ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EB02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ERLOTINIB

Ερλοτινίμπη

Τοπικά προχωρηµένος ή µεταστατικός µη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα µετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός χηµειοθεραπευτικού σχήµατος.

Εμπορικά Ονόματα

ERLOTINIB/FARAN TARCEVA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-TARCEVA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα

Δόση150 mg

Η δοκιμασία των μεταλλάξεων στον EGFR θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).
Ασθενείς με Καρκίνο του Παγκρέατος

Δόση100 mg

Σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Σε ασθενείς που δεν εκδηλώνουν εξάνθημα εντός των πρώτων 4-8 εβδομάδων θεραπείας, θα πρέπει να επανεξετάζεται η περαιτέρω χορήγηση θεραπείας με Tarceva (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Ηπατική Δυσλειτουργία

Προσοχή κατά τη χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης δόσης ή διακοπής αν εκδηλωθούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (AST/SGOT και ALT/SGPT > 5 x ULN).
Νεφρική Δυσλειτουργία

Δεν φαίνεται να χρειάζεται προσαρμογή των δόσεων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν συνιστάται η χρήση του Tarceva σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Καπνιστές

Δόση150 mg

Μέγ. δόση300 mg

Το κάπνισμα μειώνει την έκθεση στην erlotinib κατά 50-60%. Η δόση των 300mg δεν κατέδειξε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα. Θα πρέπει να συνιστάται η διακοπή του καπνίσματος.

block

SPC-TARCEVA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στην erlotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

SPC-TARCEVA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Εκτίμηση της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR

ΠληθυσμόςΑσθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ

Προσδιορισμός της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR με έγκυρη δοκιμασία (ιστός ή cfDNA πλάσματος). Εάν το cfDNA πλάσματος είναι αρνητικό, πραγματοποιήστε δοκιμασία ιστού
Κάπνισμα

ΠληθυσμόςΚαπνιστές

Να διακόψουν το κάπνισμα
Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD-like)
Θανατηφόρος έκβαση έχει αναφερθεί

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Σε οξεία έναρξη νέων ή/και προοδευτικά ανεξήγητων πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχας, πυρετός), διακοπή της θεραπείας έως την εκτίμηση της διάγνωσης. Εάν διαγνωστεί ILD, διακοπή του Tarceva και έναρξη κατάλληλης αγωγής
Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια
Θανατηφόρος έκβαση έχει αναφερθεί

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Μέτρια ή σοβαρή διάρροια να αντιμετωπιστεί (π.χ. με λοπεραμίδη). Σε σοβαρή ή εμμένουσα διάρροια, ναυτία, ανορεξία, έμετο με αφυδάτωση, διακοπή Tarceva και αντιμετώπιση αφυδάτωσης. Σε σοβαρότερες καταστάσεις, εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση.
Ηπατική δυσλειτουργία / Ηπατίτιδα / Ηπατική ανεπάρκεια
Θανατηφόρος έκβαση έχει αναφερθεί

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θεραπείες

Περιοδικός έλεγχος λειτουργίας του ήπατος. Διακοπή δόσης εάν οι μεταβολές είναι σοβαρές. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Γαστρεντερική διάτρηση
Θανατηφόρος έκβαση έχει αναφερθεί

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva, ειδικά με ταυτόχρονη αγωγή με αντιαγγειογενετικούς, κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ, χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνες, ή ιστορικό πεπτικού έλκους/εκκολπωματικής νόσου

Μόνιμη διακοπή του Tarceva εάν εμφανιστεί γαστρεντερική διάτρηση.
Πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές διαταραχές του δέρματος
Σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας εάν παρουσιαστούν σοβαρές καταστάσεις. Έλεγχος για δερματική λοίμωξη και θεραπεία.
Οπτικές διαταραχές / Κερατίτιδα
Πολύ σπάνιες περιπτώσεις διάτρησης κερατοειδούς ή εξέλκωσης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Αναφορά σε οφθαλμίατρο σε σημεία/συμπτώματα κερατίτιδας. Αν επιβεβαιωθεί ελκώδης κερατίτιδα, προσωρινή ή μόνιμη διακοπή. Εάν διαγνωστεί κερατίτιδα, προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου. Χρήση με προσοχή σε ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας, σοβαρής ξηροφθαλμίας. Αποφυγή φακών επαφής.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (CYP3A4)
Μείωση αποτελεσματικότητας (επαγωγείς) ή αυξημένη τοξικότητα (αναστολείς)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Αποφυγή ταυτόχρονης αγωγής με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4.
Αλληλεπιδράσεις λόγω μεταβολής γαστρεντερικού pH
Μείωση βιοδιαθεσιμότητας

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Tarceva

Αποφυγή συνδυασμού με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Αποφυγή ταυτόχρονης χορήγησης με ανταγωνιστές Η2 και αντιόξινα. Εάν αντιόξινα απαραίτητα, χορήγηση 4 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά το Tarceva.
Δυσανεξία στη λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να χορηγούνται τα δισκία

swap_horiz

SPC-TARCEVA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Σιπροφλοξασίνη
προσοχή

Αύξηση έκθεσης στην erlotinib (AUC έως 39%, ενεργού μεταβολίτη έως 60% AUC, 48% Cmax).

ΣύστασηΜείωση δόσης erlotinib εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Ισχυροί αναστολείς CYP1A2 (π.χ. fluvoxamine)
προσοχή

Αύξηση έκθεσης στην erlotinib.

ΣύστασηΜείωση δόσης erlotinib εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Υποστρώματα CYP3A4 (μιδαζολάμη, ερυθρομυκίνη, πακλιταξέλη)

Η erlotinib δεν μετέβαλε την κάθαρση υποδειγματικών υποστρωμάτων CYP3A4, μειώνει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της μιδαζολάμης έως 24%. Δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης.
Υποστρώματα UGT1A1 / Γενετικές διαταραχές γλυκουρονιδίωσης (π.χ. νόσος Gilbert)
προσοχή

Πιθανή αύξηση συγκεντρώσεων χολερυθρίνης στον ορό.

ΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεάσης, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη)
προσοχή

Μείωση μεταβολισμού erlotinib, αύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα (με κετοκοναζόλη: 86% AUC, 69% Cmax).

ΣύστασηΜείωση δόσης erlotinib εάν παρατηρηθεί τοξικότητα.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (ριφαμπικίνη)
αποφεύγεται

Αύξηση μεταβολισμού erlotinib, σημαντική μείωση συγκεντρώσεων στο πλάσμα (69% μείωση AUC).

ΣύστασηΑποφυγή ταυτόχρονης χορήγησης. Εάν απαραίτητο, εξέταση αύξησης δόσης σε 300 mg, με προσεκτική παρακολούθηση ασφάλειας. Εάν καλώς ανεκτό για >2 εβδομάδες, εξέταση περαιτέρω αύξησης σε 450 mg. Λήψη υπόψη εναλλακτικών θεραπειών.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά, St. John’s Wort)
προσοχή

Μειωμένη έκθεση στην erlotinib.

ΣύστασηΛήψη υπόψη εναλλακτικών θεραπειών χωρίς ισχυρή επαγωγική δραστικότητα του CYP3A4.
Αντιπηκτικά παράγωγα της κουμαρίνης (βαρφαρίνη)
παρακολούθηση

Αυξημένος INR και αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα.

ΣύστασηΤακτική παρακολούθηση για οποιεσδήποτε μεταβολές στον χρόνο προθρομβίνης ή INR.
Στατίνες
προσοχή

Αύξηση του ενδεχομένου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (σπάνια).
Καπνιστές
προσοχή

Σημαντική μείωση έκθεσης στην erlotinib (2,8x AUCinf, 1,5x Cmax, 9x C24h).

ΣύστασηΕνθάρρυνση διακοπής καπνίσματος πριν την έναρξη της αγωγής.
Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης (κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Μεταβολή της κατανομής και/ή της αποβολής της erlotinib.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη)
αποφεύγεται

Μείωση έκθεσης στην erlotinib (AUC έως 46%, Cmax έως 61%).

ΣύστασηΑποφυγή συνδυασμού. Εφόσον η χρήση των αντιόξινων κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση του Tarceva.
Ανταγωνιστές υποδοχέα H2 (ρανιτιδίνη)
προσοχή

Μείωση έκθεσης στην erlotinib (AUC έως 33%, Cmax έως 54% με ταυτόχρονη χορήγηση). Μείωση έως 15% AUC και 17% Cmax με κλιμακούμενο τρόπο χορήγησης.

ΣύστασηΕάν εξετάζεται η χορήγηση ρανιτιδίνης, το Tarceva θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη δόση της ρανιτιδίνης.
Αντιόξινα
προσοχή

Μπορεί να επηρεαστεί η απορρόφηση, οδηγώντας σε χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα.

ΣύστασηΕάν χρήση κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση του Tarceva.
Γεμσιταβίνη

Δεν υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της γεμσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της erlotinib ούτε της erlotinib στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης.
Καρβοπλατίνη, Πακλιταξέλη

Η erlotinib αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλατίνης (10,6% AUC0-48). Δεν υπάρχουν σημαντικές επιδράσεις της καρβοπλατίνης ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της erlotinib.
Καπεσιταβίνη

Η καπεσιταβίνη πιθανόν να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της erlotinib (στατιστικά σημαντική αύξηση AUC, οριακή αύξηση Cmax). Δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης.
Αναστολείς πρωτεασώματος (βορτεζομίμπη)

Μπορεί να αναμένεται να επηρεάσουν τη δράση των αναστολέων του EGFR.

sick

SPC-TARCEVA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη
Θυλακίτιδα

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Aνορεξία

Μεταβολισμός

Μειωμένο σωματικό βάρος

Οφθαλμικές

Ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα
Επιπεφυκίτιδα
Κερατίτιδα
Μεταβολές στις βλεφαρίδες
Διάτρηση κερατοειδούς
Εξελκώσεις κερατοειδούς
Ραγοειδίτιδα

Ψυχιατρικές

Κατάθλιψη

Νευρικό

Νευροπάθεια
Κεφαλαλγία

Αναπνευστικό

Δύσπνοια
Βήχας
Επίσταξη
Σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Έμετος
Στοματίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Δυσπεψία
Μετεωρισμός
Γαστρεντερική αιμορραγία
Γαστρεντερικές διατρήσεις

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Nαυτία

Εργαστηριακές

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές ηπατικής λειτουργίας

Ήπαρ

Ηπατική ανεπάρκεια

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Ξηροδερμία
Αλωπεκία
Παρονυχία
Ακμή
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Ρωγμές
Υπερτρίχωση
Μεταβολές στα φρύδια
Εύθραυστα νύχια
Χαλαρά νύχια
Δερματικές αντιδράσεις
Υπέρχρωση δέρματος
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Γενικές

Κόπωση
Πυρεξία
Ρίγη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρίτιδα
Πρωτεϊνουρία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Aνορεξία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές
Nαυτία

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μετεωρισμός

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ακμή

Δέρμα

Συχνές
Γαστρεντερική αιμορραγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κερατίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές ηπατικής λειτουργίας

Εργαστηριακές

Συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Παρονυχία

Δέρμα

Συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ρωγμές

Δέρμα

Συχνές
Γαστρεντερικές διατρήσεις

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Δερματικές αντιδράσεις

Δέρμα

Όχι συχνές
Εύθραυστα νύχια

Δέρμα

Όχι συχνές
Μεταβολές στα φρύδια

Δέρμα

Όχι συχνές
Μεταβολές στις βλεφαρίδες

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Υπέρχρωση δέρματος

Δέρμα

Όχι συχνές
Υπερτρίχωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Χαλαρά νύχια

Δέρμα

Όχι συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Σπάνιες
Σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Σπάνιες
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Σπάνιες
Διάτρηση κερατοειδούς

Οφθαλμικές

Πολύ σπάνιες
Εξελκώσεις κερατοειδούς

Οφθαλμικές

Πολύ σπάνιες
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Πολύ σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Πολύ σπάνιες

pregnant_woman

SPC-TARCEVA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να καθοδηγούνται να αποφεύγουν την κύηση κατά τη διάρκεια θεραπείας με Tarceva. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η θεραπεία σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει να συνεχίζεται μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της erlotinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν καταδείξει απόδειξη τερατογένεσης ή μη φυσιολογικού τοκετού. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για την κύηση δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε επίμυς και κουνέλια έχουν δείξει αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Οι μητέρες θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια θεραπείας με Tarceva και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελική δόση.

Δεν είναι γνωστό εάν η erlotinib εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση της επίδρασης του Tarceva στην παραγωγή γάλακτος ή της παρουσίας του στο μητρικό γάλα. Καθώς το ενδεχόμενο κινδύνου για το βρέφος είναι άγνωστο.
Γονιμότητα
Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Οι αρνητικές επιπτώσεις για τη γονιμότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδωσαν αποδείξεις εξασθένησης της γονιμότητας. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για τη γονιμότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-TARCEVA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XΕ03 ### Μηχανισμός Δράσης Η erlotinib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα / υποδοχέα του…

biotech

SPC-TARCEVA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Aπορρόφηση Κατόπιν της από στόματος χορήγησης, τα μέγιστα επίπεδα της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4 περίπου ωρών μετά από την από στόματος χορήγηση της δόσης. Σε μία μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε η απόλυτη…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός συμβαίνει στο ήπαρ. Εργαστηριακές δοκιμές in vitro μεταβολισμού του κυτοχρώματος P450 έδειξαν ότι η ερλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2, και την εξωηπατική ισομορφή CYP1A1. Ο…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

null

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Κίνδυνος αφυδάτωσης
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Περιοδικός έλεγχος	Προϋπάρχουσα ηπατική νόσος ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θερα_πείες
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Κίνδυνος αφυδάτωσης
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Κίνδυνος αφυδάτωσης

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TARCEVA

expand_more

Η αγωγή με Tarceva θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα

Η δοκιμασία των μεταλλάξεων στον EGFR θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση του Tarceva είναι 150 mg τα οποία λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από τη λήψη φαγητού.

Ασθενείς με Καρκίνο του Παγκρέατος

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση του Tarceva είναι 100 mg τα οποία λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από τη λήψη φαγητού, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη [βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της γεμσιταβίνης για την ένδειξη του καρκίνου του παγκρέατος]. Σε ασθενείς που δεν εκδηλώνουν εξάνθημα εντός των πρώτων 4-8 εβδομάδων θεραπείας, θα πρέπει να επανεξετάζεται η περαιτέρω χορήγηση θεραπείας με Tarceva (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Όταν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης, η δόση θα πρέπει να μειωθεί ανά 50 mg (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). To Τarceva διατίθεται σε περιεκτικότητες των 25 mg, 100 mg και 150 mg. Η ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων και τροποποιητών του CYP3A4 μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική Δυσλειτουργία

Η erlotinib αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού και απέκκρισης με τη χολή. Αν και η έκθεση στην erlotinib ήταν παρόμοια σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κλίμακα Child Pugh 7-9) συγκριτικά με ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Τarceva σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης δόσης ή διακοπής του Τarceva αν εκδηλωθούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (AST/SGOT και ALT/SGPT > 5 x ULN). Δεν συνιστάται η χρήση του Tarceva σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική Δυσλειτουργία

Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συγκέντρωση κρεατινίνης ορού >1,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο). Με βάση φαρμακοκινητικά στοιχεία, δεν φαίνεται να χρειάζεται προσαρμογή των δόσεων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν συνιστάται η χρήση του Tarceva σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib για τις εγκεκριμένες ενδείξεις δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Δεν συνιστάται η χρήση του Tarceva σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Καπνιστές

Το κάπνισμα έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την έκθεση στην erlotinib κατά 50-60%. Η ανώτατη ανεκτή δόση του Tarceva σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που καπνίζουν ήταν 300 mg. Η δόση των 300mg δεν κατέδειξε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά από αποτυχία της χημειοθεραπείας σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση των 150mg σε ασθενείς που συνεχίζουν το κάπνισμα. Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν την υψηλότερη δόση erlotinib. Θα πρέπει να συνιστάται στους καπνιστές η διακοπή του καπνίσματος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-TARCEVA

expand_more

Υπερευαισθησία στην erlotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TARCEVA

expand_more

Εκτίμηση της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR

Όταν αξιολογείται η χρήση του Tarceva ως πρώτης γραμμής θεραπεία ή συντήρηση για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να προσδιορίζεται η κατάσταση μεταλλάξεων του EGFR ενός ασθενούς.

Μια έγκυρη, τεκμηριωμένη, αξιόπιστη και ευαίσθητη δοκιμασία με προκαθορισμένο όριο θετικότητας και αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR, χρησιμοποιώντας είτε DNA του όγκου που προέρχεται από δείγμα ιστού είτε ελεύθερο DΝΑ κυκλοφορίας (cfDNA) που λαμβάνεται από δείγμα αίματος (πλάσματος), θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τοπική ιατρική πρακτική.

Αν χρησιμοποιείται δοκιμασία cfDNA με βάση το πλάσμα και το αποτέλεσμα είναι αρνητικό για τις ενεργοποιητικές μεταλλάξεις, πραγματοποιήστε δοκιμασία ιστού όποτε είναι δυνατόν λόγω της πιθανότητας ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων από μια δοκιμασία με βάση το πλάσμα.

Καπνιστές

Οι καπνιστές πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν το κάπνισμα, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της erlotinib στους καπνιστές είναι μειωμένες συγκριτικά με των μη-καπνιστών. Ο βαθμός μείωσης πιθανόν να είναι κλινικά σημαντικός (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια

Έχουν όχι συχνά αναφερθεί περιστατικά συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας (Interstitial Lung Disease-like, ILD-like) συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), του καρκίνου του παγκρέατος ή άλλων προχωρημένων συμπαγών όγκων. Στη βασική μελέτη BR.21 στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η επίπτωση της διάμεσης πνευμονοπάθειας (0,8%) ήταν η ίδια και στις ομάδες υπό εικονικό φάρμακο και στις ομάδες υπό Tarceva. Σε μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών του ΜΜΚΠ (εξαιρουμένων των μελετών φάσης Ι και μελετών φάσης ΙΙ μονού σκέλους λόγω έλλειψης ομάδων ελέγχου), η επίπτωση των συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 0,9% στο Tarceva συγκριτικά με 0,4% στους ασθενείς στις ομάδες ελέγχου.

Στη μελέτη για τον καρκίνο του παγκρέατος σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, η επίπτωση των συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 2,5% στην ομάδα υπό Tarceva συν γεμσιταβίνη έναντι 0,4% στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο συν γεμσιταβίνη. Οι αναφερθείσες διαγνώσεις σε ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν υποψίες ότι είχαν συμβάματα τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας, συμπεριλάμβαναν πνευμονίτιδα, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία, διάμεση πνευμονία, διάμεση πνευμονοπάθεια, αποφρακτική βρογχιολίτιδα, πνευμονική ίνωση, Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), κυψελίτιδα και διήθηση πνεύμονα. Τα συμπτώματα άρχισαν από λίγες ημέρες έως μερικούς μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας με Tarceva. Ήταν συχνοί οι συγχυτικοί ή συνεργικοί παράγοντες όπως η ταυτόχρονη ή προηγούμενη χημειοθεραπεία, η προηγούμενη ακτινοθεραπεία, η προϋπάρχουσα παρεγχυματική πνευμονοπάθεια, η μεταστατική πνευμονοπάθεια ή οι πνευμονικές λοιμώξεις. Παρατηρείται υψηλότερη επίπτωση διάμεσης πνευμονοπάθειας (περίπου 5% με ποσοστό θνησιμότητας 1,5%) μεταξύ των ασθενών σε μελέτες που διεξάχθηκαν στην Ιαπωνία.

Σε ασθενείς που εκδηλώνουν οξεία έναρξη νέων ή/και προοδευτικά ανεξήγητων πνευμονικών συμπτωμάτων όπως δύσπνοια, βήχας και πυρετός, η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακοπεί έως την εκτίμηση της διάγνωσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με erlotinib και γεμσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την πιθανότητα να αναπτύξουν τοξικότητα τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας. Εάν διαγνωστεί διάμεση πνευμονοπάθεια, το Tarceva θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη αγωγή όπως είναι απαραίτητο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και νεφρική ανεπάρκεια

Έχει εκδηλωθεί διάρροια (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων πολύ σπάνιων περιστατικών με έκβαση θάνατο) σε ποσοστό περίπου 50% των ασθενών που λαμβάνουν Tarceva και η μέτρια ή σοβαρή διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπιστεί π.χ. με λοπεραμίδη. Σε ορισμένα περιστατικά μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης. Στις κλινικές μελέτες οι δόσεις μειώθηκαν ανά 50 mg. Οι μειώσεις των δόσεων ανά 25 mg δεν έχουν διερευνηθεί. Στην περίπτωση σοβαρής ή εμμένουσας διάρροιας, ναυτίας, ανορεξίας ή εμέτου που συσχετίζεται με αφυδάτωση, η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα για να αντιμετωπιστεί η αφυδάτωση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με έκβαση θάνατο). Ορισμένες περιπτώσεις αποδόθηκαν στη σοβαρή αφυδάτωση λόγω της διάρροιας, του εμέτου και/ή της ανορεξίας, ενώ άλλες στη συγχορήγηση με χημειοθεραπεία. Σε πιο σοβαρές ή εμμένουσες καταστάσεις διάρροιας ή σε καταστάσεις που οδηγούν σε αφυδάτωση, κυρίως σε ομάδες ασθενών με επιβαρυντικούς παράγοντες κινδύνου (ιδιαίτερα συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία και άλλα φάρμακα, συμπτώματα ή ασθένειες ή άλλες προδιαθετικές συνθήκες συμπεριλαμβανομένης της προχωρημένης ηλικίας), η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να λαμβάνονται τα απαραίτητα μέτρα προκειμένου να ενυδατωθούν εντατικά οι ασθενείς ενδοφλεβίως. Επιπροσθέτως, θα πρέπει να παρακολουθούνται η νεφρική λειτουργία και οι ηλεκτρολύτες στον ορό συμπεριλαμβανομένου του καλίου σε ασθενείς με κίνδυνο αφυδάτωσης.

Ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια

Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χρήσης με Tarceva. Συγχυτικοί παράγοντες συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θεραπείες. Επομένως, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο περιοδικός έλεγχος λειτουργίας του ήπατος. Η δόση του Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται εφόσον οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι σοβαρές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Tarceva δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Γαστρεντερική διάτρηση

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Tarceva έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικής διάτρησης, η οποία δεν παρατηρήθηκε συχνά (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιστατικών με έκβαση θάνατο). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιαγγειογενετικούς παράγοντες, κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή χημειοθεραπεία που βασίζεται σε ταξάνες ή όσοι έχουν προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους ή εκκολπωματικής νόσου, έχουν αυξημένο κίνδυνο. Το Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς που εμφανίζουν γαστρεντερική διάτρηση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές διαταραχές του δέρματος

Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλύκταινες και αποφολιδωτικές καταστάσεις του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, οι οποίες σε κάποιες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να διακόπτεται μόνιμα εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν σοβαρές πομφολυγώδεις, φλύκταινες ή αποφολιδωτικές καταστάσεις. Οι ασθενείς με πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές διαταραχές του δέρματος θα πρέπει να ελέγχονται για δερματική λοίμωξη και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες οδηγίες διαχείρισης.

Οπτικές διαταραχές

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν κερατίτιδα, όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, ευαισθησία στο φως, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και / ή εξέρυθροι οφθαλμοί θα πρέπει να αναφέρονται αμέσως σε έναν ειδικό οφθαλμίατρο. Αν η διάγνωση της ελκώδους κερατίτιδας επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή μόνιμα. Αν διαγνωστεί κερατίτιδα, θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της θεραπείας. Το Tarceva θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για κερατίτιδα και εξέλκωση. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις διάτρησης του κερατοειδούς ή εξέλκωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (CYP3A4)

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της erlotinib, ενώ ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη τοξικότητα. Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη αγωγή με παράγοντες αυτού του τύπου (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αλληλεπιδράσεις λόγω μεταβολής γαστρεντερικού pH

Η erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε pH μεγαλύτερο του 5. Τα φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία μεταβάλλεται το pH του άνω γαστρεντερικού σωλήνα, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, οι ανταγωνιστές Η2 και τα αντιόξινα, πιθανόν να μεταβάλλουν τη διαλυτότητα της erlotinib και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητά της. Η αύξηση της δόσης του Tarceva, όταν συγχορηγείται με παράγοντες αυτού του τύπου δεν είναι πιθανόν να αντισταθμίσει τη μείωση στην έκθεση. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Οι επιδράσεις της ταυτόχρονης χορήγησης της erlotinib με ανταγωνιστές Η2 και αντιόξινων είναι άγνωστες. Ωστόσο, η μείωση της βιοδιαθεσιμότητας είναι πιθανή. Επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση με αυτούς τους συνδυασμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εφόσον η χρήση των αντιόξινων κρίνεται απαραίτητη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση του Tarceva.

Λακτόζη

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη και δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TARCEVA

expand_more

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Εrlotinib και άλλα υποστρώματα του CYP

Η erlotinib είναι ισχυρός αναστολέας του CYP1A1 και μέτριος αναστολέας των CYP3A4 και CYP2C8, καθώς και ισχυρός αναστολέας της γλυκουρονιδίωσης από UGT1A1 in vitro. Είναι άγνωστη η σημασία, από άποψη φυσιολογίας, της ισχυρής αναστολής του CYP1A1 εξαιτίας της πολύ περιορισμένης έκφρασης του CYP1A1 στους ιστούς του ανθρώπου. Όταν η erlotinib συγχορηγήθηκε με σιπροφλοξασίνη, ένα μέτριο αναστολέα CYP1A2, η έκθεση στην erlotinib [AUC] αυξήθηκε σημαντικά σε ποσοστό έως 39%, ενώ δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική μεταβολή στη Cmax. Ομοίως, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη αυξήθηκε σε ποσοστό περίπου έως 60% και 48% για την AUC και τη Cmax, αντίστοιχα. Η κλινική συσχέτιση αυτής της αύξησης δεν έχει καταδειχθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η σιπροφλοξασίνη ή οι ισχυροί αναστολείς CYP1A2 (π.χ. fluvoxamine) συνδυάζονται με την erlotinib. Εφόσον παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την erlotinib, η δόση της erlotinib πιθανόν να μειωθεί. Η προηγούμενη θεραπεία ή η ταυτόχρονη χορήγηση με Tarceva δεν μετέβαλε την κάθαρση των υποδειγματικών υποστρωμάτων CYP3A4, της μιδαζολάμης και της ερυθρομυκίνης, όμως έδειξε οτι μειώνει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της μιδαζολάμης έως και 24%.Σε μία άλλη κλινική μελέτη, καταδείχθηκε ότι η erlotinib δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική του συγχορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4/2C8, της πακλιταξέλης. Επομένως, σημαντικές αλληλεπιδράσεις με την κάθαρση άλλων υποστρωμάτων CYP3A4 δεν είναι πιθανές. Η αναστολή της γλυκουρονιδίωσης μπορεί να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του UGT1A1 και η κάθαρσή τους γίνεται αποκλειστικά μέσω αυτής της οδού. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης του UGT1A1 ή γενετικές διαταραχές γλυκουρονιδίωσης (π.χ. νόσος Gilbert) ενδέχεται να καταδείξουν υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στον ορό και πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η erlotinib μεταβολίζεται στους ανθρώπους στο ήπαρ από τα ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερη έκταση από το CYP1A2. Εξω-ηπατικός μεταβολισμός από το CYP3A4 στο έντερο, από το CYP1A1 στον πνεύμονα και από το CYP1B1 στον ιστό του όγκου, μπορεί επίσης να συμβάλλει στη μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μπορεί να προκύψουν με δραστικές ουσίες οι οποίες είτε μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα, είτε είναι αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ενζύμων. Ισχυροί αναστολείς της δραστικότητας του CYP3A4 μειώνουν τον μεταβολισμό της erlotinib και αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση erlotinib με κετοκοναζόλη (200 mg από στόματος δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της έκθεσης σε erlotinib (86% της AUC και 69% της Cmax). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η erlotinib συνδυάζεται με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, π.χ. τα αντιμυκητιασικά που ανήκουν στις αζόλες (δηλ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη), τους αναστολείς πρωτεάσης, την ερυθρομυκίνη ή την κλαριθρομυκίνη. Εάν κριθεί απαραίτητο, θα πρέπει να μειωθεί η δόση της erlotinib, ιδιαίτερα εάν παρατηρηθεί τοξικότητα. Ισχυροί επαγωγείς της δραστικότητας του CYP3A4 αυξάνουν τον μεταβολισμό της erlotinib και μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση της erlotinib με ριφαμπικίνη (600 mg από στόματος μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της διάμεσης AUC της erlotinib σε ποσοστό 69%. Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης με εφάπαξ δόση Tarceva 450 mg είχε ως αποτέλεσμα την έκθεση (AUC) στην erlotinib κατά μέσο όρο 57,5% μετά από μια εφάπαξ δόση Tarceva 150 mg χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση Τarceva με επαγωγείς CYP3A4. Για τους ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονη χορήγηση με Τarceva και ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, θα πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της δόσης σε 300 mg, ενώ η ασφάλεια τους παρακολουθείται προσεκτικά (συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών και ηπατικών λειτουργιών και ηλεκτρολυτών ορού) και εάν είναι καλώς ανεκτό για περισσότερες από 2 εβδομάδες, θα πρέπει να εξεταστεί η περαιτέρω αύξηση σε 450 mg με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας. Μειωμένη έκθεση μπορεί επίσης να προκύψει και με άλλους επαγωγείς π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά ή St. John’s Wort (hypericum perforatum). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτές οι δραστικές ουσίες συνδυάζονται με erlotinib. Όποτε είναι εφικτό, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές θεραπείες χωρίς την ύπαρξη της ισχυρής επαγωγικής δραστικότητας του CYP3A4.

Εrlotinib και αντιπηκτικά παράγωγα της κουμαρίνης

Η αλληλεπίδραση με αντιπηκτικά που είναι παράγωγα της κουμαρίνης συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης, οδήγησε σε αυξημένο Διεθνή Λόγο Ομαλοποίησης (International Normalized Ratio, INR) και σε αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Tarceva. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά που είναι παράγωγα της κουμαρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για οποιεσδήποτε μεταβολές στον χρόνο προθρομβίνης ή στις τιμές του Διεθνούς Λόγου Ομαλοποίησης.

Εrlotinib και στατίνες

Ο συνδυασμός Tarceva και μιας στατίνης μπορεί να αυξήσει το ενδεχόμενο μυοπάθειας που οφείλεται στη στατίνη, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, το οποίο παρατηρήθηκε σπάνια.

Εrlotinib και καπνιστές

Τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής μελέτης αλληλεπίδρασης, έδειξαν σημαντική μείωση 2,8-, 1,5- και 9- φορές της AUCinf, της Cmax και της συγκέντρωσης του πλάσματος σε 24 ώρες αντιστοίχως, μετά τη χορήγηση του Tarceva σε καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Επομένως, οι ασθενείς που εξακολουθούν να καπνίζουν θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διακόψουν το κάπνισμα όσο το δυνατόν νωρίτερα πριν την έναρξη της αγωγής με Tarceva, καθώς σε αντίθετη περίπτωση, οι συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα μειώνονται. Με βάση τα στοιχεία της μελέτης CURRENTS, δεν παρατηρήθηκε καμία απόδειξη για το όφελος μιας υψηλότερης δόσης erlotinib 300 mg όταν συγκρίθηκε με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σε καπνιστές. Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερη δόση erlotinib (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Εrlotinib και αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης

Η erlotinib είναι υπόστρωμα για τον μεταφορέα της δραστικής ουσίας, P-γλυκοπρωτεΐνη. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης, π.χ. κυκλοσπορίνης και βεραπαμίλης, μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολή της κατανομής και/ή της αποβολής της erlotinib. Οι συνέπειες αυτής της αλληλεπίδρασης π.χ. για την τοξικότητα στο ΚΝΣ δεν έχουν τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες καταστάσεις.

Εrlotinib και φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία μεταβάλλεται το pH

Η erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε pH μεγαλύτερο του 5. Τα φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία μεταβάλλεται το pH του άνω γαστρεντερικού σωλήνα πιθανόν να μεταβάλλουν τη διαλυτότητα της erlotinib και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητά της. Η συγχορήγηση της erlotinib με ομεπραζόλη, έναν αναστολέα αντλίας πρωτεϊνών (PPI), μείωσε την έκθεση στην erlotinib (AUC) και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) σε ποσοστά έως 46% και 61% αντίστοιχα. Δεν υπήρξε μεταβολή στην Τ max ή στο χρόνο ημιζωής. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Tarceva με 300 mg ρανιτιδίνης, ανταγωνιστή του υποδοχέα Η2, μείωσε την έκθεση στην erlotinib [AUC] και τις μέγιστες συγκεντρώσεις [Cmax] έως 33% και 54%, αντίστοιχα. Η αύξηση της δόσης του Tarceva, όταν συγχορηγείται με παράγοντες αυτού του τύπου δεν είναι πιθανό να αντισταθμίσει αυτή τη μείωση στην έκθεση. Εντούτοις, όταν το Tarceva χορηγήθηκε με κλιμακούμενο τρόπο 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τα 150 mg ρανιτιδίνης δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στην erlotinib [AUC] και οι μέγιστες συγκεντρώσεις [Cmax] μειώθηκαν μόνο έως 15% και 17%, αντίστοιχα. Δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση των αντιόξινων στην απορρόφηση της erlotinib αλλά η απορρόφηση μπορεί να επηρεαστεί, οδηγώντας σε χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα. Συνοπτικά, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Εφόσον η χρήση των αντιόξινων κρίνεται απαραίτητη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση του Tarceva. Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ρανιτιδίνης, θα πρέπει να χορηγηθεί με κλιμακούμενο τρόπο, δηλαδή το Tarceva θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη δόση της ρανιτιδίνης.

Εrlotinib και Γεμσιταβίνη

Σε μία μελέτη Φάσης Ιβ, δεν υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της γεμσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της erlotinib ούτε υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης.

Εrlotinib και Καρβοπλατίνη/Πακλιταξέλη

Η erlotinib αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλατίνης. Σε μια κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση της erlotinib με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη οδήγησε σε αύξηση της συνολικής συγκέντρωσης AUC0-48 της πλατίνης σε 10,6%. Αν και στατιστικά σημαντικό, το μέγεθος αυτής της διαφοράς δεν λαμβάνεται ως κλινικά σημαντικό. Στην κλινική πρακτική, πιθανόν να υπάρχουν άλλοι παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη έκθεση στην καρβοπλατίνη, όπως η νεφρική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν σημαντικές επιδράσεις της καρβοπλατίνης ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της erlotinib.

Εrlotinib και Καπεσιταβίνη

Η καπεσιταβίνη πιθανόν να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της erlotinib. Όταν η erlotinib χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, υπήρξε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στην AUC της erlotinib και μια οριακή αύξηση στην Cmax όταν συγκρίθηκε με τιμές που παρατηρήθηκαν σε μια άλλη μελέτη όπου η erlotinib χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης.

Erlotinib και αναστολείς πρωτεασώματος

Λόγω του μηχανισμού δράσης, οι αναστολείς πρωτεασώματος, συμπεριλαμβανομένης της βορτεζομίμπης, μπορεί να αναμένεται να επηρεάσουν τη δράση των αναστολέων του EGFR, συμπεριλαμβανομένης της erlotinib. Η συγκεκριμένη επίδραση υποστηρίζεται από περιορισμένα κλινικά δεδομένα και προκλινικές μελέτες που καταδεικνύουν αποδόμηση του EGFR μέσω του πρωτεασώματος.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TARCEVA

expand_more

Η αξιολόγηση ασφαλείας του Tarceva βασίζεται στα δεδομένα από περισσότερους από 1500 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση 150 mg Tarceva ως μονοθεραπεία και περισσότερους από 300 ασθενείς που έλαβαν Tarceva 100 ή 150 mg σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ADRs) από κλινικές δοκιμές που αναφέρθηκαν μόνο με Tarceva ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συνοψίζονται με βάση τον Βαθμό κατά το National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) στον Πίνακα 1. Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν εκείνες που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 10% (στην ομάδα του Tarceva) των ασθενών και εμφανίσθηκαν συχνότερα (≥3%) σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva συγκριτικά με το σκέλος σύγκρισης. Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων από άλλες μελέτες, συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές δοκιμές (Πίνακας 1) παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος του MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (το Tarceva χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία)

Θεραπεία Πρώτης Γραμμής Ασθενών με Μεταλλάξεις του EGFR

Σε μια ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, την ML20650, που διεξήχθη σε 154 ασθενείς, η ασφάλεια του Tarceva για θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που φέρουν ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις στον EGFR, αξιολογήθηκε σε 75 ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva στη μελέτη ML 20650, ήταν το εξάνθημα και η διάρροια (κάθε Βαθμού 80% και 57% αντίστοιχα), οι περισσότερες ήταν Βαθμού 1 / 2 σε βαρύτητα και αντιμετωπίσιμες χωρίς παρέμβαση. Το εξάνθημα και η διάρροια Βαθμού 3 εκδηλώθηκαν σε ποσοστό 9% και 4% των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν εξάνθημα ή διάρροια Βαθμού 4. Τόσο το εξάνθημα όσο και η διάρροια οδήγησαν σε διακοπή του Tarceva στο 1% των ασθενών. Τροποποιήσεις της δόσης (διακοπές ή μειώσεις) λόγω του εξανθήματος και της διάρροιας ήταν απαραίτητες στο 11% και 7% των ασθενών, αντίστοιχα.

Θεραπεία συντήρησης

Σε δύο άλλες διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III, τη BO18192 (SATURN) και τη BO25460 (IUNO) το Tarceva χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης μετά από πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Οι μελέτες αυτές συμπεριέλαβαν συνολικά 1532 ασθενείς με προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κατόπιν πρώτης γραμμής καθιερωμένης χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη, δεν προσδιορίστηκαν νέα σήματα ασφάλειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva στις μελέτες BO18192 και BO25460 ήταν το εξάνθημα (BO18192: όλων των βαθμών 49,2%, βαθμού 3: 6,0%, BO25460: όλων των βαθμών 39,4%, βαθμού 3: 5,0%) και η διάρροια (BO18192: όλων των βαθμών 20,3%, βαθμού 3: 1,8%, BO25460: όλων των βαθμών 24,2%, βαθμού 3: 2,5%). Δεν παρατηρήθηκε εξάνθημα ή διάρροια βαθμού 4 σε καμία από τις δύο μελέτες. Το εξάνθημα και η διάρροια οδήγησαν στη διακοπή της χορήγησης Tarceva σε 1% και <1% των ασθενών, αντίστοιχα, στη μελέτη BO18192, ενώ οι ασθενείς δεν διέκοψαν για εξάνθημα ή διάρροια στο BO25460. Τροποποιήσεις στη δόση (διακοπές ή μειώσεις) για εξάνθημα και διάρροια χρειάστηκαν σε 8,3% και 3% των ασθενών, αντίστοιχα, στη μελέτη BO18192 και σε 5,6% και 2,8% των ασθενών, αντίστοιχα, στη μελέτη BO25460.

Δεύτερης και Περαιτέρω Γραμμής Θεραπεία

Σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη (BR. 21, το Tarceva χορηγείται ως δεύτερη γραμμή θεραπείας), το εξάνθημα (75%) και η διάρροια (54%) ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι περισσότερες ήταν Βαθμού 1/2 σε σοβαρότητα και αντιμετωπίσιμες χωρίς παρέμβαση. Το εξάνθημα Βαθμού 3/4 και η διάρροια εκδηλώθηκαν σε ποσοστό 9% και 6% αντιστοίχως, σε ασθενείς που λάμβαναν Tarceva και η καθεμία οδήγησε ποσοστό 1% των ασθενών σε διακοπή της μελέτης. Κρίθηκε απαραίτητο να μειωθεί η δόση εξαιτίας του εξανθήματος και της διάρροιας σε ποσοστό 6% και 1% των ασθενών, αντιστοίχως. Στη μελέτη BR.21, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του εξανθήματος ήταν 8 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της διάρροιας ήταν 12 ημέρες. Γενικά, το εξάνθημα εκδηλώνεται ως ήπιο ή μέτριο ερυθηματώδες και φλυκταινοβλατιδώδες εξάνθημα, το οποίο μπορεί να εκδηλωθεί ή να επιδεινωθεί σε περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Για ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο ενδείκνυνται προστατευτικά ρούχα και/ή χρήση αντηλιακού (π.χ. να περιέχει μέταλλα).

Καρκίνος του παγκρέατος (το Tarceva χορηγείται ταυτόχρονα με γεμσιταβίνη)

Oι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη βασική μελέτη PΑ.3 σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος οι οποίοι λάμβαναν Τarceva 100 mg συν γεμσιταβίνη, ήταν κόπωση, εξάνθημα και διάρροια. Στο σκέλος υπό Tarceva συν γεμσιταβίνη, αναφέρθηκε εξάνθημα Βαθμού 3/4 και διάρροια το καθένα σε ποσοστό 5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του εξανθήματος και της διάρροιας ήταν 10 ημέρες και 15 ημέρες, αντιστοίχως. Το εξάνθημα και η διάρροια οδήγησαν το καθένα σε μειώσεις της δόσης σε ποσοστό 2% των ασθενών και είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της μελέτης σε ποσοστό έως 1% των ασθενών οι οποίοι λάμβαναν Tarceva συν γεμσιταβίνη.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν σε ≥ 10% των ασθενών στις μελέτες BR.21 (που έλαβαν θεραπεία με Tarceva) και PA.3 (που έλαβαν θεραπεία με Tarceva συν γεμσιταβίνη) και ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν συχνότερα (≥ 3%) από το εικονικό φάρμακο στις μελέτες BR.21 (που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tarceva) και PA.3 (με θεραπεία με Tarceva συν γεμσιταβίνη)

Προτιμώμενος Όρος κατά MedDRA	Tarceva (BR.21) N = 485	Tarceva (PA.3) N = 259	Κατηγορίες συχνότητας με τη μεγαλύτερη επίπτωση
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λοίμωξη*	24% (Βαθμός 3: 4%, Βαθμός 4: 0%)	31% (Βαθμός 3: 3%, Βαθμός 4: <1%)	πολύ συχνή
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Aνορεξία	52% (Βαθμός 3: 8%, Βαθμός 4: 1%)	39% (Βαθμός 3: 2%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Σωματικό βάρος μειωμένο	-	20% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Οφθαλμικές διαταραχές
Ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα	12% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Επιπεφυκίτιδα	12% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Ψυχιατρικές διαταραχές
Κατάθλιψη	-	19% (Βαθμός 3: 2%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Νευροπάθεια	-	13% (Βαθμός 3: 1%, Βαθμός 4: <1%)	πολύ συχνή
Κεφαλαλγία	15% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Δύσπνοια	41% (Βαθμός 3: 17%, Βαθμός 4: 4%)	16% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Βήχας	33% (Βαθμός 3: 11%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Διάρροια**	54% (Βαθμός 3: 6%, Βαθμός 4: 3%)	48% (Βαθμός 3: 5%, Βαθμός 4: <1%)	πολύ συχνή
Nαυτία	33% (Βαθμός 3: 2%, Βαθμός 4: <1%)	22% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Έμετος	23% (Βαθμός 3: 2%, Βαθμός 4: 0%)	17% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Στοματίτιδα	17% (Βαθμός 3: 2%, Βαθμός 4: 0%)	13% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Κοιλιακό άλγος	11% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Δυσπεψία	-	5% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Μετεωρισμός	6% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα***	75% (Βαθμός 3: 8%, Βαθμός 4: <1%)	69% (Βαθμός 3: 5%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Κνησμός	13% (Βαθμός 3: <1%, Βαθμός 4: 0%)	14% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Ξηροδερμία	12% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Αλωπεκία	-	14% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	πολύ συχνή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Κόπωση	52% (Βαθμός 3: 14%, Βαθμός 4: 4%)	73% (Βαθμός 3: 14%, Βαθμός 4: 2%)	πολύ συχνή
Πυρεξία	14% (Βαθμός 3: 3%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή
Ρίγη	12% (Βαθμός 3: 0%, Βαθμός 4: 0%)	-	πολύ συχνή

Σοβαρές λοιμώξεις, με ή χωρίς ουδετεροπενία, έχουν συμπεριλάβει πνευμονία, σήψη και κυτταρίτιδα. ** Μπορεί να οδηγήσουν σε αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια. ***Το εξάνθημα συμπεριλάμβανε δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή.

αντιστοιχεί σε ποσοστό κάτω από το όριο.

Πίνακας 2: Σύνοψη Ανεπιθύμητων Αντιδράσεων ανά κατηγορία συχνότητας:

Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές (≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)	Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000)	Πολύ Σπάνιες (<1/10.000)
Οφθαλμικές διαταραχές	-	-Κερατίτιδα	- Μεταβολές στις βλεφαρίδες²	-	- Διατρήσεις του κερατοειδούς, - Εξελκώσεις του κερατοειδούς, - Ραγοειδίτιδα
		-Επιπεφυκίτιδα¹
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	-	-Επίσταξη	-	-Σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)³
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	-Διάρροια	-Γαστρεντερική αιμορραγία⁴˒⁷	-Γαστρεντερικές διατρήσεις⁷
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	-	-Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές για την ηπατική λειτουργία⁵		-Ηπατική ανεπάρκεια⁶
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	-Εξάνθημα	-Αλωπεκία, -Ξηροδερμία¹, -Παρονυχία, -Θυλακίτιδα, -Ακμή/Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, -Ρωγμές	-Υπερτρίχωση, -Μεταβολές στα φρύδια, -Εύθραυστα και χαλαρά νύχια, -Ήπιες δερματικές αντιδράσεις όπως υπέρχρωση	-Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας	-Σύνδρομο Stevens-Johnson/Τοξική επιδερμική νεκρόλυση⁷
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	-	-Νεφρική ανεπάρκεια¹, -Νεφρίτιδα¹, -Πρωτεϊνουρία¹

¹ Στην κλινική μελέτη PA.3. ² Συμπεριλαμβανομένων των βλεφαρίδων που αναπτύσσονται προς τα μέσα, την υπερβολική ανάπτυξη και την πάχυνση των βλεφαρίδων. ³ Συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν Tarceva για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ή άλλων προχωρημένων συμπαγών όγκων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Έχει παρατηρηθεί υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς στην Ιαπωνία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). ⁴ Σε κλινικές μελέτες, κάποια περιστατικά έχουν συσχετιστεί με συγχορήγηση βαρφαρίνης και κάποια με συγχορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) (βλ. Αλληλεπιδράσεις). ⁵ Συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT], της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης [AST], της χολερυθρίνης). Αυτές ήταν κυρίως ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα, παροδικές από τη φύση τους ή σχετιζόμενες με ηπατικές μεταστάσεις. ⁶ Συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση. Έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χρήσης του Tarceva, συγχυτικοί παράγοντες συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θεραπείες (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). ⁷ Συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TARCEVA

expand_more

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της erlotinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν καταδείξει απόδειξη τερατογένεσης ή μη φυσιολογικού τοκετού. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για την κύηση δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε επίμυς και κουνέλια έχουν δείξει αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να καθοδηγούνται να αποφεύγουν την κύηση κατά τη διάρκεια θεραπείας με Tarceva. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η θεραπεία σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει να συνεχίζεται μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό εάν η erlotinib εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση της επίδρασης του Tarceva στην παραγωγή γάλακτος ή της παρουσίας του στο μητρικό γάλα. Καθώς το ενδεχόμενο κινδύνου για το βρέφος είναι άγνωστο, οι μητέρες θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια θεραπείας με Tarceva και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελική δόση.

Γονιμότητα

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδωσαν αποδείξεις εξασθένησης της γονιμότητας. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για τη γονιμότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TARCEVA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XΕ03

Μηχανισμός Δράσης

Η erlotinib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα / υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 1 (ο EGFR είναι επίσης γνωστός ως HER1). Η erlotinib αναστέλλει ισχυρώς την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση του EGFR. O EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων σε φυσιολογικά και σε καρκινικά κύτταρα. Σε μη κλινικά μοντέλα, η αναστολή της φωσφοτυροσίνης του EGFR έχει ως αποτέλεσμα τη στάση και ή τον θάνατο των κυττάρων. Οι μεταλλάξεις του EGFR μπορεί να οδηγήσουν στην ενεργοποίηση των μονοπατιών του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των κυττάρων μέσω της αναστολής της απόπτωσης. Η ισχυρή αποτελεσματικότητα της erlotinib να αναστέλλει τη σηματοδότηση που πραγματοποιείται με τη μεσολάβηση του EGFR σε αυτούς τους θετικούς για μεταλλάξεις στον EGFR όγκους, οφείλεται στην ισχυρή δέσμευση της erlotinib στην περιοχή της μεταλλαγμένης τυροσινικής κινάσης του EGFR στο σημείο πρόσδεσης του ATP. Λόγω της αναστολής της σηματοδότησης, διακόπτεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και επάγεται ο κυτταρικός θάνατος μέσω αποπτωτικών μονοπαθιών. Σε μοντέλα ποντικών στα οποία έχει ενισχυθεί η έκφραση αυτών των ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR παρατηρείται υποστροφή του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (το Tarceva χορηγείται ως μονοθεραπεία) Η αποτελεσματικότητα του Tarceva ως θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR στο ΜΜΚΠ καταδείχθηκε σε μία φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, μελέτη ανοικτής επισήμανσης (ML20650, EURTAC). Η μελέτη αυτή διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ (σταδίου ΙΙΙΒ και IV), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία ή οποιαδήποτε συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία για την προχωρημένη νόσο τους και οι οποίοι παρουσιάζουν μεταλλάξεις στην περιοχής της τυροσινικής κινάσης του EGFR (έλλειψη στο εξώνιο 19 ή αντικατάσταση στο εξώνιο 21). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν Tarceva 150 mg ή διπλέτα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του ερευνητή ήταν η PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στη μελέτη ML20650 (EURTAC) (καταληκτική ημερομηνία Απρίλιος 2012)

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας του Tarceva έναντι της χημειοθεραπείας στη μελέτη ML20650 (EURTAC)

	Προσχεδιασμένη Ενδιάμεση Ανάλυση (35% επάρκεια δεδομένων συνολικής επιβίωσης) (n=153) Καταληκτική ημερομηνία: Αύγουστος 2010	Διερευνητική Ανάλυση (40% επάρκεια δεδομένων συνολικής επιβίωσης) (n=173) Καταληκτική ημερομηνία: Ιανουάριος 2011	Επικαιροποιημένη Ανάλυση (62% επάρκεια δεδομένων συνολικής επιβίωσης) (n=173) Καταληκτική ημερομηνία: Απρίλιος 2012
	Tarceva n=77	Χημειοθεραπεία n=76	Tarceva n=86
Πρωταρχικό καταληκτικό Σημείο: Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS,διάμεση σε μήνες)*
Αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή	9.4	5.2	10.4
Σχετικός Κίνδυνος (95% CI)	0.42 [0.27-0.64]		0.47 [0.27-0.78]
Τιμή p	p<0.0001		p=0.003
Ανεξάρτητη Επιτροπή ** PFS (διάμεση σε μήνες), Αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή
Καλύτερο ποσοστό Συνολικής Ανταπόκρισης (CR/PR)	54.5%	10.5%	58.1%
OS*** (μήνες)	22.9	18.8	19.3
Σχετικός Κίνδυνος (95% CI)	0.80 [0.47-1.37]		1.04 [0.65-1.68]
Τιμή p	p=0.4170		p=0.8702

CR= συνολική ανταπόκριση; PR= μερική ανταπόκριση

Παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου σε ποσοστό 58%. ** Το συνολικό ποσοστό αντιστοιχίας μεταξύ ερευνητή και αξιολόγησης IRC ήταν 70%. ***Παρατηρήθηκε ένα υψηλό κλάσμα χιασμού (cross-over) με 82% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας να λαμβάνουν επακόλουθη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του EGFR και όλοι εκτός 2 από εκείνους τους ασθενείς έλαβαν στη συνέχεια Tarceva.

Συντήρηση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) μετά την πρώτη γραμμή χημειοθεραπείας (το Tarceva χορηγείται ως μονοθεραπεία) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva ως θεραπεία συντήρησης μετά την πρώτη γραμμή χημειοθεραπείας για τον NSCLC διερευνήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (BO18192, SATURN). Η μελέτη διεξήχθη σε 889 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC, των οποίων η νόσος δεν υποτροπίασε μετά από 4 κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν Tarceva 150 mg ή εικονικό φάρμακο από του στόματος άπαξ ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης συμπεριλάμβανε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε όλους τους ασθενείς. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Στη μελέτη δε συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με φυσική κατάσταση κατά ECOG >1 και ασθενείς με σημαντικές ηπατικές ή νεφρικές συνοσηρότητες. Σε αυτή τη μελέτη, ο συνολικός πληθυσμός επέδειξε όφελος για το πρωτεύον καταληκτικό-σημείο PFS (HR= 0.71 p< 0.0001) και για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο OS (HR= 0.81 p=0.0088). Ωστόσο, το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε σε μια προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση σε ασθενείς με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (n= 49) επιδεικνύοντας σημαντικό όφελος για το PFS (HR=0.10, 95% CI, 0.04 έως 0.25; p<0.0001) και HR για τη συνολική επιβίωση 0.83 (95% CI, 0.34 έως 2.02). Το 67% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην υποομάδα με θετική EGFR μετάλλαξη έλαβαν δεύτερη ή περαιτέρω γραμμή θεραπείας με EGFR-TKIs. Η BO25460 (IUNO) μελέτη διεξήχθη σε 643 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC των οποίων οι όγκοι δεν έφεραν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (απαλοιφή στο εξόνιο 19 ή μετάλλαξη L858R στο εξόνιο 21) και οι οποίοι δεν είχαν παρουσιάσει εξέλιξη νόσου μετά από τέσσερις κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη. Σκοπός της μελέτης ήταν να συγκριθεί η συνολική επιβίωση της θεραπείας συντήρησης με erlotinib μετά τη λήψη θεραπείας πρώτης γραμμής έναντι της χορήγησης του erlotinib κατά την εξέλιξη της νόσου. Η μελέτη δεν εκπλήρωσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Το OS του Tarceva ως θεραπεία συντήρησης μετά την πρώτης γραμμής θεραπεία δεν ήταν ανώτερο από του Tarceva ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν έφεραν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (HR= 1.02, 95% CI, 0.85 έως 1.22, p= 0.82). Αναφορικά με το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του PFS, αυτό δεν παρουσίαζε διαφορά μεταξύ του Tarceva και του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης (HR=0.94, 95% CI, 0.80 έως 1.11, p=0.48). Με βάση τα δεδομένα από τη μελέτη BO25460 (IUNO), δεν συνιστάται η χρήση του Tarceva ως θεραπεία συντήρησης, μετά την πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR.
Θεραπεία σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος (το Tarceva χορηγείται ως μονοθεραπεία) H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva ως δεύτερη / τρίτη γραμμή θεραπείας καταδείχθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (BR.21), σε 731 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κατά 2:1 για να λάβουν Tarceva 150 mg ή εικονικό φάρμακο από στόματος μία φορά ημερησίως. Τα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS), το ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης, τον χρόνο έως την επιδείνωση των σχετιζόμενων με τον καρκίνο του πνεύμονα συμπτωμάτων (βήχας, δύσπνοια και άλγος) και την ασφάλεια. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επιβίωση. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισομερώς κατανεμημένα στις δύο ομάδες υπό αγωγή. Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών ήταν άρρενες και περίπου το ένα τρίτο είχε φυσική κατάσταση (performance status, PS) κατά ECOG πριν την έναρξη της θεραπείας με τιμή 2 και ποσοστό 9% είχε φυσική κατάσταση κατά ECOG πριν την έναρξη της θεραπείας με τιμή 3. Ποσοστό ενενήντα τρία τοις εκατό και 92% όλων των ασθενών στις ομάδες υπό Tarceva και υπό εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως, είχαν λάβει προηγουμένως ένα σχήμα που περιείχε πλατίνη και ποσοστό 36% και 37% όλων των ασθενών, αντιστοίχως, είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με ταξάνη. O προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (hazard ratio, HR) για θάνατο στην ομάδα υπό Tarceva συγκριτικά με την ομάδα υπό εικονικό φάρμακο ήταν 0,73 (95% διάστημα εμπιστοσύνης CI, 0,60 έως 0,87) (p = 0,001). To ποσοστό των εν ζωή ασθενών στους 12 μήνες ήταν 31,2% και 21,5% για τις ομάδες υπό Tarceva και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 6,7 μήνες στην ομάδα υπό Tarceva (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 5,5 έως 7,8 μήνες) συγκριτικά με 4,7 μήνες στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 4,1 έως 6,3 μήνες). H επίδραση στη συνολική επιβίωση διερευνήθηκε σε διαφορετικές υποομάδες ασθενών. Η επίδραση του Tarceva στη συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με φυσική κατάσταση πριν από την έναρξη της αγωγής (ΕCOG) 2-3 (HR = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) ή 0-1 (HR = 0,73, 95%CI 0,6-0,9), σε άνδρες (HR = 0,76, 95%CI 0,6-0,9) ή γυναίκες ασθενείς (HR = 0,80, 95%CI 0,6-1,1), σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (HR = 0,75, 95%CI 0,6-0,9) ή μεγαλύτερους ασθενείς (HR = 0,79, 95%CI 0,6-1,0), σε ασθενείς με ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα (HR = 0,76, 95%CI 0,6-1,0) ή με περισσότερα του ενός προηγούμενα σχήματα (HR = 0,75, 95%CI 0,6-1,0), σε ασθενείς της Καυκάσιας φυλής (HR = 0,79, 95%CI 0,6-1,0) ή σε ασθενείς της Ασιατικής φυλής (HR = 0,61, 95%CI 0,4-1,0), σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (HR = 0,71, 95%CI 0,6-0,9) ή με καρκίνο από πλακώδη κύτταρα (HR = 0,67, 95%CI 0,5-0,9), αλλά όχι σε ασθενείς με άλλους ιστολογικούς τύπους (HR 1,04, 95%CI 0,7-1,5), σε ασθενείς με νόσο σταδίου IV κατά τη διάγνωση (HR = 0,92, 95%CI 0,7-1,2) ή με νόσο σταδίου ≤ IV κατά τη διάγνωση (HR = 0,65, 95%CI 0,5-0,8). Oι ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν καπνίσει ποτέ είχαν πολύ μεγαλύτερο όφελος από την erlotinib (ΗR επιβίωσης = 0,42, 95%CI 0,28-0,64) συγκριτικά με καπνιστές ή πρώην καπνιστές (HR = 0,87, 95%CI 0,71-1,05). Σε ποσοστό 45% των ασθενών με γνωστή κατάσταση έκφρασης του EGFR, o σχετικός κίνδυνος ήταν 0,68 (95%CI 0,49-0,94) για ασθενείς με EGFR-θετικούς όγκους και 0,93 (95%CI 0,63-1,36) για ασθενείς με EGFR-αρνητικούς όγκους (ορίστηκε από την IHC χρησιμοποιώντας την τυποποιημένη συσκευασία EGFR pharmDx και ορίζοντας ως EGFR-αρνητικούς τους όγκους με λιγότερο του 10% κύτταρα σε χρώση). Στο υπόλοιπο 55% των ασθενών με άγνωστη κατάσταση έκφρασης του EGFR, ο σχετικός κίνδυνος ήταν 0,77 (95%CI 0,61-0,98). Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου ήταν 9,7 εβδομάδες στην ομάδα υπό Tarceva (95% CI, 8,4 έως 12,4 εβδομάδες) συγκριτικά με 8,0 εβδομάδες στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο (95% CI, 7,9 έως 8,1 εβδομάδες). Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης κατά RECIST στην ομάδα υπό Tarceva ήταν 8,9% (95% CI, 6,4 έως 12,0). Οι πρώτοι 330 ασθενείς αξιολογήθηκαν κεντρικά (ποσοστό ανταπόκρισης 6,2%), 401 ασθενείς αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή (ποσοστό ανταπόκρισης 11,2%). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 34,3 εβδομάδες, με εύρος από 9,7 έως 57,6+ εβδομάδες. Η αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο ήταν 44,0% και 27,5% αντιστοίχως, για τις ομάδες υπό Tarceva και υπό εικονικό φάρμακο (p = 0,004). Παρατηρήθηκε επίσης όφελος επιβίωσης με το Tarceva και σε ασθενείς που δεν έφθασαν σε αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (κατά RECIST). Το γεγονός αυτό καταδείχθηκε από έναν σχετικό κίνδυνο για θάνατο με τιμή 0,82 (95% CI, 0,68 έως 0,99) μεταξύ ασθενών των οποίων η καλύτερη ανταπόκριση ήταν σταθερή νόσος ή εξελισσόμενη νόσος. Το Tarceva οδήγησε σε βελτίωση των συμπτωμάτων, παρατείνοντας σημαντικά τον χρόνο έως την επιδείνωση του βήχα, της δύσπνοιας και του άλγους, έναντι του εικονικού φαρμάκου. Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ (MO22162, CURRENTS), η οποία συνέκρινε δύο δόσεις Tarceva (300 mg έναντι 150 mg) σε καπνιστές (μέση τιμή 38 πακετο-έτη) με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ στη δεύτερη γραμμή μετά από αποτυχία της χημειοθεραπείας, η δόση Tarceva των 300 mg δεν έδειξε όφελος στην PFS έναντι της συνιστώμενης δόσης (7,00 έναντι 6,86 εβδομάδων, αντίστοιχα). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν όλα συνεπή με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και δεν ανιχνεύθηκε καμία διαφορά στο OS μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 300 mg και 150 mg erlotinib ημερησίως (HR 1.03, 95% CI 0.80 έως 1.32). Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερη δόση erlotinib. Με βάση τα στοιχεία της μελέτης CURRENTS, δεν παρατηρήθηκε καμία απόδειξη για οποιοδήποτε όφελος από μια υψηλότερη δόση erlotinib 300 mg σε σύγκριση με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σε καπνιστές. Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη δεν επιλέχθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
Καρκίνος του παγκρέατος (το Tarceva χορηγείται ταυτόχρονα με γεμσιταβίνη στη μελέτη PA.3) H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ως πρώτης γραμμής θεραπεία αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Tarceva ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως σε ένα συνεχές πρόγραμμα συν γεμσιταβίνη IV (1000 mg/m2, Kύκλος 1 - Ημέρες 1, 8, 15, 22, 29, 36 και 43 ενός κύκλου 8 εβδομάδων, Κύκλος 2 και επακόλουθοι κύκλοι - Ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 4 εβδομάδων [εγκεκριμένη δόση και πρόγραμμα για καρκίνο του παγκρέατος, βλ. την ΠΧΠ της γεμσιταβίνης]). Το Tarceva ή το εικονικό φάρμακο λήφθηκε από στόματος μία φορά ημερησίως έως την πρόοδο της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το πρώτο τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά πριν από την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου για τους ασθενείς ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων αγωγής, 100 mg Tarceva συν γεμσιταβίνη ή εικονικό φάρμακο συν γεμσιταβίνη, εκτός από μία ελαφρώς μεγαλύτερη αναλογία γυναικών στο σκέλος υπό erlotinib/ γεμσιταβίνη συγκριτικά με το σκέλος υπό εικονικό φάρμακο/ γεμσιταβίνη:
Έναρξη
- Γυναίκες: Tarceva 51%, Εικονικό φάρμακο 44%
- Φυσική κατάσταση (PS) στην έναρξη κατά ECOG = 0: Tarceva 31%, Εικονικό φάρμακο 32%
- Φυσική κατάσταση (PS) στην έναρξη κατά ECOG = 1: Tarceva 51%, Εικονικό φάρμακο 51%
- Φυσική κατάσταση (PS) στην έναρξη κατά ECOG = 2: Tarceva 17%, Εικονικό φάρμακο 17%
- Μεταστατική νόσος στην έναρξη: Tarceva 77%, Εικονικό φάρμακο 76%

Η επιβίωση αξιολογήθηκε στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat) με βάση στοιχεία παρακολούθησης της επιβίωσης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (τα αποτελέσματα για την ομάδα των μεταστατικών και τοπικά προχωρημένων ασθενών προέρχονται από ανάλυση σε διερευνητικές υποκατηγορίες).

Αποτέλεσμα	Tarceva (μήνες)	Εικονικό φάρμακο (μήνες)	∆	CI της ∆	HR	CI του HR	Τιμή P
Συνολικός Πληθυσμός
Διάμεση συνολική επιβίωση	6.4	6.0	0.41	-0.54-1.64	0.82	0.69-0.98	0.028
Μέση συνολική επιβίωση	8.8	7.6	1.16	-0.05-2.34	0.80	0.66-0.98	0.029
Μεταστατικός Πληθυσμός
Διάμεση συνολική επιβίωση	5.9	5.1	0.87	-0.26-1.56	0.93	0.65-1.35	0.713
Μέση συνολική επιβίωση	8.1	6.7	1.43	0.17-2.66
Τοπικά Προχωρημένος Πληθυσμός
Διάμεση συνολική επιβίωση	8.5	8.2	0.36	-2.43-2.96
Μέση συνολική επιβίωση	10.7	10.5	0.19	-2.43-2.69

Σε μια post-hoc ανάλυση, οι ασθενείς με ευνοϊκή κλινική εικόνα στην έναρξη (πόνος μικρής έντασης, καλή ποιότητα ζωής και καλή φυσική κατάσταση) πιθανόν να έχουν μεγαλύτερο όφελος με το Tarceva. Το όφελος αποδίδεται κυρίως στην παρουσία πόνου μικρής έντασης. Σε μια post-hoc ανάλυση, οι ασθενείς υπό θεραπεία Tarceva που εμφάνισαν εξάνθημα είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν εξάνθημα (διάμεση συνολική επιβίωση 7,2 μήνες έναντι 5 μήνες, σχετικός κίνδυνος: 0,61). To 90% των ασθενών που έλαβαν Tarceva εμφάνισαν εξάνθημα εντός των πρώτων 44 ημερών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση εξανθήματος ήταν 10 ημέρες.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων δεν απαιτεί πλέον την κατάθεση αποτελεσμάτων μελετών με Tarceva σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις του μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα και του Καρκίνου Παγκρέατος (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TARCEVA

expand_more

Aπορρόφηση

Κατόπιν της από στόματος χορήγησης, τα μέγιστα επίπεδα της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4 περίπου ωρών μετά από την από στόματος χορήγηση της δόσης. Σε μία μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ως 59%. Η έκθεση μετά από μία από στόματος δόση ενδέχεται να αυξηθεί με την τροφή.

Κατανομή

Η erlotinib έχει έναν μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής 232 l και κατανέμεται στον ιστό των όγκων των ανθρώπων. Σε μία μελέτη με 4 ασθενείς (3 με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και 1 με καρκίνο του λάρυγγα) οι οποίοι λάμβαναν από στόματος δόσεις Tarceva 150 mg ημερησίως, τα δείγματα όγκων από χειρουργικές εκτομές την Ημέρα 9 της θεραπείας κατέδειξαν συγκεντρώσεις της erlotinib στον όγκο με μέση τιμή 1.185 ng/g ιστού. Aυτή η τιμή αντιστοιχούσε σε μία συνολική μέση τιμή 63% (εύρος 5-161%) των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες βρίσκονταν στον όγκο σε συγκεντρώσεις με μέση τιμή 160 ng/g ιστού, η οποία αντιστοιχούσε σε μία συνολική μέση τιμή 113% (εύρος 88-130%) των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Η erlotinib συνδέεται με την αλβουμίνη του ορού και την άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (alpha-1 acid glycoprotein, AAG).

Βιομετασχηματισμός

Η erlotinib μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ηπατικά κυτοχρώματα σε ανθρώπους, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο εξω-ηπατικός μεταβολισμός από το CYP3A4 στο έντερο, από το CYP1A1 στον πνεύμονα και από το 1Β1 στον ιστό του όγκου ενδεχομένως συνεισφέρουν στη μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Έχουν ταυτοποιηθεί τρεις κύριες μεταβολικές οδοί: 1) Ο-απομεθυλίωση κάθε πλευρικής αλυσίδας ή και των δύο, η οποία ακολουθείται από οξείδωση στα καρβοξυλικά οξέα, 2) οξείδωση του ακετυλενικού τμήματος, η οποία ακολουθείται από υδρόλυση προς το αρυλ- καρβοξυλικό οξύ και 3) αρωματική υδροξυλίωση του φαινυλ-ακετυλενικού τμήματος. Οι κύριοι μεταβολίτες της erlotinib ΟSI-420 και OSI-413, οι οποίοι παράγονται από Ο-απομεθυλίωση κάθε πλευρικής αλυσίδας, έχουν συγκρίσιμη ισχύ με την erlotinib σε μη κλινικές in vitro μετρήσεις και σε in vivo μοντέλα όγκων. Βρίσκονται στο πλάσμα σε επίπεδα τα οποία είναι <10% της erlotinib και παρουσιάζουν παρόμοια φαρμακοκινητική με την erlotinib.

Αποβολή

H erlotinib αποβάλλεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών με τα κόπρανα (>90%), ενώ η νεφρική απέκκριση πραγματοποιείται μόνο για ένα μικρό ποσοστό (περίπου 9%) μίας από στόματος δόσης. Ποσοστό μικρότερο του 2% της από στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως μητρική ουσία. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 591 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με Tarceva κατέδειξε μία μέση φαινομενική κάθαρση 4,47 l/ώρα με διάμεσο χρόνο ημιζωής 36,2 ώρες. Ως εκ τούτου, ο χρόνος έως την επίτευξη συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση θα αναμενόταν να είναι περίπου 7-8 ημέρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες πληθυσμού

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης φαινομενικής κάθαρσης και της ηλικίας των ασθενών, του σωματικού βάρους, του φύλου και της εθνικότητας. Οι παράγοντες των ασθενών, οι οποίοι συσχετίστηκαν με τη φαρμακοκινητική της erlotinib, ήταν η συνολική χολερυθρίνη στον ορό, η άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (ΑΑG) και το κάπνισμα. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στο ορό και οι συγκεντρώσεις της άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνης (ΑΑG) συσχετίστηκαν με μειωμένη κάθαρση της erlotinib. Δεν είναι σαφής η κλινική σημασία αυτών των διαφορών. Παρόλα αυτά, οι καπνιστές είχαν αυξημένο ποσοστό κάθαρσης της erlotinib. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιή άτομα μη καπνιστών και καπνιστών, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ δόση από του στόματος erlotinib 150 mg. Ο γεωμετρικός μέσος της Cmax ήταν 1056 ng/ml στους μη καπνιστές και 689 ng/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο των καπνιστών έναντι των μη καπνιστών 65,2% (95% CI: 44,3 έως 95,9, p = 0.031). Ο γεωμετρικός μέσος της AUC0-inf ήταν 18726 ng-h/ml στους μη καπνιστές και 6718 ng-h/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο 35,9% (95% CI: 23,7 έως 54,3, p < 0.0001). Ο γεωμετρικός μέσος της C24h ήταν 288 ng/ml στους μη καπνιστές και 34,8 ng/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο 12,1% (95% CI: 4,82 έως 30,2, p = 0.0001). Στη βασική δοκιμή Φάσης ΙΙΙ του ΜΜΚΠ, οι καπνιστές πέτυχαν ελάχιστη συγκέντρωση πλάσματος της erlotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση 0,65 µg/mL (n=16), η οποία ήταν περίπου 2 φορές μικρότερη από τους πρώην καπνιστές ή από τους ασθενείς που δεν κάπνισαν ποτέ (1,28 µg/mL, n=108). Αυτή η επίδραση συνοδεύτηκε με αύξηση 24% της εμφανούς κάθαρσης του πλάσματος της erlotinib. Σε μια μελέτη φάσης Ι κλιμακούμενης δόσης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι ήταν καπνιστές, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση προσδιόρισαν αναλογική αύξηση της δόσης έκθεσης στην erlotinib όταν η δόση του Tarceva αυξήθηκε από 150 mg στη μέγιστη ανεκτή δόση των 300 mg. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε μια δόση 300 mg σε καπνιστές σε αυτή τη μελέτη ήταν 1,22 µg/mL (n=17) (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοδυναμικές). Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών, οι καπνιστές πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια λήψης Tarceva, καθώς σε αντίθετη περίπτωση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα θα μπορούσαν να μειωθούν. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η παρουσία ενός οπιοειδούς φάνηκε να αυξάνει την έκθεση σε ποσοστό περίπου 11%. Διενεργήθηκε μία δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού η οποία ενσωμάτωσε τα στοιχεία για την erlotinib από 204 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος οι οποίοι έλαβαν erlotinib συν γεμσιταβίνη. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε ότι οι συμμεταβλητές που είχαν επίδραση στην κάθαρση της κρεατινίνης σε ασθενείς από τη μελέτη για το πάγκρεας ήταν πολύ παρόμοιες με αυτές που είχαν παρατηρηθεί στην προηγούμενη φαρμακοκινητική ανάλυση με έναν μόνο παράγοντα. Δεν ταυτοποιήθηκαν νέες επιδράσεις συμμεταβλητών. Η συγχορήγηση της γεμσιταβίνης δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση της erlotinib του πλάσματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η erlotinib υποβάλλεται σε κάθαρση κυρίως από το ήπαρ. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους και με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κλίμακα Child Pugh 7-9), ο γεωμετρικός μέσος της erlotinib AUC0-t και Cmax ήταν 27000 ng-h/mL και 805 ng/mL, αντίστοιχα, συγκριτικά με 29300 ng-h/mL και 1090 ng/mL σε ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο ήπατος ή ηπατικές μεταστάσεις. Παρόλο που η Cmax είχε μειωμένη στατιστική σημαντικότητα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της erlotinib. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στον ορό συσχετίστηκαν με βραδύτερο ρυθμό κάθαρσης της erlotinib.

Nεφρική δυσλειτουργία

Η erlotinib και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σημαντικά από τους νεφρούς, καθώς ποσοστό μικρότερο από το 9% μίας εφάπαξ δόσης απεκκρίνεται στα ούρα. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της erlotinib και της κάθαρσης της κρεατινίνης, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min.

ΕΟΦ · 8.6.5

Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

expand_more

Ενδείξεις

Αντενδείξεις

Κύηση και γαλουχία.

Ανεπιθύμητες

Οι συχνότερες εξάνθημα και διάρροια. Λοιπές: Ναυτία, έμετοι, κοιλιακά άλγη, αιμορραγία πεπτικού, κόπωση, κερατίτιδα, επιπεφυκίτιδα, ξηροδερμία, αλωπεκία, επίσταξη, διάμεση ίνωση πνεύμονα, λοιμώξεις, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, αύξηση ηπατικών ενζύμων.

Αλληλεπιδράσεις

Μεταβολίζεται κυρίως με το ένζυμο CYP3A4 και αναμένεται ότι οι αναστολείς του ενζύμου (κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, ερυθρομυκίνη κλπ) θα αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του στο πλάσμα, ενώ οι επαγωγείς (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη κλπ) θα τις μειώσουν. Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγιών με αντιπηκτικά και ΜΣΑΦ. Μείωση της στάθμης στους καπνιστές. Αύξηση της στάθμης με κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη. Με αντιόξινα, αναστολείς αντλίας πρωτονίων κλπ μειώνεται πιθανώς η απορρόφηση.

Προειδοποιήσεις

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν προοδευτικώς αυξανόμενα πνευμονικά συμπτώματα (δύσπνοια, πυρετός, βήχας), ιδιαίτερα αυτοί οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα γεμσιταβίνη, υπάρχει η πιθανότητα να αναπτύσσουν διάμεση πνευμονία. Σε εμμένουσες περιπτώσεις διάρροιας και συνοδού αφυδάτωσης να διακόπτεται η χορήγηση. Το ίδιο και σε περιπτώσεις σοβαρής διαταραχής των ηπατικών λειτουργιών. Σε ασθενείς με δυσανεξία ή δυσαπορρόφηση γαλακτόζης, γλυκόζης να μη χορηγείται διότι περιέχει λακτόζη. Δεν συνιστάται σε σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.

Δοσολογία

150mg ημερησίως από το στόμα. Δεν χορηγείται σε ασθενείς <18 ετών.

Σκευάσματα

Erlotinib Hydrochloride TARCEVA/Roche U.K. : f.c.tab 100mg x 30, 150mg x 30

DrugBank

Description

expand_more

Ερλοτινίμπη Υδροχλωρική (εμπορική ονομασία Tarceva, Genentech/OSIP, αρχικά κωδικοποιημένο ως OSI-774) είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του παγκρέατος και διαφόρων άλλων τύπων καρκίνου.

Παρόμοια με τη γεφιτινίμπη, η ερλοτινίμπη στοχεύει ειδικά την τυροσινική κινάση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Συνδέεται αναστρέψιμα με τον ιστότοπο σύνδεσης της αδενοσίνης τριφωσφορικής ουσίας (ATP) του υποδοχέα. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι η ερλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας JAK2V617F. Η JAK2V617F είναι μια μεταλλαγμένη μορφή της τυροσινικής κινάσης JAK2, η οποία ανευρίσκεται στο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών με αληθή πολυκυτταραιμία (PV) και σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με ιδιοπαθή μυελοΐνωση ή ουσιώδη θρομβοκυττάρωση. Η μελέτη υποδηλώνει ότι η ερλοτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της PV με JAK2V617F και άλλων μυελοϋπερπλαστικών διαταραχών.

DrugBank

Indication

expand_more

Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας. Επίσης για χρήση, σε συνδυασμό με γεμσιταμπίνη, ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Η ερλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης του Υποδοχέα του Ανθρώπινου Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα Τύπου 1/Υποδοχέα Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (HER1/EGFR).

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Ο μηχανισμός κλινικής αντικαρκινικής δράσης της ερλοτινίμπης δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Η ερλοτινίμπη αναστέλλει την ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης που σχετίζεται με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Η ειδικότητα της αναστολής ως προς άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Ο EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων φυσιολογικών κυττάρων και καρκινικών κυττάρων.

DrugBank

Absorption

expand_more

Η ερλοτινίμπη απορροφάται κατά 60% μετά από χορήγηση από το στόμα και η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνεται σημαντικά από την τροφή σε σχεδόν 100%.

DrugBank

Half life

expand_more

Μέση ημιζωή 36,2 ώρες.

DrugBank

Protein binding

expand_more

93% πρωτεϊνικά συνδεδεμένο με αλβουμίνη και άλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη (AAG)

DrugBank

Route of elimination

expand_more

null

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

null

DrugBank

Clearance

expand_more

null

DrugBank

Toxicity

expand_more

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν διάρροια, εξάνθημα και αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Ο κλινικός αντικαρκινικός μηχανισμός δράσης της ερλοτινίμπης δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως. Η ερλοτινίμπη αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης που σχετίζεται με τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα επιδερμίδας (EGFR). Η ειδικότητα της αναστολής σε σχέση με άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως. Ο EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των φυσιολογικών κυττάρων και των καρκινικών κυττάρων.

Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντικαρκινικής δράσης της ερλοτινίμπης δεν έχει εξηγηθεί πλήρως, η ερλοτινίμπη φαίνεται να αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης που σχετίζεται με τον EGFR, ο οποίος εκφράζεται στην επιφάνεια των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων. Η ειδικότητα σε σχέση με άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως.

Η ερλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα επιδερμίδας και έχει αποδειχθεί ότι αντιμετωπίζει τον προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα για παράταση της επιβίωσης μετά από αποτυχία της πρώτης ή δεύτερης γραμμής χημειοθεραπείας. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για τις επιδράσεις της στο ανοσοποιητικό σύστημα. Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές στόχευαν να διερευνήσουν την ανοσοκατασταλτική δράση της ερλοτινίμπης στα Τ-λεμφοκύτταρα in vitro και in vivo, και να διερευνήσουν περαιτέρω τον πιθανό μοριακό της μηχανισμό. Η ερλοτινίμπη άσκησε σημαντική αναστολή στον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων που προκλήθηκαν από concanavalin A, anti-CD3 συν anti-CD28, staphylococcal enterotoxin B ή phorbol myristate acetate, αντίστοιχα, με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, και ανέστειλε επίσης την έκκριση των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-2 και IFN-γ των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων. Περαιτέρω μελέτη έδειξε ότι η ερλοτινίμπη προκάλεσε διακοπή G0/G1 και κατέστειλε τις φωσφορυλιώσεις των c-Raf, ERK και Akt στα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα. Επιπλέον, η ερλοτινίμπη βελτίωσε σημαντικά το δερματικό αλλεργικό έκζεμα που προκλήθηκε από picryl chloride κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση in vivo. Συνοπτικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ερλοτινίμπη μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της Τ-κυτταρικής ανοσίας in vitro και in vivo μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού και της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων, η οποία συνδέεται στενά με την ισχυρή καταστολή της σηματοδοτικής οδού c-Raf/ERK και Akt.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η ερλοτινίμπη απορροφάται κατά 60% μετά από από του στόματος χορήγηση και η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνεται σημαντικά με τη λήψη τροφής, φτάνοντας σχεδόν στο 100%. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα παρατηρούνται 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διαλυτότητα της ερλοτινίμπης εξαρτάται από το pH. Η διαλυτότητα μειώνεται καθώς αυξάνεται το pH. Το κάπνισμα επίσης μειώνει την έκθεση στην ερλοτινίμπη.

Μετά από από του στόματος δόση 100 mg, ανακτήθηκε το 91% της δόσης, εκ των οποίων το 83% βρέθηκε στα κόπρανα (1% της δόσης ως αμετάβλητη μητρική ένωση) και το 8% στα ούρα (0,3% της δόσης ως αμετάβλητη μητρική ένωση).

Φαινόμενος όγκος κατανομής = 232 L

Οι καπνιστές έχουν 24% υψηλότερο ρυθμό κάθαρσης της ερλοτινίμπης.

Η ερλοτινίμπη απορροφάται κατά 60% μετά από από του στόματος χορήγηση και η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνεται σημαντικά με τη λήψη τροφής, φτάνοντας σχεδόν στο 100%. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα παρατηρούνται 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διαλυτότητα της ερλοτινίμπης εξαρτάται από το pH. Η διαλυτότητα της ερλοτινίμπης μειώνεται καθώς αυξάνεται το pH.

Μετά την απορρόφηση, η ερλοτινίμπη συνδέεται περίπου 93% με πρωτεΐνες του πλάσματος (αλβουμίνη και α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη). Η ερλοτινίμπη έχει φαινόμενο όγκο κατανομής 232 λίτρα.

Ο χρόνος για την επίτευξη σταθερών επιπέδων στο πλάσμα είναι 7-8 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές σχέσεις της κάθαρσης με συνηλικιακούς παράγοντες, σωματικό βάρος ή φύλο. Οι καπνιστές είχαν 24% υψηλότερο ρυθμό κάθαρσης της ερλοτινίμπης.

Μετά από από του στόματος δόση 100 mg, ανακτήθηκε το 91% της δόσης: 83% στα κόπρανα (1% της δόσης ως ακέραια μητρική ένωση) και 8% στα ούρα (0,3% της δόσης ως ακέραια μητρική ένωση).

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Ολοκληρωμένα) για την Erlotinib (σύνολο 10), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

93% συνδέεται με πρωτεΐνες, με αλβουμίνη και α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AAG)

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός συμβαίνει στο ήπαρ. Εργαστηριακές δοκιμές in vitro μεταβολισμού του κυτοχρώματος P450 έδειξαν ότι η ερλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2, και την εξωηπατική ισομορφή CYP1A1.

Ο μεταβολισμός και η απέκκριση της ερλοτινίμπης, ενός από του στόματος ενεργού αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα επιδερμίδας, μελετήθηκαν σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση (14)C-ερλοτινίμπης υδροχλωρικής (ισοδύναμο 100 mg ελεύθερης βάσης, περίπου 91 μCi/άτομο)… Στο πλάσμα, η αμετάβλητη ερλοτινίμπη αντιπροσώπευε το κύριο κυκλοφορούν συστατικό, με τον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη M14 να αντιστοιχεί περίπου στο 5% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας. Τρεις κύριες οδοί βιομετασχηματισμού της ερλοτινίμπης είναι η Ο-απομεθυλίωση των αλυσίδων και στη συνέχεια η οξείδωση σε καρβοξυλικό οξύ, M11 (29,4% της δόσης)· η οξείδωση της ακετυλενικής μονάδας σε καρβοξυλικό οξύ, M6 (21,0%)· και η υδροξυλίωση του αρωματικού δακτυλίου σε M16 (9,6%). Επιπλέον, η Ο-απομεθυλίωση του M6 σε M2, η Ο-απομεθυλίωση των πλευρικών αλυσίδων σε M13 και M14, και η σύζευξη των οξειδωτικών μεταβολιτών με γλυκουρονικό οξύ (M3, M8, και M18) και θειικό οξύ (M9) παίζουν μικρό ρόλο στο μεταβολισμό της ερλοτινίμπης. Οι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες αντιστοιχούσαν σε >90% της συνολικής ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα. Οι μεταβολίτες που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους ήταν παρόμοιοι με αυτούς που βρέθηκαν στα είδη τοξικότητας, αρουραίους και σκύλους.

Η ερλοτινίμπη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την Erlotinib M14.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής 36,2 ώρες.

Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 591 ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με ερλοτινίμπη υδροχλωρική σε δεύτερη/τρίτη γραμμή έδειξε μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 36,2 ώρες.

MeSH classification

expand_more

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

J4T82NDH7E

ERLOTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης

Η ερλοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της ερλοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

ERLOTINIB

Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

36.2 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

93%

DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

σχεδόν 100% (με τροφή)

DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

176870

Μοριακός τύπος

C22H23N3O4

Μοριακό βάρος

393.4

IUPAC

N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine

InChIKey

AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.