Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ G04BD12 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

MIRABEGRON

Μιραβεγρόνη

**Φαρμακοδυναμική** Το μιραμπεγκρόν ασκεί τις φαρμακολογικές του επιδράσεις προκαλώντας χαλάρωση του λείου μυός της ουροδόχου κύστης, επεκτείνοντας έτσι την ικανότητά της και ανακουφίζοντας την επιτακτικότητα. Το μιραμπεγκρόν δεν φαίνεται να επηρεάζει δυσμενώς τη μέση μέγιστη …

Chemical structure of MIRABEGRON

Εμπορικά Ονόματα

BETMIGA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-BETMIGA

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
άπαξ ημερησίως
Δόση έναρξης:
50 mg
  • Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών)
    Δόση50 mg
  • Ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση)
    Δεν συνιστάται
  • Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ)
    Δεν συνιστάται
  • Νεφρική δυσλειτουργία Ήπια (GFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2) χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση50 mg
  • Νεφρική δυσλειτουργία Ήπια (GFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2) με ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση25 mg
  • Νεφρική δυσλειτουργία Μέτρια (GFR 30 έως 59 ml/min/1,73 m2) χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση50 mg
  • Νεφρική δυσλειτουργία Μέτρια (GFR 30 έως 59 ml/min/1,73 m2) με ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση25 mg
  • Νεφρική δυσλειτουργία Σοβαρή (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση25 mg
  • Νεφρική δυσλειτουργία Σοβαρή (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) με ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δεν συνιστάται
  • Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση50 mg
  • Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) με ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση25 mg
  • Ηπατική δυσλειτουργία Μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δόση25 mg
  • Ηπατική δυσλειτουργία Μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) με ισχυρό αναστολέα του CYP3A
    Δεν συνιστάται
  • Φύλο
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-BETMIGA

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Σοβαρή μη ελεγχόμενη υπέρταση
    Πληθυσμόςασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση ≥180 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥110 mmHg
swap_horiz
SPC-BETMIGA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A/P-gp)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στο mirabegron (AUC) κατά 1,8-φορές.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε υγιείς. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A), η συνιστώμενη δόση Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β).
  • Ιτρακοναζόλη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στο mirabegron (AUC).
    ΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A), η συνιστώμενη δόση Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β).
  • Ριτοναβίρη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στο mirabegron (AUC).
    ΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A), η συνιστώμενη δόση Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β).
  • Κλαριθρομυκίνη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στο mirabegron (AUC).
    ΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A), η συνιστώμενη δόση Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β).
  • Επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη)
    παρακολούθηση
    Μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του mirabegron.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron.
  • Αναστολείς του CYP2D6
    αμελητέα
    Ελάχιστη επίπτωση στην έκθεση του mirabegron.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη, που μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6 (π.χ. θειοριδαζίνη, Τύπου 1C αντιαρρυθμικά (φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη))
    προσοχή
    Το mirabegron είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
  • Υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα
    προσοχή
    Το mirabegron είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
  • Διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp)
    προσοχή
    Αύξηση της Cmax (29%) και AUC (27%) της διγοξίνης.
    ΣύστασηΣυνταγογράφηση χαμηλότερης δόσης διγοξίνης αρχικά. Παρακολούθηση συγκεντρώσεων διγοξίνης στον ορό και τιτλοδότηση της δόσης.
  • Δαβιγατράνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp)
    προσοχή
    Ενδεχόμενο για αναστολή της P-gp από mirabegron.
    ΣύστασηΠρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αναστολής της Ρ-gp.
  • Σολιφενακίνη
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
  • Ταμσουλοσίνη
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
  • Βαρφαρίνη
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
  • Μετφορμίνη
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
  • Από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν (αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
sick
SPC-BETMIGA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Ουρολοίμωξη
  • Κυστίτιδα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Λοίμωξη του κόλπου (Όχι συχνές)
Ψυχιατρικές διαταραχές
  • Αϋπνία* (Μη γνωστές)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Κεφαλαλγία* (Μη γνωστές)
  • Ζάλη* (Μη γνωστές)
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Οίδημα βλεφάρου (Μη γνωστές)
Καρδιά
  • Ταχυκαρδία
  • Αίσθημα παλμών
  • Κολπική μαρμαρυγή
Δέρμα
  • Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
  • Πορφύρα
  • Κνίδωση
  • Εξάνθημα
  • Κνησμός
Αγγειακές διαταραχές
  • Υπερτασική κρίση* (Μη γνωστές)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
  • Ναυτία* (Συχνές)
  • Δυσκοιλιότητα* (Μη γνωστές)
  • Διάρροια* (Μη γνωστές)
Γαστρεντερικό
  • Δυσπεψία
  • Γαστρίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Εξάνθημα κηλιδώδες (Όχι συχνές)
  • Εξάνθημα βλατιδώδες (Όχι συχνές)
  • Αγγειοοίδημα* (Σπάνιες)
  • Οίδημα χείλους (Μη γνωστές)
Μυοσκελετικό
  • Οίδημα άρθρωσης
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • Επίσχεση ούρων* (Μη γνωστές)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
  • Αιδοιοκολπικός κνησμός (Όχι συχνές)
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Αυξημένη αρτηριακή πίεση (Μη γνωστές)
  • αυξημένη GGT (Μη γνωστές)
  • αυξημένη AST (Μη γνωστές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ταχυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Αίσθημα παλμών
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Αιδοιοκολπικός κνησμός
    Αναπαραγωγικό
    Όχι συχνές
  • Βλατιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Γαστρίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κηλιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κολπική μαρμαρυγή
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Κυστίτιδα
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Λοίμωξη κόλπου
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Πορφύρα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Αυξημένη AST
    Εργαστηριακές
    Μη γνωστές
  • Αυξημένη GGT
    Εργαστηριακές
    Μη γνωστές
  • Αυξημένη αρτηριακή πίεση
    Αγγειακές
    Μη γνωστές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Μη γνωστές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Δυσκοιλιότητα*
    Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Επίσχεση ούρων*
    Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
    Μη γνωστές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Μη γνωστές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Μη γνωστές
  • Οίδημα άρθρωσης
    Μυοσκελετικό
    Μη γνωστές
  • Οίδημα βλεφάρου
    Οφθαλμικές
    Μη γνωστές
  • Οίδημα χείλους
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Υπερτασική κρίση*
    Αγγειακές διαταραχές
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-BETMIGA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Το Betmiga δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
    Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του Betmiga σε έγκυες γυναίτες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
  • Γαλουχία
    Το Betmiga δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
    Το Mirabegron εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων. Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.
    (βλ. Προκλινικά δεδομένα)
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Το μιραμπεγκρόν είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των βήτα-3 αδρενεργικών υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των βήτα-3 υποδοχέων χαλαρώνει τον λείο μυ του εξωθητήρα κατά τη φάση αποθήκευσης του κύκλου γεμίσματος-εκκένωσης της…
monitor_heart
SPC-BETMIGA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, σπασμολυτικά κωδικός ATC: G04BD12 ### Μηχανισμός δράσης Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε…

biotech
SPC-BETMIGA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Το μιραμπεγκρόν μεταβολίζεται εκτενώς μέσω διαφόρων μηχανισμών, αν και η αμετάβλητη μητρική ουσία παραμένει το κύριο κυκλοφορούν συστατικό μετά από χορήγηση από του στόματος. Οι πιθανές μεταβολικές οδοί και οι επακόλουθοι μεταβολίτες…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου μιραμπεγκρόν κυμαίνεται από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) για τους φαρμακοτεχνικούς τύπους…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-BETMIGA
expand_more

Δοσολογία

Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών) Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για άτομα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία στην απουσία και παρουσία ισχυρών αναστολέων του CYP3A (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Πίνακας 1: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για άτομα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία με ή χωρίς ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (3)
Χωρίς αναστολέα Με αναστολέα
Νεφρική δυσλειτουργία
Ήπια (1) 50 mg 25 mg
Μέτρια 50 mg 25 mg
Σοβαρή 25 mg Δεν συνιστάται
Ηπατική δυσλειτουργία (2)
Ήπια 50 mg 25 mg
Μέτρια 25 mg Δεν συνιστάται
  1. Ήπια: GFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2, μέτρια: GFR 30 έως 59 ml/min/1,73 m2, σοβαρή: GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2.
  2. Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία A, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β.
  3. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται, με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται. Μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

block

Αντενδείξεις

SPC-BETMIGA
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).
  • Σοβαρή μη ελεγχόμενη υπέρταση που ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση ≥180 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥110 mmHg.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-BETMIGA
expand_more

Αλληλεπιδράσεις

In vitro δεδομένα Το mirabegron μεταφέρεται και μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών. Το mirabegron είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, το CYP2D6, τη βουτυρυλχολινεστεράση, τις ουριδίνη διφωσφο-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), το μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και τους μεταφορείς εισροής οργανικών κατιόνων (OCT) OCT1, OCT2, και OCT3.

Μελέτες με mirabegron που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα CYP έδειξαν ότι το mirabegron είναι ένας μέτριος και χρόνοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP2D6 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Το mirabegron ανέστειλε τη μεταφορά φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση του P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις.

In vivo δεδομένα

Φαρμακευτικές aλληλεπιδράσεις Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του mirabegron και η επίδραση του mirabegron στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μελετήθηκαν σε μελέτες άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Οι περισσότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας μία δόση των 100 mg mirabegron χορηγούμενα από στόματος ως δισκία ελεγχόμενης απορρόφησης (OCAS). Σε μελέτες αλληλεπίδρασης του mirabegron με μετοπρολόλη και με μετφορμίνη χρησιμοποιήθηκε mirabegron άμεσης αποδέσμευσης (IR) 160 mg.

Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του mirabegron και των φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν, επάγουν ή αποτελούν υπόστρωμα για ένα από τα ισοένζυμα CYP ή τους μεταφορείς, δεν αναμένονται εκτός από την ανασταλτική δράση του mirabegron στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6.

Επίδραση των ενζυμικών αναστολέων Η έκθεση στο mirabegron (AUC) αυξήθηκε κατά 1,8-φορές με την παρουσία του ισχυρού αναστολέα του CYP3A/P-gp κετοκοναζόλη σε υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Betmiga συνδυάζεται με αναστολείς του CYP3A και / ή της P-gp. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση του Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία). Το Betmiga δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β), οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση των ενζυμικών επαγωγέων Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp μειώνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του mirabegron. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron όταν χορηγείται με θεραπευτικές δόσεις ριφαμπικίνης ή άλλων επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp.

Επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2D6 Ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron (βλ. Φαρμακοκινητικές). Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς που είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.

Επίδραση του mirabegron σε υποστρώματα του CYP2D6 Σε υγιείς εθελοντές, η ανασταλτική ικανότητα του mirabegron προς το CYP2D6 είναι μέτρια και η δραστικότητα του CYP2D6 ανακάμπτει μέσα σε 15 ημέρες μετά τη διακοπή του mirabegron. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron IR οδήγησαν σε αύξηση κατά 90% της Cmax και κατά 229% της AUC μιας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron οδήγησαν σε αύξηση κατά 79% της Cmax και κατά 241% της AUC μιας εφάπαξ δόσης δεσιπραμίνης. Συνιστάται προσοχή εάν το mirabegron συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη, τα οποία μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6, όπως η θειοριδαζίνη, Τύπου 1C αντιαρρυθμικά (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη). Προσοχή επίσης συνιστάται αν το mirabegron συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα.

Επίδραση του mirabegron στους μεταφορείς Το mirabegron είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Το mirabegron αύξησε την Cmax και την AUC κατά 29% και 27% αντίστοιχα, του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη σε υγιείς εθελοντές. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν κατά την έναρξη της θεραπείας ένα συνδυασμό Betmiga και διγοξίνης, η χαμηλότερη δόση διγοξίνης πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης για να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Το ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ-gp από mirabegron πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Betmiga συνδυάζεται με ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, όπως π.χ. δαβιγατράνη.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το mirabegron συγχορηγήθηκε με θεραπευτικές δόσεις σολιφενακίνης, ταμσουλοσίνης, βαρφαρίνης, μετφορμίνης ή με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Αυξήσεις στην έκθεση του mirabegron λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχετίζονται με αυξήσεις των καρδιακών παλμών.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-BETMIGA
expand_more

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του Betmiga αξιολογήθηκε σε 8.433 ασθενείς με OAB, εκ των οποίων οι 5.648 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του mirabegron στη φάση 2/3 του κλινικού προγράμματος, και 622 ασθενείς έλαβαν Betmiga για τουλάχιστον 1 χρόνο (365 ημέρες). Σε τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το 88% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, και το 4% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με Betmiga 50 mg κατά τη διάρκεια των τριών, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών είναι ταχυκαρδία και ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα της ταχυκαρδίας ήταν 1,2% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η ταχυκαρδία οδήγησε σε διακοπή στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η συχνότητα των ουρολοιμώξεων ήταν 2,9% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Οι ουρολοιμώξεις δεν οδήγησαν σε διακοπή κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν Betmiga 50 mg. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται κολπική μαρμαρυγή (0,2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 1 έτους (μακροχρόνιας) ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο (μουσκαρινικός ανταγωνιστής) μελέτης ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο παρακάτω πίνακας απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το mirabegron στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

MedDRA Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Μη γνωστές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ουρολοίμωξη Λοίμωξη του κόλπου, Κυστίτιδα
Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία*
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία*, Ζάλη*
Οφθαλμικές διαταραχές Οίδημα βλεφάρου
Καρδιακές διαταραχές Ταχυκαρδία Αίσθημα παλμών, Κολπική μαρμαρυγή
Αγγειακές διαταραχές Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, Πορφύρα Υπερτασική κρίση*
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Ναυτία* Δυσπεψία, Γαστρίτιδα Δυσκοιλιότητα*, Διάρροια*
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κνίδωση, Εξάνθημα, Εξάνθημα κηλιδώδες, Εξάνθημα βλατιδώδες, Κνησμός Αγγειοοίδημα* Οίδημα χείλους
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Οίδημα άρθρωσης
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Επίσχεση ούρων*
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Αιδοιοκολπικός κνησμός
Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένη GGT, αυξημένη AST
  • παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-BETMIGA
expand_more

Γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Betmiga δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Εγκυμοσύνη

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του Betmiga σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Το Mirabegron εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει. Το Betmiga δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-BETMIGA
expand_more

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, σπασμολυτικά κωδικός ATC: G04BD12

Μηχανισμός δράσης

Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Το mirabegron αύξησε τον μέσο αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης, ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το mirabegron ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη.

Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυ της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου, διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Ως εκ τούτου, η διέγερση των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει με τη διαδικασία της ούρησης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου το mirabegron μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της ούρησης, ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ουροδυναμική Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις του mirabegron στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε μία ουροδυναμική μελέτη που αποτελούνταν από 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση του mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά το μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή έως το τέλος της θεραπείας στον όγμο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την ούρηση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας του εικονικού φαρμάκου, του mirabegron 50 mg και του mirabegron 100 mg.

Επίδραση στο διάστημα QT Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (QTcI διάστημα), όταν αξιολογήθηκε είτε με βάση το φύλο ή βάση του συνόλου της ομάδας. Σε μία λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης mirabegron στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6-και 6,5-φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Μία άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας. Κάθε επίπεδο δόσης mirabegron και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη, που κάθε ένα συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος σχεδιασμός). Σε αμφότερους τους άνδρες και τις γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά ήταν 2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε μία δόση mirabegron των 200 mg, το διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI. Σε αυτή τη μελέτη TQT, το mirabegron αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg υπό εξέταση. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 200 mg σε υγιή άτομα.

Επιδράσεις στους καρδιακούς παλμούς και στην αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με OAB Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που λάμβαναν Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε μία αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα των παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση / διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.

Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (Intraocular Pressure IOP) Το mirabegron 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιή άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μία μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης του Betmiga στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μία δόση 100 mg mirabegron δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ του mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα του Betmiga αξιολογήθηκε σε τρεις, φάσης 3, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12-εβδομάδων μελέτες για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άνδρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικία τα 59 έτη (εύρος 18-95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Το mirabegron έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 2 και 3).

Πίνακας 2: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας

Παράμετρος Συγκεντρωτικά στοιχεία μελετών (046, 047, 074) Mirabegron 50 mg Εικονικό φάρμακο
Μέσος αριθµός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Σύνθετο πρωτεύον)
n 878 862
Μέση αρχική τιμή 2,73 2,71
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,10 -1,49
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) –0,40 (-0,58, -0,21)
Τιμή p -<0,001#
Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) (Σύνθετο πρωτεύον)
n 1.328 1.324
Μέση αρχική τιμή 11,58 11,70
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,20 -1,75
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) –0,55 (-0,75, -0,36)
Τιμή p -<0,001#
Μέσος αποβαλλόμενος όγκος ούρων ανά ούρηση (ml) (FAS) (Δευτερεύον)
n 1.328 1.322
Μέση αρχική τιμή 159,2 159,0
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† 21,4 9,4
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) 11,9 (8,3, 15,5)
Τιμή p -<0,001#
Μέσο επίπεδο επιτακτικότητας (FAS) (Δευτερεύον)
N 1.325 1.323
Μέση αρχική τιμή 2,39 2,42
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,15 -0,26
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) –0,11 (-0,16, -0,07)
Τιμή p -<0,001#
Αριθμός επεισοδίων επιτακτικότητας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Δευτερεύον)
n 858 834
Μέση αρχική τιμή 2,42 2,42
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,98 -1,38
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) –0,40 (-0,57, -0,23)
Τιμή p -<0,001#
Μέσος αριθμός επεισοδίων επιτακτικής ακράτειας βαθμού 3 ή 4 ανά 24 ώρες (FAS) (Δευτερεύον)
n 1.324 1.320
Μέση αρχική τιμή 5,61 5,80
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,29 -1,93
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) –0,64 (-0,89, -0,39)
Τιμή p -<0,001#
Ικανοποίηση από τη θεραπεία - αναλογική οπτική κλίμακα (FAS) (Δευτερεύον)
n 1.195 1.189
Μέση αρχική τιμή 4,87 4,82
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† 2,01 1,25
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο†(95% CI) 0,76 (0,52, 1,01)
Τιμή p -<0,001*
  • Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).
  • † Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη μελέτη.
    • Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας.

  • Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.

  • FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
  • FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.
  • CI: Διάστημα εμπιστοσύνης

Πίνακας 3: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις μελέτες 046, 047 και 074

Παράμετρος Μελέτη 046 Εικονικό φάρμακο Μελέτη 046 Mirabegron 50 mg Μελέτη 047 Τολτεροδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 4 mg Μελέτη 047 Εικονικό φάρμακο Μελέτη 047 Mirabegron 50 mg Μελέτη 074 Εικονικό φάρμακο Μελέτη 074 Mirabegron 50 mg
Μέσος αριθµός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Σύνθετο πρωτεύον)
n 291 293 300 325 312 262 257
Μέση αρχική τιμή 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,41 -0,10 –0,34 –0,42
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης -(-0,72, -0,09) (-0,42, 0,21) -(-0,66, -0,03) (-0,76, -0,08)
Τιμή p -0,003# 0,11 -0,026# 0,001#
Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) (Σύνθετο πρωτεύον)
n 480 473 475 433 425 415 426
Μέση αρχική τιμή 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,60 -0,25 –0,61 –0,42
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) (-0,98, -0,24) (-0,76, -0,08)
Τιμή p -<0,001# 0,11 -0,001# 0,015#
Μέσος αποβαλλόμενος όγκος ούρων ανά ούρηση (ml) (FAS) (Δευτερεύον)
n 480 472 475 433 424 415 426
Μέση αρχική τιμή 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† 11,9 12,6 11,1 12,4
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (6,3, 17,4) (7,1, 18,2) (4,4, 17,9) (6,3, 18,6)
Τιμή p -<0,001# <0,001* -0,001# <0,001#
Μέσο επίπεδο επιτακτικότητας (FAS) (Δευτερεύον)
n 480 472 473 432 425 413 426
Μέση αρχική τιμή 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,09 -0,07 –0,11 -0,14
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-0,17, -0,02) (-0,18, -0,04) (-0,15, 0,01) (-0,22, -0,06)
Τιμή p -0,018* 0,085 -0,004* <0,001‡
Αριθμός επεισοδίων επιτακτικής ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Δευτερεύον)
n 283 286 289 319 297 256 251
Μέση αρχική τιμή 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,35 -0,07 –0,43 -0,39
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-0,72, -0,15) (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) (-0,69, -0,08)
Τιμή p -0,003* 0,26 -0,005* 0,002‡
Μέσος αριθμός επεισοδίων επιτακτικότητας βαθμού 3 ή 4 ανά 24 ώρες (FAS) (Δευτερεύον)
n 479 470 472 432 424 413 426
Μέση αρχική τιμή 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,60 -0,42 –0,75 -0,59
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) (-1,20, -0,30) (-1,01, -0,16)
Τιμή p -0,005* 0,050* -0,001* -0,007‡
Ικανοποίηση από τη θεραπεία - αναλογική οπτική κλίμακα (FAS) (Δευτερεύον)
n 428 414 425 390 387 377 388
Μέση αρχική τιμή 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† 0,66 0,55 0,8 0,83
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (0,25, 1,07) (0,14, 0,95) (0,4, 1,3) (0,41, 1,25)
Τιμή p -0,001* 0,008* -<0,001* -<0,001*
  • † Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή.
    • Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας.

  • Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.

  • ‡ Στατιστικά μη σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.
  • FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
  • FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.

Το Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων αγωγής. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.

Υποκειμενική βελτίωση των παραμέτρων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής Στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με mirabegron άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, το mirabegron έδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB, εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB

Παράμετρος Συγκεντρωτικές μελέτες (046, 047, 074) Εικονικό φάρμακο Συγκεντρωτικές μελέτες (046, 047, 074) Mirabegron 50 mg Μελέτη 046 Τολτεροδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 4 mg Μελέτη 046 Εικονικό φάρμακο Μελέτη 046 Mirabegron 50 mg
Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για ΟΑΒ
Μέσος αριθμός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I)
n 518 506 167 164 160
Μέση αρχική τιμή 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,57 -0,48 -0,10
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-0,81, -0,33) (-0,90, 0,06) (-0,52, 0,32)
Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS)
n 704 688 238 240 231
Μέση αρχική τιμή 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,74 -0,68 -0,20
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-1,01, -0,47) (-1,12, 0,25) (-0,64, 0,23)
Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για ΟΑΒ, οι οποίοι διέκοψαν εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης
Μέσος αριθμός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I)
n 336 335 112 105 102
Μέση αρχική τιμή 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,70 -0,76 -0,06
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-1,01, -0,38) (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50)
Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS)
n 466 464 159 160 155
Μέση αρχική τιμή 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99
Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή† -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11
Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο† –0,67 -0,59 0,08
95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (-0,99, -0,36) (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)
  • Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).
  • † Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη μελέτη, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες και μέση μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για τη μελέτη 046.
  • FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
  • FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Betmiga σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» και «Θεραπεία της νευρογενούς υπερλειτουργικής κύστης» (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-BETMIGA
expand_more

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι μέσες Cmax και AUC αυξήθηκαν περισσότερο από ότι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στο συνολικό πληθυσμό των ανδρών και γυναικών, μία 2-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 100 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 2,9- και 2,6-φορές αντίστοιχα, ενώ μια 4-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 200 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 8,4- και 6,5-φορές. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση mirabegron άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση του mirabegron στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μία άπαξ δόση.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη Cmax και την AUC του mirabegron κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις Cmax και AUC του mirabegron κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, το mirabegron μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Κατανομή Το mirabegron κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (VSS) είναι περίπου 1.670 λίτρα. Το mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το mirabegron κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις του 14C-mirabegron στα ερυθροκύτταρα ήταν περίπου 2-φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Το mirabegron μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Το mirabegron είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από άπαξ δόση 14C-mirabegron. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Με βάση in vitro μελέτες, το mirabegron είναι απίθανο να αναστείλει το μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι το mirabegron δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το mirabegron δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2 ή CYP3A. Το mirabegron δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OTC.

Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό του mirabegron, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν έναν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στο μεταβολισμό του mirabegron, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.

Πολυμορφισμός του CYP2D6 Σε υγιή άτομα, που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες Cmax και AUCinf μίας άπαξ δόσης mirabegron 160 mg άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος σε mirabegron. Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron, όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D.

Αποβολή Η συνολική κάθαρση σώματος (CLtot) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t 1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CLtot. Η νεφρική αποβολή του mirabegron γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση του αναλλοίωτου mirabegron στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά από μία ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από μία ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά από τη χορήγηση 160 mg 14C-mirabegron σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.

Ηλικία Οι Cmax και AUC του mirabegron και των μεταβολιτών του έπειτα από πολλαπλές δόσεις από στόματος σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18-45 ετών).

Φύλο Οι Cmax και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Οι διαφορές των φύλων στις Cmax και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη βιοδιαθεσιμότητα.

Φυλή Η φαρμακοκινητική του mirabegron δεν επηρεάζεται από τη φυλή.

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2,), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 92% και 118% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση).

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 9% και 19% σε σχέση με τους εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 175% και 65% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

50 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

71%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
9865528
Μοριακός τύπος
C21H24N4O2S
Μοριακό βάρος
396.5
IUPAC
2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]acetamide
InChIKey
PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

  • Φαρμακολογική Ταξινόμηση: Ουσίες που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΒΗΤΑ-3 ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ.
  • Θεραπευτική Χρήση: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ουρολογικών καταστάσεων και ασθενειών όπως η ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ και οι ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ.