υπόστρωμα) αυξήθηκαν κατά 74% και 50% αντίστοιχα και η CLR για τη μετφορμίνη μειώθηκε κατά 52% όταν συγχορηγήθηκε με βανδετανίμπη. Συνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μετφορμίνη και βανδετανίμπη και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν χαμηλότερη δόση μετφορμίνης. Σε υγιή άτομα η AUC(0-t) και Cmax για τη διγοξίνη (υπόστρωμα P-gp) αυξήθηκαν κατά 23% και 29% αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκαν λόγω της αναστολής του P-gp από την βανδετανίμπη. Επιπλέον, η επίδραση βραδυκαρδίας της διγοξίνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes). Κατά συνέπεια, συνιστάται η απαραίτητη κλινική (π.χ. ΗΚΓ) και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη και βανδετανίμπη και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν χαμηλότερη δόση διγοξίνης. (Για την παρακολούθηση της βανδετανίμπης, βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Αναφορικά με άλλα υποστρώματα P-gp όπως η δαβιγατράνη, συνιστάται κλινική παρακολούθηση σε περίπτωση συνδυασμού με βανδετανίμπη.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βανδετανίμπη

Σε υγιή άτομα δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της βανδετανίμπης (εφάπαξ δόση των 300 mg) και του ισχυρού αναστολέα CYP3A4, ιτρακοναζόλη (επαναλαμβανόμενες δόσεις των 200 mg, μία φορά ημερησίως). Σε υγιείς άρρενες συμμετέχοντες, η έκθεση στη βανδετανίμπη μειώθηκε κατά 40% όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, ριφαμπικίνη. Η χορήγηση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε υγιή άτομα η Cmax της βανδετανίμπης μειώθηκε κατά 15% ενώ η AUC (0-t) για τη βανδετανίμπη δεν επηρεάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με ομεπραζόλη. Ούτε η Cmax αλλά ούτε και η AUC (0-t) για τη βανδετανίμπη επηρεάστηκαν όταν συγχορηγήθηκαν με ρανιτιδίνη. Κατά συνέπεια δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση της βανδετανίμπης όταν η βανδετανίμπη συγχορηγείται είτε με ομεπραζόλη είτε με ρανιτιδίνη.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Η χολική απέκκριση της αμετάβλητης βανδετανίμπης αποτελεί μια από τις οδούς απέκκρισης της βανδετανίμπης. Η βανδετανίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα της πρωτεΐνης διασταυρούμενης αντοχής 2 (multidrug resistance protein, MRP2), της p-γλυκοπρωτεΐνης (p-glycoprotein, P-gp) ή της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP).

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc

Έχει καταδειχθεί ότι η βανδετανίμπη παρατείνει το διάστημα QTc του ΗΚΓ. Έχει αναφερθεί όχι συχνά κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes). Κατά συνέπεια η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επίσης παρατείνουν το διάστημα QTc και/ή προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes) είτε αντενδείκνυται είτε δεν συνιστάται, ανάλογα με τις διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες.

Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται (βλ. Αντενδείξεις): Σιζαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη (IV), τορεμιφαίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξασίνη, αρσενικό, αντιαρρυθμικά Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ
Συνδυασμοί που δεν συνιστώνται: Μεθαδόνη, αλοπεριδόλη, αμισουλπρίδη, χλωροπρομαζίνη, σουλπιρίδη, ζουκλοπενθιξόλη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη και λουμεφαντρίνη. Εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία, μπορούν να γίνουν μη συνιστώμενοι συνδυασμοί με βανδετανίμπη με επιπλέον παρακολούθηση του διαστήματος QTc του ΗΚΓ, εκτίμηση των ηλεκτρολυτών και περαιτέρω έλεγχο κατά την έναρξη ή την επιδείνωση της διάρροιας. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων υπέδειξαν ότι η συγχορήγηση με ονδανσετρόνη σε υγιείς ασθενείς φάνηκε να έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης, ωστόσο είχε μια μικρή αθροιστική επίδραση στην παράταση του διαστήματος QTc της τάξης των 10 ms. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της ονδανσετρόνης με τη βανδετανίμπη. Σε περίπτωση συγχορήγησης της ονδανσετρόνης με τη βανδετανίμπη, απαιτείται προσεκτικότερη παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών του ορού και τoυ ΗΚΓ και επιθετική αντιμετώπιση των τυχόν μη φυσιολογικών εξετάσεων.

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης σε ασθενείς με καρκίνο, η χρήση αντιπηκτικών είναι συχνή. Λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή ενδοατομική μεταβλητότητα της ανταπόκρισης στην αντιπηκτική αγωγή και την πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ και της χημειοθεραπείας, συνιστάται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση), εφόσον αποφασισθεί η θεραπεία του ασθενούς με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-CAPRELSA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, εξάνθημα, ναυτία, υπέρταση και κεφαλαλγία.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν διαπιστωθεί σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη ως θεραπεία για ΜΚΘ. Η συχνότητά τους παρουσιάζεται στον Πίνακα 2, ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με το Συμβούλιο για τους Διεθνείς Οργανισμούς των Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III), όπου παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) κατά MedDRA στο επίπεδο προτιμώμενου όρου και στη συνέχεια ανά κατηγορία συχνότητας. Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Η παράγραφος αυτή περιλαμβάνει μόνο δεδομένα που προέκυψαν από ολοκληρωμένες μελέτες, όπου είναι γνωστή η έκθεση του ασθενούς.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες και κατηγορία οργανικού συστήματος

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις		Ρινοφαρυγγίτιδα, βρογχίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ουρολοιμώξεις, πνευμονία, σηψαιμία, γρίπη, κυστίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, λαρυγγίτιδα, θυλακίτιδα, δοθιήνας, μυκητιασική λοίμωξη, πυελονεφρίτιδα	Σκωληκοειδίτιδα, σταφυλοκοκκική λοίμωξη, εκκολπωματίτιδα, κυτταρίτιδα, απόστημα του κοιλιακού τοιχώματος
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος		Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μειωμένη όρεξη	Υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία, αφυδάτωση, υπονατριαιμία	Πλημμελής θρέψη
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία, Κατάθλιψη	Άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία, παραισθησία, δυσαισθησία, ζάλη	Τρόμος, λήθαργος, απώλεια της συνείδησης, διαταραχές της ισορροπίας, δυσγευσία	Σπασμός, κλόνος, εγκεφαλικό οίδημα
Οφθαλμικές διαταραχές	Θαμπή όραση, δομική μεταβολή του κερατοειδούς (περιλαμβανομένων εναποθέσεων του κερατοειδούς και θολερότητας του κερατοειδούς)	Διαταραχή όρασης, όραση δίκην φωτοστεφάνου, φωτοψία, γλαύκωμα, επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, κερατινοπάθεια	Καταρράκτης, διαταραχές της προσαρμογής
Καρδιακές διαταραχές		Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ() (*)	Καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές της καρδιακής συχνότητας και του ρυθμού, κοιλιακή αρρυθμία και καρδιακή ανακοπή
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση	Υπερτασική κρίση, ισχαιμικά αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου		Επίσταξη, αιμόπτυση, πνευμονίτιδα	Αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονία από εισρόφηση
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσπεψία	Κολίτιδα, ξηροστομία, στοματίτιδα, δυσφαγία, δυσκοιλιότητα, γαστρίτιδα, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα	Χολολιθίαση, παγκρεατίτιδα, περιτονίτιδα, ειλεός, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, ακράτεια κοπράνων
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Αντίδραση φωτοευαισθησίας, εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις (περιλαμβανομένων ακμής, ξηροδερμίας, δερματίτιδας, κνησμού), διαταραχή ονύχων	Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, αλωπεκία	Πομφολυγώδης δερματίτιδα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Πρωτεϊνουρία, νεφρολιθίαση	Δυσουρία, αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια, πολλακιουρία, επιτακτική ούρηση	Χρωματουρία, ανουρία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Εξασθένιση, κόπωση, πόνος, οίδημα		Καθυστερημένη επούλωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ορού, σωματικό βάρος μειωμένο, αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Αυξημένη αιμοσφαιρίνη, αυξημένη αμυλάση ορού	Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ

13,4% των ασθενών της βανδετανίμπης είχαν QTc (Bazett’s) ≥ 500 ms σε σύγκριση με 1,0% των ασθενών του εικονικού φαρμάκου. Η παράταση QTcF ήταν > 20 ms σε άνω του 91% των ασθενών, > 60 ms σε 35%, > 100 ms σε 1,7%. Σε οκτώ επί τοις εκατό των ασθενών η δόση μειώθηκε λόγω παράτασης του QTc. ** περιλαμβανομένων δύο θανάτων ασθενών με QTc > 550 ms (ένας λόγω σηψαιμίας και ένας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Συμβάματα όπως κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes), σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, διάμεση πνευμονοπάθεια (μερικές φορές θανατηφόρα) και PRES (RPLS) έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία βανδετανίμπης. Αναμένεται ότι τα συγκεκριμένα θα ήταν όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν βανδετανίμπη για ΜΚΘ. Οφθαλμικά συμβάματα όπως θαμπή όραση είναι συχνά σε ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη για ΜΚΘ. Προγραμματισμένες εξετάσεις με σχισμοειδή λυχνία αποκάλυψαν θολερότητα του κερατοειδούς (σπειροειδείς κερατοπάθειες) σε ασθενείς υπό αγωγή. Ωστόσο, δεν απαιτείται η τακτική διενέργεια εξέτασης με σχισμοειδή λυχνία για τους ασθενείς που λαμβάνουν βανδετανίμπη. Σε διαφορετικές διάρκειες έκθεσης, τα διάμεσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ασθενών που έλαβαν βανδετανίμπη αυξήθηκαν κατά 0,5-1,5 g/dl σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες με βανδετανίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ (βλ. Φαρμακοδυναμικές) που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της φάσης ανάπτυξης του φαρμάκου περιορίζονται σε 16 ασθενείς ηλικίας 9 έως 17 ετών με κληρονομικό μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (Μελέτη IRUSZACT0098). Παρά το γεγονός ότι το μέγεθος της μελέτης είναι μικρό λόγω της σπανιότητας του ΜΚΘ σε παιδιά, θεωρείται αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού-στόχου. Τα ευρήματα για την ασφάλεια σε αυτή τη μελέτη είναι σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας της βανδετανίμπης σε ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ. Δεν διατίθενται μακροχρόνια δεδομένα για την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-CAPRELSA

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων μηνών μετά από την τελευταία δόση.

Κύηση Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι περιορισμένα. Όπως αναμένεται από τις φαρμακολογικές της δράσεις, η βανδετανίμπη έχει δείξει σημαντικές επιδράσεις σε όλα τα στάδια της αναπαραγωγής θηλυκών επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν η βανδετανίμπη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει βανδετανίμπη, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο εμβρυικών ανωμαλιών, ή αποβολής. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί σε έγκυες γυναίκες μόνον εφόσον το πιθανό όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης σε γυναίκες που θηλάζουν. Η βανδετανίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα επίμυων και ανιχνεύονται στο πλάσμα κουταβιών μετά από χορήγηση σε επίμυες που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βανδετανίμπη.

Γονιμότητα Η βανδετανίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων επίμυων, ωστόπου επηρέασε τη γονιμότητα των θηλυκών επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή σε παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με βανδετανίμπη δεν είναι γνωστές.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-CAPRELSA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική Kατηγορία

αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Κωδικός ATC: L01XE12

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η βανδετανίμπη αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR-2], επίσης γνωστού ως kinase insert domain containing receptor [KDR]), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor [EGFR]) και του ογκογονιδίου RET. Η βανδετανίμπη είναι επίσης υπο-μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του αγγειακού ενδοθηλιακού υποδοχέα-3. Η βανδετανίμπη αναστέλλει τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, που διεγείρονται από το VEGF, σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Επιπλέον, η βανδετανίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα EGF σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η βανδετανίμπη αναστέλλει τον εξαρτώμενο από τον υποδοχέα EGF πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση των κυττάρων in vitro. Η βανδετανίμπη αναστέλλει επίσης τόσο το φυσικό τύπο (wild type) όσο και την πλειοψηφία των μεταλλαγμένων, ενεργοποιημένων μορφών του RET και αναστέλλει in vitro σε σημαντικό βαθμό τον πολλαπλασιασμό των κυτταρικών σειρών ΜΚΘ. Η in vivo χορήγηση βανδετανίμπης μείωσε την επαγόμενη από τον όγκο αγγειογένεση, τη διαπερατότητα των αγγείων του όγκου και την πυκνότητα των μικροαγγείων του όγκου, ενώ ανέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε αριθμό ανθρώπινων μοντέλων αλλομοσχευμάτων καρκίνου του πνεύμονα σε ποντικούς χωρίς θύμο αδένα. Η βανδετανίμπη επίσης ανέστειλε in vivo την ανάπτυξη αλλομοσχευμάτων όγκων ΜΚΘ. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της βανδετανίμπης στον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΚΘ είναι άγνωστος.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες

Κλινικά δεδομένα για το ΜΚΘ

Πραγματοποιήθηκε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 58) προκειμένου να καταδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 300 mg βανδετανίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη αυτή συμπεριέλαβε 331 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΚΘ. Εντάχθηκαν μόνο ασθενείς με CTN ≥ 500 pg/mL (συμβατικές μονάδες) ή ≥ 146.3 pmol/L (διεθνείς πρότυπες μονάδες). Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 10 ασθενείς υπό βανδετανίμπη και 4 υπό εικονικό φάρμακο (4% του συνόλου των ασθενών) είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας σύμφωνα με τoν Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO PS) ≥ 2, ενώ 28 (12,1%) των ασθενών υπό βανδετανίμπη και 10 (10,1%) υπό εικονικό φάρμακο είχαν καρδιακή δυσλειτουργία. Η καρδιακή δυσλειτουργία ορίστηκε ως ασθενείς με προηγούμενη καρδιαγγειακή ανωμαλία. Ο κύριος στόχος της μελέτης αυτής ήταν να καταδειχθεί βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) με τη βανδετανίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολόγηση του συνολικού ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR), του ποσοστού ελέγχου της νόσου (disease control rate, DCR) οριζόμενου ως μερική ανταπόκριση (partial response, PR) ή πλήρης ανταπόκριση (complete response, CR) ή σταθερή νόσος (stable disease, SD) που διαρκεί για τουλάχιστον 24 εβδομάδες, της διάρκειας της ανταπόκρισης (duration of response, DOR), του χρόνου έως την επιδείνωση του πόνου με βάση τη βαθμολογία του χειρότερου πόνου της συνοπτικής κλίμακας εκτίμησης πόνου (brief pain inventory, BPI), και της συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS). Το κύριο καταληκτικό σημείο που αφορούσε στην PFS, καθώς και τα ORR και DCR βασίστηκαν σε κεντρική, ανεξάρτητη τυφλοποιημένη ανασκόπηση των απεικονιστικών δεδομένων. Επίσης, ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο εκτιμήθηκε η βιοχημική ανταπόκριση με τη βανδετανίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, μέσω μέτρησης της CTN και του CEA. Οι ασθενείς έλαβαν βανδετανίμπη ή εικονικό φάρμακο μέχρι την εμφάνιση αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου. Με την εμφάνιση αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου βάσει της εκτίμησης του ερευνητή, οι ασθενείς αποσύρθηκαν από την τυφλοποιημένη θεραπεία της μελέτης και τους δόθηκε η επιλογή λήψης βανδετανίμπης ανοιχτής επισήμανσης. Εικοσιοκτώ από τους 231 ασθενείς (12,1%) υπό βανδετανίμπη και 3 από τους 99 (3,0%) υπό εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος. Σε δεκατέσσερις από τους 28 ασθενείς (50%) που διέκοψαν τη λήψη βανδετανίμπης λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος δεν προηγήθηκε μείωση της δόσης. Σε 5 από τους 6 ασθενείς (83%) με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που έλαβαν βανδετανίμπη η δόση μειώθηκε σε 200 mg λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Σε 1 ασθενή απαιτήθηκε περαιτέρω μείωση της δόσης στα 100 mg. Το αποτέλεσμα της κύριας ανάλυσης της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βανδετανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Λόγος Κινδύνου (HR) =0,46, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) = 0,31-0,69, p=0,0001). Η διάμεση PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βανδετανίμπη δεν επιτεύχθηκε. Ωστόσο, με βάση το στατιστικό μοντέλο των δεδομένων που παρατηρήθηκαν έως και το 43ο εκατοστημόριο, η διάμεση PFS προβλέπεται ότι είναι 30,5 μήνες με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 25,5 έως 36,5 μηνών. Η διάμεση PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ήταν 19,3 μήνες. Στους 12 μήνες, η αναλογία των εν ζωή ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 192 (83%) για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βανδετανίμπη και 63 (63%) για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Στην ομάδα της βανδετανίμπης, συνολικά 73 (32%) ασθενείς επιδεινώθηκαν, εκ των οποίων οι 64 (28%) εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου βάσει των κριτηρίων εκτίμησης της ανταπόκρισης επί συμπαγών όγκων (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) και οι 9 (4%) απεβίωσαν απουσία επιδείνωσης. Οι εναπομείναντες 158 ασθενείς (68%) «περικόπηκαν» στην ανάλυση της PFS. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συνολικά 51 (51%) ασθενείς παρουσίασαν εξέλιξη της νόμου, εκ των οποίων οι 46 (46%) εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου βάσει των κριτηρίων RECIST και οι 5 (5%) απεβίωσαν χωρίς να προηγηθεί εξέλιξη της νόσου. Οι εναπομείναντες 49 ασθενείς (49%) «περικόπηκαν» στην ανάλυση της PFS.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan Meier της PFS

Πίνακας 3: Σύνοψη των άλλων ευρημάτων αποτελεσματικότητας της μελέτης 58

	N	Ποσοστό ανταπόκρισης	ORβ	95% CI	τιμή p
ORRα βανδετανίμπη 300 mg	104/231	45%	5,48	2,99, 10,79	< 0,0001
ORRα εικονικό φάρμακο	13/100	13%
DCRα βανδετανίμπη 300 mg	200/231	87%	2,64	1,48, 4,69	0,001
DCRα εικονικό φάρμακο	71/100	71%
Ανταπόκριση βάσει CTN βανδετανίμπη 300 mg	160/231	69%	72,9	26,2, 303,2	< 0,0001
Ανταπόκριση βάσει CTN εικονικό φάρμακο	3/100	3%
Ανταπόκριση βάσει CEA βανδετανίμπη 300 mg	119/231	52%	52,0	16,0, 320,3	< 0,0001
Ανταπόκριση βάσει CEA εικονικό φάρμακο	2/100	2%
ΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ βανδετανίμπη 300 mg	116/231	Διάμεση OS: 81,6 μήνες	0,99	0,72, 1,38	0,9750
ΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ εικονικό φάρμακο	52/100	Διάμεση OS: 80,4 μήνες

α Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης = πλήρεις + μερικές ανταποκρίσεις. Ποσοστό ελέγχου της νόσου = ποσοστό ανταπόκρισης + σταθερή νόσος στις 24 εβδομάδες. Η ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (ITT) περιλαμβάνει ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη ανοιχτής επισήμανσης πριν την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την κεντρική επιτροπή. β OR=Λόγος Πιθανοτήτων. Τιμή > 1 είναι υπέρ της βανδετανίμπης. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε εφαρμόζοντας μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με τη θεραπεία ως μόνο παράγοντα. γ HR= Λόγος Κινδύνου (Hazard Ratio). Τιμή <1 είναι υπέρ της βανδετανίμπης. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε εφαρμόζοντας δοκιμασία log rank με τη θεραπεία ως μόνο παράγοντα. N=Αριθμός συμβάντων/αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, Στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα παρατηρήθηκε για τη βανδετανίμπη για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του χρόνου έως την επιδείνωση του πόνου (που προκύπτει ως σύνθετο καταληκτικό σημείο χρησιμοποιώντας τη βαθμολογία χειρότερου πόνου κατά BPI και την αναφερόμενη από τον ασθενή χρήση αναλγητικών οπιοειδών) (βανδετανίμπη 49%, εικονικό φάρμακο 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p <0,006: 8 έναντι 3 μηνών). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές που παρατηρήθηκαν για το διερευνητικό καταληκτικό σημείο της διάρροιας (καταγραφόμενης ως συχνότητα κενώσεων).

Κατάσταση μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET στη Μελέτη 58

Στη Μελέτη 58, ο έλεγχος της μετάλλαξης RET πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό Συστήματος Ανίχνευσης Μεταλλάξεων Ανθεκτικών στην Ενίσχυση (Amplification Refractory Mutation System, ARMS), που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για τη μετάλλαξη M918T και άμεση αλληλούχηση DNA για μεταλλάξεις στα εξώνια 10, 11, 13, 14, 15 και 16 (θέση της μετάλλαξης M918T) για όλους τους σποραδικούς ασθενείς, των οποίων το DNA ήταν διαθέσιμο (297/298). Ωστόσο, η κατάσταση RET δεν μπορούσε να ελεγχθεί σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών (κυρίως λόγω μη διαθέσιμων αποτελεσμάτων αλληλούχησης του DNA) και το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν κάπως χαμηλότερο στους ασθενείς με άγνωστη κατάσταση RET σε σύγκριση με τη θετική κατάσταση μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET: 51,8% έναντι 35,9% αντίστοιχα. Στην τυφλοποιημένη σύγκριση της βανδετανίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου, μόνο 2 ασθενείς επιβεβαιωμένα RET-αρνητικοί και στα 6 εξώνια έλαβαν βανδετανίμπη και κανένας δεν παρουσίασε ανταπόκριση. Πραγματοποιήθηκε μια εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση υποομάδων του ογκογονιδίου RET-αρνητικού καθεστώτος με βάση την απουσία μετάλλαξης Μ918Τ της βασικής μελέτης 58. Θεωρήθηκε ότι ένας ασθενής έχει μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET, εφόσον στον όγκο ήταν παρούσα είτε μετάλλαξη Μ918Τ με βάση τον προσδιορισμό ARMS, ή μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET σε κάποιο από τα εξώνια, που αλληλουχήθηκαν. Στην πραγματικότητα αναγνωρίστηκαν 79 ασθενείς με απουσία μετάλλαξης M918T και χωρίς να διαπιστωθεί μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET σε κάποιο από τα άλλα 6 εξώνια που ελέγχθηκαν, ωστόσο στους 71 από αυτούς τους ασθενείς η αλληλούχηση των 6 εξωνίων ήταν ατελής. Η μετάλλαξη Μ918Τ είναι η πιο συχνή μετάλλαξη, που παρατηρείται σε ασθενείς με σποραδικό ΜΚΘ. Δεν μπορεί ωστόσο να αποκλεισθεί η περίπτωση, ότι ορισμένοι από τους ασθενείς που ελέγχθηκαν ως RET-αρνητικοί για τη μετάλλαξη Μ918Τ, θα μπορούσαν να είναι θετικοί για τη μετάλλαξη σε άλλα εξώνια. Τα αποτελέσματα σύμφωνα με την κατάσταση RET (θετικό, άγνωστο και αρνητικό ως προς τον ορισμό της μετάλλαξης RET M918T) παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Περίληψη των ευρημάτων αποτελεσματικότητας σε τμήμα των ασθενών σύμφωνα με την κατάσταση της μετάλλαξης RET

Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, διάστημα εμπιστοσύνης	Ασθενείς με καταγεγραμμένη μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET (n=187)	Ασθενείς χωρίς μετάλλαξη M918T και δεν εξετάστηκαν ή ήταν αρνητικοί σε άλλες μεταλλάξεις (n=79)*
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (σκέλος βανδετανίμπης)	52%	35%
PFS HR (95%)	0,45 (0,26, 0,78)	0,57 (0,29, 1,13)

*Η κατάσταση μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET ελήφθη κατά την περίοδο της διάγνωσης στην πλειοψηφία των ασθενών και θα μπορούσε έκτοτε να έχει μεταβληθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς:

Σε μία Φάσης I/II μονοκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (Μελέτη IRUSZACT0098) αξιολογήθηκε η δράση της βανδετανίμπης σε 16 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό κληρονομικό ΜΚΘ. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης ήταν τα εξής: μέση ηλικία 14,2 έτη (εύρος 9-17 έτη), 50% θήλεις, 50% άρρενες, 93,8% λευκοί, 26,7% ισπανικής καταγωγής και 6,3% μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (81,3%) είχαν υποβληθεί σε μερική ή ολική θυρεοειδεκτομή πριν από την ένταξη στη μελέτη. Η αρχική δόση βανδετανίμπης ήταν 100 mg/m2/ημέρα για όλους τους ασθενείς εκτός από έναν που ξεκίνησε θεραπεία με 150 mg/m2/ημέρα. Αφότου διαπιστώθηκε καλή ανοχή στους πρώτους 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (1 κύκλος = 28 ημέρες), οι υπόλοιποι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με 100 mg/m2. Η κύρια έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v 1.0. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε ήταν 43,8%, το σύνολο του οποίου συνίστατο σε μερικές ανταποκρίσεις. Το 31,3% των ασθενών είχαν σταθερή νόσο για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Το Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου, συμπεριλαμβανομένης της βέλτιστης ανταπόκρισης ή της Σταθερής Νόσου για διάστημα >24 εβδομάδων ήταν 75,0%. Σε αυτή τη μελέτη δεν υπάρχει εμπειρία με το Caprelsa σε ασθενείς ηλικίας 5-8 ετών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τα νέα πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-CAPRELSA

expand_more

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση βανδετανίμπης, η απορρόφηση είναι βραδεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται συνήθως σε διάμεσο χρόνο 6 ωρών, με εύρος 4-10 ώρες, μετά τη χορήγηση. Η βανδετανίμπη συσσωρεύεται περίπου κατά το οκταπλάσιο μετά από πολλαπλή χορήγηση, ενώ η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 μήνες.

Κατανομή

Η βανδετανίμπη συνδέεται με την ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη με την πρωτεϊνική σύνδεση in vitro να είναι περίπου 90%. Σε ex vivo δείγματα πλάσματος από ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο σε έκθεση σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από 300 mg μια φορά ημερησίως, η μέση πρωτεϊνική σύνδεση ήταν 93,7% (εύρος 92,2 έως 95,7%). Η φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης στη δόση των 300 mg σε ασθενείς με ΜΚΘ χαρακτηρίζεται από όγκο κατανομής περίπου 7450 l.

Βιομετασχηματισμός

Μετά από του στόματος χορήγηση 14C-βανδετανίμπης, η αναλλοίωτη βανδετανίμπη και οι μεταβολίτες Ν-οξείδιο βανδετανίμπης και Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη ανιχνεύτηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένα συζευγμένο γλυκουρονίδιο ανιχνεύθηκε ως ήσσονος σημασίας μεταβολίτης μόνο στα απεκκρίματα. Η Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη σχηματίζεται κυρίως από το CYP3A4 και το Ν-οξείδιο της βανδετανίμπης από τα ένζυμα της μονο-οξυγενάσης (FMO1 και FMO3), που περιέχουν φλαβίνη. Η Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη και το Ν-οξείδιο βανδετανίμπης ανιχνεύονται στην κυκλοφορία σε συγκεντρώσεις περίπου 11% και 1,4% εκείνων της βανδετανίμπης.

Αποβολή

Η φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης στη δόση των 300 mg σε ασθενείς με ΜΚΘ χαρακτηρίζεται από κάθαρση περίπου 13,2 L/h και χρόνο ημίσειας ζωής πλάσματος περίπου 19 ημερών. Εντός περιόδου 21 ημερών μετά από εφάπαξ δόση 14C- βανδετανίμπης, ανακτήθηκε περίπου 69% από την οποία 44% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Η απέκκριση της δόσης ήταν βραδεία και περαιτέρω έκκριση μετά τις 21 ημέρες θα αναμενόταν με βάση το χρόνο ημίσειας ζωής πλάσματος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης σε εθελοντές υπέδειξε ότι η έκθεση στη βανδετανίμπη είναι ενισχυμένη (έως 1,5, 1,6 και 2 φορές) σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης σε εθελοντές υπέδειξε ότι η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την έκθεση στη βανδετανίμπη. Τα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο) είναι περιορισμένα (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση της τροφής

Η έκθεση στη βανδετανίμπη δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Φαρμακοκινητική στον παιδιατρικό πληθυσμό

Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της βανδετανίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας 9-17 ετών ήταν παρόμοιες με τις παραμέτρους σε ενήλικες. Η έκθεση στη βανδετανίμπη σε παιδιά ηλικίας 5-8 ετών με σχετιζόμενες με γλοίωμα ενδείξεις ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση σε ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας 9-18 ετών. Η χορήγηση 100 mg/m2/ημέρα στο πλαίσιο της υποδεικνυόμενης δοσολογίας (συνάρτηση της BSA) σε παιδιατρικούς ασθενείς οδηγεί σε παρόμοια έκθεση με εκείνην που επιτυγχάνεται σε ενήλικες με 300 mg ημερησίως.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Ο μέσος όρος της IC50 είναι περίπου 2.1 μg/mL.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η σηματοδότηση που εξαρτάται από VEGFR και EGFR είναι κλινικά επικυρωμένες οδοί στον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC).

Η δραστηριότητα RET είναι σημαντική σε ορισμένους τύπους καρκίνου του θυρεοειδούς, και τα πρώιμα δεδομένα με βαντετανίμπη σε μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς οδήγησαν σε ορφανική ονομασία φαρμάκου από τις ρυθμιστικές αρχές στις ΗΠΑ και την ΕΕ.

In vitro, η βαντετανίμπη ανέστειλε την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα που διεγείρεται από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης που διεγείρεται από τον VEGF σε ενδοθηλιακά κύτταρα.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης των οικογενειών EGFR και VEGFR, RET, BRK, TIE2, και μελών των οικογενειών υποδοχέων EPH και Src. Αυτές οι τυροσινικές κινάσες υποδοχέων εμπλέκονται τόσο στη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία όσο και σε παθολογικές διεργασίες όπως η ογκογένεση, η μετάσταση, η αγγειογένεση του όγκου και η διατήρηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.
Επιπλέον, ο N-δεσμεθυλιωμένος μεταβολίτης του φαρμάκου, που αντιπροσωπεύει 7 έως 17.1% της έκθεσης στη βαντετανίμπη, έχει παρόμοια ανασταλτική δράση με την μητρική ένωση για τους υποδοχείς VEGF (KDR και Flt-1) και EGFR.

Η ογκογονική μετατροπή της τυροσινικής κινάσης RET /αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια/ είναι ένα συχνό χαρακτηριστικό του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC). Η βαντετανίμπη είναι ένας αναστολέας δέσμευσης ATP των κινασών RET, του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα ενδοθηλίου. Σε αυτή τη μελέτη, μελετήθηκε ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές MTC TT και MZ-CRC-1, που φέρουν την μετάλλαξη RET κυστεΐνη 634 σε τρυπτοφάνη (C634W) και μεθειονίνη 918 σε θρεονίνη (M918T) αντίστοιχα.

Η βαντετανίμπη παρήγαγε αμβλύνον ανασταλτικό αποτέλεσμα στην κυτταρική διαίρεση MTC και στη φωσφορυλίωση RET, Shc και p44/p42 μιτογόνου-ενεργοποιούμενης πρωτεΐνης κινάσης (MAPK). Η μονομερής μείωση του υποδοχέα μέσω RNA παρεμβολής έδειξε ότι τα κύτταρα MTC εξαρτώνταν από την RET για τη διαίρεσή τους. Η υιοθετημένη έκφραση του ανθεκτικού στη βαντετανίμπη μεταλλαγμένου RET V804M ανέκτησε τη διαίρεση των κυττάρων TT υπό αγωγή με βαντετανίμπη, δείχνοντας ότι η RET είναι ένας βασικός στόχος της βαντετανίμπης σε αυτά τα κύτταρα MTC. Μετά την αναστολή της RET, η υιοθετημένη διέγερση του EGFR ανέκτησε μερικώς τη διαίρεση των κυττάρων TT, τη σηματοδότηση MAPK και την έκφραση γονιδίων σχετικών με τον κυτταρικό κύκλο. Αυτό υποδηλώνει ότι η ταυτόχρονη αναστολή της RET και του EGFR από τη βαντετανίμπη μπορεί να υπερνικήσει τον κίνδυνο τα κύτταρα MTC να ξεφύγουν από τον αποκλεισμό της RET μέσω αντισταθμιστικής υπερενεργοποίησης του EGFR.

Η αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια (RET) εκφράζεται ευρέως στα νευροβλαστώματα (NB) και συμβάλλει εν μέρει στην υψηλή μεταστατική ικανότητα και επιβίωση των NB. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν η βαντετανίμπη (αναστολέας RET) αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων NB in vitro. Αξιολογήθηκαν in vitro οι επιδράσεις της βαντετανίμπης στην κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση και τον κυτταρικό κύκλο, καθώς και στη φωσφορυλίωση RET των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y. Η ικανότητα μετανάστευσης και εισβολής των κυττάρων NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη αναλύθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασίες μετανάστευσης και εισβολής κυττάρων Transwell, αντίστοιχα. Χρησιμοποιήθηκαν qPCR, Western blotting και ανοσοφθορισμός για την ανίχνευση επιπέδων mRNA και πρωτεΐνης σε κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη.

Τα δεδομένα μας έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη διαίρεση των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y και ότι αυτή η αναστολή μεσολαβείται από την επαγωγή διακοπής του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις και από απόπτωση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Παρουσία βαντετανίμπης, η μετανάστευση και η εισβολή των δύο κυτταρικών σειρών NB μειώθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p<0.01).

Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν ότι τα επίπεδα έκφρασης mRNA του υποδοχέα χημειοκίνης C-X-C τύπου 4 (CXCR4) και της μεταλλοπρωτεΐνάσης 14 (MMP14) στις κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη ήταν σημαντικά χαμηλότερα από αυτά στα κύτταρα που έλαβαν αγωγή με φορέα (p<0.01) και παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για τα επίπεδα πρωτεΐνης, όπως προσδιορίστηκε με Western blotting και ανοσοφθορισμό.

Η βαντετανίμπη μπορεί να αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυτταρικών σειρών NB in vitro. Οι πιθανοί μηχανισμοί για την αναστολή της μετανάστευσης και εισβολής NB από τη βαντετανίμπη μπορεί να αποδοθούν εν μέρει στην ικανότητα της βαντετανίμπης να καταστέλλει την έκφραση των CXCR4 και MMP14 σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές NB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Περίπου το 69% ανακτήθηκε 21 ημέρες μετά από εφάπαξ δόση βαντετανίμπης. Το 44% βρέθηκε στα κόπρανα και το 25% στα ούρα.

Vd περίπου 7450 L.

Η βαντετανίμπη συνδέεται με ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη με in vitro πρωτεϊνική πρόσδεση περίπου 90%. Σε ex vivo δείγματα πλάσματος από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σε κατάσταση ισορροπίας μετά από 300 mg μία φορά την ημέρα, το μέσο ποσοστό πρωτεϊνικής πρόσδεσης ήταν 94%.

Εντός 21 ημερών μετά από εφάπαξ δόση 14C-βαντετανίμπης, ανακτήθηκε περίπου 69% με 44% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Η απέκκριση της δόσης ήταν αργή και αναμένεται περαιτέρω απέκκριση πέραν των 21 ημερών με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Η βαντετανίμπη δεν ήταν υπόστρωμα της hOCT2 που εκφράζεται σε κύτταρα HEK293. Η βαντετανίμπη αναστέλλει την πρόσληψη του εκλεκτικού δείγματος υπόστρωματος OCT2 14C-κρεατινίνη από κύτταρα HEK-OCT2, με μέση IC50 2.1 μg/mL. Αυτή είναι υψηλότερη από τις συγκεντρώσεις βαντετανίμπης στο πλάσμα (0.81 μg/mL) που παρατηρήθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις 300 mg. Η αναστολή της νεφρικής απέκκρισης της κρεατινίνης από τη βαντετανίμπη εξηγεί τις αυξήσεις στην κρεατινίνη του πλάσματος που παρατηρούνται σε ανθρώπους που λαμβάνουν βαντετανίμπη.

Μετά από από του στόματος χορήγηση του Caprelsa, η απορρόφηση είναι αργή με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται τυπικά σε μέσο όρο 6 ωρών, εύρος 4-10 ωρών, μετά τη χορήγηση. Η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές σε πολλαπλές δόσεις με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται σε περίπου 3 μήνες. Η έκθεση στη βαντετανίμπη δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Η πρωτεϊνική πρόσδεση της 14C-βαντετανίμπης στο πλάσμα ποντικών, αρουραίων, κουνελιών, σκύλων και ανθρώπων ήταν μέτρια, από 83 έως 90%. Η κατανομή στους ιστούς της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών σε χρωματιστούς και μη χρωματιστούς αρσενικούς αρουραίους μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ήταν αργή αλλά εκτεταμένη, και συμβατή με το πρότυπο κατανομής μιας λιπόφιλης ένωσης. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών της παρατηρήθηκαν στην πλειονότητα των ιστών στις 6-8 ώρες μετά τη χορήγηση. Η κατανομή της ραδιενέργειας στον εγκέφαλο ήταν εμφανής. Παρατηρήθηκε κατακράτηση ραδιενέργειας σε χρωματιστούς ιστούς, υποδηλώνοντας συγγένεια με τη μελανίνη. Παρατηρήθηκε σημαντική κατανομή ραδιενέργειας στο γάλα θηλαζουσών αρουραίων και στη συνέχεια στο πλάσμα των θηλαζόντων νεογνών.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική πρόσδεση περίπου 90%.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ο μεταβολισμός της βαντετανίμπης φάνηκε να είναι παρόμοιος στα τοξικολογικά είδη, αρουραίο και σκύλο, καθώς και σε ποντικό και άνθρωπο. Οι 2 κύριοι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στα εκκρίματα ήταν η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο. Σε ποντικό, αναγνωρίστηκε επίσης ένας μικρός μεταβολίτης ως O-δεσαλκυλ-βαντετανίμπη γλυκουρονίδιο. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου ανιχνεύθηκε επίσης στα ανθρώπινα ούρα. Ο μεταβολισμός, καθώς και η χολική απέκκριση, φαίνεται να είναι οι πιο σημαντικοί για την εξάλειψη της βαντετανίμπης σε προκλινικά είδη.

Μελέτες αναγνώρισης CYP in vitro υποδηλώνουν ότι η CYP3A4 εμπλέκεται στον σχηματισμό της N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπης. Το βαντετανίμπη-N-οξείδιο σχηματίζεται μέσω των FMO1 και FMO3 (FMO=φλαβίνη μονοοξυγενάση). Και τα δύο αυτά ένζυμα βρίσκονται επίσης στα νεφρά, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική απέκκριση μπορεί να συμβάλλει στην κάθαρση της βαντετανίμπης.

Μετά από από του στόματος χορήγηση 14C-βαντετανίμπης, ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου παρατηρήθηκε ως μικρός μεταβολίτης μόνο στα εκκρίματα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4 και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο από ένζυμα φλαβίνης-περιεχόμενης μονοοξυγενάσης FMO1 και FMO3. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις περίπου 7-17% και 1.4-2.2%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη βαντετανίμπη.

… Στο πλάσμα, οι συγκεντρώσεις της συνολικής ραδιενέργειας ήταν υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης σε όλες τις χρονικές στιγμές, υποδεικνύοντας την παρουσία κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Ανέπαφη βαντετανίμπη και 2 αναμενόμενοι μεταβολίτες (N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και βαντετανίμπη N-οξείδιο) ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένας περαιτέρω ιχνηλάτης μικρού μεταβολίτη (συζυγές γλυκουρονιδίου) βρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα. … Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες N-δεσμεθυλ και N-οξείδιο ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Μέση τιμή ημίσειας ζωής 19 ημέρες.

… Το Caprelsa στη δόση 300 mg σε ασθενείς με μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς (MTC) χαρακτηρίζεται από … μέση τιμή πλασματικής ημίσειας ζωής 19 ημερών.

… Η βαντετανίμπη απορροφήθηκε και απεκκρίθηκε αργά με ημίσεια ζωή περίπου 10 ημερών μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

YO460OQ37K

VANDETANIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών.

YO460OQ37K

VANDETANIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2

Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2.

VANDETANIB

Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

10-19 ημέρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

90%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

3081361

Μοριακός τύπος

C22H24BrFN4O2

Μοριακό βάρος

475.4

IUPAC

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine

InChIKey

UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N