Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N07XX06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TETRABENAZINE

Τετραβεναζίνη

**Φαρμακοδυναμική** * Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QTc σε δόσεις 50 mg. * Σε αρουραίους, διαπιστώθηκε ότι η τετραβενζίνη ή οι μεταβολίτες της συνδέονται με μελανοφόρα κύτταρα, όπως τα μάτια και το δέρμα. * Μετά από μία μόνο από του στόματος δόση σημασμένης με …

Chemical structure of TETRABENAZINE

Εμπορικά Ονόματα

XENAZINE

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-XENAZINE

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Μία, δύο ή τρεις φορές την ημέρα
Δόση έναρξης:
12,5 mg μια φορά την ημέρα
Τιτλοποίηση:
Η αρχική δόση είναι 12,5 mg μία φορά την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα. Για τη δεύτερη εβδομάδα η δόση είναι 12,5 mg δύο φορές την ημέρα και την τρίτη εβδομάδα 12,5 mg τρείς φορές την ημέρα. Η ημερήσια δόση πρέπει να αυξάνεται με βήματα των 12,5 mg στην ημερήσια δόση για διάστημα μιας εβδομάδας.
  • Ενήλικες
    Δόση25-100 mg/ημέρα διαιρεμένες σε δύο ή τρείς δόσεις
    Μέγ. δόση100 mg ημερησίως (37,5 mg εφάπαξ)
    Η θεραπεία πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση ιατρού έμπειρου στην αντιμετώπιση υπερκινητικών διαταραχών. Εάν παρουσιασθούν ανεπιθύμητες ενέργειες (ακαθησία, παρκινσονισμός, κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος ή καταστολή), η τιτλοποίηση πρέπει να διακοπεί και η δόση να ελαττωθεί. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση με τη μέγιστη δόση σε επτά ημέρες, η ουσία είναι απίθανο να είναι προς όφελος του ασθενούς.
  • Ηλικιωμένοι
    ΔόσηΣυνήθης δοσολογία
    Δεν έχουν γίνει επίσημες μελέτες. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις προσομοιάζουσες με Πάρκινσον είναι πολύ συνήθεις και μπορεί να περιορίσουν τη δόση.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Δεν υπάρχει σχετική χρήση της tetrabenazine σε παιδιατρικό πληθυσμό στη θεραπεία της νόσου του Huntington.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Η Tetrabenazine αντενδείκνυται (βαθμού Child-Pugh ≥5, ή κατηγορίας A-C) (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν έχουν γίνει μελέτες. Σε ασθενείς με μέτρια (CrCL ≥30 έως <50 mL/min) ή σοβαρή (CrCL <30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, αρμόζει μια πιο προσεκτική προσέγγιση της τιτλοποίησης για να διασφαλισθεί η ισορροπία μεταξύ της ελάττωσης της χορείας και της εμφάνισης πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό CYP2D6
    Μέγ. δόση50 mg ημερησίως (25 mg εφάπαξ)
    Εάν ενδείκνυται κλινικά, πρέπει να μελετάται η ανάλυση γονότυπου του CYP2D6 σε ασθενείς που απαιτούν δόσεις άνω των 50 mg την ημέρα, για να διαπιστωθεί εάν ο ασθενής έχει πτωχό μεταβολισμό (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Ασθενείς με εκτεταμένο και ενδιάμεσου βαθμού μεταβολισμό CYP2D6
    Δόση>50 mg ανά ημέρα
    Μέγ. δόση100 mg ημερησίως (37,5 mg εφάπαξ)
    Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω αργά σε διάστημα μιας εβδομάδας πριν από κάθε αύξηση της ημερήσιας δόσης ανά 12,5 mg.
block
SPC-XENAZINE

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Ενεργά αυτοκτονικοί ασθενείς
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Ασθενείς που δεν αντιμετωπίζουν θεραπευτικά ή δεν αντιμετωπίζουν ικανοποιητικά την κατάθλιψη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Θηλασμός
  • Λήψη αναστολέα οξειδάσης της μονοαμίνης (MAOI) εντός 14 ημερών
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class A, B και-C, βαθμού ≥5)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Λήψη ρεσερπίνης εντός 20 ημερών
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Παρκινσονισμός και σύνδρομο υποκινησίας-ακαμψίας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
swap_horiz
SPC-XENAZINE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Αναστολείς οξειδάσης της μονοαμίνης (ΜΑΟΙ)
    αντένδειξη
    Κίνδυνος υπερτασικής κρίσης.
    ΣύστασηΠρέπει να μεσολαβήσουν τουλάχιστον 14 ημέρες μεταξύ της διακοπής του MAOI και της έναρξης της θεραπείας με tetrabenazine.
  • Ρεσερπίνη
    αντένδειξη
    Υπερδοσολογία και σοβαρή μείωση σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης στο ΚΝΣ.
    ΣύστασηΟ ιατρός πρέπει να περιμένει την επανεμφάνιση της χορείας πριν χορηγήσει tetrabenazine. Κλινική αξιολόγηση και προσοχή σχετικά με το χρόνο διακοπής πριν την έναρξη tetrabenazine.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP2D6 (π.χ. φλουοξετίνη, παροξετίνη, κινιδίνη, βουπροπιόνη)
    προσοχή
    Αύξηση της AUC των μεταβολιτών α-HTBZ και β-HTBZ (π.χ. παροξετίνη: 3,4 φορές για α-HTBZ, 9,6 φορές για β-HTBZ).
    ΣύστασηΠρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης της tetrabenazine. Η δόση της tetrabenazine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25-50 mg ημερησίως.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP1A2 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη)
    προσοχή
    Ο ενεργός μεταβολίτης α-HTBZ μεταβολίζεται από CYP1A2. Αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΠρέπει να δίδεται προσοχή. Μείωση της δόσης μπορεί να απαιτείται.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη)
    προσοχή
    Ο ενεργός μεταβολίτης α-HTBZ μεταβολίζεται από CYP3A4. Αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΠρέπει να δίδεται προσοχή. Μείωση της δόσης μπορεί να απαιτείται.
  • Λεβοντόπα
    προσοχή
    Αναστέλλει τη δράση της λεβοντόπα και εξασθενίζει την αποτελεσματικότητά της.
  • Αντιψυχωσικά φάρμακα (π.χ. αλοπεριδόλη, χλωροπρομαζίνη) ή ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης (π.χ. μετοκλοπραμίδη)
    παρακολούθηση
    Μπορεί να μεγιστοποιηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως επιμήκυνση του διαστήματος QTc, ΝΚΣ και εξωπυραμιδικές διαταραχές. Πιθανότητα σημαντικής μείωσης ντοπαμίνης.
    ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για την ανάπτυξη παρκινσονισμού.
  • Αντι-υπερτασικά φάρμακα και β-Αποκλειστές
    προσοχή
    Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.
  • Κατασταλτικά του ΚΝΣ (αλκοόλη, αντιψυχωσικά, υπνωτικά, οπιοειδή)
    προσοχή
    Προσθετικές κατασταλτικές δράσεις.
    ΣύστασηΗ πιθανότητα προσθετικών κατασταλτικών δράσεων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
  • Φάρμακα γνωστά για την επιμήκυνση του διαστήματος QTc (π.χ. κλοπρομαζίνη, θειοριδαζίνη, gatifloxacin, μοξιφλοξασίνη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη)
    προσοχή
    Επιμήκυνση του διαστήματος QTc.
    ΣύστασηΗ Tetrabenazine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).
  • Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (π.χ. διγοξίνη)
    Δεν επηρεάζει τη P-gp στον εντερικό σωλήνα και τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Δεν είναι επαγωγέας ή αναστολέας της P-gp.
sick
SPC-XENAZINE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Πνευμονία
Αίμα
  • Λευκοπενία
Ψυχιατρικές
  • Κατάθλιψη
  • Διέγερση
  • Άγχος
  • Αϋπνία
  • Σύγχυση
  • Αποπροσανατολισμός
  • Νευρικότητα
  • Ανησυχία
  • Διαταραχές ύπνου
  • Επιθετικότητα
  • Οργή
  • Αυτοκτονικοί ιδεασμοί
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Αφυδάτωση
  • Αυξημένη όρεξη
  • Απώλεια βάρους
  • Αύξηση βάρους
Νευρικό
  • Ακαθησία
  • Υπνηλία
  • Παρκινσονισμός
  • Τρόμος
  • Αταξία
  • Δυστονία
  • Απώλεια μνήμης
  • Ζάλη
  • Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο
Γαστρεντερικό
  • Περίσσεια σιέλου
  • Δυσκαταποσία
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Επιγαστρικό άλγος
  • Διάρροια
  • Δυσκοιλιότητα
  • Ξηροστομία
Οφθαλμικές
  • Κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών
  • Φωτοφοβία
Καρδιά
  • Βραδυκαρδία
Αγγειακές
  • Ορθοστατική υπόταση
  • Υπερτασική κρίση
Δέρμα
  • Υπεριδρωσία
Αναπαραγωγικό
  • Ακανόνιστη έμμηνος ρύση
Γενικές
  • Κόπωση
  • Αδυναμία
  • Υποθερμία
Τραυματισμοί
  • Πτώση
Ενδοκρινικό
  • Υπερπρολακτιναιμία
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη ALT
  • Αυξημένη AST
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αδυναμία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Ακαθησία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κατάθλιψη
    Ψυχιατρικές
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Παρκινσονισμός
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Περίσσεια σιέλου
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Τρόμος
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Υπνηλία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Υποθερμία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Άγχος
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ανησυχία
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Αποπροσανατολισμός
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Απώλεια βάρους
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Απώλεια μνήμης
    Νευρικό
    Συχνές
  • Αταξία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Αυξημένη ALT
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη AST
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αυτοκτονικοί ιδεασμοί
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Αύξηση βάρους
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Βραδυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Διέγερση
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Διαταραχές ύπνου
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Δυσκαταποσία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυστονία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Επιγαστρικό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Επιθετικότητα
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Νευρικότητα
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Οργή
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ορθοστατική υπόταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Πτώση
    Τραυματισμοί
    Συχνές
  • Σύγχυση
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Υπεριδρωσία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπερπρολακτιναιμία
    Ενδοκρινικό
    Συχνές
  • Υπερτασική κρίση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Σπάνιες
  • Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο
    Νευρικό
    Πολύ σπάνιες
  • Ακανόνιστη έμμηνος ρύση
    Αναπαραγωγικό
    Αγνώστου συχνότητας
  • Κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών
    Οφθαλμικές
    Αγνώστου συχνότητας
  • Φωτοφοβία
    Οφθαλμικές
    Αγνώστου συχνότητας
pregnant_woman
SPC-XENAZINE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δεν συνιστάται
    Δεν υπάρχουν καθόλου ή περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση tetrabenazine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω έλλειψης δεδομένων, η tetrabenazine δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποιίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Η επίδραση της tetrabenazine στον τοκετό είναι άγνωστη.
  • Γαλουχία
    Αντενδείκνυται
    Είναι άγνωστο εάν η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ένας κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η Tetrabenazine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις).
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα, δεδομένα από ανθρώπους για την επίδραση της tetrabenazine στη γονιμότητα. Στους αρουραίους διαπιστώθηκε διατάραξη του κύκλου των οιστρογόνων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η Tetrabenazine μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα μιας γυναίκας να μείνει έγκυος.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η τετραβενζίνη είναι αναστολέας του ανθρώπινου κυσικού μεταφορέα μονοαμινών τύπου 2 (Ki = 100 nM). Δρα εντός των βασικών γάγγλιων και προάγει την εξάντληση των αποθηκών μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών σεροτονίνης, νορεπινεφρίνης και…
monitor_heart
SPC-XENAZINE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧΧ06 Η tetrabenazine είναι ένα συνθετικό παράγωγο της benzylquinolizine. ### Μηχανισμός δράσης Μελέτες που έγιναν in vitro έχουν δείξει ότι η…

biotech
SPC-XENAZINE

Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση tetrabenazine, η έκταση της απορρόφησης είναι τουλάχιστον 75%. Μετά από εφάπαξ δόσεις που κυμαίνονται από 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις tetrabenazine στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η τετραβενζίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η καρβονυλική αναγωγάση στο ήπαρ είναι υπεύθυνη για τον σχηματισμό δύο κύριων ενεργών μεταβολιτών: α-διυδροτετραβενζίνης (α-HTBZ) και β-διυδροτετραβενζίνης (β-HTBZ). Η α-HTBZ μεταβολίζεται περαιτέρω σε…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση ανέρχεται τουλάχιστον στο 75%. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις τετραβενζίνης στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-XENAZINE
expand_more

Δοσολογία

Ενήλικες Η δοσολογία και η χορήγηση ποικίλουν και εδώ δίδεται μόνο μια οδηγία. Η θεραπεία πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση ιατρού έμπειρου στην αντιμετώπιση υπερκινητικών διαταραχών.

Η αρχική δόση είναι 12,5 mg μία φορά την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα. Για τη δεύτερη εβδομάδα η δόση είναι 12,5 mg δύο φορές την ημέρα και την τρίτη εβδομάδα 12,5 mg τρείς φορές την ημέρα. Η ημερήσια δόση πρέπει να αυξάνεται με βήματα των 12,5 mg στην ημερήσια δόση για διάστημα μιας εβδομάδας.

Εξατομικευμένες βέλτιστες δόσεις κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 25-100 mg/ημέρα διαιρεμένες σε δύο ή τρείς δόσεις. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 100 mg. Δόσεις άνω των 50 mg ανά ημέρα πρέπει να χορηγούνται σε σχήμα τριών δόσεων ανά ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση είναι 37,5 mg.

Εάν παρουσιασθούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ακαθησία, παρκινσονισμός, κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος ή καταστολή, η τιτλοποίηση πρέπει να διακοπεί και η δόση να ελαττωθεί. Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει, πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας με tetrabenazine ή η έναρξη άλλης ειδικής θεραπείας (π.χ., αντικαταθλιπτικά).

Εάν δεν υπάρξει βελτίωση με τη μέγιστη δόση σε επτά ημέρες, είναι απίθανο η ουσία να είναι προς όφελος του ασθενούς, είτε αυξάνοντας τη δόση είτε επιμηκύνοντας το χρόνο της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν γίνει επίσημες μελέτες σε ηλικιωμένους και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι ασαφή. Η Tetrabenazine έχει χορηγηθεί σε ηλικιωμένους στη συνήθη δοσολογία χωρίς εμφανή αρνητική επίδραση. Ωστόσο, ανεπιθύμητες αντιδράσεις προσομοιάζουσες με Πάρκινσον είναι πολύ συνήθεις στους ασθενείς αυτούς και μπορεί να περιορίσουν τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της tetrabenazine σε παιδιατρικό πληθυσμό στη θεραπεία της νόσου του Huntington.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η Tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμού Child-Pugh ≥5, ή κατηγορίας A-C) (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν γίνει μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια (CrCL ≥30 έως <50 mL/min), ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL <30 mL/min), αρμόζει μια πιο προσεκτική προσέγγιση της τιτλοποίησης για να διασφαλισθεί η ισορροπία μεταξύ της ελάττωσης της χορείας και της εμφάνισης πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πολυμορφισμός του CYP2D6 Εάν ενδείκνυται κλινικά, πρέπει να μελετάται η ανάλυση γονότυπου του CYP2D6 σε ασθενείς που απαιτούν δόσεις άνω των 50 mg την ημέρα, για να διαπιστωθεί εάν ο ασθενής έχει πτωχό μεταβολισμό (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση για ασθενείς που αναγνωρίζονται ότι παρουσιάζουν πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6, δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 50 mg και τη μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση των 25 mg.

Ασθενείς με εκτεταμένο και ενδιάμεσου βαθμού μεταβολισμό Οι ασθενείς που αναγνωρίζεται ότι παρουσιάζουν εκτεταμένο ή ενδιαμέσου βαθμού μεταβολισμό του CYP2D6 μπορεί να χρειάζονται μια δόση tetrabenazine μεγαλύτερη των 50 mg ανά ημέρα για να ελαττώσουν τη χορεία. Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω αργά σε διάστημα μιας εβδομάδας πριν από κάθε αύξηση της ημερήσιας δόσης ανά 12,5 mg. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 100 mg και η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση 37,5 mg.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία είναι για χρήση από του στόματος.

block

Αντενδείξεις

SPC-XENAZINE
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Ασθενείς που είναι ενεργά αυτοκτονικοί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Ασθενείς που δεν αντιμετωπίζουν θεραπευτικά ή δεν αντιμετωπίζουν ικανοποιητικά την κατάθλιψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Θηλασμός.
  • Ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει τις προηγούμενες 14 ημέρες έναν αναστολέα οξειδάσης της μονοαμίνης (MAOI) (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class A, B και-C, βαθμού ≥5) (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Ασθενείς που λαμβάνουν ρεσερπίνη τις τελευταίες 20 ημέρες (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοδυναμικές).
  • Ασθενείς με παρκινσονισμό και σύνδρομο υποκινησίας-ακαμψίας.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-XENAZINE
expand_more

Αλληλεπιδράσεις

Αναστολείς οξειδάσης της μονοαμίνης (ΜΑΟΙ) Η Tetrabenazine δεν πρέπει να χορηγείται παρουσία ΜΑΟΙ λόγω κινδύνου πιθανών σοβαρών αλληλεπιδράσεων με αποτέλεσμα υπερτασική κρίση (βλ. Αντενδείξεις). Πρέπει να μεσολαβήσουν τουλάχιστον 14 ημέρες μεταξύ της διακοπής του MAOI και της έναρξης της θεραπείας με tetrabenazine.

Ρεσερπίνη Η ταυτόχρονη χρήση tetrabenazine και ρεσερπίνης αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις). Η ρεσερπίνη δεσμεύεται αμετάκλητα στο VMAT2 και η διάρκεια της δράσης του διαρκεί αρκετές ημέρες. Γι’ αυτό απαιτείται προσοχή όταν μεταφέρουμε έναν ασθενή από ρεσερπίνη σε tetrabenazine. Ο ιατρός πρέπει να περιμένει την επανεμφάνιση της χορείας πριν χορηγήσει tetrabenazine για να αποφύγει υπερδοσολογία και την σοβαρή μείωση της σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης στο ΚΝΣ. Καθώς τα αποτελέσματα της ρεσερπίνης μπορεί να παραταθούν χρονικά, πρέπει να γίνει κλινική αξιολόγηση και να δίδεται προσοχή σχετικά με το χρόνο διακοπής πριν την έναρξη tetrabenazine.

Αναστολείς CYP2D6 Μελέτες in vitro και in vivo δείχνουν ότι οι μεταβολίτες της tetrabenazine α-HTBZ και β-HTBZ αποτελούν υπόστρωμα για το CYP2D6. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 προστίθεται (όπως φλουοξετίνη, παροξετίνη, κινιδίνη, βουπροπιόνη) σε έναν ασθενή που ήδη λαμβάνει σταθερή δόση tetrabenazine (βλ. Δοσολογία). Πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης της tetrabenazine. Η επίδραση μέτριων ή ασθενών αναστολέων CYP2D6 δεν είναι γνωστή. Σε μια μελέτη κλινικής αλληλεπίδρασης με έναν ισχυρό αναστολέα CYP2D6 την παροξετίνη, η AUC αυξήθηκε κατά 3,4 φορές και κατά 9,6 φορές για τον α-HTBZ και τον β-HTBZ, αντιστοίχως. Εάν χρησιμοποιούνται ταυτοχρόνως ισχυροί αναστολείς CYP2D6 η δόση της tetrabenazine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25-50 mg ημερησίως.

Άλλοι αναστολείς του κυτοχρώματος P450 Με βάση μελέτες in vitro, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της tetrabenazine ή του β-HTBZ, και άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του P450. Ο ενεργός μεταβολίτης α-HTBZ μεταβολίζεται επίσης από το CYP1A2 και το CYP3A4 in vitro. Μελέτες in vivo δεν έχουν γίνει με αναστολείς αυτών των ενζύμων. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν προστίθεται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A2 (όπως σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη) ή του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη) σε ασθενή που λαμβάνει σταθερή δόση tetrabenazine. Μείωση της δόσης μπορεί να απαιτείται σε ασθενείς στους οποίους το CYP2D6 είναι πτωχός μεταβολιστής ή λαμβάνουν ταυτοχρόνως αναστολέα του CYP2D6.

Λεβοντόπα Η Tetrabenazine αναστέλλει τη δράση της λεβοντόπα και έτσι εξασθενίζει την αποτελεσματικότητά της.

Ταυτόχρονη χρήση αντιψυχωσικών φαρμάκων Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως επιμήκυνση του διαστήματος QTc, ΝΚΣ και εξωπυραμιδικές διαταραχές, μπορεί να μεγιστοποιηθούν κατά την ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών ντοπαμίνης και tetrabenazine. Υπάρχει πιθανότητα για σημαντική μείωση ντοπαμίνης όταν χορηγείται tetrabenazine ταυτοχρόνως με αντιψυχωσικούς παράγοντες (π.χ. αλοπεριδόλη, χλωροπρομαζίνη) ή ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης σαν την μετοκλοπραμίδη και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για την ανάπτυξη παρκινσονισμού.

Αντι-υπερτασικά φάρμακα και β-Αποκλειστές Η ταυτόχρονη χρήση tetrabenazine με αντι-υπερτασικά φάρμακα και β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Αλληλεπιδράσεις με καταστολείς του ΚΝΣ Η πιθανότητα προσθετικών κατασταλτικών δράσεων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν η tetrabenazine χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με καταστολείς του ΚΝΣ (περιλαμβανομένης της αλκοόλης, αντιψυχωσικών, υπνωτικών και οπιοειδών).

Φάρμακα γνωστά για την επιμήκυνση του διαστήματος QTc Η Tetrabenazine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φάρμακα που είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QTc περιλαμβανομένων και αντιψυχωσικών αγωγών (π.χ. κλοπρομαζίνη, θειοριδαζίνη), αντιβιοτικά (π.χ. gatifloxacin, μοξιφλοξασίνη) και αντιαρρυθμικές αγωγές κατηγορίας IA and III (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη), (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η tetrabenazine (25 mg δύο φορές την ημέρα 3 ημέρες) δεν επηρέασε τη P-gp στον εντερικό σωλήνα. Η Tetrabenazine δεν αλληλεπίδρασε με τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, που αποτελεί υπόστρωμα για τη P-gp. Επίσης μελέτες in vitro δεν δείχνουν ότι η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της είναι επαγωγείς ή αναστολείς της P-gp.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-XENAZINE
expand_more

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Η tetrabenazine χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες σε 773 μοναδικά άτομα και ασθενείς. Οι συνθήκες και η διάρκεια της έκθεσης στην tetrabenazine ποίκιλαν σε μεγάλο βαθμό, και περιελάμβαναν φαρμακολογικές μελέτες εφάπαξ και πολλαπλής δόσης σε υγιείς εθελοντές (n=259) και ανοικτές (n=529) και διπλά τυφλές μελέτες (n=84) σε ασθενείς.

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 12 εβδομάδων ατόμων με νόσο του Huntington, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερες στην ομάδα της tetrabenazine σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σαράντα εννέα από τους 54 (91%) ασθενείς που έλαβαν XENAZINE, παρουσίασαν μια ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (πάνω από 10% και τουλάχιστον περισσότερο από 5% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο) ήταν καταστολή/υπνηλία (31% έναντι 3% στο εικονικό φάρμακο), κόπωση (22% έναντι 13% στο εικονικό φάρμακο), αϋπνία (22% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), κατάθλιψη (19% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), ακαθησία (19% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), και ναυτία (13% έναντι 7% στο εικονικό φάρμακο).

Κλιμάκωση της δόσης διακόπηκε ή η δοσολογία του υπό μελέτη φαρμάκου μειώθηκε λόγω ενός ή περισσότερων ανεπιθύμητων ενεργειών σε 28 εκ των 54 (52%) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε tetrabenazine. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες συνίστανται σε καταστολή (15%), ακαθησία (7%), παρκινσονισμό (4%), κατάθλιψη (3%), άγχος (2%), κόπωση (1%) και διάρροια (1%). Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν περισσότερες της μιας ανεπιθύμητες ενέργειες και γι’ αυτό προσμετρούνται περισσότερο από μια φορά. Η κατάθλιψη, η κόπωση, η αϋπνία, η καταστολή/υπνηλία, ο παρκινσονισμός και η ακαθησία μπορεί να είναι δοσοεξαρτώμενα και μπορεί να υποχωρούν ή να μειώνονται με την προσαρμογή της δόσης ή ειδική αγωγή. Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει ή δεν μειωθεί, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της tetrabenazine. Στις κλινικές μελέτες οι πιο συχνές αιτίες διακοπής της θεραπείας με tetrabenazine ήταν η κατάθλιψη, η καταστολή/υπνηλία και ο παρκινσονισμός/ακαθησία.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και την συχνότητα:

  • Πολύ συχνές (≥1/10)
  • Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
  • Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
  • Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
  • Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
  • Αγνώστου συχνότητας (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα υπάρχοντα δεδομένα)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες όταν η θεραπεία διακοπεί. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών δίδεται όπου είναι γνωστή, ωστόσο, για ορισμένες από αυτές η συχνότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί με ακρίβεια από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εξωπυραμιδικά Συμπτώματα (EPS)

Ακαθησία (περιλαμβανομένων υπερκινησίας, ανησυχίας) αναφέρθηκαν σε 10 ασθενείς (19%) που ελάμβαναν tetrabenazine (n=54) σε διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη δοκιμή. Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (παρκινσονισμός, περιλαμβανομένων προβλημάτων βάδισης και ισορροπίας και βραδυκινησία, δυστονία) αναφέρθηκαν σε 8 ασθενείς σε tetrabenazine (15%) στην ίδια μελέτη. Κάποιο εξωπυραμιδικό σύμβαμα αναφέρθηκε σε 18 ασθενείς (33%) ενώ κανείς από τον βραχίονα του εικονικού φαρμάκου (n=30) δεν παρουσίασε οποιοδήποτε (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο (ΝΚΣ)

Το νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (ΝΚΣ), είναι μια κατάσταση απειλητική για τη ζωή, το οποίο έχει αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς με tetrabenazine. Αυτό μπορεί να συμβεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κλινικές εκδηλώσεις του ΝΚΣ περιλαμβάνουν υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, τροποποιημένη διανοητική κατάσταση και ενδείξεις αυτόνομης ανισορροπίας (μη-φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, υπερβολική εφίδρωση, και καρδιακή δυσρυθμία). Επιπρόσθετες ενδείξεις περιλαμβάνουν αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση, μυοσφαιρινουρία, ραβδομυόλυση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν υπάρχει υπόνοια ΝΚΣ η tetrabenazine πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάθλιψη και Αυτοκτονικότητα

Σε μια μελέτη 12 εβδομάδων, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χορεία του Huntington, 10 από τους 54 ασθενείς (19%) στους οποίους χορηγήθηκε tetrabenazine αναφέρθηκε ότι παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια κατάθλιψης ή επιδεινούμενη κατάθλιψη σε σύγκριση με καμία για τους 30 ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ανοικτές μελέτες (σε μια μελέτη 29 ασθενείς έλαβαν tetrabenazine μέχρι και 48 εβδομάδες, στη δεύτερη μελέτη 75 ασθενείς έλαβαν tetrabenazine μέχρι και 80 εβδομάδες), η συχνότητα κατάθλιψης/επιδείνωση της κατάθλιψης ήταν 35%. Σε όλες τις μελέτες της tetrabenazine για τη χορεία του Huntington (n=187), ένας ασθενής αυτοκτόνησε, ένας έκανε απόπειρα αυτοκτονίας, και έξι είχαν αυτοκτονικό ιδεασμό. Ωστόσο, ο κίνδυνος αυτοκτονίας σε ασθενείς με χορεία του Huntington αυξάνεται ανεξαρτήτως των δεικτών κατάθλιψης. Ο ακριβής κίνδυνος αυτοκτονικού ιδεασμού/αυτοκτονικότητας που σχετίζεται με την tetrabenazine δεν μπορεί να υπολογισθεί (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Υπνηλία

Η υπνηλία είναι πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε περιορισμό της δόσης της tetrabenazine. Σε μια μελέτη 12 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χορεία του Huntington, παρατηρήθηκε υπνηλία σε 17/54 (31%) ασθενείς σε θεραπεία με tetrabenazine και σε 1 (3%) ασθενή σε εικονικό φάρμακο. Η υπνηλία ήταν η αιτία διακοπής της προς τα άνω τιτλοποίησης της tetrabenazine και/ή η δόση της tetrabenazine μειώθηκε σε 15/54 (28%) των ασθενών. Σε όλες εκτός μιας περιπτώσεως, μείωση της δόσης της tetrabenazine είχε ως αποτέλεσμα μείωση της καταστολής. Στις ανοικτές μελέτες των 48 εβδομάδων και των 80 εβδομάδων, η υπνηλία παρατηρήθηκε στο 17% και 57% των ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine, αντιστοίχως. Σε μερικούς ασθενείς, η υπνηλία παρουσιάσθηκε σε δόσεις μικρότερες των συνιστώμενων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εργαστηριακές εξετάσεις

Μετά την χορήγηση 25 mg tetrabenazine σε υγιείς εθελοντές, τα μέγιστα επίπεδα προλακτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν 4 έως 5 φορές. Οι αλλαγές των επιπέδων προλακτίνης στο πλάσμα παρακολουθήθηκαν στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της tetrabenazine.

Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους σε κλινικές δοκιμές με tetrabenazine. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η tetrabenazine προκάλεσε μια μικρή διάμεση αύξηση των επιπέδων της αμινοτρασφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η Tetrabenazine δεν προορίζεται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό, καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα ασφαλείας από παιδιά και εφήβους.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει την συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας παρακαλούνται να αναφέρουν οποιαδήποτε ύποπτη ανεπιθύμητη ενέργεια μέσω του εθνικού συστήματος αναφορών:

  • Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
  • Μεσογείων 284
  • GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
  • Τηλ: + 30 21 32040380/337
  • Φαξ: + 30 21 06549585
  • Ιστότοπος: http://www.eof.gr
pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-XENAZINE
expand_more

Κύηση

Δεν υπάρχουν καθόλου ή περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση tetrabenazine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω έλλειψης δεδομένων, η tetrabenazine δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποιίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Η επίδραση της tetrabenazine στον τοκετό είναι άγνωστη.

Γαλουχία

Είναι άγνωστο εάν η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ένας κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η Tetrabenazine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα, δεδομένα από ανθρώπους για την επίδραση της tetrabenazine στη γονιμότητα. Στους αρουραίους διαπιστώθηκε διατάραξη του κύκλου των οιστρογόνων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η Tetrabenazine μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα μιας γυναίκας να μείνει έγκυος.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-XENAZINE
expand_more

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧΧ06 Η tetrabenazine είναι ένα συνθετικό παράγωγο της benzylquinolizine.

Μηχανισμός δράσης

Μελέτες που έγιναν in vitro έχουν δείξει ότι η tetrabenazine αναστέλλει αναστρέψιμα τον ανθρώπινο αγγειακό μεταφορέα μονοαμίνης τύπου 2 (VMAT2), με αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη μονοαμινών στα συναπτικά αγγεία και την εξάντληση του αποθέματος μονοαμίνης. Η VMAT2 βρίσκεται κατά κύριο λόγο στην εξωτερική μεμβράνη των συναπτικών αγγείων στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μελέτες έχουν δείξει ότι η α-HTBZ (dihydrotetrabenazine), που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της tetrabenazine, έχει παρόμοια συγγένεια και πιο σημαντική εκλεκτικότητα για την VMAT2. Λόγω του πολύ γρήγορου μεταβολισμού της tetrabenazine, το μεγαλύτερο μέρος της φαρμακολογικής δράσης πιθανόν γίνεται με τη μεσολάβηση της α-HTBZ. Σε αντίθεση, η β-HTBZ δεν ενώνεται στην VMAT2.

Σε συναπτικό επίπεδο η tetrabenazine δημιουργεί μια αναστρέψιμη εξάντληση των μονοαμινών στα προσυναπτικά αγγεία. Η Tetrabenazine εξαντλεί κατά προτίμηση την ντοπαμίνη και επηρεάζει άλλες μονοαμίνες, τη νοραδρεναλίνη και την σεροτονίνη, σε μικρότερο βαθμό. Η εξάντληση των νευροδιαβιβαστών με εφάπαξ δόση tetrabenazine είναι αναστρέψιμη και διαρκεί μόνο μερικές ώρες. Αυτή η ιδιότητα, διαφοροποιεί την ουσία από την ρεσερπίνη, μια ουσία που προκαλεί εξάντληση μονοαμίνης, που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η Tetrabenazine δείχνει ασθενή in vitro συγγένεια πρόσδεσης στον υποδοχέα ντοπαμίνης D2 (Ki = 2100 nM).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επίδραση εφάπαξ δόσης 25 ή 50 mg tetrabenazine στο διάστημα QT, μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη μελέτη σε υγιείς άνδρες και γυναίκες με μοξιφλοξασίνη ως θετικό πρότυπο. Στα 50 mg, η tetrabenazine προκάλεσε διάμεση αύξηση κατά περίπου 8 msec στο QTc (90% CI: 5,0, 10,4 msec). Πρόσθετα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αναστολή του CYP2D6 στους υγιείς εθελοντές που χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 50 mg tetrabenazine δεν αυξάνει περαιτέρω την επίδραση στο διάστημα QTc. Επιδράσεις σε υψηλότερες εκθέσεις είτε σε tetrabenazine είτε τους μεταβολίτες της δεν έχουν αξιολογηθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Η Tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της προσδένονται σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη και μπορεί να συσσωρευτούν στους ιστούς αυτούς με την πάροδο του χρόνου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της tetrabenazine ως θεραπείας για τη νόσο της χορείας του Huntington’s (HD) αποδείχθηκε πρωταρχικά σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη (#103.004), που διεξήχθη σε 84 (54 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην tetrabenazine και 30 στο εικονικό φάρμακο) περιπατητικούς ασθενείς διαγνωσμένους για HD. Η διάγνωση της HD βασίστηκε σε οικογενειακό ιστορικό, νευρολογική εξέταση και γενετικό έλεγχο. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 εβδομάδες, περιλαμβανομένης περιόδου τιτλοποίησης 7 εβδομάδων και μια περίοδο 5 εβδομάδων συντήρησης ακολουθούμενης από 1 εβδομάδα κάθαρσης. Η δόση της tetrabenazine εκκίνησης στα 12,5 mg ημερησίως και τιτλοποιήθηκε προς τα πάνω σε εβδομαδιαία διαστήματα με επαυξήσεις των 12,5 mg μέχρις ότου επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος της χορείας, και μέχρις ότου να εμφανισθούν μη-ανεκτές παρενέργειες, ή μέχρις ότου επιτευχθεί η μέγιστη ημερήσια δόση των 100 mg.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Συνολική Βαθμολογία Χορείας (Total Chorea Score), ένα σημείο της Ενοποιημένης Κλίμακας Βαθμολόγησης της Νόσου του Huntington (Unified Huntington’s Disease Rating Scale - UHDRS). Σε αυτή την κλίμακα, η χορεία βαθμολογείται από 0 έως 4 (με το 0 να αντιπροσωπεύει απουσία χορείας) για 7 διαφορετικά μέρη του σώματος. Ένα από τα κριτήρια εισόδου ήταν για τον ασθενή να έχει ένα Συνολικό Βαθμό Χορείας (Total Chorea Score - TCS) ≥ 10 (διάμεση τιμή 14 βαθμοί). Το TCS για τους ασθενείς στο φάρμακο εκτιμάται ότι μειώθηκε κατά 5,0 μονάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης (μέσος όρος της βαθμολογίας την εβδομάδα 9 και την εβδομάδα 12 έναντι της αρχικής), σε σχέση με κατ’ εκτίμηση 1,5 μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας κατά 3,5 μονάδες ήταν στατιστικά σημαντική. Κατά την παρακολούθηση την εβδομάδα 13 στην μελέτη 1 (1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης), το TCS των ασθενών που ελάμβαναν tetrabenazine επέστρεψε στις αρχικές τιμές. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, ένας ασθενής στον βραχίονα της tetrabenazine αυτοκτόνησε. Η εμφάνιση ή επιδείνωση της κατάθλιψης καταγράφηκε σε 8 εκ των 54 ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine, και σε κανένα σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Μια μελέτη απόσυρσης του φαρμάκου ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (#103.005) πραγματοποιήθηκε σε 30 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε tetrabenazine φανερά για τουλάχιστον 2 μήνες. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με tetrabenazine τα συμπτώματα της χορείας επέστρεψαν εντός μιας ή δύο ημερών. Αν και η μελέτη απέτυχε λόγω παραβάσεων του πρωτοκόλλου και η σύγκριση δεν έφθασε σε στατιστικά σημαντική τιμή (p=0.1), η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας ήταν παρόμοια με αυτή που διαπιστώθηκε στη Μελέτη 1 (περίπου 3,5 μονάδες). Δεν καταγράφηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το φάρμακο ή συμπτώματα σχετιζόμενα με υποτροπή ή σύνδρομο στέρησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο PDCO/EMA έχει δώσει άδεια εξαίρεσης όλου του παιδιατρικού πληθυσμού από μελέτες φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου του Huntington, λόγω του ότι η κατάσταση αυτή φυσιολογικά δεν εκδηλώνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό. Συνεπώς, μελέτες σε παιδιά δεν είναι σχετικές.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-XENAZINE
expand_more

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση tetrabenazine, η έκταση της απορρόφησης είναι τουλάχιστον 75%. Μετά από εφάπαξ δόσεις που κυμαίνονται από 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις tetrabenazine στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης λόγω του ταχέως και εκτεταμένου ηπατικού μεταβολισμού πρώτης διέλευσης της tetrabenazine από την καρβονυλική αναγωγάση στον ενεργό μεταβολίτη α-dihydrotetrabenazine (α-HTBZ) και τον ανενεργό μεταβολίτη β-dihydrotetrabenazine (β-HTBZ). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) του α-HTBZ και του β-HTBZ επιτυγχάνονται εντός 1 έως 1½ ώρας μετά τη χορήγηση.

Η επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της tetrabenazine μελετήθηκε σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση με ή χωρίς τροφή. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στις διάμεσες συγκεντρώσεις πλάσματος Cmax, ή την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου (AUC) του α-HTBZ ή του β-HTBZ. Συνεπώς, η tetrabenazine μπορεί να χορηγείται ανεξαρτήτως των γευμάτων.

Κατανομή Μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσεων από 12,5 έως 50 mg tetrabenazine, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος και η περιοχή κάτω από την καμπύλη των μεταβολιτών HTBZ αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση υποδεικνύοντας γραμμική κινητική. Οι συγκεντρώσεις tetrabenazine είναι συνήθως μη ανιχνεύσιμες. Τα αποτελέσματα των μελετών τομογραφίας σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ραδιενέργεια κατανέμεται γρήγορα στον εγκέφαλο μετά από ενδοφλέβια ένεση tetrabenazine ή α-HTBZ επισημασμένης με 11C, με την υψηλότερη πρόσδεση στο ραβδωτό σώμα και την χαμηλότερη στο φλοιό.

Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η in vitro πρόσδεση σε πρωτεΐνες της tetrabenazine, του α-HTBZ, και του β-HTBZ εξετάσθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 50 έως 200 ng/mL. Η πρόσδεση της tetrabenazine κυμάνθηκε από 82% έως 85%, του α-HTBZ από 60% έως 68%, και του β-HTBZ από 59% έως 63%. Οι μεταβολίτες α-HTBZ και β-HTBZ προσδένονται κυρίως στην λευκωματίνη. Η μοντελοποίηση της ΡΚ του κλινικού πληθυσμού δείχνει ότι ο α-HTBZ, και ο β-HTBZ διασπείρονται ευρέως μεταξύ των ασθενών.

Βιομετασχηματισμός Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ανθρώπους, ταυτοποιήθηκαν τουλάχιστον 19 μεταβολίτες της tetrabenazine. Ο α-HTBZ, ο β-HTBZ και ο 9-desmethyl-β-HTBZ, είναι οι κυριότεροι μεταβολίτες που κυκλοφορούν, και οι οποίοι στη συνέχεια μεταβολίζονται σε συζυγιακές θειικές ή γλυκουρονικές ενώσεις. Ο α-HTBZ και ο β-HTBZ σχηματίζονται από την καρβονυλική αναγωγάση κυρίως στο ήπαρ. Ο α-HTBZ υφίσταται O-απαλκυλίωση από τα ένζυμα του CYP450, κυρίως από το CYP2D6, με κάποια συνεισφορά και του CYP1A2 για να σχηματισθεί ο 9-desmethyl-α-HTBZ. In vitro ο α-HTBZ επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4 προς υδροξυ μεταβολίτη(ες), ωστόσο, δεν είναι βέβαιο αν η διαδρομή αυτή είναι κλινικά σημαντική in vivo. Ο β-HTBZ υφίσταται O-απαλκυλίωση κυρίως από το CYP2D6 για να σχηματισθεί ο 9-desmethyl-β-HTBZ.

Τα αποτελέσματα μελετών in vitro δεν υποδεικνύουν ότι η tetrabenazine, ο α-HTBZ, ή ο β-HTBZ είναι πιθανόν να προκαλούν κλινικά σημαντική αναστολή των CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ή CYP3A. In vitro μελέτες δείχνουν ότι ούτε η tetrabenazine ούτε οι μεταβολίτες της α- ή β-HTBZ είναι πιθανόν να προκαλούν κλινικά σημαντική επαγωγή των CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ή CYP2C19.

Ούτε η tetrabenazine ούτε οι μεταβολίτες της α- ή β-HTBZ είναι πιθανόν να αποτελούν υπόστρωμα ή αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vivo. Πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλους μεταφορείς δεν έχουν αξιολογηθεί.

Στους ανθρώπους, ο β-HTBZ μεταβολίζεται περαιτέρω προς τον 9-desmethyl-β-HTBZ και είναι ένας κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί στους ανθρώπους. Μελέτες πρόσδεσης σε υποδοχείς υποδεικνύουν ότι δεν αλληλεπιδρά με υποδοχείς VMAT αλλά μπορεί να έχει την δυνατότητα αλληλεπίδρασης με επιλεγμένους υποδοχείς ντοπαμίνης, σ- και α-αδρενεργικούς. Δεν έχουν γίνει μελέτες in vitro μεταβολισμού για να αξιολογηθεί η δυνατότητα του μεταβολίτη 9-desmethyl-β-HTBZ να αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα.

Αποβολή Μετά από του στόματος χορήγηση, η tetrabenazine μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, και οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τα νεφρά. Ο α-HTBZ, ο β-HTBZ και ο 9-desmethyl-β-HTBZ έχουν χρόνους ημιζωής 7 ώρες, 5 ώρες και 12 ώρες αντιστοίχως. Σε μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε 6 υγιείς εθελοντές, περίπου 75% της δόσης αποβλήθηκε στα ούρα και η ανάκτηση στα κόπρανα αντιπροσώπευε περίπου 7-16% της δόσης. Δεν ανιχνεύθηκε αναλλοίωτη tetrabenazine στα ανθρώπινα ούρα. Αποβολή μέσω των ουροφόρων οδών του α-HTBZ ή του β-HTBZ αντιπροσώπευε λιγότερο από το 10% της χορηγηθείσας δόσης. Μεταβολίτες σε κυκλοφορία, περιλαμβανομένων των συζυγιακών θειικών ή γλυκουρονικών ενώσεων των μεταβολιτών του HTBZ καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αποτελούν την πλειονότητα των μεταβολιτών στα ούρα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στα χαρακτηριστικά της PK της tetrabenazine και των κύριων μεταβολιτών της αξιολογήθηκε με εφάπαξ δόση 25 mg tetrabenazine σε 6 υγιείς ανθρώπους ίδιας ηλικίας με 6 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαθμού Child-Pugh 5 έως 9. Η Tetrabenazine ανιχνεύεται ελάχιστα στο πλάσμα των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ενώ σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι ανιχνεύσιμη με διάμεσο χρόνο t½ τις 17,5 ώρες. Οι Cmax των κύριων μεταβολιτών της Tetrabenazine, α- και β-HTBZ, μειώθηκαν κατά μέσο όρο κατά < 10% στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία φτάνουν σε διάμεσο Tmax των 1,75 ωρών ενώ τα AUCs για τον α- και τον β-HTBZ αυξήθηκαν περίπου κατά 35%. Ο διάμεσος χρόνος αποβολής t½ για τον α- και τον β-HTBZ σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία επιμηκύνθηκε περίπου κατά 10 ώρες και 8,5 ώρες, αντιστοίχως. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η φαινόμενη ταχύτητα μετατροπής της tetrabenazine σε α- και β-HTBZ μειώθηκε, και η συνολική συστηματική έκθεση και χρόνος ημι-ζωής αποβολής προς α- και β-HTBZ αυξήθηκε (σημαντικά με βαθμολογία κατά Child-Pugh 9) πιθανόν λόγω μειωμένης πρώτης διόδου και συστημικού μεταβολισμού της tetrabenazine σε συνδυασμό με μειωμένη κάθαρση των πρωταρχικών μεταβολιτών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για επαναλαμβανόμενες δόσεις tetrabenazine σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh A έως C, βαθμός ≥5) (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αυξημένης έκθεσης στην tetrabenazine και τους μεταβολίτες της είναι άγνωστες και η ασφαλής χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν μπορεί να διασφαλισθεί. Η tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

10 ώρες (τετραβενζίνη, IV), 7 ώρες (α-HTBZ), 5 ώρες (β-HTBZ), 12 ώρες (9-δεσμεθυλ-β-DHTBZ), ~17.5 ώρες (σε ηπατική ανεπάρκεια)
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

82% - 88%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ
PubChem
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Πολλαπλή Σκλήρυνση Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας / ΕΛΛΑΝΑ 2025

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
6018
Μοριακός τύπος
C19H27NO3
Μοριακό βάρος
317.4
IUPAC
9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one
InChIKey
MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας

Φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταφορά α-αδρενεργικών μεταβιβαστών στους τερματικούς νευράξονες ή στις αποθήκες των τερματικών άκρων. Αντικαταθλιπτικά τρικυκλικά (ANTIDEPRESSIVE AGENTS, TRICYCLIC) και αμφεταμίνες περιλαμβάνονται στα θεραπευτικά σημαντικά φάρμακα που μπορεί να δρουν μέσω αναστολής της α-αδρενεργικής μεταφοράς. Πολλά από αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν επίσης τη μεταφορά σεροτονίνης.