ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX09 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NINTEDANIB

Νιντεδανίμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

OFEV VARGATEF

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-VARGATEF

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση200 mg δύο φορές την ημέρα

Μέγ. δόση400 mg ημερησίως

Χορηγούνται τις ημέρες 2 έως 21 ενός τυπικού κύκλου θεραπείας 21 ημερών με δοσεταξέλη. Δε θα πρέπει να λαμβάνεται την ημέρα 1 (με τη χημειοθεραπεία δοσεταξέλης). Μετά την διακοπή της δοσεταξέλης, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως μη αποδεκτή τοξικότητα. Μείωση της δόσης κατά 100 mg/ημέρα (50 mg ανά χορήγηση) για διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών.
Παιδιατρικός πληθυσμός (0-18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης βάσει της ηλικίας του ασθενούς.
Φυλή και σωματικό βάρος

Δεν απαιτούνται εκ των προτέρων προσαρμογές της δόσης. Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε Μαύρους και Αφροαμερικανούς ασθενείς είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (< 30 ml/min κάθαρση κρεατινίνης).
Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A). Δε συνιστάται η θεραπεία ασθενών με μέτρια (Child Pugh B) και σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία.

block

SPC-VARGATEF

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στο nintedanib
Υπερευαισθησία στα φυστίκια
Υπερευαισθησία στη σόγια
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

warning

SPC-VARGATEF

Προειδοποιήσεις

expand_more

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Η διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται από τα πρώτα κλινικά σημεία με επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη). Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία).
Διαταραχές του γαστρεντερικού

Σε περίπτωση ναυτίας και έμετου, ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία) παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα. Η υποστηρικτική φροντίδα μπορεί να περιλαμβάνει αντιεμετικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. γλυκοκορτικοειδή, αντιισταμινικά ή ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3) και επαρκή ενυδάτωση.
Διαταραχές του γαστρεντρικού

Σε περίπτωση αφυδάτωσης, απαιτείται χορήγηση ηλεκτρολυτών και υγρών. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία).
Ουδετεροπενία και σήψη

Οι εξετάσεις αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ιδιαιτέρως κατά τη θεραπεία συνδυασμού με δοσεταξέλη.
Ηπατική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A)

Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να αυξηθεί. (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B ή C)

Η θεραπεία με το Vargatef δε συνιστάται (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική λειτουργία (φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη)

Τα επίπεδα τρανσαμινασών, ALKP και χολερυθρίνης θα πρέπει να διερευνούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού με Vargatef συν δοσεταξέλη και να παρακολουθούνται περιοδικά.
Ηπατική λειτουργία (φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη)

Εάν διαπιστωθούν σχετικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική λειτουργία (φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη)

Σε περίπτωση ειδικών αλλαγών στις ηπατικές τιμές (AST/ALT > 3 x ULN, ολική χολερυθρίνη ≥ 2 x ULN και ALKP < 2 x ULN), η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί. Εκτός εάν τεκμηριωθεί η ύπαρξη μιας εναλλακτικής αιτίας, το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 65 kg), ασθενείς της Ασιατικής φυλής, γυναίκες, ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας

Συνιστάται στενή παρακολούθηση λόγω υψηλότερου κινδύνου αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων.
Νεφρική λειτουργία

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nintedanib, με ιδιαίτερη προσοχή σε εκείνους τους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια. Σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, θα πρέπει να εξετάζονται προσαρμογές της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
Αιμορραγία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με πρόσφατη πνευμονική αιμορραγία (> 2,5 ml ερυθρού αίματος) ή κεντρικής εντόπισης όγκους με ακτινολογικά ευρήματα τοπικής διήθησης μείζονων αιμοφόρων αγγείων ή ακτινολογικά ευρήματα σπηλαιωδών ή νεκρωτικών όγκων

Δε συνιστάται η θεραπεία με το Vargatef.
Αιμορραγία

Σε περίπτωση αιμορραγίας, θα πρέπει να εξετάζεται προσαρμογή της δόσης, προσωρινή διακοπή ή μόνιμη διακοπή με βάση την κλινική εκτίμηση (βλ. Δοσολογία).
Θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κληρονομική προδιάθεση για αιμορραγία ή ασθενείς που λαμβάνουν πλήρη δόση αντιπηκτικής θεραπείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vargatef

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές.
Θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιπηκτική αγωγή (π.χ. βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη)

Θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης, το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR) και για κλινικά αιμορραγικά επεισόδια.
Εγκεφαλική μετάσταση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σταθερή εγκεφαλική μετάσταση (θεραπευμένη και σταθερή για ≥ 4 εβδομάδες)

Θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για κλινικά σημεία και συμπτώματα εγκεφαλικής αιμορραγίας.
Εγκεφαλική μετάσταση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργή εγκεφαλική μετάσταση

Δε συνιστάται η θεραπεία με το Vargatef.
Φλεβική θρομβοεμβολή

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για θρομβοεμβολικά συμβάντα. Απαιτείται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά συμβάντα. Το Vargatef θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς με απειλητικές για τη ζωή φλεβικές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις.
Αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης γνωστής στεφανιαίας αρτηριακής νόσου

Απαιτείται προσοχή. Θα πρέπει να εξετάζεται προσωρινή διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα οξείας ισχαιμίας του μυοκαρδίου.
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

ΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος

Ο κίνδυνος σχηματισμού ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vargatef.
Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενη εγχείρηση στην κοιλιακή χώρα ή πρόσφατο ιστορικό διάτρησης κοίλου οργάνου

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή. Το Vargatef θα πρέπει να ξεκινά μόνο τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά από μια μείζονα εγχείρηση. Η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.
Επιπλοκή επούλωσης τραύματος

Η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να ξεκινά μόνο ή - στην περίπτωση περιεγχειρητικής διακοπής - να συνεχίζεται στη βάση κλινικής εκτίμησης επαρκούς επούλωσης του τραύματος.
Επίδραση στο διάστημα QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς που μπορεί να εμφανίσουν παράταση του QTc

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του nintedanib.
Αλλεργική αντίδραση

ΠληθυσμόςΆτομα με αλλεργία στη σόγια

Τα διαιτητικά προϊόντα σόγιας είναι γνωστό ότι προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης σοβαρής αναφυλαξίας.
Αλλεργική αντίδραση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστή αλλεργία στην πρωτεΐνη των φυστικιών

Ενέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών αντιδράσεων στα παρασκευάσματα σόγιας.
Ειδικοί πληθυσμοί

ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με nintedanib συν δοσεταξέλη με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg

Συνιστάται στενή παρακολούθηση.

swap_horiz

SPC-VARGATEF

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Κετοκοναζόλη
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στο nintedanib (AUC 1,61 φορές, Cmax 1,83 φορές)

ΣύστασηΠαρακολούθηση για ανοχή, πιθανή προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με Vargatef.
Ερυθρομυκίνη
προσοχή

Ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στο nintedanib

ΣύστασηΠαρακολούθηση για ανοχή, πιθανή προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με Vargatef.
Ριφαμπικίνη
προσοχή

Μείωση της έκθεσης στο nintedanib (AUC 50,3%, Cmax 60,3%)

ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
Καρβαμαζεπίνη
προσοχή

Ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο nintedanib

ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
Φαινυτοΐνη
προσοχή

Ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο nintedanib

ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
St. John’s Wort
προσοχή

Ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο nintedanib

ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
CYP ένζυμα
αμελητέα

Μικρός βαθμός βιομετατροπής, το nintedanib και οι μεταβολίτες του δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των CYP ενζύμων. Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων CYP θεωρείται μικρή.
Δοσεταξέλη
αμελητέα

Δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική κανενός φαρμακευτικού προϊόντος σε σημαντικό βαθμό.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
άγνωστη

Δεν έχει διερευνηθεί η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων.

sick

SPC-VARGATEF

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία

Λοιμώξεις

Αποστήματα
Σήψη

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Διαταραχές ισοζυγίου ηλεκτρολυτών
Αφυδάτωση
Μειωμένο βάρος

Νευρικό

Περιφερική νευροπάθεια
Κεφαλαλγία

Καρδιά

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Αγγειακές

Αιμορραγία
Φλεβική θρομβοεμβολή
Υπέρταση
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Έμετος
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Βλεννογονίτιδα
Στοματίτιδα
Παγκρεατίτιδα
Διάτρηση
Κολίτιδα

Ήπαρ

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Υπερχολερυθριναιμία
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)
Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)

Δέρμα

Εξάνθημα
Αλωπεκία
Κνησμός

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βλεννογονίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διαταραχές ισοζυγίου ηλεκτρολυτών

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Καρδιά

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Μειωμένο βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Φλεβική θρομβοεμβολή

Αγγειακές

Συχνές
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Αγγειακές

Όχι συχνές
Αποστήματα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Διάτρηση

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Μη γνωστές
Σήψη

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-VARGATEF

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση απαιτεί θεραπεία. Να αποφεύγεται η εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Το nintedanib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο στον άνθρωπο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Προκλινικές μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Τεστ εγκυμοσύνης θα πρέπει να διεξάγεται τουλάχιστον πριν από τη θεραπεία. Να χρησιμοποιούνται επαρκή αντισυλληπτικά, με μεθόδους φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος, να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο και να εξεταστεί η οριστική διακοπή της θεραπείας.
Γαλουχία
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με το Vargatef.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του nintedanib και των μεταβολιτών του στο ανθρώπινο γάλα. Προκλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι μικρές ποσότητες απεκκρίθηκαν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Σύμφωνα με προκλινικές έρεψες δεν υπάρχουν στοιχεία διαταραχής της ανδρικής γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ανθρώπους ή ζώα σχετικά με τις δυνητικές επιδράσεις του nintedanib στη γυναικεία γονιμότητα.

neurology

SPC-VARGATEF

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE31 ### Μηχανισμός δράσης Το nintedanib είναι ένας τριπλός αναστολέας της αγγειοκινάσης που εμποδίζει τη δράση κινάσης των υποδοχέων του…

monitor_heart

SPC-VARGATEF

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-VARGATEF

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Το nintedanib έφτασε στις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg ήταν…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
Πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Αλκαλική φωσφατάση (ALP) · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
Πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Χολερυθρίνη · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά
Πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Συγχορήγηση με δοσεταξέλη
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνά στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας και κοντά στο ναδίρ	Λήψη nintedanib με δοσεταξέλη
Ηλεκτρολύτες πλάσματος	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Ανεπιθύμητα συμβάντα γαστρεντερικού συστήματος
Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία (INR)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	Τακτικά	Συγχορήγηση αντιπηκτικής αγωγής
Χρόνος προθρομβίνης (PT)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	Τακτικά	Συγχορήγηση αντιπηκτικής αγωγής

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Σημεία εγκεφαλικής αιμορραγίας	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Προσεκτικά	Σταθερές εγκεφαλικές μεταστάσεις
Κλινική παρακολούθηση (αιμορραγικά επεισόδια)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Τακτικά	Συγχορήγηση αντιπηκτικής αγωγής
Κλινική παρακολούθηση (αιμορραγικά επεισόδια)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Προσεκτικά	Ασθενείς σε θεραπεία με Vargatef με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VARGATEF

expand_more

Η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να ξεκινά και να επιτηρείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση nintedanib είναι 200 mg δύο φορές την ημέρα που χορηγούνται με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών, τις ημέρες 2 έως 21 ενός τυπικού κύκλου θεραπείας 21 ημερών με δοσεταξέλη. Το Vargatef δε θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ημέρα με τη χορήγηση χημειοθεραπείας με δοσεταξέλη (= ημέρα 1). Εάν παραλειφθεί μια δόση nintedanib, η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη προγραμματισμένη ώρα στη συνιστώμενη δόση. Οι μεμονωμένες ημερήσιες δόσεις nintedanib δε θα πρέπει να αυξηθούν πέραν της συνιστώμενης δόσης για να αναπληρωθούν τυχόν δόσεις που παραλείφθηκαν. Δε θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας δόσης των 400 mg. Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με το nintedanib μετά τη διακοπή της δοσεταξέλης για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Για τη δοσολογία, τους τρόπους χορήγησης και τις τροποποιήσεις της δόσης της δοσεταξέλης, παρακαλούμε ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες προϊόντος για τη δοσεταξέλη.

Προσαρμογές της δόσης

Ως αρχικό μέτρο για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακες 1 και 2), η θεραπεία με το nintedanib θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου η συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε επίπεδα που επιτρέπουν τη συνέχιση της θεραπείας (σε βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση). Η θεραπεία με nintedanib μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση. Συνιστώνται προσαρμογές της δόσης κατά 100 mg ανά ημέρα (δηλ. μια μείωση 50 mg ανά χορήγηση) με βάση την ασφάλεια και την ανοχή του ατόμου, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2. Σε περίπτωση περαιτέρω επιμονής της(ων) ανεπιθύμητης(ων) ενέργειας(ών), δηλ. εάν ένας ασθενής δεν ανέχεται 100 mg δύο φορές την ημέρα, η θεραπεία με Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα. Σε περίπτωση ειδικών αυξήσεων των τιμών ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)/ αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) σε > 3 x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) σε συνδυασμό με αύξηση της ολικής χολερυθρίνης σε ≥ 2 x ULN και της αλκαλικής φωσφατάσης (ALKP) < 2 x ULN (βλ. Πίνακα 2) η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί. Εκτός εάν τεκμηριωθεί η ύπαρξη μιας εναλλακτικής αιτίας, το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα (βλ. επίσης παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 1: Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για το Vargatef (nintedanib) σε περίπτωση διάρροιας, εμέτου και άλλων μη αιματολογικών ή αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών

CTCAE* Ανεπιθύμητη ενέργεια	Προσαρμογή της δόσης
Διάρροια ≥ βαθμού 2 για πάνω από 7 διαδοχικές ημέρες παρά την αντιδιαρροϊκή θεραπεία Ή Διάρροια ≥ βαθμού 3 παρά την αντιδιαρροϊκή θεραπεία	Μετά από διακοπή της θεραπείας και υποχώρηση σε βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση, μείωση της δόσης από 200 mg δύο φορές την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα και - εάν μια 2η μείωση της δόσης θεωρείται αναγκαία - από 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Έμετος ≥ βαθμού 2 ΚΑΙ/Ή Ναυτία ≥ βαθμού 3 παρά την αντιεμετική θεραπεία	Μετά από διακοπή της θεραπείας και υποχώρηση σε βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση, μείωση της δόσης από 200 mg δύο φορές την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα και - εάν μια 2η μείωση της δόσης θεωρείται αναγκαία - από 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Άλλη μη αιματολογική ή αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια ≥ βαθμού 3	Μετά από διακοπή της θεραπείας και υποχώρηση σε βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση, μείωση της δόσης από 200 mg δύο φορές την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα και - εάν μια 2η μείωση της δόσης θεωρείται αναγκαία - από 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 100 mg δύο φορές την ημέρα.
* CTCAE: Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα

Πίνακας 2: Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για το Vargatef (nintedanib) σε περίπτωση αυξήσεων AST και/ή ALT και χολερυθρίνης

Αυξήσεις AST / ALT και χολερυθρίνης	Προσαρμογή της δόσης
Αύξηση των τιμών AST και/ή ALT σε > 2,5 x ULN σε συνδυασμό με αύξηση ολικής χολερυθρίνης σε ≥ 1,5 x ULN Ή Αύξηση των τιμών AST και/ή ALT σε > 5 x ULN	Μετά από διακοπή της θεραπείας και υποχώρηση των τιμών τρανσαμινάσης σε ≤ 2,5 x ULN, σε συνδυασμό με χολερυθρίνη στο φυσιολογικό, μείωση της δόσης από 200 mg δύο φορές την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα και - εάν μια 2η μείωση της δόσης θεωρείται αναγκαία - από 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Αύξηση των τιμών AST και/ή ALT σε > 3 x ULN σε συνδυασμό με μια αύξηση της ολικής χολερυθρίνης σε ≥ 2 x ULN και ALKP < 2 x ULN	Εκτός εάν τεκμηριωθεί η ύπαρξη μιας εναλλακτικής αιτίας, το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
AST: Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ALKP: Αλκαλική φωσφατάση, ULN: Ανώτερο φυσιολογικό όριο

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vargatef σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για ηλικιωμένους ασθενείς. Στη βασική δοκιμή 1199.13, 85 ασθενείς (12,9% των ασθενών με ιστολογία αδενοκαρκινώματος) ήταν ηλικίας ≥ 70 ετών (διάμεση ηλικία: 72 έτη, εύρος: 70-80 έτη) (βλ. παράγραφο Φαρμακοδυναμικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης βάσει της ηλικίας του ασθενούς (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές).

Φυλή και σωματικό βάρος

Με βάση τις φαρμακοκινητικές (ΦΚ) αναλύσεις πληθυσμού, δεν απαιτούνται εκ των προτέρων προσαρμογές της δόσης του Vargatef (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε Μαύρους και Αφροαμερικανούς ασθενείς είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Λιγότερο από το 1% μιας εφάπαξ δόσης nintedanib απεκκρίνεται μέσω των νεφρών (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (< 30 ml/min κάθαρση κρεατινίνης).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το nintedanib αποβάλλεται κυρίως μέσω χολικής απέκκρισης/ απέκκρισης με τα κόπρανα (> 90%). Η έκθεση αυξάνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, Child Pugh B, βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) βάσει των κλινικών δεδομένων. Τα περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας που είναι διαθέσιμα από 9 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B) είναι ανεπαρκή για τον χαρακτηρισμό αυτού του πληθυσμού. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C). Δε συνιστάται η θεραπεία ασθενών με μέτρια (Child Pugh B) και σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία με το Vargatef (βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Τα καψάκια Vargatef πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος, κατά προτίμηση με τροφή, να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται.

block

Αντενδείξεις

SPC-VARGATEF

expand_more

Υπερευαισθησία στο nintedanib
Υπερευαισθησία στα φυστίκια
Υπερευαισθησία στη σόγια
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VARGATEF

expand_more

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Η διάρροια ήταν η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια του γαστρεντερικού συστήματος και εμφανίστηκε σε στενή χρονική σχέση με τη χορήγηση δοσεταξέλης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στην κλινική δοκιμή LUME-Lung 1 (βλ. Φαρμακοδυναμικές), η πλειοψηφία των ασθενών είχε ήπια έως μέτρια διάρροια. Σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας που οδήγησαν σε αφυδάτωση και διαταραχές των ηλεκτρολυτών έχουν αναφερθεί με το nintedanib στην περίοδο μετά από την κυκλοφορία στην αγορά. Η διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται από τα πρώτα κλινικά σημεία με επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, για παράδειγμα λοπεραμίδη, και ενδέχεται να απαιτείται η προσωρινή διακοπή, η μείωση της δόσης ή η μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία).

Ναυτία και έμετος, κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, ήταν συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία) παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα. Η υποστηρικτική φροντίδα για τη ναυτία και τον έμετο ενδέχεται να περιλαμβάνει φαρμακευτικά προϊόντα με αντιεμετικές ιδιότητες, π.χ. γλυκοκορτικοειδή, αντιισταμινικά ή ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3 και επαρκή ενυδάτωση. Σε περίπτωση αφυδάτωσης, απαιτείται χορήγηση ηλεκτρολυτών και υγρών. Τα επίπεδα ηλεκτρολυτών στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται εάν εμφανιστούν σχετικά ανεπιθύμητα συμβάντα του γαστρεντερικού συστήματος. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία)

Ουδετεροπενία και σήψη

Υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας CTCAE βαθμού ≥ 3 παρατηρήθηκε σε ασθενείς υπό θεραπεία με το Vargatef σε συνδυασμό με δοσεταξέλη σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν θεραπεία μόνο με δοσεταξέλη. Έχουν παρατηρηθεί επακόλουθες επιπλοκές όπως σήψη ή εμπύρετη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών).

Οι εξετάσεις αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ιδιαιτέρως κατά τη θεραπεία συνδυασμού με δοσεταξέλη. Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας και κοντά στο ναδίρ για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με nintedanib σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και όπως ενδείκνυται κλινικά μετά από τη χορήγηση του τελευταίου κύκλου του συνδυασμού.

Ηπατική λειτουργία

Βάσει της αυξημένης έκθεσης, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να αυξηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας είναι διαθέσιμα σε 9 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child Pugh B. Παρόλο που δεν αναφέρθηκαν μη αναμενόμενα ευρήματα ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς, τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη σύσταση για θεραπεία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η αποτελεσματικότητα του nintedanib δεν έχει ερευνηθεί σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B). Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C). Η θεραπεία με το Vargatef δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Περιπτώσεις φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης έχουν παρατηρηθεί με τη θεραπεία με nintedanib, συμπεριλαμβανομένης βαριάς ηπατικής βλάβης με θανατηφόρο έκβαση. Οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, ALKP, γάμμα-γλουταμινική τρανσφεράση (GGT)) και της χολερυθρίνης ήταν αναστρέψιμες με τη μείωση της δόσης ή την προσωρινή διακοπή στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Τα επίπεδα τρανσαμινασών, ALKP και χολερυθρίνης θα πρέπει να διερευνούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού με Vargatef συν δοσεταξέλη. Οι τιμές θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά ή περιοδικά κατά τη θεραπεία, δηλ. στη φάση συνδυασμού με τη δοσεταξέλη στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας και μηνιαία στην περίπτωση που το Vargatef συνεχίζεται ως μονοθεραπεία μετά τη διακοπή της δοσεταξέλης.

Εάν διαπιστωθούν στις μετρήσεις σχετικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. Δοσολογία). Θα πρέπει να διερευνηθούν οι εναλλακτικές αιτίες των αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων και να γίνουν οι αντίστοιχες ενέργειες όπως απαιτείται. Σε περίπτωση ειδικών αλλαγών στις ηπατικές τιμές (AST/ALT > 3 x ULN, ολική χολερυθρίνη ≥ 2 x ULN και ALKP < 2 x ULN), η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί. Εκτός εάν τεκμηριωθεί η ύπαρξη μιας εναλλακτικής αιτίας, το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα (βλ. Δοσολογία).

Οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 65 kg), οι ασθενείς της Ασιατικής φυλής και οι γυναίκες έχουν υψηλότερο κίνδυνο αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων. Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία του ασθενούς, το οποίο ενδέχεται επίσης να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (βλ. Φαρμακοκινητικές). Συνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Νεφρική λειτουργία

Περιστατικά νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με τη χρήση nintedanib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nintedanib, με ιδιαίτερη προσοχή σε εκείνους τους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια. Σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, θα πρέπει να εξετάζονται προσαρμογές της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Αιμορραγία

Η αναστολή του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR) μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Στην κλινική δοκιμή (LUME-Lung 1, βλ. Φαρμακοδυναμικές) με το Vargatef, η συχνότητα αιμορραγίας σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας ήταν συγκρίσιμη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η ήπια έως μέτρια επίσταξη αντιπροσώπευε το πιο συχνό αιμορραγικό συμβάν. Η πλειοψηφία των θανατηφόρων αιμορραγικών επεισοδίων σχετίζονταν με τον όγκο. Δεν υπήρχε ανισορροπία αναπνευστικών ή θανατηφόρων αιμορραγιών και δεν αναφέρθηκε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία.

Ασθενείς με πρόσφατη πνευμονική αιμορραγία (> 2,5 ml ερυθρού αίματος), καθώς και ασθενείς με κεντρικής εντόπισης όγκους με ακτινολογικά ευρήματα τοπικής διήθησης μείζονων αιμοφόρων αγγείων ή ακτινολογικά ευρήματα σπηλαιωδών ή νεκρωτικών όγκων αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, δε συνιστάται η θεραπεία αυτών των ασθενών με το Vargatef.

Μη σοβαρά και σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά από την κυκλοφορία στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που λάμβαναν ή όχι αντιπηκτική θεραπεία ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αιμορραγία (για τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών, βλ. επίσης «Θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή» παρακάτω). Σε περίπτωση αιμορραγίας, θα πρέπει να εξετάζεται προσαρμογή της δόσης, προσωρινή διακοπή ή μόνιμη διακοπή με βάση την κλινική εκτίμηση (βλ. Δοσολογία). Τα αιμορραγικά συμβάντα μετά από την κυκλοφορία στην αγορά συμπεριλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τα όργανα του γαστρεντερικού, αναπνευστικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, με το πιο συχνό να είναι το αναπνευστικό.

Θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές για ασθενείς με κληρονομική προδιάθεση για αιμορραγία ή για ασθενείς που λαμβάνουν πλήρη δόση αντιπηκτικής θεραπείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vargatef (για την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία στην αγορά, βλ. «Αιμορραγία» παραπάνω). Σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία χαμηλής δόσης με χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αιμορραγίας. Σε ασθενείς που ανέπτυξαν θρομβοεμβολικά συμβάντα κατά τη θεραπεία και που χρειάστηκαν αντιπηκτική θεραπεία επιτράπηκε να συνεχίσουν το Vargatef και δεν εμφάνισαν αυξημένη συχνότητα αιμορραγικών συμβάντων. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιπηκτική αγωγή, όπως βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης, το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR) και για κλινικά αιμορραγικά επεισόδια.

Εγκεφαλική μετάσταση

Σταθερή εγκεφαλική μετάσταση Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις που είχαν προηγούμενα λάβει κατάλληλη θεραπεία και οι οποίες ήταν σταθερές για ≥ 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vargatef. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για κλινικά σημεία και συμπτώματα εγκεφαλικής αιμορραγίας.

Ενεργή εγκεφαλική μετάσταση Οι ασθενείς με ενεργή εγκεφαλική μετάσταση αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές και επομένως δε συνιστάται η θεραπεία αυτών με το Vargatef.

Φλεβική θρομβοεμβολή

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με το Vargatef έχουν αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής και της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για θρομβοεμβολικά συμβάντα. Απαιτείται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά συμβάντα. Το Vargatef θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς με απειλητικές για τη ζωή φλεβικές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα

Η συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας στη φάσης 3 δοκιμή 1199.13 (LUME-Lung 1). Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αποκλείστηκαν από αυτή τη δοκιμή. Ωστόσο, αυξημένη συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF) όταν λάμβαναν μονοθεραπεία με nintedanib. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης γνωστής στεφανιαίας αρτηριακής νόσου. Θα πρέπει να εξετάζεται προσωρινή διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα οξείας ισχαιμίας του μυοκαρδίου.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vargatef σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα

Η συχνότητα διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των σκελών θεραπείας στην κλινική δοκιμή. Ωστόσο, με βάση τον μηχανισμό δράσης, οι ασθενείς που ήταν υπό θεραπεία με το Vargatef ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα. Περιπτώσεις διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί στην περίοδο μετά από την κυκλοφορία στην αγορά. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με προηγούμενη εγχείρηση στην κοιλιακή χώρα ή πρόσφατο ιστορικό διάτρησης κοίλου οργάνου. Το Vargatef θα πρέπει επομένως να ξεκινά μόνο τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά από μια μείζονα εγχείρηση. Η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.

Επιπλοκή επούλωσης τραύματος

Με βάση τον μηχανισμό δράσης, το nintedanib ενδέχεται να επηρεάσει την επούλωση τραύματος. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα διαταραχής της επούλωσης τραύματος στη δοκιμή LUME-Lung 1. Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές δοκιμές για την επίδραση του nintedanib στην επούλωση τραύματος. Η θεραπεία με το Vargatef θα πρέπει επομένως να ξεκινά μόνο ή - στην περίπτωση περιεγχειρητικής διακοπής - να συνεχίζεται στη βάση κλινικής εκτίμησης επαρκούς επούλωσης του τραύματος.

Επίδραση στο διάστημα QT

Δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT για το nintedanib στο πρόγραμμα της κλινικής δοκιμής (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Επειδή διάφοροι άλλοι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης είναι γνωστό ότι επιδρούν στο διάστημα QT, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του nintedanib σε ασθενείς που μπορεί να εμφανίσουν παράταση του QTc.

Αλλεργική αντίδραση

Τα διαιτητικά προϊόντα σόγιας είναι γνωστό ότι προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης σοβαρής αναφυλαξίας, σε άτομα με αλλεργία στη σόγια. Οι ασθενείς με γνωστή αλλεργία στην πρωτεΐνη των φυστικιών ενέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών αντιδράσεων στα παρασκευάσματα σόγιας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Στη δοκιμή 1199.13 (LUME-Lung 1), υπήρχε υψηλότερη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς υπό θεραπεία με nintedanib συν δοσεταξέλη με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg σε σύγκριση με ασθενείς με βάρος ≥ 50 kg. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg ήταν μικρός. Ως εκ τούτου, συνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με βάρος < 50 kg.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VARGATEF

expand_more

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Το nintedanib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Η συγχορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα της P-gp κετοκοναζόλη αύξησε την έκθεση στο nintedanib κατά 1,61 φορές με βάση την AUC και 1,83 φορές με βάση τη Cmax σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων με τον ισχυρό επαγωγέα της P-gp ριφαμπικίνη, η έκθεση στο nintedanib μειώθηκε κατά 50,3% με βάση την AUC και κατά 60,3% με βάση τη Cmax κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη σε σύγκριση με τη χορήγηση nintedanib μόνο. Σε συγχορήγηση με το nintedanib, οι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη ή ερυθρομυκίνη) ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στο nintedanib. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανοχή στο nintedanib. Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Vargatef (βλ. παράγραφο Δοσολογία). Οι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και St. John’s Wort) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στο nintedanib. Η συγχορήγηση με το nintedanib θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.

Ένζυμα κυτοχρώματος (CYP)

Μόνο ένας μικρός βαθμός της βιομετατροπής του nintedanib αποτελείται από οδούς CYP. Το nintedanib και οι μεταβολίτες του, το τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202 και το γλυκουρονίδιο αυτού BIBF 1202 γλυκουρονίδιο, δεν ανέστειλε ούτε προκάλεσε επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο Φαρμακοκινητικές). Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το nintedanib στη βάση του μεταβολισμού CYP θεωρείται επομένως μικρή.

Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση του nintedanib με τη δοσεταξέλη (75 mg/m²) δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική κανενός εκ των δύο φαρμακευτικών προϊόντων σε σημαντικό βαθμό. Δεν έχει διερευνηθεί η πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις του nintedanib με ορμονικά αντισυλληπτικά.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VARGATEF

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα για την ασφάλεια που παρατίθενται στις παρακάτω ενότητες βασίζονται στη διεθνή, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, βασική δοκιμή φάσης 3 1199.13 (LUME-Lung 1) που συγκρίνει τη θεραπεία με nintedanib συν δοσεταξέλη έναντι της θεραπείας με εικονικό φάρμακο συν δοσεταξέλη, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, ή μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής και με βάση τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά από την κυκλοφορία στην αγορά. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) ειδικά για το nintedanib ήταν διάρροια, αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων (ALT και AST) και έμετος. Ο Πίνακας 3 παρέχει μια σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC). Για τη διαχείριση επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις. Οι πληροφορίες για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται από τη δοκιμή LUME-Lung 1 περιγράφονται παρακάτω.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που αναφέρθηκαν στη βασική δοκιμή LUME-Lung 1 για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ιστολογία αδενοκαρκινώματος (n = 320) ή από την περίοδο μετά από την κυκλοφορία στην αγορά. Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου ανά συχνότητα καθορίζεται βάσει των ακόλουθων όρων: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου ανά κατηγορία συχνότητας

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές (≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)	Μη γνωστές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις			Εμπύρετη ουδετεροπενία, Αποστήματα	Σήψη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία (περιλαμβάνει εμπύρετη ουδετεροπενία)	Θρομβοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μειωμένη όρεξη, Διαταραχές του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών	Αφυδάτωση, Μειωμένο βάρος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Περιφερική νευροπάθεια	Κεφαλαλγία^1
Καρδιακές διαταραχές		Έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις)
Αγγειακές διαταραχές	Αιμορραγία^1 (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις)	Φλεβική θρομβοεμβολή^3, Υπέρταση	Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος, Βλεννογονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης στοματίτιδας)	Παγκρεατίτιδα^2	Διάτρηση^1	Κολίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος (ALKP)	Υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη Γάμμα-γλουταμινική τρανσφεράση (GGT)		Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα	Αλωπεκία^1	Κνησμός
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις)

*1) Στις κλινικές δοκιμές η συχνότητα δεν ήταν αυξημένη σε ασθενείς υπό θεραπεία με nintedanib συν δοσεταξέλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο συν δοσεταξέλη *2) Περιπτώσεις παγκρεατίτιδας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έπαιρναν nintedanib για τη θεραπεία της IPF και του ΜΜΚΠ. Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων αναφέρθηκε σε ασθενείς με την ένδειξη της IPF. *3) Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εμβολής.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάρροια

Διάρροια εμφανίστηκε στο 43,4% (≥ βαθμού 3: 6,3%) των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στο σκέλος nintedanib. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκε σε στενή χρονική σχέση με τη χορήγηση δοσεταξέλης. Οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν από τη διάρροια μετά την προσωρινή διακοπή της θεραπείας, την αγωγή με αντιδιαρροϊκά και τη μείωση της δόσης nintedanib. Για τα συνιστώμενα μέτρα και τις προσαρμογές της δόσης στην περίπτωση διάρροιας, βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Δοσολογία, αντίστοιχα.

Αυξήσεις ηπατικών ενζύμων και υπερχολερυθριναιμία

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ήπατος εμφανίστηκαν στο 42,8% των ασθενών υπό θεραπεία με nintedanib. Περίπου το ένα τρίτο αυτών των ασθενών είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ήπαρ βαρύτητας ≥ βαθμού 3. Σε ασθενείς με αυξημένες ηπατικές παραμέτρους, η χρήση του καθιερωμένου σχήματος σταδιακής μείωσης της δόσης ήταν το κατάλληλο μέτρο και η μόνιμη διακοπή της θεραπείας χρειάστηκε μόνο σε 2,2% των ασθενών. Στην πλειοψηφία των ασθενών, οι αυξήσεις των ηπατικών παραμέτρων ήταν αναστρέψιμες. Για πληροφορίες σχετικά με τους ειδικούς πληθυσμούς, τα συνιστώμενα μέτρα και τις προσαρμογές της δόσης στην περίπτωση αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης, βλ. παραγράφους Ειδικές προειδοποιήσεις και Δοσολογία, αντίστοιχα.

Ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και σήψη

Σήψη και εμπύρετη ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί ως επακόλουθες επιπλοκές της ουδετεροπενίας. Τα ποσοστά σήψης (1,3%) και εμπύρετης ουδετεροπενίας (7,5%) ήταν αυξημένα σε ασθενείς υπό θεραπεία με nintedanib σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Είναι σημαντικό οι εξετάσεις αίματος του ασθενούς να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ιδιαιτέρως κατά τη θεραπεία συνδυασμού με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αιμορραγία

Στο διάστημα μετά από την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί μη σοβαρά και σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που λάμβαναν ή όχι αντιπηκτική θεραπεία ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αιμορραγία. Τα αιμορραγικά συμβάντα μετά από την κυκλοφορία στην αγορά συμπεριλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τα όργανα του γαστρεντερικού, αναπνευστικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, με το πιο συχνό να είναι το αναπνευστικό (βλ. επίσης παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάτρηση

Όπως είναι αναμενόμενο λόγω του μηχανισμού δράσης του, ενδέχεται να εμφανιστεί διάτρηση σε ασθενείς υπό θεραπεία με nintedanib. Ωστόσο, η συχνότητα των ασθενών με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ήταν χαμηλή.

Περιφερική νευροπάθεια

Η περιφερική νευροπάθεια είναι επίσης γνωστό ότι εμφανίζεται με τη θεραπεία με δοσεταξέλη. Περιφερική νευροπάθεια αναφέρθηκε στο 16,5% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και στο 19,1% των ασθενών στο σκέλος nintedanib.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VARGATEF

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη

Το nintedanib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο στον άνθρωπο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν θεραπεία με το Vargatef να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας και να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Vargatef. Καθώς η επίδραση του nintedanib στο μεταβολισμό και την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών δεν έχει διερευνηθεί, θα πρέπει να εφαρμόζονται μέθοδοι φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης, για την αποφυγή εγκυμοσύνης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη χρήση του Vargatef σε έγκυες γυναίκες, αλλά προκλινικές μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα αυτής της δραστικής ουσίας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Επειδή το nintedanib ενδέχεται επίσης να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο στους ανθρώπους, δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση απαιτεί θεραπεία. Τεστ εγκυμοσύνης θα πρέπει να διεξάγεται τουλάχιστον πριν από τη θεραπεία με το Vargatef. Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες ασθενείς να ενημερώσουν το γιατρό ή το φαρμακοποιό τους εάν μείνουν έγκυες κατά την διάρκεια της θεραπείας με το Vargatef. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Vargatef, θα πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Θα πρέπει να εξετάζεται η οριστική διακοπή της θεραπείας με το Vargatef.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του nintedanib και των μεταβολιτών του στο ανθρώπινο γάλα. Οι προκλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι μικρές ποσότητες του nintedanib και των μεταβολιτών του (≤ 0,5% της χορηγούμενης δόσης) απεκκρίθηκαν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με το Vargatef.

Γονιμότητα

Σύμφωνα με προκλινικές έρεψες δεν υπάρχουν στοιχεία διαταραχής της ανδρικής γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ανθρώπους ή ζώα σχετικά με τις δυνητικές επιδράσεις του nintedanib στη γυναικεία γονιμότητα.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VARGATEF

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE31

Μηχανισμός δράσης

Το nintedanib είναι ένας τριπλός αναστολέας της αγγειοκινάσης που εμποδίζει τη δράση κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR 1-3), των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR α και ß) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR 1-3). Το nintedanib δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αυτών των υποδοχέων και εμποδίζει την ενδοκυτταρική μεταφορά σημάτων που είναι βασικής σημασίας για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών καθώς και των περιαγγειακών κυττάρων (περικύτταρα και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων). Επιπρόσθετα, αναστέλλονται η ομοιάζουσα με το Fms πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης (Flt)-3, η ειδική των λεμφοκυττάρων πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης (Lck) και η πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης του πρωτο-ογκογονιδίου Src (Src).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αγγειογένεση του όγκου είναι μια βασική λειτουργία που συμβάλλει στην ανάπτυξη του όγκου, την εξέλιξη αυτού και τη δημιουργία μετάστασης και πυροδοτείται κυρίως από την απελευθέρωση προ-αγγειογενετικών παραγόντων που εκκρίνονται από το κύτταρο του όγκου (δηλαδή VEGF και bFGF) για την προσέλκυση ενδοθηλιακών καθώς και περιαγγειακών κυττάρων του ξενιστή ώστε να διευκολυνθεί η παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών μέσω του αγγειακού συστήματος του ξενιστή. Σε προκλινικά μοντέλα νόσου, το nintedanib, ως μονοθεραπεία, παρεμβλήθηκε αποτελεσματικά στη δημιουργία και τη διατήρηση του αγγειακού συστήματος του όγκου με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου και τη στάση του όγκου. Ιδιαιτέρως, η θεραπεία καρκινικών αλλομοσχευμάτων με nintedanib οδήγησε σε μια ταχεία μείωση στη μικροαγγειακή πυκνότητα του όγκου, την αγγειακή κάλυψη των περικυττάρων και την αιμάτωση του όγκου. Μετρήσεις με ενισχυόμενη με σκιαγραφικό δυναμική μαγνητική τομογραφία (DCE-MRI) έδειξαν αντι-αγγειογενετική επίδραση του nintedanib στους ανθρώπους. Δεν ήταν σαφώς εξαρτώμενη από τη δόση, αλλά οι περισσότερες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≥ 200 mg. Η λογιστική παλινδρόμηση αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση της αντι-αγγειογενετικής επίδρασης στην έκθεση σε nintedanib. Οι επιδράσεις στη δυναμική μαγνητική τομογραφία (DCE-MRI) διαπιστώθηκαν 24-48 ώρες μετά από την πρώτη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος και διατηρήθηκαν ή και αυξήθηκαν μετά από συνεχή θεραπεία για αρκετές εβδομάδες. Δε βρέθηκε συσχέτιση της ανταπόκρισης στη δυναμική μαγνητική τομογραφία (DCE-MRI) και στην επακόλουθη κλινικά σημαντική μείωση στο μέγεθος της εστίας-στόχου, αλλά η ανταπόκριση στη δυναμική μαγνητική τομογραφία (DCE-MRI) σχετίστηκε με σταθεροποίηση της νόσου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Vargatef διερευνήθηκαν σε 1.314 ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), μετά από μία προηγούμενη γραμμή χημειοθεραπείας. «Τοπικά υποτροπιάζων» ορίστηκε ως τοπική επανεμφάνιση του όγκου χωρίς μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή. Η δοκιμή περιέλαβε 658 ασθενείς (50,1%) με αδενοκαρκίνωμα, 555 ασθενείς (42,2%) με πλακώδες καρκίνωμα και 101 ασθενείς (7,7%) με άλλους ιστολογικούς τύπους όγκου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν nintedanib 200 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με 75 mg/m2 ενδοφλέβια χορήγηση δοσεταξέλης κάθε 21 ημέρες (n = 655) ή εικονικό φάρμακο από του στόματος δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με 75 mg/m2 δοσεταξέλης κάθε 21 ημέρες (n = 659). Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε σύμφωνα με την κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 έναντι 1), την προηγούμενη θεραπεία με bevacizumad (ναι έναντι όχι), την εγκεφαλική μετάσταση (ναι έναντι όχι) και τον ιστολογικό τύπο του όγκου (πλακώδες έναντι μη πλακώδες ιστολογικός τύπος όγκου). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας εντός του συνολικού πληθυσμού και εντός των υποομάδων ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο. Στο συνολικό πληθυσμό, το 72,7% των ασθενών ήταν άνδρες. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν μη Ασιάτες (81,6%), η διάμεση ηλικία ήταν 60,0 έτη, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (28,6%) ή 1 (71,3%), ενώ ένας ασθενής είχε λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 2. Το πέντε κόμμα οχτώ τοις εκατό (5,8%) των ασθενών είχαν σταθερή εγκεφαλική μετάσταση κατά την ένταξη στη δοκιμή και το 3,8% είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με bevacizumad. Το στάδιο της νόσου προσδιορίστηκε τη στιγμή της διάγνωσης με χρήση των Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC) Έκδοση 6 ή Έκδοση 7. Στο συνολικό πληθυσμό, το 16,0% των ασθενών είχαν στάδιο της νόμου < IIIB/IV, το 22,4% είχαν στάδιο νόσου IIIB και το 61,6% είχαν νόσο σταδίου IV. Το 9,2% των ασθενών εντάχθηκαν στη δοκιμή με τοπικά υποτροπιάζον στάδιο της νόσου όπως αξιολογήθηκε στην αρχική κατάσταση. Για ασθενείς με ιστολογικό τύπο αδενοκαρκινώματος, το 15,8% είχαν στάδιο της νόσου < IIIB/IV, το 15,2% είχαν στάδιο νόσου IIIB και το 69,0% είχαν νόσο σταδίου IV. Το 5,8% των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα εντάχθηκαν στη δοκιμή με τοπικά υποτροπιάζον στάδιο της νόσου όπως αξιολογήθηκε στην αρχική κατάσταση. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόμου (PFS) σύμφωνα με την αξιολόγηση από μια ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (IRC) με βάση τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) και την ιστολογική εξέταση. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο. Οι άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση, τον έλεγχο της νόσου, την αλλαγή στο μέγεθος του όγκου και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής. H προσθήκη nintedanib στη δοσεταξέλη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 21% για τον συνολικό πληθυσμό [αναλογία κινδύνου (HR) 0,79, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0,68-0,92, p = 0,0019) όπως προσδιορίστηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε στην ανάλυση παρακολούθησης του PFS (HR 0,85, 95% CI: 0,75-0,96, p = 0,0070) που συμπεριέλαβε όλα τα συμβάντα που συλλέχθηκαν τη στιγμή της τελικής ανάλυσης OS. Η ανάλυση συνολικής επιβίωσης στο συνολικό πληθυσμό δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Αξίζει να σημειωθεί ότι εκ των προτέρων προγραμματισμένες αναλύσεις ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο κατέδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στην OS μεταξύ των σκελών θεραπείας στον πληθυσμό με αδενοκαρκίνωμα μόνο (Πίνακας 4). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, η προσθήκη nintedanib στη δοσεταξέλη οδήγωσε σε στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 23% για τον πληθυσμό με αδενοκαρκίνωμα (HR 0,77, 95% CI: 0,62-0,96). Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, τα σχετικά τελικά σημεία της δοκιμής όπως ο έλεγχος της νόσου και η αλλαγή στο μέγεθος του όγκου έδειξαν σημαντικές βελτιώσεις.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη δοκιμή LUME-Lung 1 για ασθενείς με ιστολογία αδενοκαρκινώματος

	Vargatef + δοσεταξέλη	Εικονικό φάρμακο + δοσεταξέλη
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)* - κύρια ανάλυση
Ασθενείς, n	277	285
Αριθμός θανάτων ή υποτροπών, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Διάμεση PFS [μήνες]	4,0	2,8
HR (95% CI)	0,77 (0,62, 0,96)
Τιμή P στρωματοποιημένου ελέγχου Log-Rank**	0,0193
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)** - ανάλυση παρακολούθησης
Ασθενείς, n	322	336
Αριθμός θανάτων ή υποτροπών, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Διάμεση PFS [μήνες]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71, 1,00)
Τιμή P στρωματοποιημένου ελέγχου Log-Rank**	0,0485
Έλεγχος νόσου [%]	60,2	44,0
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)+	1,93 (1,42, 2,64)
p-value+	< 0,0001
Αντικειμενική ανταπόκριση [%]	4,7	3,6
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)+	1,32 (0,61, 2,93)
p-value+	0.4770
Συρρίκνωση του όγκου [%]°	-7,76	-0,97
p-value°	0.0002
Συνολική επιβίωση (OS)**
Ασθενείς, n	322	336
Αριθμός θανάτων, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Διάμεση OS [μήνες]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70, 0,99)
Τιμή P στρωματοποιημένου ελέγχου Log-Rank*	0,0359
HR: λόγος κινδύνου, CI: διάστημα εμπιστοσύνης
* Η κύρια ανάλυση PFS πραγματοποιήθηκε όταν 713 συμβάντα PFS είχαν παρατηρηθεί με βάση την αξιολόγηση από την IRC στο συνολικό πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) (332 συμβάντα σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα).
** Με διαστρωμάτωση ανά αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG (0 έναντι 1), εγκεφαλικές μεταστάσεις στην αρχική κατάσταση (ναι έναντι όχι) και προηγούμενη θεραπεία με bevacizumad (ναι έναντι όχι).
*** Η ανάλυση OS και η ανάλυση PFS παρακολούθησης διεξήχθησαν όταν 1.121 περιστατικά θανάτου είχαν παρατηρηθεί στο συνολικό πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) (535 συμβάντα σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα).
+ Ο λόγος πιθανοτήτων και η p-value ελήφθησαν από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένο για τη λειτουργική κατάσταση (Performance Score) κατά ECOG στην αρχική κατάσταση (0 έναντι 1).
° Προσαρμοσμένη μέση τιμή για την καλύτερη% μεταβολή από την αρχική κατάσταση και το p-value που παράγεται από ένα μοντέλο ANOVA με προσαρμογή της λειτουργικής κατάστασης (PS) κατά ECOG (0 έναντι 1), εγκεφαλικές μεταστάσεις στην αρχική κατάσταση (ναι έναντι όχι) και προηγούμενη θεραπεία με bevacizumad (ναι έναντι όχι).

Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS υπέρ της θεραπείας με nintedanib συν δοσεταξέλη καταδείχθηκε σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα με 17% μείωση στον κίνδυνο θανάτου (HR 0,83, p = 0,0359) και διάμεση βελτίωση OS 2,3 μηνών (10,3 έναντι 12,6 μήνες, Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση για ασθενείς με ιστολογία αδενοκαρκινώματος ανά ομάδα θεραπείας στη δοκιμή LUME-Lung 1

Μια προκαθορισμένη αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό ασθενών με αδενοκαρκίνωμα που θεωρήθηκε ότι εντάχθηκαν στη δοκιμή με ιδιαίτερα κακή πρόγνωση θεραπείας, δηλ. ασθενείς που είχαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή σύντομα μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής πριν από την ένταξη στη δοκιμή. Αυτός ο πληθυσμός περιελάμβανε εκείνους τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα που προσδιορίστηκε στην αρχική κατάσταση ότι έχουν εξέλιξη της νόσου και εντάχθηκαν στη δοκιμή σε λιγότερο από 9 μήνες μετά από την έναρξη της πρώτης γραμμής θεραπείας τους. Η θεραπεία αυτών των ασθενών με nintedanib σε συνδυασμό με δοσεταξέλη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 25%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο συν δοσεταξέλη (HR 0,75, 95% CI: 0,60-0,92, p = 0,0073). Η διάμεση OS βελτιώθηκε κατά 3 μήνες (nintedanib: 10,9 μήνες, εικονικό φάρμακο: 7,9 μήνες). Σε μια ανάλυση post-hoc σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα που είχαν επιδείνωση και εντάχθηκαν στη δοκιμή ≥ 9 μήνες από την έναρξη της πρώτης γραμμής θεραπείας τους, η διαφορά δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα (HR για OS: 0,89, 95% CI 0,66-1,19) Το ποσοστό των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα με στάδιο < IIIB/IV στη διάγνωση ήταν μικρό και εξισορροπημένο μεταξύ των σκελών θεραπείας (εικονικό φάρμακο: 54 ασθενείς (16,1%), nintedanib: 50 ασθενείς, (15,5%)). Η HR για αυτούς τους ασθενείς για PFS και OS ήταν 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) και 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70), αντίστοιχα. Ωστόσο, το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό, δεν υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση και το CI ήταν ευρύ και περιελάμβανε την HR για την OS του συνολικού πληθυσμού με αδενοκαρκίνωμα.

Ποιότητα ζωής

Η θεραπεία με το nintedanib δεν άλλαξε σημαντικά το χρόνο έως την επιδείνωση των προκαθορισμένων συμπτωμάτων του βήχα, της δύσπνοιας και του πόνου, αλλά οδήγησε σε σημαντική επιδείνωση στην κλίμακα συμπτωμάτων διάρροιας. Εν τούτοις, το συνολικό όφελος θεραπείας του nintedanib παρατηρήθηκε χωρίς να επηρεάζεται δυσμενώς η αυτο-αναφερόμενη ποιότητα ζωής.

Επίδραση στο διάστημα QT

Οι μετρήσεις QT/QTc καταγράφηκαν και αναλύθηκαν από ειδική δοκιμή σύγκρισης της μονοθεραπείας με nintedanib έναντι μονοθεραπείας με sunitinib σε ασθενείς με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων. Σε αυτή τη δοκιμή, εφάπαξ από του στόματος δόσεις 200 mg nintedanib, καθώς και πολλαπλές από του στόματος δόσεις 200 mg nintedanib που χορηγήθηκαν δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες δεν παρέτειναν το διάστημα QTcF. Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί διεξοδική δοκιμή QT του nintedanib χορηγούμενης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Vargatef σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλέπε παράγραφο Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VARGATEF

expand_more

Απορρόφηση

Το nintedanib έφτασε στις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg ήταν 4,69% (90% CI: 3,615-6,078) σε υγιείς εθελοντές. Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται από επιδράσεις των μεταφορέων και σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η αναλογικότητα της δόσης καταδείχθηκε με την αύξηση της έκθεσης στο nintedanib (εύρος δόσης 50-450 mg μία φορά την ημέρα και 150-300 mg δύο φορές την ημέρα). Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός μίας εβδομάδας χορήγησης το αργότερο. Μετά από την πρόσληψη τροφής, η έκθεση σε nintedanib αυξήθηκε κατά 20% περίπου σε σύγκριση με τη χορήγηση σε συνθήκες νηστείας (CI: 95,3-152,5%) και υπήρξε καθυστέρηση της απορρόφησης (διάμεση tmax σε νηστεία: 2,00 ώρες, σε σίτιση: 3,98 ώρες).

Κατανομή

Το nintedanib ακολουθεί τουλάχιστον διφασική κινητική κατανομής. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, παρατηρήθηκε υψηλός όγκος κατανομής (Vss: 1.050 L, 45,0% gCV). Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση του nintedanib στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν υψηλή, με κλάσμα δέσμευσης 97,8%. Η αλβουμίνη του ορού θεωρείται ως η μείζονα πρωτεΐνη δέσμευσης. Το nintedanib κατανέμεται κατά προτίμηση στο πλάσμα με αναλογία αίματος προς πλάσμα 0,869.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική αντίδραση για το nintedanib είναι η υδρολυτική διάσπαση από εστεράσες που οδηγεί στο τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202. Το BIBF 1202 υφίσταται κατόπιν γλυκουρονιδίωση από ένζυμα UGT, δηλ. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 και UGT 1A10 σε BIBF 1202 γλυκουρονίδιο. Μόνο ένας μικρός βαθμός της βιομετατροπής του nintedanib αποτελείται από οδούς CYP, με το CYP 3A4 να είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει. Ο μείζων εξαρτώμενος από το CYP μεταβολίτης δεν ήταν δυνατόν να ανιχνευτεί στο πλάσμα στη μελέτη ADME στον άνθρωπο. In vitro, ο εξαρτώμενος από το CYP μεταβολισμός ευθύνεται για περίπου το 5% σε σύγκριση με περίπου 25% της διάσπασης του εστέρα. Σε προκλινικά in vivo πειράματα, το BIBF 1202 δεν έδειξε αποτελεσματικότητα παρά τη δράση του στους υποδοχείς στόχους της ουσίας.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση πλάσματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση ήταν υψηλή (CL: 1.390 ml/min, 28,8% gCV). Η ουρική απέκκριση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας εντός 48 ωρών ήταν περίπου το 0,05% της δόσης (31,5% gCV) μετά την από του στόματος χορήγηση και περίπου το 1,4% της δόσης (24,2% gCV) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση ήταν 20 ml/min (32,6% gCV). Η κύρια οδός αποβολής της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας μετά την από του στόματος χορήγηση [14C] nintedanib ήταν μέσω χολικής απέκκρισης/ απέκκρισης με τα κόπρανα (το 93,4% της δόσης, 2,61% gCV). Η συμβολή της νεφρικής απέκκρισης στην ολική κάθαρση ήταν μικρή (το 0,649% της δόσης, 26,3% gCV). Η συνολική ανάκτηση θεωρήθηκε πλήρης (πάνω από 90%) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του nintedanib ήταν μεταξύ 10 και 15 ωρών (gCV% περίπου 50%).

Γραμμικότητα/ μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του nintedanib μπορεί να θεωρηθεί γραμμική σε σχέση με το χρόνο (δηλ. από τα δεδομένα εφάπαξ δόσης μπορούν να εξαχθούν τα δεδομένα πολλαπλών δόσεων). Η συσσώρευση μετά από πολλαπλή χορήγηση ήταν 1,04 φορές για τη Cmax και 1,38 φορές για AUCτ. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις του nintedanib παρέμειναν σταθερές για πάνω από ένα χρόνο.

Άλλες πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων

Μεταβολισμός

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μεταξύ του nintedanib και των υποστρωμάτων του CYP, των αναστολέων του CYP ή των επαγωγέων του CYP δεν αναμένονται, επειδή το nintedanib, το BIBF 1202 και το BIBF 1202 γλυκουρονίδιο δεν προκάλεσαν αναστολή ή επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες και το nintedanib δε μεταβολίστηκε από ένζυμα CYP σε σημαντικό βαθμό.

Μεταφορά

Το nintedanib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Για το δυναμικό αλληλεπίδρασης του nintedanib με αυτόν τον μεταφορέα, βλ. παράγραφο Αλληλεπιδράσεις. Το nintedanib καταδείχθηκε ότι δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ή MRP-2 in vitro. Το nintedanib δεν ήταν επίσης υπόστρωμα του BCRP. Μόνο ένα ασθενές δυναμικό αναστολής στους OCT-1, BCRP και P-gp παρατηρήθηκε in vitro που θεωρείται μικρής κλινικής σημασίας. Το ίδιο ισχύει για το nintedanib ως υπόστρωμα του OCT-1.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε διερευνητικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις ανεπιθύμητων ενεργειών, η υψηλότερη έκθεση σε nintedanib έτεινε να σχετίζεται με αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων αλλά όχι με γαστρεντερικά ανεπιθύμητα συμβάντα. Αναλύσεις ΦΚ-αποτελεσματικότητας δεν πραγματοποιήθηκαν για κλινικά τελικά σημεία. Η λογιστική παλινδρόμηση αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης σε nintedanib και της ανταπόκρισης στη δυναμική μαγνητική τομογραφία (DCE-MRI).

Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του nintedanib ήταν παρόμοιες σε υγιείς εθελοντές, ασθενείς με καρκίνο και ασθενείς του πληθυσμού στόχου. Η έκθεση στο nintedanib δεν επηρεάστηκε από το φύλο (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος), από ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (που υπολογίζεται από την κάθαρση κρεατινίνης), από ηπατικές μεταστάσεις, από τη βαθμολογία απόδοσης κατά ECOG, από την κατανάλωση αλκοόλ και από το γονότυπο P-gp. Οι ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού υπέδειξαν μέτριες επιδράσεις στην έκθεση στο nintedanib ανάλογα με την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη φυλή (βλ. παρακάτω). Με βάση την υψηλή διακύμανση της έκθεσης μεταξύ των ατόμων που παρατηρήθηκε στη δοκιμή LUME-Lung-1, αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Ωστόσο, συνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με αρκετούς από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηλικία

Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία. Η AUCτ,ss μειώθηκε κατά 16% για έναν ασθενή ηλικίας 45 ετών (5ο εκατοστημόριο) και αυξήθηκε κατά 13% για έναν ασθενή ηλικίας 76 ετών (95ο εκατοστημόριο) σχετικά με έναν ασθενή με τη διάμεση ηλικία των 62 ετών. Το ηλικιακό εύρος που καλύφθηκε από την ανάλυση ήταν από 29 έως 85 ετών. Περίπου το 5% του πληθυσμού ήταν ηλικίας άνω των 75 ετών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε παιδιατρικούς πληθυσμούς.

Σωματικό βάρος

Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και της έκθεσης στο nintedanib. Η AUCτ,ss αυξήθηκε κατά 25% για έναν ασθενή 50 kg (5ο εκατοστημόριο) και μειώθηκε κατά 19% για έναν ασθενή 100 kg (95ο εκατοστημόριο) σχετικά με έναν ασθενή με το διάμεσο βάρος των 71,5 kg.

Φυλή

Η μέση έκθεση του πληθυσμού σε nintedanib ήταν κατά 33 - 50% υψηλότερη σε Κινέζους, Ταϊβανέζους και Ινδούς ασθενείς και κατά 16% υψηλότερη σε Ιάπωνες ασθενείς ενώ ήταν κατά 16 - 22% χαμηλότερη σε Κορεάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος). Με βάση την υψηλή διακύμανση της έκθεσης μεταξύ των ατόμων, αυτές οι επιδράσεις δε θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Τα δεδομένα από μαύρους ασθενείς ήταν πολύ περιορισμένα αλλά στο ίδιο εύρος όπως και για τους Καυκάσιους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια ειδική δοκιμή εφάπαξ δόσης φάσης Ι και σε σύγκριση με υγιή άτομα, η έκθεση στο nintedanib βάσει της Cmax και της AUC ήταν 2,2 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, 90% CI 1,3 - 3,7 για τη Cmax και 1,2 - 3,8 για την AUC, αντίστοιχα). Σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), η έκθεση ήταν 7,6 φορές υψηλότερη βάσει της Cmax (90% CI 4,4 - 13,2) και 8,7 φορές υψηλότερη (90% CI 5,7 - 13,1) βάσει της AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

135423438

Μοριακός τύπος

C31H33N5O4

Μοριακό βάρος

539.6

IUPAC

methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate

InChIKey

CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N